Kiskali (Kisqali)

Composition Pharmacodynamique Les indications Soigneusement Contre-indications Dosage et administration Effets secondaires Formulaire de libération / dosage
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Substance activeRibocyclobRibocyclob
Médicaments similairesDévoiler
  • Kiskali
    pilules vers l'intérieur 
    Novartis Pharma AG     Suisse
    • Forme de dosage: & nbspcomprimés pelliculés
    Composition:

    1 comprimé, pelliculé, contient:

    ingrédients actifs: ribocyclob (sous forme de succinate ribocylique) - 200,00 mg (254,40 mg);

    Excipients: cellulose microcristalline - 67,44 mg, giprolose faiblement substitué 48,12 mg, crospovidone (type A) 42,04 mg, stéarate de magnésium 14,82 mg, dioxyde de silicium colloïdal 3,18 mg;

    coquille: Premix shell blanc - 16,804 mg, couche de prémélange noir - 0,249 mg, prémélange coque rouge - 0,146 mg;

    gaine de prémélange blanche: l'alcool polyvinylique (partiellement hydrolyse), le dioxyde de titane (E 171), le talc, la lécithine de soja, la gomme de xanthane;

    gaine de prémélange noire: l'alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), l'oxyde de fer noir (E172), le talc, la lécithine de soja, la gomme de xanthane;

    coque de prémélange rouge: l'alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), l'oxyde de fer rouge (E172), le talc, la lécithine de soja, la gomme de xanthane.

    La description:

    Comprimés ronds biconvexes recouverts d'une membrane pelliculaire, gris-violet clair, à bords biseautés. D'un côté est gravé "RIC", un autre - "NVR".

    Groupe pharmacothérapeutique:Agent antitumoral, inhibiteur de la protéine kinase
    ATX: & nbsp

    L.01   Agents antinéoplasiques

    Pharmacodynamique:

    Mécanisme d'action

    Le ribocyclib est un inhibiteur sélectif des kinases dépendantes des cyclines (CDK) 4 et 6. Ces kinases sont activées dans des conditions de liaison avec ré-cyclines et jouent un rôle majeur dans les voies de signalisation qui régulent le cycle cellulaire et la prolifération cellulaire. Complexe Cyclin ré-CDK4/6 régule la progression du cycle cellulaire par phosphorylation de la protéine rétinoblastome (pRb).

    Dans in vitro ribocyclob a diminué la phosphorylation pRb, ce qui a causé l'arrêt du cycle cellulaire dans la phase g1 et une diminution de la prolifération cellulaire dans les lignées cellulaires du cancer du sein. Dans vivo une monothérapie avec ribocyclob à des doses bien tolérées a provoqué une régression tumorale, corrélée à l'inhibition de la phosphorylation pRb.

    Dans les études dans vivo l'utilisation de modèles de xénotransplantation de cancer du sein chez un patient positif pour les récepteurs œstrogéniques, une combinaison d'agents ribo-cyclemb et anti-œstrogéniques (par exemple, letrozole) conduit à une inhibition plus prononcée de la croissance tumorale par rapport à chaque médicament seul. Après l'arrêt du médicament, la croissance tumorale a été reprise après 33 jours.

    Pharmacodynamique

    Selon l'analyse biochimique ribocyclob inhibe les complexes enzymatiques C0K4 / cycline-01 et C0K6 / cycline-03 à une concentration de 0,01 (4,3 ng / ml) et 0,039 μmol (16,9 ng / ml), ce qui procure une inhibition de 50% (1C50) respectivement.

    Dans des études sur des cellules ribocyclob inhibe la prolifération dépendante de COK4 / 6 pRb à une moyenne 1C50, qui est de 0,06 μmol (26 ng / ml). Ribocyclob provoque l'arrêt de la cellule de g1-phases dans S-phase du cycle cellulaire, qui est déterminée par cytométrie en flux à une moyenne IC50, qui est de 0,11 μmol (47,8 ng / ml). Ribocyclob inhibe également la prolifération cellulaire mesurée par la capture de la bromodésoxyuridine (BrdU) avec la valeur IC50, qui est de 0,8 μmol (34,8 ng / ml). Valeurs similaires 1C50 obtenus dans l'analyse de la modulation de la cible, le cycle cellulaire et la prolifération confirment que le blocage de la phosphorylation pRb Ribocyclob conduit directement à l'arrêt de la transition du cycle cellulaire de g1-phases dans Sphase avec l'inhibition ultérieure de la prolifération cellulaire. Lorsque analysé sur un panel de lignées cellulaires de cancer du sein avec un statut connu de récepteurs d'œstrogènes (ER), Ribocyclob a démontré une efficacité supérieure pour les lignées cellulaires avec ERétat positif qu'avec ER-négatif.

    Électrophysiologie du coeur

    Évaluer l'effet du ribo-cyclib sur l'intervalle QTc chez les patients atteints d'un cancer avancé, une série d'électrocardiogrammes (ECG) a été réalisée trois fois après l'application d'une dose unique lorsque l'état d'équilibre a été atteint. Analyse d'interrelation pharmacocinétique et pharmacodynamique ont été réalisées chez un total de 267 patients traités par ribocyclob dans une gamme de doses de 50 à 1200 mg, y compris 193 patients traités par 600 mg de ribo-cyclib. Cette analyse a suggéré que ribocyclob causé une augmentation dépendante de la concentration dans l'intervalle QTc.

    Après avoir pris la dose recommandée de 600 mg, la variation moyenne calculée QTcF par rapport à la valeur initiale était de 22,87 ms [intervalle de confiance à 90% (IC): 21,6, 24,1] avec une valeur moyenne de la concentration maximale dans le plasma sanguin (Cma) à l'état d'équilibre de 2237 ng / ml (voir la section "Soigneusement").
    Pharmacocinétique

    Les paramètres pharmacocinétiques du ribocyclob ont été étudiés chez des patients présentant des tumeurs solides communes ou des lymphomes après l'ingestion de doses quotidiennes de 50 mg à 1200 mg.Des volontaires sains ont reçu par voie orale des doses uniques allant de 400 mg à 600 mg ou des doses répétées de 400 mg par jour (8 jours).

    Succion

    Après l'ingestion de ribocyclob chez les patients atteints de tumeurs solides communes et de lymphomes CmOh Ribocyclob dans le plasma a été atteint après 1-4 heures (temps pour atteindre la concentration maximale, TmOh). Une légère augmentation excessive de l'exposition (Cmax et l'aire sous la courbe "concentration-temps" (AUC)) ribocyclob dans la gamme étudiée de doses (de 50 mg à 1200 mg). Après une administration répétée de 1 fois par jour, l'état d'équilibre était généralement atteint après 8 jours, ribocyclob accumulé avec un rapport géométrique moyen de 2,51 (gamme: de 0,972 à 6,40).

