Femoriks® (Femorix)

Composition Pharmacodynamique Les indications Soigneusement Contre-indications Dosage et administration Effets secondaires Formulaire de libération / dosage
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Substance activeTeriflunomideTeriflunomide
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    • Forme de dosage: & nbspcomprimés pelliculés
    Composition:

    Composition par une tablette

    Un comprimé, pelliculé, contient:

    Substance active: tériflunomide - 14,00 mg;

    Excipients: cellulose microcristalline - 121,80 mg, amidon carboxyméthylique de sodium - 3,50 mg, stéarate de magnésium - 0,70 mg.

    coquille: hypromellose E6 - 2,40 mg, dioxyde de titane - 1,00 mg, talc - 0,19 mg, macrogol 6000 S - 0,67 mg.

    La description:Comprimés ronds biconvexes recouverts d'une pellicule de couleur blanche ou presque blanche. Sur la section transversale, le noyau de la tablette est blanc ou presque blanc.
    Groupe pharmacothérapeutique:Immunosuppresseur sélectif
    ATX: & nbsp

    L.04.A.A   Immunosuppresseurs sélectifs

    L.04.A.A.31   Teriflunomide

    Pharmacodynamique:

    Le tériflunomide est un médicament immunomodulateur aux propriétés anti-inflammatoires qui inhibe de manière sélective et réversible l'enzyme mitochondriale dihydroorotate dihydrogénase (DHO-DH), nécessaire à la synthèse de la pyrimidine. de novo. De cette façon, tériflunomide bloque la prolifération des lymphocytes stimulés, qui nécessitent la synthèse de pyrimidine de novo. Le mécanisme exact d'action du tériflunomide dans la sclérose en plaques n'est pas entièrement compris, mais il peut être causé par une diminution du nombre de lymphocytes circulants.

    Effets pharmacodynamiques

    Le système immunitaire

    Effet sur le nombre de cellules immunitaires dans le sang: lors d'études contrôlées contre placebo, l'administration de tériflunomide à la dose de 14 mg une fois par jour en moyenne a entraîné une légère diminution du nombre de lymphocytes, inférieure à 0,3 x 109/ l, qui a été noté au cours des 3 premiers mois de traitement. Les niveaux atteints ont été maintenus jusqu'à la fin du traitement.

    Influence sur l'intervalle QT

    Dans une étude contrôlée contre placebo menée avec des volontaires sains, tériflunomide aux concentrations d'équilibre moyennes n'ont pas démontré le potentiel pour allonger l'intervalle QTcF comparé au placebo: la plus grande différence moyenne entre le tériflunomide et le placebo était de 3,45 ms avec une limite supérieure de confiance de 90% de 6,45 ms.

    Effet sur la fonction du tubule rénal

    Dans les études contrôlées par placebo, il y avait une diminution plus prononcée de la concentration sérique d'acide urique dans la gamme de 20 à 30% chez les patients prenant tériflunomide, comparativement au placebo. La réduction moyenne du phosphore sérique était d'environ 10% dans le groupe tériflunomide par rapport au placebo. Il est suggéré que de tels effets sont associés à une augmentation de l'excrétion tubulaire et ne sont pas associés à des changements dans les fonctions glomérulaires.

    Efficacité clinique et sécurité

    L'efficacité du tériflunomide a été démontrée au cours des études EFC6049/TEMSO et LA TOUR, qui ont été consacrés à l'évaluation de l'accueil quotidien du tériflunomide à la dose de 7 mg et 14 mg chez les patients atteints de sclérose en plaques récurrente (RRS).

    Au total, 1088 patients avec RRS ont été randomisés pour l'étude TEMSO pour prendre 7 mg (n= 366) ou 14 mg (n= 359) tériflunomide ou placebo (n= 363) pendant 108 semaines. Tous les patients ont été diagnostiqués (sur la base des critères de McDonald (2001)) sclérose en plaques, évolution récurrente, avec ou sans progression; Chez les patients, au moins 1 rechute est survenue au cours de l'année précédant l'étude, ou au moins 2 rechutes au cours des 2 années précédant l'étude. Lorsque inclus dans l'étude, le score moyen pour l'échelle étendue de l'invalidité EDSS (Échelle étendue de statut d'invalidité) était ≤ 5,5. L'âge moyen de la population étudiée est de 37,9 ans. La majorité des patients avaient une forme rémittente de sclérose en plaques (91,5%), des sous-groupes de patients atteints de sclérose en plaques progressive secondaire (4,7%) ou récidivante progressive (3,9%) étaient également représentés. . Le nombre moyen d'exacerbations au cours de l'année précédant l'inscription à l'étude était de 1,4, alors qu'il était initialement de 36,2 % les patients avaient des foyers accumulant la substance de contraste de gadolinium. Score moyen EDSS - 2,50: initialement chez 249 patients (22,9%) EDSS était plus de 3,5. La durée moyenne de la maladie depuis l'apparition des premiers symptômes est de 8,7 ans. La plupart des patients (73%) n'ont pas pris de médicaments qui modifient le cours de la sclérose en plaques (PITRS) pendant deux ans avant de s'inscrire à l'étude. Les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 1.

    Au total, 1169 patients avec RRS ont été inclus dans l'étude LA TOUR pour prendre 7 mg (n= 408) ou 14 mg (n= 372) tériflunomide ou placebo (n= 389). La durée du traitement était de 48 semaines après l'allumage du dernier patient.Tous les patients avaient un diagnostic établi de sclérose en plaques (selon le critère de McDonald (2001)), récurrent, avec ou sans progression, et souffraient d'au moins un épisode de rechute un an avant l'étude ou au moins deux rechutes deux ans avant étude. À l'inclusion, les patients ont eu une évaluation sur l'échelle étendue du handicap EDSS (Étendu Invalidité Statut Échelle) ≤ 5,5.