    Effet de la nourriture

    Comparé au jeûne, l'absorption de ribocyclob dans des comprimés pelliculés en une dose unique de 600 mg avec un aliment hypercalorique riche en graisses n'affecte pas la vitesse et l'ampleur de l'absorption du ribo-cyclique (CmOh écart moyen géométrique (SGA): 1,00; IC à 90%: 0,889, 1,11; AUCinf CDF: 1,06; IC à 90%: 1,01, 1,12) (voir la section «Interactions avec d'autres médicaments»).

    Distribution

    Liaison du ribocyclob au plasma sanguin humain dans in vitro était d'environ 70% et ne dépendait pas de la concentration (de 10 ng / ml à 10 000 ng / ml). Ribocyclob était uniformément réparti entre les érythrocytes et le plasma sanguin avec un rapport moyen sang / plasma dans vivo 1,04 Selon l'analyse de la pharmacocinétique de la population, le volume apparent de distribution à l'état d'équilibre (Vss/F) était de 1090 litres.

    Métabolisme

    Dans les études dans in vitro et dans vivo il est montré que chez les humains ribocyclob est largement métabolisé dans le foie principalement avec la participation de l'isoenzyme CYP3UNE4. Après avoir reçu la ribomyclobine en une seule dose de 600 mg [14C] chez l'homme, les voies du métabolisme primaire du ribo-cyclib incluaient l'oxydation (désalkylation, C et / ou N- Oxygénation, oxydation (-2H)) et leurs combinaisons. Les principaux métabolites du ribocyclob ont été conjugués par N-acétylation, sulfatation, liaison à la cystéine, glycosylation et glucuronisation. Ribocyclob était le principal composé pharmacologiquement actif présent dans le plasma sanguin (43,5%). Les principaux métabolites circulants: le métabolite M13 (CCI284, N-hydroxylation), M4 (LEQ803, N-déméthylation) et M1 (glucuronisation secondaire), 9,39%, 8,60% et 7,78% de la radioactivité totale et 21,6%, 19,8% et 17,9% de l'exposition du ribocyclob, respectivement, étaient présents pour chaque composé représenté.Activité clinique (propriétés pharmacologiques et sécurité ) du ribo-cyclib était principalement due à une substance inchangée, alors que les métabolites circulants n'avaient pas de signification significative.

    Ribocyclob était largement métabolisé, la quantité de substance inchangée était de 17,3% et 12,1% dans les fèces et l'urine, respectivement. Métabolite LEQ803 dans une quantité significative a été déterminée dans les selles, son nombre était de 13,9% et 3,74% de la dose acceptée dans les fèces et l'urine, respectivement. D'autres métabolites ont été détectés dans les fèces et l'urine en petites quantités (≤ 2,78% de la dose prise).

    Excrétion

    À l'état d'équilibre, lorsqu'une dose de 600 mg était utilisée chez des patients atteints d'un cancer avancé, la moyenne géométrique de la demi-vie plasmatique efficace (basée sur le ratio d'accumulation) était de 32,0 heures (63%). CV) et la moyenne géométrique de la clairance apparente apparente (CL/F) par voie orale était de 25,5 l / h (66% CV). La moyenne géométrique de la demi-vie finale apparente du ribo-cyclab dans le plasma sanguin (T1 / 2) est comprise entre 29,7 et 54,7 heures et la moyenne géométrique CL/F Ribocyclob dans la gamme de 39,9 à 77,5 l / h à une dose de 600 mg dans toutes les études chez des volontaires sains.

    Ribocyclob est excrété principalement par l'intestin et dans une petite mesure par les reins. Chez 6 volontaires sains après avoir pris une seule dose [14C] ribocyclob, 91,7% de la dose radioactive totale administrée a été détectée dans les 22 jours;

    l'excrétion s'est principalement produite par l'intestin (69,1%), 22,6% de la dose a été excrétée par les reins.

    Linéarité / non-linéarité

    Une augmentation super-proportionnelle de l'exposition (CmOh et AUC) ribocyclob a été observée à la fois après une dose unique et après avoir pris des doses répétées dans la gamme de 50 mg à 1200 mg. L'analyse des données est limitée à une petite taille d'échantillon dans la plupart des cohortes recevant des doses spécifiques, la plus grande quantité de données provenant d'une cohorte recevant une dose de 600 mg.

    Pharmacocinétique dans des groupes de patients spécifiques

    Patients atteints d'insuffisance rénale

    Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale d'intensité légère à modérée, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire, aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale grave. Selon l'analyse pharmacocinétique de population, 77 patients avaient une fonction rénale normale (GFR ≥ 90 ml / min / 1,73 m)2), 76 patients avec un dysfonctionnement rénal de degré léger (rSCF de 60 à <90 ml / min / 1,73 m2) et 35 patients ayant une fonction rénale altérée de degré moyen (FPSR de 30 à <60 ml / min / 1,73 m2), une dysfonction rénale légère à modérée n'affecte pas l'exposition au ribciclib.

    Patients atteints d'insuffisance hépatique

    Chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique léger (classification de classe A de Child-Pugh), un ajustement de la dose n'est pas nécessaire; un ajustement de la dose est nécessaire chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique modéré et sévère (classes B et C de Child-Pugh), une dose initiale de 400 mg est recommandée. Selon l'étude pharmacocinétique chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique, un trouble de la fonction hépatique légère n'affecte pas l'exposition du ribo-cyclabe. L'exposition moyenne du ribo-cyclib a moins que doublé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (MS: 1,50 pour CmOh; 1,32 pour AUCinf) et de gravité sévère (SGH: 1,34 pour CmOh; 1,29 pour AUCinf). Selon l'analyse pharmacocinétique de population, qui incluait 160 patients avec une fonction hépatique normale et 47 patients avec une insuffisance hépatique modérée, les troubles de la fonction hépatique bénins n'ont pas affecté l'exposition au ribocycloba, ce qui confirme les données d'études spéciales chez les patients insuffisants hépatiques.

    L'influence de l'âge, sexe et race

    L'analyse pharmacocinétique de population a montré que l'âge, le poids corporel, le sexe et la race n'avaient pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition systémique du ribo-cyclabe, ce qui pourrait nécessiter un ajustement de la dose.

    Patients âgés de 65 ans et plus

    Sur les 334 patients qui ont reçu ribocyclob dans l'étude de phase III (dans le groupe recevant ribocyclob un plus letrozole), 150 (44,9%) patients étaient âgés de 65 ans et 35 (10,5%) de 75 ans. Il n'y avait pas de différences significatives dans la sécurité et l'efficacité du ribo-cyclib entre ces patients et les patients plus jeunes.

    Les indications:

    Le médicament Kiskali est indiqué pour le traitement des femmes ménopausées avec un récepteur hormonal positif (HEURE+) et négatif pour le récepteur du facteur de croissance épidermique de type 2 humain (SA2-) cancer du sein commun ou métastatique:

    - en combinaison avec un inhibiteur de l'aromatase dans la première ligne de la thérapie endocrinienne.
    Contre-indications

    Hypersensibilité au ribocyclobus ou à l'un des composants auxiliaires du médicament.

    Enfants de moins de 18 ans (efficacité et innocuité non prouvées).

    La grossesse et la période d'allaitement.