    L'âge moyen des patients étudiés était de 37,9 ans. La plupart des patients avaient une sclérose en plaques récurrente récurrente (97,5%), mais il y avait des sous-groupes de patients atteints de sclérose en plaques secondaire progressive (0,8%) ou récidivante progressive (1,7%). Le nombre moyen de rechutes au cours de l'année précédant l'inscription est de 1,4. Score moyen EDSS - 2,50. La durée moyenne de la maladie à partir du début des premiers symptômes est de 8 ans.

    La majorité des patients (67,2%) n'ont pas pris de médicaments qui modifient l'évolution de la maladie pendant les deux années précédant l'inscription à l'étude. Les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 1.

    Tableau 1. Principaux résultats (pour la dose indiquée, population ITT)

    Étude TEMSO

    Étude LA TOUR


    Teriflunomide 14 mg

    Placebo

    Teriflunomide 14 mg

    Placebo

    N

    358

    363

    370

    388

    Résultats cliniques

    Nombre de rechutes par an

    0,37

    0,54

    0,32

    0,50

    Le rapport de cotes (CI95 %)

    -0,17(-0,26,-0,08)***

    -0,18(-0,27, -0,09)***

    Pas de rechute par semaine 108

    56,5%

    45,6%

    57,1%

    46,8%

    Odds ratio

    (DI95 %)

    0,72 (0,58, 0,89)**

    0,63 (0,50, 0,79)***

    Progression confirmée de l'invalidité pour 3 mois de la semaine 108

    20,2%

    27,3%

    15,8%

    19,7%

    Le rapport de cotes (CI95 %)

    0,70 (0.51,0,97)*

    0,68 (0,47, 1,00)*

    Progression confirmée de l'invalidité pour 6 mois de la semaine 108

    13,8%

    18,7%

    11,7%

    11,9%

    Odds ratio

    (DI95 %)

    0,75 (0,50, 1,11)

    0,84 (0,53

    , 1,33)

    Point final IRM


    Changement DBO semaines 1081

    0,72

    2,21


    Changements dans le placebo

    67%***



    Le nombre moyen de foyers qui accumulent Gd sur une analyse dans la semaine 108

    0,38

    1,18



    Changements dans le placebo (CI95 %)

    -0,8 (-1,20, -0,39)****

    Non mesuré

    Nombre de foyers actifs unifiés par analyse

    0,75

    2,46



    Changements dans le placebo (CI95 %)

    69% (59%, 77%)****









    **** R<0.>0001 *** p <0,001 ** p <0,01 * p <0,05 par rapport au placebo

    1.DBO: volume focal total en ml (T2 et hypo-intense T1)

    Efficacité chez les patients ayant une activité élevée de la maladie:

    Un effet significatif du traitement par le tériflunomide a été observé en ce qui concerne les exacerbations et une progression de l'incapacité de travail confirmée à 3 mois dans un sous-groupe de patients ayant une activité élevée de la maladie dans l'étude TEMSO (n= 127). Conformément à la conception de l'étude, l'activité élevée de la maladie a été définie par deux rechutes ou plus au cours de l'année et la présence d'un ou plusieurs foyers accumulant du gadolinium sur l'IRM du cerveau. Analyse similaire des sous-groupes de l'étude TEMSO n'a pas été réalisée car aucune donnée IRM n'a été obtenue. Il n'y a pas de données sur les patients qui ne répondent pas à un traitement complet et suffisant (en moyenne 1 an de traitement) avec interféron bêta, et qui ont au moins 1 rechute au cours de l'année précédente et au moins 9 T2 hypertendus foyers sur IRM des nerfs crâniens ou au moins 1 foyers accumulant du gadolinium, ou patients dont le taux d'exacerbation n'a pas changé ou diminué au cours de l'année précédente par rapport aux 2 années précédentes.

    SUJET un essai contrôlé à double insu et contrôlé par placebo dans lequel des doses de 7 mg et de 14 mg de tériflunomide ont été évaluées pendant 108 semaines chez des patients présentant le premier épisode démyélinisant clinique (âge moyen de 32,1 ans). Le principal critère d'évaluation était le délai jusqu'au deuxième épisode clinique (rechute). Un total de 618 patients ont été randomisés pour recevoir 7 mg (n= 205) ou 14 mg (n = 216) de tériflunomide ou de placebo (n= 197). Le risque de seconde exacerbation clinique pendant 2 ans était de 35,9% dans le groupe placebo et de 24,0% dans le groupe traité par tériflunomide à la dose de 14 mg (rapport de risque: 0,57, intervalle de confiance à 95%: 0,38-0,87, p = 0,0087) ). Résultats obtenus au cours de l'étude SUJET, confirmé l'efficacité du tériflunomide dans la rémission de la sclérose en plaques (y compris la sclérose en plaques récurrente précoce avec le premier épisode clinique de MPT-frags de différentes prescriptions et localisation). L'efficacité du tériflunomide a été comparée à celle de la forme sous-cutanée de l'interféron runa-1a (à la dose recommandée de 44 μg trois fois par semaine) dans une étude portant sur 324 patients (TENERE). La durée minimale du traitement était de 48 semaines, le maximum - 114 semaines. Le risque de traitement inefficace (rechute confirmée ou arrêt complet du traitement, indépendamment de ce qui s'est passé en premier) est devenu le principal critère d'évaluation. Le nombre de patients qui ont finalement arrêté le traitement dans le groupe de tériflunomide 14 mg - 22 sur 111 (19,8%). Les raisons étaient des phénomènes indésirables (10,8%), une efficacité insuffisante (3,6%), autres causes (4,5%) et perte de suivi (0,9%). Le nombre de patients qui ont finalement arrêté le traitement dans le groupe interféron bêta-1a était de 30 sur 104 (28,8%). Les raisons étaient des phénomènes indésirables (21,2%), une efficacité insuffisante (1,9%), d'autres raisons (4,8%) et le non-respect des conditions du protocole (1%). Le tériflunomide à une dose de 14 mg / jour n'a pas dépassé l'interféron bêta-1a sur l'effet sur le critère principal. Le pourcentage de patients ayant un échec confirmé du traitement à la 96ème semaine par la méthode de Kaplan-Meier était de 41,1% dans le contexte du tériflunomide 14 mg comparé à 44,4% contre l'interféron bêta-1a (p = 0,5953).

    Les données cliniques sur l'efficacité et l'innocuité du tériflunomide chez les enfants âgés de 0 à 18 ans ne sont pas disponibles.

    Pharmacocinétique

    Succion

    La période moyenne des concentrations plasmatiques maximales est de 1 à 4 heures après l'administration orale répétée de tériflunomide avec une biodisponibilité élevée (environ 100%).

    La nourriture n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du tériflunomide.Sur la base des paramètres pharmacocinétiques moyens fondés sur l'analyse de la pharmacocinétique de population (PORR) à partir de données sur des volontaires sains et des patients atteints de sclérose en plaques, approche lente de la concentration d'équilibre (environ 100 jours (3,5 mois)). concentrations d'équilibre), et le taux d'accumulation supposé AUC dépasse l'original d'environ 34 fois.

    Distribution

    Le tériflunomide se lie activement aux protéines plasmatiques (> 99%), probablement avec de l'albumine et, dans la plupart des cas, il est distribué dans le plasma.

    Biotransformation

    Le tériflunomide est modérément métabolisé et est le seul composant déterminé dans le plasma.

    Le tériflunomide est excrété dans le tractus gastro-intestinal, principalement sous forme de bile, sous forme inchangée. La demi-vie après l'absorption répétée est de 19 jours. Après une seule injection intraveineuse, la clairance totale du tériflunomide dans le corps est de 30,5 ml / h.

    L'élimination du tériflunomide de la circulation sanguine peut être accélérée par la nomination de la colestyramine ou du charbon activé, probablement en interrompant le processus de réabsorption dans l'intestin. Les concentrations de tériflunomide, mesurées pendant la procédure de 11 jours, dirigé à accélérer l'excrétion de tériflunomide par l'administration de colestyramine à une dose de 4 g 3 fois par jour; La colestyramine 8 g 3 fois par jour ou 50 g de charbon activé deux fois par jour après l'arrêt du traitement par tériflunomide indique que ces schémas ont entraîné une diminution de plus de 98% de la concentration de tériflunomide dans le plasma. Dans ce cas, l'effet de la colestyramine était plus rapide que celui du charbon actif. Le choix entre les trois procédures de clairance accélérée devrait dépendre de la tolérabilité du patient. Si la tolérabilité de la colestyramine est faible à une dose de 8 g trois fois par jour, une dose de 4 g trois fois par jour peut être utilisée. Alternativement, vous pouvez également utiliser Charbon actif (Il n'est pas nécessaire de prendre le médicament pendant 11 jours consécutifs, à moins qu'il soit nécessaire de réduire rapidement la concentration de tériflunomide dans le plasma).

    Les indications:Traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente.
    Contre-indications

    Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

    Forme grave d'insuffisance hépatique (classe C sur l'échelle de Child-Pugh).

    Grossesse. Avant de commencer le traitement par tériflunomide, la grossesse doit être exclue.

    Lactation.

    Les femmes ayant un potentiel de reproduction persistant qui n'utilisent pas de méthodes contraceptives fiables et dont la concentration plasmatique de tériflunomide est supérieure à 0,02 mg / l.

    Immunodéficience sévère, par exemple, le SIDA.

    Perturbation grave de l'hématopoïèse de la moelle osseuse, y compris une anémie cliniquement significative, une leucopénie, une neutropénie ou une thrombocytopénie.

    Insuffisance rénale sévère nécessitant une hémodialyse.

    Infections actives sévères.

    Hypoprotéinémie sévère.

    Âge jusqu'à 18 ans

    Grossesse et allaitement:

    Grossesse

    Les données sur l'utilisation du tériflunomide par les femmes enceintes sont limitées. Des études animales ont démontré une toxicité pour la reproduction.

    Le tériflunomide n'est pas recommandé pendant la grossesse. Les femmes enceintes devraient être encouragées à utiliser une procédure d'élimination accélérée pour réduire rapidement la concentration de tériflunomide dans le plasma.

    Les femmes en âge de procréer doivent évaluer le risque potentiel grave pour le fœtus et utiliser une contraception efficace pendant le traitement par le tériflunomide et, après l'arrêt du traitement, atteindre une concentration plasmatique maximale de 0,02 mg / h. l (habituellement une période de 8 mois). En cas de retard de la menstruation dans le contexte de la prise de tériflunomide, il est nécessaire d'en informer immédiatement le médecin et d'effectuer un test de grossesse. En cas de résultat positif, le médecin doit discuter avec le patient de tous les risques associés à la grossesse, vérifier la concentration résiduelle de tériflunomide. Dans le cas où la concentration dépasse 0,02 mg / l, il est recommandé de répéter la procédure d'élimination accélérée.

    Les femmes qui cherchent une grossesse devraient être encouragées à utiliser une procédure d'élimination accélérée pour réduire rapidement la concentration de tériflunomide dans le plasma. En relation avec des écarts individuels dans la clairance du médicament, il peut être nécessaire de surveiller les concentrations de tériflunomide dans le plasma pendant 2 ans après l'arrêt du traitement. La procédure d'élimination accélérée peut également être utilisée à tout moment après l'arrêt du traitement par le tériflunomide.

    La procédure d'élimination accélérée:

    - Kolestiramin à la dose de 8 g 3 fois par jour pendant 11 jours, ou en cas de mauvaise tolérance de cette dose, vous pouvez utiliser une dose de 4 g de colestyramine 3 fois par jour.

    - Alternativement, vous pouvez prendre 50 g de charbon actif toutes les 12 heures pendant 11 jours.

    La fertilité

    Les résultats des études chez l'animal n'ont montré aucun effet sur la fertilité. Malgré le manque de données pour les personnes, l'impact sur la fertilité masculine et féminine est peu probable.