    Soigneusement:

    Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de Kiskali chez les patients présentant une neutropénie de grade 3-4, présentant une insuffisance rénale sévère, chez les patients présentant une toxicité hépatobiliaire, chez les patients présentant un risque important d'allongement de l'intervalle QT (syndrome d'allongement de l'intervalle QT, cardiopathies incontrôlées ou cliniquement significatives, y compris infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque chronique, angine instable et bradyarythmie, troubles de l'équilibre hydro-électrolytique), tandis que l'utilisation simultanée avec des médicaments qui prolongent l'intervalle QTc, avec de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE, lorsqu'il est utilisé avec des substrats isoenzymes CYP3UNE avec un index thérapeutique étroit (voir rubrique "Mode d'administration et dose").

    Grossesse et allaitement:

    Recherche sur les animaux

    Dans les études sur le développement embryofœtal chez le rat et le lapin, les animaux gestants ribocyclob à des doses allant jusqu'à 1000 mg / kg / jour et 60 mg / kg / jour, respectivement, pendant la période d'organogenèse.

    Pour le corps des rates gravides, la dose de 1000 mg / kg / jour était létale. À la dose de 300 mg / kg / jour, il y avait une tendance légère et non négative à diminuer le gain de poids de ces animaux et la fœtotoxicité, comme en témoigne une diminution du poids corporel des fœtus combinée à des changements squelettiques jugés temporaires. et / ou associé à un poids inférieur du fruit. À des doses de 50 ou 300 mg / kg / jour, il n'y a eu aucun effet sur la mortalité embryo-fœtale ni d'effets indésirables sur la morphologie fœtale. Lors de l'étude de l'effet sur les rates gravides, il a été considéré que la dose à laquelle aucun effet indésirable n'a été observé (NOAEL), était de 300 mg / kg / jour. Lors de l'étude de l'effet sur le développement embryo-fœtal, il a été considéré que la dose à laquelle aucun effet n'a été observé (NOEL), était de 50 mg / kg / jour.

    Chez le lapin, à des doses de 30 mg / kg / jour, un effet indésirable sur le développement embryo-fœtal a été noté, qui s'est manifesté par une augmentation du nombre d'anomalies fœtales (malformations, anomalies externes, modifications des organes internes et du squelette). ) et la croissance fœtale (diminution du poids corporel fœtal) .Ces données comprenaient une diminution des lobes des poumons, le développement de vaisseaux supplémentaires sur l'arc aortique, une hernie diaphragmatique, l'absence d'une fraction supplémentaire ou la fusion (partielle) des lobes, une diminution dans la fraction de lobe supplémentaire (30 et 60 mg / kg), extra / rudimentaire 13e côte, la déformation de l'os hyoïde, une diminution du nombre de phalanges du pouce. Il n'y avait pas de données sur la mortalité embryo-fœtale. NOEL pour un animal enceinte n'était pas moins de 30 mg / kg / jour, pour le développement embryo-fœtal - était de 10 mg / kg / jour.

    À la dose de 300 mg / kg / jour chez le rat et de 30 mg / kg / jour chez le lapin, exposition systémique dans le corps d'un animal gravide (AUC) était de 13 800 ng h / ml et 36 700 ng h / ml, ce qui était 1,5 fois inférieur à celui obtenu chez les patients ayant la dose maximale recommandée de 600 mg / jour.

    Femmes avec un potentiel de reproduction préservé

    Les femmes ayant un potentiel de reproduction préservé devraient être recommandées d'utiliser des méthodes efficaces de contraception (probabilité de grossesse <1%) pendant le traitement avec Kiskali et pas moins de 21 jours après la fin du médicament. Avant de commencer le traitement par Kiskaly, un test de grossesse doit être effectué.

    La fertilité

    Des études de fertilité n'ont pas été menées chez le rat. Cependant, des études toxicologiques ont révélé des modifications atrophiques des testicules chez les rats et les chiens à une exposition inférieure ou équivalente à celle de l'humain à la dose quotidienne maximale recommandée de 600 mg / jour. AUC. Les données cliniques sur l'effet du médicament de Kiskali sur la fertilité sont insuffisantes. L'impact potentiel de la drogue de Kiskali sur la fertilité masculine et féminine est inconnu. Selon des études chez l'animal, le médicament de Kiskali peut altérer la fertilité chez les hommes ayant un potentiel de reproduction préservé.

    Dosage et administration:

    Le traitement par Kiskaly ne doit être effectué que sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience des médicaments antitumoraux.

    Régime de dosage

    Population cible totale

    La dose recommandée de Kiskali pour l'administration orale est de 600 mg (3 comprimés enrobés d'un film de 200 mg) une fois par jour, de façon constante pendant 21 jours, suivie d'une pause dans la prise du médicament pendant 7 jours. Le cycle complet est de 28 jours.

    Simultanément avec la préparation Kiskali devrait être prise letrozole à une dose de 2,5 mg ou d'un autre inhibiteur de l'aromatase 1 fois par jour pendant tout le cycle de 28 jours. Lisez les instructions pour l'utilisation médicale de l'inhibiteur de l'aromatase. Il est nécessaire de prendre des doses prescrites de médicaments tous les jours à la même heure, de préférence le matin.

    L'utilisation de Kiskali ne dépend pas de l'apport alimentaire. S'il y a des vomissements chez le patient après l'administration du médicament Kiskali ou en l'absence de la dose suivante, ne prenez pas de dose supplémentaire de ce médicament ce jour-là. La dose suivante doit être prise à l'heure habituelle. Les comprimés de la préparation Kiskali doivent être avalés entiers (ne pas mâcher, ne pas casser et ne pas diviser avant d'avaler). Ne prenez pas de comprimés endommagés (cassés, fendus ou endommagés).

    Correction de dose

    Pour la correction d'effets indésirables graves ou intolérables (NLR), une annulation temporaire, une réduction de dose ou un retrait complet du médicament peuvent être nécessaires Kiskaly.

    Des conseils sur la réduction (si nécessaire) de la dose recommandée pour l'HNR figurent au tableau 1.

    Tableau 1 Directives pour modifier la dose recommandée pour la PNL

    Préparation Kiskali

    Dose

    Nombre de comprimés

    Dose initiale

    600 mg / jour

    Comprimés 200 mg x 3

    Première réduction de dose

    400 mg / jour

    Comprimés 200 mg x 2

    Deuxième réduction de dose

    200 mg / jour *

    Comprimés 200 mg x 1

    * Si un abaissement supplémentaire de la dose est requis en dessous de 200 mg / jour, le médicament doit être arrêté

    Les Tableaux 2, 3, 4 et 5 fournissent des recommandations pour le retrait temporaire, la réduction de la dose ou l'élimination complète de la préparation de Kiskali pour la correction de différents NLR. Au moment de décider en fonction de la situation clinique, le médecin traitant doit être guidé par le plan de prise en charge de chaque patient, en tenant compte du rapport bénéfice / risque dans chaque cas individuel.