    Allaitement maternel

    Des études chez l'animal ont démontré l'isolement du tériflunomide dans le lait maternel. On ne sait pas si ce médicament entre dans le lait maternel des femmes. En raison du fait que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, et en raison de la possibilité de développer des effets indésirables graves associés à l'action du tériflunomide chez les nourrissons, il convient de prendre la décision d'arrêter L'allaitement maternel ou l'arrêt du traitement en tenant compte du degré de besoin d'un médicament pour la mère.

    Application chez les hommes

    Le risque de toxicité embryo-fœtale chez les hommes résultant d'un traitement par tériflunomide est considéré comme faible.

    Dosage et administration:

    À l'intérieur. Les comprimés doivent être pris entiers, lavés avec de l'eau, indépendamment de l'apport alimentaire. La dose recommandée est de 14 mg par jour.

    Effets secondaires:

    Résumé du profil de sécurité

    Au total, 2 267 patients ont participé à diverses études sur le tériflunomide (1 255 tériflunomide à la dose de 7 mg et 1112 à la dose de 14 mg). La durée médiane du médicament était d'environ 672 jours dans quatre essais contrôlés par placebo chez des patients atteints de formes récurrentes de sclérose en plaques (RCV). Dans les essais contrôlés par placebo, 1045 et 1002 patients dans des groupes de 7 et 14 mg de tériflunomide, respectivement, participants et 110 patients dans chaque groupe dans une étude avec un médicament de référence actif. Teriflunomide est le principal métabolite du léflunomide. L'information sur le profil d'innocuité du léflunomide chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou psoriasique peut être utilisée dans l'administration de tériflunomide à des patients atteints de sclérose en plaques. Les données combinées provenant d'études contrôlées par placebo étaient fondées sur l'expérience de l'utilisation du tériflunomide une fois par jour chez 2 047 patients atteints de formes récidivantes de sclérose en plaques. Parmi ces patients, les réactions défavorables les plus fréquemment annoncées contre le traitement avec tériflunomide étaient: le mal de tête, la diarrhée, les niveaux élevés d'ALT. nausée et alopécie. En général, les maux de tête, la diarrhée, la nausée et l'alopécie étaient légers ou modérés, transitoires et ont rarement entraîné l'arrêt du traitement.

    Des réactions indésirables avec une fréquence> 1% par rapport au placebo, observées avec l'administration de tériflunomide à des doses de 7 et 14 mg lors d'études contrôlées par placebo, sont données ci-dessous. La fréquence a été déterminée comme suit: très fréquent (≥ 1/10 ) fréquent (≥ 1/100, <1/10); peu fréquent (≥ 1/1000, <1/100); Rare (≥ 1/10000, <1/1000); très rare (<1/10000); la fréquence est inconnue (ne peut être déterminée à partir des données disponibles).

    Classes et systèmes d'organes

    Souvent

    Souvent

    Rarement

    Rarement

    Très rarement

    Inconnu

    Infections


    Influenza, infections des voies respiratoires supérieures.

    Infections des voies urinaires.

    Bronchite.

    Sinusite.

    Pharyngite.

    Cystite.

    Gastro-entérite virale. Herpès oral.

    Infections des dents.

    Laryngite.

    Mycose des pieds.




    Lourd

    infection,

    comprenant

    état septique

    Maladies du sang et du système lymphatique


    Neutropénie,

    anémie

    Thrombocytopénie de degré léger (plaquettes <100 x 109/ l)




    Troubles du système immunitaire


    Réactions allergiques mixtes de légère




    Réactions d'hypersensibilité (immédiate ou différée), y compris le choc anaphylactique et l'œdème de Quincke

    Les troubles mentaux


    Anxiété





    Les perturbations du système nerveux

    Tête

    douleur

    Paresthésie, sciatique lombo-sacrée, syndrome du canal carpien

    Hyperesthésie,

    Névralgie,

    Périphérique

    neuropathie




    Maladie cardiaque


    Palpitation





    Troubles vasculaires


    Hypertension





    Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux





    Interstitiel

    maladies

    poumons *


    Troubles du tube digestif

    Diarrhée, nausée

    Douleur dans le haut de l'abdomen, vomissements,

    mal aux dents




    Pancréatite,

    stomatite


    Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés

    Alopécie

    Éruption cutanée, acné




    Lourd

    dermique

    réactions


    Troubles du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif


    Douleur musculo-squelettique, myalgie, arthralgie






    troubles des reins et des voies urinaires


    pollakiurie






    troubles du système reproducteur, maladies du sein


    ménorragie






    Violations générales et violations sur le site d'administration


    douleur






    recherche

    une augmentation du taux d'alanine aminotransférase (alt)

    une augmentation du taux de gamma-glutamyltransférase, une augmentation du niveau d'aspartate aminotransférase, une réduction du poids, une diminution du nombre de neutrophiles, une diminution du nombre de leucocytes, une augmentation du taux de créatinine phosphokinase dans le sang






    traumatisme, empoisonnement et complication de la procédure



    post-traumatique

    douleur














    * uniquement sur la base d'informations sur le profil de sécurité du léflunomide

    description des réactions indésirables individuelles

    alopécie

    l'alopécie a été décrite comme l'amincissement des cheveux, la réduction de la densité des cheveux, la perte de cheveux, associée ou non à des changements dans la texture des cheveux chez 13,9% des patients prenant tériflunomide à la dose de 14 mg comparé à 5,1% des patients sous placebo. la plupart des cas ont été décrits comme une lésion diffuse ou généralisée de l'ensemble du cuir chevelu (sans perte complète de cheveux). dans la plupart des cas, cette réaction indésirable a été notée au cours des 6 premiers mois, avec un rétablissement spontané chez 121 des 139 patients (87,1%). 1,3% des participants ont arrêté le traitement en raison du développement de l'alopécie dans le groupe tériflunomide par rapport à 0,1% dans le groupe placebo.

    réactions indésirables du foie

    dans les études contrôlées par placebo, il a été trouvé:

    une augmentation du niveau d'alt (sur la base des données de laboratoire) en accord avec le statut initial - la population d'études de sécurité dans les études contrôlées par placebo


    placebo (n = 997)

    tériflunomide 14 mg (n = 1002)

    > 3 heures

    66/994 (6,6%)

    80/999 (8,0%)

    > 5 heures

    37/994 (3,7%)

    31/999(3,1%)

    > 10 heures

    16/994(1,6%)

    9/999 (0,9%)

    > 20 heures

    4/994 (0,4%)

    3/999 (0,3%)

    alt> 3 mètres et communément. bilirubine> 2 heures

    5/994 (0,5%)

    3/999 (0,3%)

    vgn - la limite supérieure de la norme

    dans les groupes de patients qui ont reçu tériflunomide, plus souvent que dans le groupe placebo, il y avait une augmentation de l'activité transaminase de l'ALT inférieure ou égale à 3 volts. le pourcentage de patients qui présentaient une augmentation des niveaux alt supérieurs à 3 heures était comparable dans tous les groupes. Des niveaux élevés d'alt ont été notés principalement au cours des six premiers mois de traitement. après l'arrêt du traitement, l'activité de l'enzyme ALT est revenue à la normale.Le temps de normalisation de l'activité de l'enzyme ALT variait de plusieurs mois à plusieurs années.

    effet sur la pression artérielle

    Dans les essais contrôlés par placebo, les éléments suivants ont été établis:

    une augmentation de la pression artérielle systolique au-dessus de 140 mm Hg. Art. 19,9% des patients qui ont pris tériflunomide à une dose de 14 mg par jour comparé à 15,5% dans le placebo;

    augmentation de la pression artérielle systolique au-dessus de 160 mm Hg. Art. a été noté chez 3,8% des patients tériflunomide à la dose de 14 mg par jour comparé à 2,0% pour un placebo;

    une augmentation de la pression artérielle diastolique au-dessus de 90 mm Hg. Art. 21,4% des patients qui ont pris tériflunomide à une dose de 14 mg par jour comparé à 13,6% dans le placebo.

    infection

    Dans les études contrôlées versus placebo, le groupe de tériflunomide 14 mg n'a pas montré d'augmentation du nombre d'infections graves (2,7% contre 2,2% dans le groupe placebo). Des infections opportunistes graves ont été notées dans 0,2% des cas dans chaque groupe.

    Des infections graves, y compris la septicémie, ont été observées. Dans certains cas, un décès a été signalé.

    effets hématologiques

    Dans les études contrôlées par placebo sur le contexte du tériflunomide, il y avait une diminution modérée du nombre de leucocytes (<15% de la ligne de base, principalement une diminution du nombre de neutrophiles et de lymphocytes). en même temps, chez certains patients, il y avait une diminution plus prononcée du nombre de leucocytes. cette réaction indésirable est survenue au cours des six premières semaines. ensuite, sur la base de la poursuite du traitement, le nombre de globules blancs s'est stabilisé au niveau atteint (<15% de diminution par rapport au niveau de base). l'effet sur le nombre d'érythrocytes (<2%) et de plaquettes (<10%) était moins prononcé.

    neuropathie périphérique

    dans les études contrôlées par placebo en groupes de 14 mg tériflunomide, il y avait une augmentation de l'incidence de la neuropathie périphérique, y compris polyneuropathie et mononeuropathie (syndrome du canal carpien), par rapport au placebo dans les principales études contrôlées par placebo, polyneuropathie périphérique, confirmée par Des études sur la conduction nerveuse ont été observées chez 1,9% des patients (17 sur 898) dans le groupe tériflunomide 14 mg contre 0,4% (4 patients sur 898) dans le groupe placebo. le traitement a été interrompu chez 5 patients atteints de neuropathie périphérique ayant reçu du tériflunomide à la dose de 14 mg. la récupération après l'arrêt du traitement a été enregistrée chez 4 de ces patients.

    néoplasme bénin, malin et vague (y compris les kystes et les polypes)

    Dans les études cliniques sur le contexte de la réception de tériflunomide, il n'y avait pas d'augmentation du risque de tumeurs malignes. le risque de tumeurs malignes, à savoir les maladies lymphoprolifératives, augmente avec l'utilisation de certains autres médicaments qui affectent le système immunitaire.

    Surdosage:

    Symptômes

    Il n'y a aucune information sur le surdosage ou l'intoxication de tériflunomide chez les humains. Teriflunomide à une dose de 70 mg par jour a été prise par des participants en bonne santé pendant 14 jours. Les effets indésirables observés correspondaient au profil d'innocuité du tériflunomide pris par des patients atteints de sclérose en plaques.

    Traitement

    En cas de surdosage important ou de toxicité pour une élimination accélérée, il est recommandé la colestramine ou Charbon actif. La procédure recommandée est la réception de la colestyramine à la dose de 8 g 3 fois par jour pendant 11 jours ou, en cas de mauvaise tolérance de cette dose, vous pouvez réduire la dose de colestyramine à 4 g. Alternativement, vous pouvez prendre 50 g de charbon actif toutes les 12 heures pendant 11 jours.

    Interaction:

    Interactions pharmacocinétiques avec d'autres substances avec l'administration de tériflunomide

    La principale voie de biotransformation du teriflunomide est l'hydrolyse; Le chemin secondaire est l'oxydation.

    L'utilisation simultanée à long terme (600 mg une fois par jour pendant 22 jours) de la rifampicine (inducteur de l'isoenzyme CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), ainsi que l'inducteur des protéines porteuses, P-glycoprotéine [P-gp] et la protéine de résistance au cancer (BCRP) et le tériflunomide (une dose unique de 70 mg) ont entraîné une diminution de l'effet du tériflunomide d'environ 40%. Rifampicine et d'autres inducteurs connus de CYP et de protéines porteuses, tels que carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne et le millepertuis doit être administré avec prudence en présence d'un traitement au tériflunomide.