    Tableau 2 Variation de dose et utilisation en toxicité hématologique

    Neutropénie

    1 ou 2 degré

    (Nombre absolu de neutrophiles (ACH) 1000 / mm3 - <limite inférieure de la norme (NGN))

    3 degrés

    (АЧН 500 - <1000 / mm3)

    Neutropénie fébrile du 3ème degré *

    4 degré

    (ACN <500/ mm3)

    La correction de la dose n'est pas nécessaire

    Annulation temporaire jusqu'à la récupération à ≤2 degrés. Renouvellement de l'apport à la même dose. Avec le développement répété de la neutropénie de grade 3, arrêter le traitement jusqu'à ce que l'indicateur récupère, puis reprendre la prise à une dose réduite au niveau suivant.

    Annulation temporaire jusqu'à la récupération de neutropénie à ≤2 degrés. Reprendre l'ingestion dans une dose réduite au niveau suivant.

    Annulation temporaire jusqu'à la récupération de l'indicateur à ≤2 degrés. Reprendre l'ingestion dans une dose réduite au niveau suivant.

    Avant de commencer le traitement avec le médicament, effectuez un test sanguin général (KLA).

    Après le début du traitement avec le médicament, contrôler l'OAB toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers cycles, au début de chacun des 4 cycles suivants, puis selon les indications cliniques.

    * Neutropénie de grade 3 avec un seul épisode de fièvre > 38,3 C (ou) au-dessus de 38 ° C pendant plus d'une heure et / ou accompagné d'une infection

    Gradation du degré de toxicité selon la version STACEA 4.03 de STACEA = Terminologie générale des critères d'évaluation des événements indésirables.

    Tableau 3 Changement de dose et utilisation pour la toxicité hépatobiliaire

    Activité accrue ACTE et / ou ALT par rapport à la ligne de base * sans augmenter la concentration de bilirubine totale au-dessus de 2 X limite supérieure de la norme (VGN)

    1 degré (> VGN - 3 X VGN)

    2 degré (> 3 à 5 X VGN)

    3 degré (> 5 à 20 X VGN)

    4e degré (> 20 X VGN)

    La correction de la dose n'est pas Champs obligatoires

    Initialement <2 degré: Annulation temporaire pour diminuer ≤ de degré initial, puis reprise de réception dans la même dose. Quand répété développement de la toxicité 2 degrés, reprendre la réception à une dose réduite au niveau suivant.

    Initiale - grade 2: Ne pas interrompre la prise du médicament.

    Annulation temporaire du médicament avant réduction à ≤ degré d'origine, puis reprendre la réception à une dose réduite au niveau suivant. Quand répété développement de la toxicité de 3 degrés, la réception devrait être annulée.

    Annuler préparation.

    Augmentation combinée de l'activité ACTE et / ou ALT ensemble avec augmenter dans le total bilirubine pour absence de cholestase

    Si l'activité ALT et / ou ACTE augmente à> 3 x HNG, avec une augmentation de la concentration de bilirubine totale> 2 x VGN, le médicament doit être arrêté, quel que soit le degré initial.

    Avant le début du traitement, la fonction hépatique doit être évaluée à l'aide de tests fonctionnels du foie (FTS).

    Après le début du traitement par Kiskaly, le contrôle est effectué toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers cycles, au début de chacun des 4 cycles suivants, puis selon les indications cliniques.

    Si des violations de ≥ 2 degrés sont observées, une surveillance plus fréquente est recommandée.

    * Baseline = avant le début du traitement.

    Gradation du degré de toxicité selon la version STACEA 4.03 de STACEA = Terminologie générale des critères d'évaluation des événements indésirables.

    Tableau 4 Variation de dose et application pour allonger l'intervalle QT

    Sur l'ECG QTcF > 480 ms

    Annulation temporaire de la préparation de Kiskaly.

    Si l'intervalle QTcF diminué à <481 msec, la réception doit être reprise à la même dose;

    Si l'intervalle QTcF encore augmenté à> 481 msec, l'administration de Kiskali devrait être temporairement suspendue jusqu'à l'intervalle QTcF jusqu'à <481 msec; alors vous devriez recommencer à prendre la dose à la dose réduite au niveau suivant

    Sur l'ECG QTcF > 500 ms

    Si l'intervalle QTcF dépasse 500 msec, au moins lorsque 2 ECG répétés sont effectués: retrait temporaire de la préparation de Kiskali jusqu'à ce que l'intervalle soit raccourci QTcF <481 msec, puis reprendre la réception dans une dose réduite au niveau suivant. Si la durée de l'intervalle QTcF plus de 500 msec, ou un allongement de plus de 60 msec par rapport à la valeur initiale en association avec une tachycardie pirouette ventriculaire ou une arythmie ventriculaire polymorphe ou des symptômes / signes d'arythmie sévère, Kiskali doit être arrêté.

    Un ECG doit être effectué avant de commencer le traitement.

    Après le début du traitement avec la préparation de Kiskaly, l'ECG répété devrait être effectué approximativement le jour 14 du premier cycle et au début du deuxième cycle, puis - selon les indications cliniques.

    Dans le cas d'une extension de l'intervalle QTcF Pendant le traitement, une surveillance plus fréquente de l'ECG est recommandée.

    Tableau 5 Variation de dose et utilisation dans d'autres manifestations de toxicité *

    Autres manifestations de toxicité

    1 ou 2 degré

    3 degrés

    4 degré

    La correction de la dose n'est pas requise. Initier un traitement médicamenteux approprié et surveiller conformément aux indications cliniques.

    Arrêtez temporairement de prendre Kiskali avant le rétablissement à ≤1 degré, puis reprenez la même dose. Si la toxicité de grade 3 se développe à nouveau, reprendre la dose à une dose réduite au niveau suivant.

    Abolition de la drogue.

    * Sauf pour la toxicité hématologique, la toxicité hépatobiliaire et l'allongement de l'intervalle QT.

    Gradation du degré de toxicité selon la version STACEA 4.03 de la terminologie STACEA-Général des critères d'évaluation des événements indésirables.

    Changement dans la dose de préparation de Kiskaly lorsqu'il est utilisé avec de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE

    Il est nécessaire d'éviter l'application simultanée de la préparation de Kiskaly avec de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE, il est nécessaire d'envisager la possibilité d'une thérapie alternative en combinaison avec des inhibiteurs moins puissants de l'isoenzyme CYP3UNE. S'il est nécessaire d'utiliser simultanément un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3UNE La dose de Kiskaly doit être réduite à 200 mg 1 fois par jour. Avec l'annulation d'un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3UNE, la dose de Kiskaly doit être modifiée (après une demi-vie d'au moins 5 fois celle d'un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3UNE) à la dose utilisée avant l'utilisation d'un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3UNE.

    Groupes de patients spéciaux

    Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale

    Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour l'utilisation du médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale de gravité légère ou modérée.

    En raison du manque d'expérience dans l'utilisation du médicament chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de Kiskali chez les patients de cette catégorie.

    Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique

    Basé sur des études d'anomalies fonctionnelles hépatiques impliquant des volontaires sains et des patients sans maladie maligne avec altération de la fonction hépatique, il a été établi que l'ajustement de la dose chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique n'est pas requis. chez les patients avec des violations de la fonction hépatique de degré moyen et sévère (classes B et C selon la classification de Child-Pugh, respectivement), la dose initiale recommandée est de 400 mg. L'utilisation de Kiskaly chez les patients atteints d'un cancer du sein avec une violation de la fonction hépatique de degré moyen et sévère n'a pas été étudiée.

    Utilisation chez les patients âgés de 18 ans et moins

    Les données sur l'utilisation de Kiskali chez les patients âgés de 18 ans et moins sont limitées, l'innocuité et l'efficacité de cette catégorie de patients n'étant pas établies.

    Utilisation chez les patients âgés de 65 ans et plus

    La correction de la dose chez les patients âgés de 65 ans et plus n'est pas requise.

    Effets secondaires:

    Résumé du profil de sécurité

    Le profil de sécurité global du médicament Kiskaly est basé sur les données de 898 patients: 568 d'entre eux ont reçu une préparation de Kiskali à la dose recommandée de 600 mg selon le régime de traitement (1-21 jours du cycle de 28 jours), dont 381 patients qui ont reçu le médicament Kiskali en association avec le létrozole à la dose de 2,5 mg par jour.

    Les données de sécurité présentées ci-dessous ont été obtenues dans un essai clinique de phase III portant sur 668 femmes ménopausées randomisées dans un rapport 1: 1 pour un traitement par Kiskali en association avec le létrozole ou un placebo en association avec le létrozole.

    La durée médiane du traitement avec l'association de Kiskaly et de létrozole était de 13 mois, avec 58,1% des patients recevant ce traitement> 12 mois. Une réduction de la dose due aux effets indésirables (AE), quelle qu'en soit la cause, est survenue chez 44,6% des patients ayant reçu la préparation de Kiskali en association avec le létrozole et chez 3% des patients recevant le placebo en association avec le létrozole.L'arrêt définitif du traitement en raison d'EI a été rapporté chez 7,5% des patients recevant Kiskaly en association avec le létrozole et chez 2,1% des patients recevant un placebo en association avec le létrozole. Les EI les plus fréquents ayant entraîné un arrêt précoce du traitement par une combinaison de Kiskali et de létrozole ont été une augmentation de l'activité ALT (2,7%), une augmentation de l'activité ACT (2,4%) et des vomissements (1,5%).

    Des issues fatales ont été rapportées dans 3 cas (0,9%) chez des patients traités par Kiskali en association avec le létrozole, contre 1 cas (0,3%) chez des patients traités par placebo en association avec le létrozole. Les causes de décès dans le traitement avec la préparation de Kiskaly en association avec le létrozole comprenaient un cas dans chaque groupe: selon le témoignage de l'étude, décès (pour une raison inconnue) et mort subite (avec le développement d'hypokaliémie de grade III et allongement de l'intervalle QTII). Dans un cas, le résultat létal a été associé aux indications de l'étude dans le groupe placebo en association avec le létrozole. Les NLR les plus fréquents (rapportés avec une fréquence> 20% et dont la fréquence dans le groupe de patients traités par Kiskaly plus létrozole dépassait la fréquence du groupe placebo en association avec le létrozole) étaient neutropénie, leucopénie, céphalée, douleurs dans le dos, nausées , fatigue, diarrhée, vomissements, constipation, alopécie et éruption cutanée.

    La plus fréquente NLR 3/4 (rapportée avec une fréquence> 2% et dont la fréquence dans le groupe de patients traités par Kiskali plus létrozole a dépassé la fréquence dans le groupe placebo en association avec le létrozole) était neutropénie, leucopénie, anomalies du foie fonctionnel tests, lymphopénie, hypophosphatémie, vomissements, nausées, fatigue et douleurs dorsales.

    Le tableau récapitulatif de la NLR à partir des données de la recherche clinique de la phase III

    Les NLR de l'essai clinique de phase III (Tableau 6) sont regroupés selon la classification des organes et des systèmes des organes MedDRA, classés par ordre décroissant d'incidence.

    La fréquence d'occurrence a été estimée comme suit: «très souvent» - ≥10%, «souvent» -> 1 - <10%, «rarement» - ≥0,1% - <1%, «rarement» - ≥0,01 - <0,1% , "très rarement" - <0,01%, y compris les messages individuels, la fréquence est inconnue (ne peut être déterminée à partir des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les NLR sont répartis par ordre décroissant de fréquence d'occurrence.

    Tableau 6 NLR observé dans l'essai clinique de phase III

    NLR

    Catégories de fréquence

    Tous les diplômes

    Maladies infectieuses et parasitaires

    Infection urinaire

    Souvent

    Violations du système sanguin et lymphatique

    Neutropénie

    Souvent

    Leucopénie

    Souvent

    Anémie

    Souvent

    Lymphopénie

    Souvent

    Thrombocytopénie

    Souvent

    Neutropénie fébrile

    Souvent

    Les violations de la part de l'organe de la vue

    Lacrymation

    Souvent

    Yeux secs

    Souvent

    Troubles du métabolisme et de la nutrition

    Diminution de l'appétit

    Souvent

    Hypocalcémie

    Souvent

    Hypokaliémie

    Souvent

    Hypophosphatémie

    Souvent

    Les perturbations du système nerveux

    Mal de tête

    Souvent

    Insomnie

    Souvent

    Maladie cardiaque

    Évanouissement

    Souvent

    Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux

    Dyspnée

    Souvent

    Saignement de nez

    Souvent

    Perturbations du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif

    Mal au dos

    Souvent

    Troubles du tractus gastro-intestinal

    La nausée

    Souvent

    La diarrhée

    Souvent

    Vomissement

    Souvent

    Constipation

    Souvent

    Stomatite

    Souvent

    Maux d'estomac

    Souvent

    Dysgueusie

    Souvent

    Dyspepsie

    Souvent

    Perturbations du foie et des voies biliaires

    Hépatotoxicité1

    Souvent

    Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés

    Alopécie

    Souvent

    Démangeaison de la peau2

    Souvent

    Démangeaisons

    Souvent

    Érythème

    Souvent

    Troubles généraux et troubles au site d'administration

    Fatigabilité

    Souvent

    Œdème périphérique

    Souvent

    Asthénie

    Souvent

    Augmentation de la température corporelle

    Souvent

    Données de laboratoire et instrumentales

    Déviations du CGFT

    Souvent

    Augmentation de la concentration sérique de créatinine

    Souvent

    Diminution du poids corporel

    Souvent

    Extension de l'intervalle QT sur l'ECG

    Souvent

    1Hépatotoxicité: dommages aux cellules du foie, dommages au foie, hépatotoxicité. insuffisance hépatique "1 cas non fatal", hépatite auto-immune (le seul cas).

    2Éruption cutanée: éruption cutanée, éruption maculo-papuleuse

    3Anomalies dans FPT: augmentation de l'activité ALT; augmentation de l'activité de l'ACT, augmentation de la concentration sérique de bilirubine.