    Kolestyramine ou charbon actif

    L'administration simultanée de tériflunomide et de colestyramine ou de charbon activé n'est pas recommandée, car elle entraîne une réduction rapide et significative de la concentration de tériflunomide dans le plasma, sauf lorsque l'excrétion accélérée est nécessaire. Le mécanisme d'excrétion accélérée est probablement l'interruption des cycles hépatiques et / ou la dialyse gastro-intestinale du tériflunomide.

    Interactions pharmacocinétiques du tériflunomide avec d'autres substances

    Effets du tériflunomide sur le substrat CYP2C8: répaglinide

    Il y a eu une augmentation de la Cmax moyenne et de l'ASC du repaglinide (respectivement 1,7 et 2,4 fois) après la prise de doses multiples de tériflunomide, ce qui suggère que tériflunomide agit comme un inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C8 in vivo.

    Par conséquent, dans le contexte de la nomination des médicaments tériflunomide métabolisés par l'isoenzyme CYP2C8, tels que répaglinide, paclitaxel, pioglitazone ou rosiglitazone, devrait être utilisé avec prudence.

    L'effet du tériflunomide sur les contraceptifs oraux: 0,03 mg d'éthinylestradiol et 0,15 mg de lévonorgestrel

    Après avoir pris plusieurs doses de tériflunomide, on a observé une augmentation de la valeur moyenne de Cmax et d'ASC0-24 pour l'éthinylestradiol (1,58 à 1,54 fois respectivement) et de Cmax et d'AUC0-24 au lévonorgestrel (1,33 et 1,41 fois respectivement). Bien que cette interaction du tériflunomide ne devrait pas nuire à l'efficacité des contraceptifs oraux, le type et la dose de contraceptifs oraux utilisés en association avec le tériflunomide devraient être pris en compte.

    Interaction du tériflunomide sur le substrat de l'isoenzyme CYP1A2: caféine

    Des doses répétées de tériflunomide ont réduit la Cmax moyenne et l'ASC de la caféine (le substrat de l'isoenzyme CYP1A2) respectivement de 18% et de 55%, ce qui suggère que tériflunomide à un moindre degré, induit l'isoenzyme CYP1A2 in vivo. Par conséquent, les médicaments métabolisés sous l'action de l'isoenzyme CYP1A2 (tels que duloxétine, alosétron, Théophylline et tizanidine) pendant le traitement par tériflunomide doit être utilisé avec précaution, car cela peut entraîner une diminution de l'efficacité de ces produits.

    Effets du tériflunomide sur la warfarine

    Des doses répétées de tériflunomide n'ont pas modifié la pharmacocinétique de la S-warfarine tériflunomide n'est pas un inhibiteur ou un inducteur de l'isoenzyme CYP2C9. Néanmoins, il y a eu une diminution de 25% du rapport international normalisé de pointe (INR) avec l'administration simultanée de tériflunomide et de warfarine, comparativement à l'introduction de warfarine seule. Par conséquent, avec l'administration simultanée de warfarine et de tériflunomide, un suivi attentif et un contrôle actuel de l'INR sont recommandés.

    L'effet du tériflunomide sur les substrats des porteurs d'anions organiques 3 (PAA3)

    Il y a une augmentation de la concentration de Cmax et de l'ASC (1,43 et 1,54 fois respectivement) de céfaclor après des doses répétées de tériflunomide, ce qui indique que tériflunomide est un inhibiteur de PAASE in vivo. Par conséquent, des précautions doivent être prises si le tériflunomide est associé à des substrats PAAS, tels que cefaclor, benzylpénicilline, ciprofloxacine, indométhacine, le kétoprofène, furosémide, cimétidine, le méthotrexate et zidovudine.

    L'effet du tériflunomide sur les BCRP et / ou les anions organiques, Transport des substrats des polypeptides B1 et B3 (OATP1B1 / B3)

    Il y a eu une augmentation de la valeur de la Cmax et de l'ASC (respectivement 2,64 et 2,51 fois) de la rosuvastatine après l'administration de doses répétées de tériflunomide. Cependant, il n'y avait aucun effet apparent de cette augmentation de l'exposition de la rosuvastatine dans le plasma sur l'activité de l'HMG-CoA réductase. Pour la rosuvastatine, une réduction de dose de 50% est recommandée pour l'administration conjointe de tériflunomide. D'autres substances du BCRP (par exemple, le méthotrexate, topotécan, la sulfasaline, daunorubicine, doxorubicine) et la famille de l'OATP, en particulier les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (p. simvastatine, atorvastatine, pravastatine, méthotrexate, natéglinide, répaglinide, rifampicine) en concomitance avec le tériflunomide, doit être administré avec prudence. Les patients doivent être soigneusement surveillés afin de détecter les signes et les symptômes d'une exposition excessive aux médicaments et, si nécessaire, réduire la dose.

    Instructions spéciales:

    Le traitement doit être effectué sous la supervision d'un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de sclérose en plaques.

    surveillance

    Avant le début du traitement devrait être les études suivantes:

    - Mesure de la pression artérielle

    - Activité de l'alanine aminotransférase (ALT)

    - Un test sanguin général, y compris la formule leucocytaire et la détermination du nombre de plaquettes dans le sang

    Pendant le traitement par le tériflunomide, les paramètres suivants doivent être surveillés régulièrement

    - La pression artérielle

    - Activité de l'alanine aminotransférase (ALT)

    En cas de nouveaux symptômes et signes (par exemple, infection) pendant le traitement, il est nécessaire d'effectuer un test sanguin général, y compris la formule leucocytaire, et la détermination du nombre de plaquettes dans le sang.

    Procédure de libération accélérée

    Le tériflunomide est lentement excrété du plasma: les concentrations plasmatiques atteignent des valeurs inférieures à 0,02 mg / l en moyenne pendant 8 mois, bien que, en raison d'écarts individuels dans le processus d'excrétion des médicaments, il peut durer jusqu'à 2 ans.

    L'excrétion du médicament peut être accélérée par l'une des procédures décrites ci-dessous, entraînant une diminution de plus de 98% de la concentration plasmatique de tériflunomide dans le plasma:

    - prendre de la colestyramine à la dose de 8 g toutes les 8 heures pendant 11 jours. Avec une mauvaise tolérance de la colestyramine à une dose de 8 g 3 fois par jour, vous pouvez réduire la dose à 4 g trois fois par jour;

    - Réception de carbone activé (50 g de poudre) toutes les 12 heures pendant 11 jours (une prise quotidienne n'est pas nécessaire si la concentration de tériflunomide dans le plasma ne diminue pas rapidement).

    La procédure d'élimination accélérée peut être utilisée à tout moment après l'arrêt de l'administration de tériflunomide.

    Les patients du groupe d'âge plus avancé

    Le terrylunomide doit être administré avec prudence aux patients âgés de 65 ans ou plus en raison de données insuffisantes sur l'efficacité et l'innocuité de ce groupe d'âge.

    Population des enfants

    L'innocuité et l'efficacité du tériflunomide chez les enfants de 10 à 18 ans ne sont pas établies. Teriflunomide n'est pas prescrit pour les enfants de moins de 10 ans dans le traitement de la sclérose en plaques.

    Insuffisance rénale

    Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère et non hémodialysée, un ajustement de la posologie n'est pas nécessaire.

    Les patients atteints d'insuffisance rénale sévère sous hémodialyse n'ont pas participé à des études cliniques. Teriflunomide ce groupe de patients est contre-indiqué.

    Insuffisance hépatique

    Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, un ajustement posologique n'est pas nécessaire.

    Le tériflunomide est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

    Chez les patients qui ont pris tériflunomide, une augmentation de l'activité des enzymes hépatiques a été observée. Ces effets indésirables sont survenus principalement au cours des 6 premiers mois de traitement.

    L'activité des enzymes hépatiques doit être vérifiée avant le début du traitement par tériflunomide, puis toutes les deux semaines pendant les 6 premiers mois du traitement et toutes les 8 semaines ou avec les signes cliniques appropriés tels que nausées, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, perte d'appétit ou d'ictère et / ou d'assombrissement de l'urine. Pour l'ALT, il est permis d'augmenter d'un facteur 2-3 jusqu'aux limites supérieures de la norme, tandis que la surveillance devrait être effectuée chaque semaine. Le traitement par tériflunomide doit être interrompu en cas de suspicion de lésion hépatique. La nécessité d'interrompre le traitement par tériflunomide avec une augmentation confirmée de l'activité enzymatique hépatique (plus de trois fois celle de l'UGN) doit être prise en considération. Les patients ayant des antécédents de maladie hépatique risquent d'aggraver la fonction hépatique lors de la prise de tériflunomide. Dans ce groupe de patients, les symptômes de lésions hépatiques doivent être surveillés attentivement.

    Terrylunomide doit être administré avec prudence aux patients qui abusent de l'alcool.

    Comme le tériflunamide est fortement lié aux protéines et que la liaison dépend du taux d'albumine, la concentration de tétrylunomide non lié dans le plasma peut augmenter chez les patients atteints d'hypoprotéinémie, par exemple, dans un syndrome néphrotique. Teriflunomide Ne pas administrer aux patients présentant une hypoprotéinémie sévère.

    La pression artérielle

    Dans le contexte de l'utilisation de tériflunomide, il peut y avoir une augmentation de la pression artérielle. Il est nécessaire de vérifier la pression artérielle avant de commencer le traitement par le tériflunomide et périodiquement par la suite. En cas d'hypertension artérielle, un traitement antihypertenseur approprié doit être instauré avant et pendant le traitement par le tériflunomide.

    Infections

    Le début du traitement par le tériflunomide doit être différé chez les patients présentant une infection active grave, jusqu'à guérison complète.

    Dans les essais contrôlés par placebo, lors de la prise de tériflunomide, il n'y avait pas d'augmentation de l'incidence des infections graves. Cependant, en tenant compte de l'effet immunomodulateur du tériflunomide, dans le cas d'une infection grave chez le patient, il est nécessaire de considérer la nécessité de suspendre le traitement médicamenteux, et avant la reprise du traitement. Évaluer les avantages et les risques possibles. En rapport avec la longue demi-vie du médicament, il est nécessaire d'envisager la nécessité d'une élimination accélérée à l'aide de la colestyramine ou du charbon actif.

    Patients recevant tériflunomide, devrait immédiatement signaler les symptômes de l'infection au médecin. Les patients présentant des infections aiguës et chroniques actives ne doivent pas commencer un traitement par tériflunomide avant guérison complète.

    L'innocuité du tériflunomide chez les personnes atteintes d'une infection tuberculeuse latente est inconnue. Le dépistage de la tuberculose dans les études cliniques n'a pas été systématique. Les patients qui ont un test de dépistage de la tuberculose positif devraient recevoir un traitement approprié avant de prendre le tériflunomide.

    Réactions respiratoires

    Dans les études cliniques, les cas de tériflunomide de maladies pulmonaires interstitielles n'ont pas été documentés. Cependant, de telles maladies potentiellement mortelles ont été rapportées contre le léflunomide. Sur le fond de la thérapie, les maladies pulmonaires interstitielles peuvent se développer rapidement. Le risque est augmenté chez les patients ayant un tel antécédent de maladie, identifié avec un traitement par le léflunomide.

    Les symptômes pulmonaires, tels que la toux persistante et l'essoufflement, peuvent entraîner l'arrêt du traitement et un examen plus poussé.

    Effets hématologiques

    Il y a une diminution modérée du nombre de globules blancs de moins de 15% du niveau de base. Par mesure de précaution avant de commencer le traitement par le tériflunomide, il est nécessaire d'effectuer un test sanguin clinique général avec la définition de la formule leucocytaire et le nombre de plaquettes. Dans le contexte de la thérapie avec le tériflunomide, un test sanguin clinique général doit être effectué en fonction des indications lorsqu'il y a des symptômes cliniques et des signes (par exemple, avec des infections).