    Description des NLR sélectionnés

    Neutropénie

    Dans l'étude de phase III, la neutropénie était l'anomalie la plus fréquemment rapportée selon les données de laboratoire. Selon la gravité de la neutropénie, la surveillance a été effectuée en surveillant les indicateurs de laboratoire, le retrait temporaire du médicament et / ou en modifiant la dose. La fréquence de l'arrêt précoce du médicament dû à la neutropénie était faible (0,9%).

    Toxicité hépatobiliaire

    Dans une étude clinique de phase III, les manifestations de toxicité hépatobiliaire étaient plus fréquentes chez les patients traités par Kiskaly en association avec le létrozole que chez ceux recevant un placebo en association avec le létrozole (24,0% vs 13,6%, respectivement), 4 patients étaient traités par Kiskaly en association avec le létrozole (11,4% vs 3,6% respectivement). 8,4% des patients traités par Kiskali en association avec le létrozole ont rapporté un sevrage temporaire et / ou un ajustement posologique dû à une toxicité hépatobiliaire, principalement en raison d'une augmentation de l'activité ALT (5,7%) et / ou d'une augmentation de l'activité ACT (4,5%).La fin précoce du traitement dans le groupe de patients traités par Kiskali en association avec le létrozole, en raison d'une FPP altérée, a été observée dans 3,0% et 0,6% des cas, respectivement.

    Extension d'intervalle QT

    Dans une étude clinique de phase III, au moins un cas de prolongation de l'intervalle QT a été observé chez 7,5% des patients du groupe traité par Kiskali plus létrozole et 2,4% des patients du groupe placebo en association avec le létrozole (y compris l'intervalle prolongé QT sur l'ECG, syncope). Un retrait temporaire a été rapporté en association avec un ajustement posologique en raison de l'allongement de l'intervalle QT sur l'ECG et la syncope (syncope) chez 0,9% des patients traités par Kiskali en association avec le létrozole.

    L'analyse centralisée des données ECG (valeur moyenne des données de 3 ECG) a montré que chez 11 patients (3,3%) et 1 patient (0,3%), il y avait au moins 1 prolongation de QTcF> 480 ms après traitement dans le groupe traité avec Kiskali en association avec le létrozole, et dans le groupe traité par placebo en association avec le létrozole, respectivement. Chez les patients ayant un allongement de l'intervalle QTcF supérieur à 480 msec, le délai médian d'apparition du symptôme était de 15 jours et ces changements étaient réversibles avec une annulation temporaire et / ou une diminution de la dose.

    Si l'un des effets secondaires énumérés dans le manuel est aggravé, vous remarquerez tous les autres effets secondaires. non spécifié dans le manuel, informer le docteur à ce sujet.

    Surdosage:

    Aucun cas de surdosage de Kiskaly avec un humain n'a été signalé. En cas de surdosage, une thérapie de soutien et symptomatique est indiquée.

    Interaction:

    Le métabolisme du ribo-cyclib est principalement à travers l'isoenzyme CYP3UNE. Dans vivo Le ribocyclob est un inhibiteur de l'isoenzyme dépendant du temps CYP3UNE. Par conséquent, les médicaments qui affectent l'activité enzymatique de l'isoenzyme CYP3UNE, sont capables de changer la pharmacocinétique du ribo-cyclib.

    Médicaments, qui peut augmenter la concentration de ribo-cyclemb dans le plasma sanguin

    Avec l'utilisation simultanée chez des volontaires sains d'un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3UNELe ritonavir et le ribocyclob ont augmenté l'exposition de ce dernier de 3,21 fois. L'utilisation simultanée de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme doit être évitée CYP3UNE, y compris (mais sans s'y limiter) les médicaments suivants: clarithromycine. indinavir, itraconazole, kétoconazole, le lopinavir, ritonavir, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, télaprévir. la télithromycine, vérapamil et voriconazole. Les médicaments alternatifs avec une inhibition moins prononcée de l'isoenzyme doivent être considérés CYP3UNE, il est également nécessaire de surveiller le NLR chez les patients.

    S'il est impossible d'éviter l'administration simultanée de Kiskaly avec un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3UNE, devrait réduire la dose de Kiskali à 200 mg. Les données cliniques sur la correction de cette dose manquent. Avec l'annulation d'un inhibiteur puissant, l'administration de Kiskaly doit être reprise (après une demi-vie d'au moins 5 fois celle d'un puissant inhibiteur de l'isoenzyme). CYP3UNE) dans une dose utilisée avant l'apparition d'un puissant inhibiteur de l'isoenzyme CYP3UNE. L'ajustement posologique recommandé peut ne pas être optimal pour tous les patients en raison de la variabilité interindividuelle, par conséquent un suivi attentif du NLR est recommandé.En cas de manifestations liées à la toxicité de la préparation de Kiskaly, la dose doit être modifiée ou le traitement doit être temporairement interrompu jusqu'à ce que les signes de toxicité du médicament soient résolus.

    Le patient doit être informé de la nécessité d'éviter de manger des grenades ou du jus de grenade, du jus de pamplemousse ou de pamplemousse et tous les produits connus sous le nom d'inhibiteurs d'isoenzymes. CYP3UNE et capable d'augmenter l'effet du ribo-cyclib.

    Les médicaments qui peuvent réduire la concentration de ribo-cyclib dans le plasma sanguin

    Avec l'utilisation simultanée chez des volontaires sains d'un puissant inducteur d'isoenzymes CYP3UNEL'exposition à la rifampicine et au ribocyclob de ce dernier dans le plasma sanguin a été réduite de 89%. L'utilisation simultanée de puissants inducteurs d'isoenzymes doit être évitée CYP3UNE. y compris, mais sans s'y limiter, les médicaments suivants: phénytoïne, rifampicine, carbamazépine et le millepertuis (Hypericum perforatum). Il est nécessaire de considérer la possibilité de l'application simultanée de médecines alternatives, avec une capacité minimale absente ou exprimée pour induire l'induction d'isoenzyme CYP3UNE.

    Médicaments dont la concentration plasmatique peut altérer le ribocyb

    Avec l'utilisation simultanée chez les volontaires sains substrat isoenzyme CYP3UNE4 midazolam avec des doses multiples de la préparation de Kiskali (400 mg), l'exposition au midazolam est augmentée de 280% (3,80 fois) par rapport au midazolam seul. L'utilisation d'un modèle pharmacocinétique basé sur la physiologie (RVRK) suggère que l'utilisation de Kiskaly dans une dose clinique de 600 mg devrait augmenter AUC midazolam en 5,2 fois. La prudence est recommandée lors de l'utilisation de substrats de Kiskali et d'isoenzymes CYP3UNE avec un index thérapeutique étroit. Il peut être nécessaire de réduire la dose d'un substrat d'isoenzyme sensible CYP3UNE avec un index thérapeutique étroit, y compris (mais sans s'y limiter) les médicaments suivants: alfentanil, ciclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, Everolimus, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus et tacrolimus, comme ribocyclob a la capacité d'augmenter leur exposition.