    Chez les patients présentant une anémie, une leucopénie et / ou une thrombocytopénie existantes, ainsi que chez les patients présentant une altération de la fonction médullaire ou présentant un risque de répression de l'hématopoïèse, le risque de maladies hématologiques par traitement par le tériflunomide est augmenté. En cas de développement de ces réactions indésirables, il est nécessaire d'envisager la possibilité d'utiliser une procédure d'élimination accélérée pour réduire la concentration de tériflunomide dans le plasma.

    En cas de réactions hématologiques prononcées, y compris la pancytopénie, l'administration de tériflunomide et de tout autre médicament myélosuppresseur doit être interrompue. Il faut prendre en considération l'opportunité de l'exécution de la procédure du vous accéléréàen mangeant.

    Réactions cutanées

    Des réactions cutanées sévères ont été rapportées (y compris le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique).

    Chez les patients qui ont reçu leflunomide, ont également signalé de très rares cas d'interactions médicamenteuses, se manifestant par une éosinophilie et des symptômes systémiques (ROBE-syndrome).

    En cas de stomatite ulcérative, le traitement par tériflunomide doit être interrompu. Si des réactions cutanées généralisées sévères (syndrome de Stephen-Johnson ou nécrolyse épidermique toxique-syndrome de Lyell) sont suspectées dans le développement de réactions cutanées et / ou muqueuses, l'utilisation du tériflunomide et de tout autre médicament pouvant provoquer de telles réactions doit être interrompue, et devrait immédiatement commencer la procédure d'élimination accélérée. Dans de tels cas, les patients ne devraient pas être réaffectés tériflunomide.

    Neuropathie périphérique

    Chez les patients qui ont pris tériflunomide, des cas de neuropathie périphérique ont été documentés. Après l'arrêt du médicament, l'état de la plupart des patients s'est amélioré, chez certains patients la neuropathie périphérique a régressé complètement, et chez certains patients l'intensité des symptômes n'a pas changé.Si le patient qui a pris tériflunomide, la neuropathie périphérique est diagnostiquée, la possibilité d'arrêter l'administration de tériflunomide et de mener une procédure d'élimination accélérée devrait être envisagée.

    Vaccination

    Deux études cliniques ont montré que la vaccination avec le néoantigène inactivé (première vaccination) ou l'antigène sensibilisateur (stimulation) était sûre et efficace pendant le traitement par le tériflunomide.

    L'utilisation de vaccins vivants atténués peut être associée à un risque d'infection et doit donc être évitée.

    Traitement immunosuppresseur et immunomodulateur

    Parce que le leflunomide est le composé de départ pour le tériflunomide, l'administration simultanée de tériflunomide et de léflunomide n'est pas recommandée.

    L'utilisation conjointe avec les médicaments anginaoplastic ou immunosuppresseurs utilisés pour traiter la sclérose en plaques n'a pas été étudiée. Études de sécurité dans lequel tériflunomide a été administré en concomitance avec l'interféron bêta ou l'acétate de glatiramère pendant un an, n'a révélé aucun problème d'innocuité, mais une incidence plus élevée d'effets indésirables a été observée par rapport à la monothérapie par le tériflunomide. La sécurité de cette association avec l'admission à long terme pour le traitement de la sclérose en plaques n'a pas été étudiée.

    Transition vers ou depuis le tériflunomide

    Sur la base des données cliniques relatives à l'administration simultanée de tériflunomide et d'interféron bêta ou d'acétate de glatiramère, on peut dire qu'il n'est pas nécessaire d'attendre le début du traitement au tériflunomide après l'interféron bêta ou l'acétate de glatiramère interféron bêta ou acétate de glatiramère après tériflunomide.

    En raison de la longue demi-vie du natalizumab, une exposition simultanée et, par conséquent, une exposition simultanée au système immunitaire peuvent survenir si le traitement par tériflunomide est commencé dans les 2 à 3 mois suivant l'arrêt du traitement par natalizumab. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors du passage du traitement par natalizumab à tériflunomide.

    En tenant compte de la demi-vie du phylogénure, un intervalle de 6 semaines sans traitement est nécessaire pour éliminer les substances circulantes du corps. De 1 à 2 mois est nécessaire pour ramener le nombre de lymphocytes à la norme après l'arrêt de la réception de phylogolimoda. Cela peut entraîner un effet combiné sur le système immunitaire. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors du passage du traitement par phylogolimide tériflunomide.

    Quand PC médian t 1 / 2z était environ 19 jours après des doses répétées de 14 mg. Si une décision est prise d'arrêter le traitement par le tériflunomide pendant un intervalle de 5 demi-vies (environ 3,5 mois, bien que certains patients puissent être plus longs), l'apparition d'un autre traitement entraînera une exposition simultanée au tériflunomide. Cela peut entraîner un effet additif sur le système immunitaire, ce qui nécessite une précaution obligatoire.

    Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

    Le tériflunomide n'a pas ou a peu d'effet sur la capacité de conduire ou d'utiliser des machines. Cependant, s'il y a des phénomènes indésirables du système nerveux, par exemple, des vertiges, devraient s'abstenir de conduire et d'autres activités potentiellement dangereuses.

    Forme de libération / dosage:

    Comprimés, pelliculés, 14 mg.

    Emballage:

    Pour 10 ou 14 comprimés dans une boîte de maille de contour faite de film de polychlorure de vinyle et de clinquant d'aluminium imprimé laqué.

    Pour 1, 3 ou 5 paquets de cellules de contour de 10 comprimés ou 2, 6 ou 10 paquets de cellules contiguës de 14 comprimés ainsi que les instructions d'utilisation sont placés dans un paquet de carton.

    Conditions de stockage:

    À une température non supérieure à 30 ° C

    Garder hors de la portée des enfants.

    Durée de conservation:

    3 années. Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

    Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription
    Numéro d'enregistrement:LP-004143
    Date d'enregistrement:13.02.2017
    Date d'expiration:13.02.2022
    Le propriétaire du certificat d'inscription:VALENTA PHARM, PAO VALENTA PHARM, PAO Russie
    Fabricant: & nbsp
    Date de mise à jour de l'information: & nbsp24.03.2017
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