    Avec l'utilisation simultanée chez les volontaires sains substrat isoenzyme CYP1A2 caféine avec des doses multiples de préparation de Kiskaly (400 mg) exposition à la caféine a augmenté de 20% (par 1,20 fois), par rapport à la prise de caféine seulement. Dans une dose cliniquement significative de 600 mg, la modélisation utilisant des modèles de PBMC a permis de prédire seulement un faible effet inhibiteur du ribocyclob sur les substrats d'isoenzymes CYP1A2 (augmenter AUC <2 fois).

    Médicaments, qui sont des substrats de support

    Recherche dans in vitro ont montré que ribocyclob dans des concentrations cliniquement significatives a un faible potentiel pour inhiber l'activité des transporteurs de médicaments P-glycoprotéine, OAT1 / 3, OATP1B1 / B3 et OST1. En concentrations cliniques ribocyclob est capable d'inhiber la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), OST2, MATE1 et humain BSEP.

    Interactions nutritionnelles

    Le médicament Kiskali peut être pris avec de la nourriture ou à jeun.

    Comparé au jeûne, l'utilisation du ribocyclob sous la forme de comprimés pelliculés en une dose unique de 600 mg avec un aliment riche en graisses n'affecte pas la vitesse et l'étendue de l'absorption du ribo-cyclique (CmOh PDG: 1,00; IC à 90%: 0,898, 1,11; AUCinf SGS: 1,06; IC à 90%: 1,01, 1,12).

    Médicaments. affectant le pH du suc gastrique

    Le ribocyclib est très soluble à pH 4,5 ou moins et dans un environnement biologique (pH 5,0 et 6,5). L'utilisation simultanée de la préparation de Kiskali avec des médicaments qui augmentent le pH de l'estomac n'a pas été évaluée dans les études cliniques; Cependant, ni dans l'analyse pharmacocinétique de population ni dans la modélisation utilisant des modèles de PBMC, l'anomalie de l'absorption du ribosyclibe n'a été observée.

    Interactions médicamenteuses prévues

    Antiarythmiques et autres médicaments, qui sont en mesure d'allonger les intérêts QT

    Il devrait éviter l'utilisation simultanée du médicament de Kiskaly avec des médicaments avec une capacité connue d'allonger l'intervalle QTtels que les antiarythmiques. Évitez l'utilisation simultanée des médicaments antiarythmiques suivants (y compris mais non limité à): amiodarone, disopyramide, procaïnamide, quinidine et sotalol; d'autres médicaments qui prolongent l'intervalle QT (y compris, mais sans s'y limiter): chloroquine, l'halofantrine, clarithromycine, halopéridol, méthadone, moxifloxacine, bepridil, pimozid et ondansetron administré par voie intraveineuse.

    Instructions spéciales:

    Neutropénie

    Chez les patients recevant Kiskaly en association avec le létrozole dans une étude clinique de phase III, la HLP la plus fréquente était la neutropénie (74,3%), une diminution des neutrophiles de grade 3 ou 4 (selon les données de laboratoire) chez 59,6% des patients.

    Parmi les patients ayant présenté une neutropénie de grade 2, 3 ou 4, le délai médian de développement d'une neutropénie de grade 2, 3 ou 4 était de 16 jours. Le temps médian avant la résolution de la neutropénie ≥ 3 degrés (avant la normalisation ou la réduction à <3 degrés) était de 15 jours dans le groupe de traitement avec Kiskali en combinaison avec le létrozole. La gravité de la neutropénie dépendait de la concentration. Chez les patients recevant Kiskaly en association avec le létrozole dans le cadre d'une étude clinique de phase III, 1,5% des patients ont développé une neutropénie fébrile. Le patient doit nécessairement être informé par le médecin de la nécessité de signaler d'urgence tout cas de fièvre.

    Avant de commencer le traitement avec Kiskali, le CHÊNE doit être effectué. Le contrôle de l'UAC toutes les 2 semaines est nécessaire pour les 2 premiers cycles, au début de chacun des 4 cycles suivants puis selon les indications cliniques.

    En cas de neutropénie sévère, il peut être nécessaire d'interrompre temporairement la prise de Kiskali, de réduire la dose ou d'arrêter complètement le traitement. Tableau 2 Voir la section "Dosage et administration"). Chez les patients avec le développement de la neutropénie 1 ou 2 degrés, la correction de la dose de Kiskaly n'est pas nécessaire. Chez les patients présentant une neutropénie de grade 3 sans fièvre, l'utilisation de la préparation de Kiskali doit être temporairement annulée avant le rétablissement à ≤2 degrés, puis reprise à la même dose. En cas de re-développement de neutropénie de grade 3 sans fièvre, l'utilisation de la préparation de Kiskali devrait être temporairement annulée avant la récupération de l'indicateur, puis reprise à une dose réduite au niveau suivant. Chez les patients présentant une neutropénie fébrile, grade 3 (ACH de 500 à <1000 / mm3 avec un seul épisode de fièvre> 38,3 ° C (ou) au-dessus de 38 ° C pendant> 1 heure et / ou concomitamment à l'infection) ou chez des patients présentant une neutropénie de grade 4, l'utilisation de Kiskali doit être temporairement interrompue jusqu'à la restauration de la neutropénie ≤ 2 degrés, alors il devrait être repris dans une dose réduite au niveau suivant.

    Toxicité hépatobiliaire

    Dans l'étude clinique de phase III, une augmentation de l'activité des transaminases a été observée. L'activité de l'ATL a augmenté (10,2% contre 1,2%) et l'activité ACTE (6,9% contre 1,5%) de grade 3 ou 4 dans les groupes recevant la préparation de Kiskaly en association avec le létrozole plus le placebo letrozole respectivement.

    Dans l'essai clinique et l'étude de phase III kg phase avec la préparation de Kiskaly en association avec l'augmentation du létrozole dans l'activité ou l'activité de l'ALT ACTE 3 ou 4 degrés ont été observés dans 83,8% (31/37) des cas au cours des 6 premiers mois de traitement. Comme indiqué, dans la plupart des cas, une augmentation de l'activité ALT et ACTE a été observée sans augmentation de la concentration de bilirubine. Parmi les patients présentant une augmentation de l'activité ALT / AST de grade 3 ou 4, le délai médian de développement de cette réaction était de 57 jours dans le groupe de préparation de Kiskaly en association avec le létrozole.Le temps médian avant la résolution de cette réaction (avant la normalisation ou ≤ 2 degrés) était de 24 jours dans le groupe de préparation de Kiskaly en association avec le létrozole. Augmentation simultanée de l'activité ou de l'activité de l'ALT ACTE plus de trois fois plus élevé que l'IGN et la concentration totale de bilirubine est plus de deux fois plus élevée que l'IGN. avec une concentration normale de phosphatase alcaline et en l'absence de cholestase chez 4 patients (1,2%); tous les patients se sont normalisés dans les 154 jours suivant le retrait du médicament.

    FTC devrait être effectuée avant l'initiation de la thérapie de Kiskaly. Le contrôle du FTC est effectué toutes les 2 semaines pendant les 2 premiers cycles, au début de chacun des 4 cycles suivants, puis selon les indications cliniques.

    En cas d'augmentation marquée de l'activité des transaminases, il peut être nécessaire d'interrompre temporairement la prise, de réduire la dose ou d'interrompre complètement la préparation de Kiskali (cf. Tableau 3 de la section "Application et dose"). Les recommandations pour les patients avec une augmentation initiale de l'activité ACT / ALT ≥ 3 degrés ne sont pas établies.

    Pour les patients ayant une activité accrue ACTE et / ou ALT en comparaison avec la ligne de base (avant le début du traitement) sans augmenter la concentration de bilirubine totale (OB) de plus de 2хNVN, les changements de dose et les modes d'emploi suivants sont présentés:

    À 1 degré (activité accrue ACTE et / ou ALT de> VGN à 3 xVGN) la correction de la dose de Kiskaly n'est pas nécessaire.

    Chez les patients avec des valeurs de base correspondant à <2 degrés (augmentation de l'activité ACTE et / ou ALT de <VGN à 3xVGN) - si le 2ème degré se développe (activité accrue ACTE et / ou ALT de> 3 à 5xVGN), la préparation de Kiskaly doit être temporairement retirée à ≤ du degré initial, puis l'application doit être reprise à la même dose.Si le 2 degré se développe à plusieurs reprises, l'utilisation de la préparation de Kiskaly dans un dose réduite au niveau suivant devrait être repris.

    Chez les patients avec des valeurs de référence correspondant à la classe 2 (augmentation de l'activité ACTE et / ou ALT de> 3 à 5xVGN) - si le 2ème degré est maintenu, un retrait temporaire de la préparation de Kiskali n'est pas nécessaire.

    Chez les patients avec un développement de grade 3 (augmentation de l'activité de l'ALT et / ou ACTE de> 5 à 20xVGN) - l'utilisation de la préparation de Kiskaly doit être temporairement annulée aux valeurs de ≤ du degré initial, puis l'application doit être reprise à une dose réduite au niveau suivant. Si le 3 degrés se développe à plusieurs reprises, alors le médicament devrait être annulé.

    Chez les patients présentant un développement du 4ème degré (activité accrue d'ALT et / ou ACTE > 20хННН) la préparation de Kiskaly devrait être annulée.

    Pour les patients avec une combinaison d'activité accrue ACTE et / ou ALT avec une augmentation de la concentration de bilirubine totale en l'absence de cholestase, les changements de dose suivants et les directions d'utilisation:

    Chez les patients avec une concentration de bilirubine totale> 2 × WGH sur le foyer de l'activité ALT et / ou ACTE > 3хВГН, quel que soit le degré initial de toxicité, la préparation de Kiskali devrait être annulée.

    L'allongement est intéressant QT

    Dans une étude clinique de phase III, une revue des données ECG (basée sur la moyenne des trois ECG) a montré que chez 1 patient (0,3%) la valeur QTcF après que le niveau initial était> 500 msec, chez 9 patients (2,7%), il y avait une augmentation de l'intervalle QTcF > 60 ms du niveau de référence. Aucun cas de tachycardie ventriculaire de type «pirouette» n'a été rapporté.

    Avant de commencer le traitement, un ECG doit être effectué. Le traitement par Kiskaly ne doit être instauré que chez les patients présentant une QTcF moins de 450 ms. ECG répété doit être effectuée environ le 14ème jour du premier cycle et au début du deuxième cycle, puis selon les indications cliniques.

    Effectuer un contrôle adéquat de la teneur en électrolytes (y compris le potassium, le calcium, le phosphate et le magnésium) dans le sérum avant le traitement, au début des 6 premiers cycles, puis selon les indications cliniques. Avant de commencer le traitement avec Kiskali, il est nécessaire de corriger toute modification de la teneur en électrolyte.

    Éviter l'utilisation du médicament chez les patients présentant un risque important d'allonger l'intervalle QTc, comprenant:

    - syndrome d'allongement QT;

    - cardiopathie incontrôlée ou cliniquement significative, y compris un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque chronique, un angor instable et une bradyarythmie;

    - les changements dans le contenu des électrolytes.

    Il devrait éviter l'utilisation de Kiskaly médicament avec des médicaments qui sont en mesure d'allonger l'intervalle QTc et / ou sont des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3UNE. car cela peut conduire à un allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTcF. Si un intervalle est détecté QT peut nécessiter un retrait temporaire de la dose, une réduction de la dose ou un retrait complet de la préparation de Kiskali (cf. Tableau 4 de la section "Application et dose").

    Avec un allongement sur l'ECG QTcF>480 msec:

    - Le traitement avec le médicament Kiskaly devrait être annulé.

    - Si l'intervalle QTcF diminue à <481 msec, l'utilisation du médicament dans la même dose devrait être repris.

    - Si l'intervalle QTcF de nouveau augmenté à ≥481 msec, l'utilisation de la préparation de Kiskali devrait être interrompue à une longueur de QTcF <481 msec, alors l'application devrait être reprise dans une dose réduite au prochain niveau.

    Avec longueur QTcF > 500 msec dans au moins 2 études ECG distinctes, les mesures suivantes doivent être prises:

    - arrêter temporairement le traitement avec Kiskaly.

    - si QTcF diminué à <481 msec, l'application peut être reprise à une dose réduite au niveau suivant.

    Lorsque l'intervalle est prolongé QTcF jusqu'à plus de 500 msec ou la présence de changements de plus de 60 ms de la valeur initiale en association avec une tachycardie pirouette ventriculaire ou une arythmie ventriculaire polymorphe ou des symptômes / signes d'arythmie sévère, la préparation de Ciskali doit être définitivement arrêtée.

    Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

    Le médicament Kiskali a peu d'effet sur la capacité à conduire des véhicules et / ou des machines. Les patients doivent être prudents dans la gestion des véhicules et / ou des mécanismes, étant donné la possibilité de développer une fatigue accrue pendant l'utilisation du médicament.

    Forme de libération / dosage:Comprimés, pelliculés, 200 mg.
    Emballage:Pour 14 ou 21 comprimés dans un blister de GGGFHE / PVC et feuille d'aluminium ou PA / Al / PVC et feuille d'aluminium. Pour 3 ampoules ainsi que des instructions pour un usage médical dans une boîte en carton.
    Conditions de stockage:

    À une température non supérieure à 30 ° C

    Garder hors de la portée des enfants.

    Durée de conservation:

    2 ans.

    Le médicament ne doit pas être utilisé après la date d'expiration.

    Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription
    Numéro d'enregistrement:LP-004670
    Date d'enregistrement:25.01.2018
    Date d'expiration:25.01.2023
    Le propriétaire du certificat d'inscription:Novartis Pharma AGNovartis Pharma AG Suisse
    Fabricant: & nbsp
    Représentation: & nbspNOVARTIS PHARMA LLCNOVARTIS PHARMA LLC
    Date de mise à jour de l'information: & nbsp26.03.2018
    Instructions illustrées
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