Lazevun - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Excipients: Cellulose microcristalline - 169,2 mg Amidon de maïs - 21,6 mg Croscarmellose sodique - 21,6 mg Carboxyméthylamidon sodique - 43,2 mg fumarate de stéaryle sodique - 14,4 mg;

composition de la coque: mélange prêt "Opadrai rose" (hypromellose 62,5%, macrogol 24,0%, dioxyde de titane 12,5%, oxyde de fer rouge oxyde E172 1,0%) - 14,4 mg.

La description:

Les comprimés recouverts d'une pellicule protectrice, du rose au rose avec une teinte brunâtre, ronde, biconcave, avec un risque d'un côté.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antiviral [VIH]

ATX: & nbsp

J.05.A.R.01 Zidovudine + Lamivudine

Pharmacodynamique:

Agent antiviral combiné.

Lamivudine et zidovudine sont de puissants inhibiteurs sélectifs de la transcriptase inverse du virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2). Les deux substances sont métabolisées séquentiellement par des kinases intracellulaires en 5'-triphosphate (TF). La lamivudine-TF et la zidovudine-TF sont des substrats de la transcriptase inverse du VIH et des inhibiteurs compétitifs de cette enzyme. Cependant, l'activité antivirale de la lamivudine et de la zidovudine est principalement due à l'inclusion de leur forme monophosphate dans la chaîne d'ADN viral, entraînant une rupture de chaîne. Les triphosphates de la lamivudine et de la zidovudine ont une affinité beaucoup plus faible pour les ADN polymérases des cellules humaines.

Il n'y avait pas d'effets antagonistes dans in vitro avec l'utilisation simultanée de la lamivudine et d'autres médicaments antirétroviraux (substances testées: abacavir, didanosine, névirapine, la zalcitabine et zidovudine).

Il n'y avait pas d'effets antagonistes dans in vitro lors de l'utilisation de la zidovudine et d'autres médicaments antirétroviraux (substances testées: abacavir, didanosine, lamivudine et interféron alpha).

Dans les études dans in vitro La lamivudine a un faible effet cytotoxique sur les lymphocytes du sang périphérique, ainsi que sur les lignées cellulaires lymphocytaires et monocytaires-macrophages et un certain nombre d'autres cellules souches de la moelle osseuse. De cette façon, dans in vitro La lamivudine a un large index thérapeutique.

La résistance du VIH-1 à la lamivudine est due à une mutation du codon M184Vsitué à proximité du centre actif de la transcriptase inverse virale du VIH. Cette mutation est observée à la fois dans des conditions dans in vitroet chez les patients infectés par le VIH-1 qui ont suivi une thérapie antirétrovirale lamivudine. En cas de mutation dans le codon M184V réduit significativement la sensibilité à la lamivudine et réduit significativement la capacité du virus à se répliquer selon les données de recherche dans in vitro.

Dans les études dans in vitro il est établi que les isolats du virus résistants à la zidovudine peuvent devenir sensibles à son action si ces isolats développent simultanément une résistance à la lamivudine. Cependant, la signification clinique de ces changements n'a pas été entièrement établie à ce jour.

Résistance aux analogues de la thymidine (tels que zidovudine) est bien étudié et se produit à la suite de l'accumulation progressive de mutations spécifiques dans 6 codons (41, 67, 70, 210, 215 et 219) de la transcriptase inverse du VIH. Les virus acquièrent une résistance phénotypique aux analogues de la thymidine à la suite de mutations combinées dans les codons 41 et 215 ou par l'accumulation d'au moins quatre des six mutations.Ces mutations d'analogues de thymidine ne provoquent pas en soi une forte résistance croisée à d'autres analogues nucléosidiques, ce qui permet par la suite l'utilisation d'autres inhibiteurs de la transcriptase inverse approuvés.

Deux types de mutations conduisent au développement d'une résistance multiple aux médicaments.

Dans un cas, des mutations se produisent dans 62, 75, 77, 116 et 151 positions de transcriptase inverse du VIH, et dans le second cas T69S des mutations avec l'insertion de 6 paires de bases azotées dans cette position, qui s'accompagne de l'apparition d'une résistance phénotypique à la zidovudine, ainsi qu'à d'autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Les deux types de mutations limitent significativement les possibilités thérapeutiques de l'infection par le VIH.

Dans les essais cliniques, l'association de la lamivudine et de la zidovudine a entraîné une réduction de la charge virale du VIH-1 et une augmentation du contenu. CD4⁺cellules.

Des données cliniques suggèrent que l'utilisation d'une association de lamivudine et de zidovudine ou d'une association de schémas contenant de la lamivudine et de la zidovudine entraîne une réduction significative du risque de progression de la maladie et de mortalité.

Séparément, une monothérapie par la lamivudine ou la zidovudine a conduit à l'apparition d'isolats du VIH présentant une sensibilité réduite à ces médicaments. dans in vitro. Des données cliniques suggèrent que l'association de la lamivudine et de la zidovudine ralentit l'émergence de souches de VIH résistantes à la zidovudine chez les patients qui n'ont jamais reçu de traitement antirétroviral. À l'heure actuelle, l'association entre la sensibilité à la lamivudine et / ou à la zidovudine dans in vitro et l'effet clinique de la thérapie n'a pas été étudié.

Lamivudine et zidovudine sont largement utilisés comme composants de la thérapie antirétrovirale combinée avec d'autres médicaments antirétroviraux de la même classe d'INTI ou d'autres classes (inhibiteurs de la protéase du VIH, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), inhibiteurs de l'intégrase et inhibiteurs de fusion).

Schémas combinés de thérapie antirétrovirale, y compris lamivudine, sont efficaces dans le traitement des patients qui n'ont pas reçu de médicaments antirétroviraux auparavant et des patients qui ont des souches de VIH avec une mutation M184V.

Pharmacocinétique

Succion

Lamivudine et zidovudine bien absorbé par l'intestin. Chez les adultes, après administration orale, la biodisponibilité de la lamivudine est de 80 à 85% et celle de la zidovudine de 60 à 70%.

Après avoir pris Lazevun®, les concentrations maximales dans le plasma sanguin de la lamivudine et de la zidovudine (C_mOh) sont notés de 0,75 (0,5-2,0) h et de 0,5 (0,25-2,0) h et sont de 1,5 (1,3-1,8) μg / ml et de 1, 8 (1,5-2,2) μg / ml, respectivement.

Le degré d'absorption de la lamivudine et de la zidovudine (sur la base de l'aire sous la courbe pharmacocinétique "concentration-temps" (AUC)) et la demi-vie après la prise avec de la nourriture sont similaires à celles qui suivent le jeûne, bien que le taux d'absorption soit quelque peu ralenti.

Distribution

En administration intraveineuse, le volume moyen de distribution de la lamivudine et de la zidovudine est respectivement de 1,3 et 1,6 l / kg.

La lamivudine a une pharmacocinétique linéaire lorsqu'elle est utilisée à des doses et limites thérapeutiques limitées à l'albumine plasmatique (moins de 36% de la sérumalbumine). dans in vitro). Zidovudine se lie aux protéines du plasma sanguin de 34 à 38%. Ainsi, l'interaction de la lamivudine et de la zidovudine avec d'autres médicaments par leur remplacement aux sites de liaison sur les protéines est peu probable.

Déterminé que lamivudine et zidovudine pénétrer dans le système nerveux central (SNC) et le liquide céphalo-rachidien. Après 2 à 4 heures après l'administration orale, le rapport entre la concentration de lamivudine et de zidovudine dans le LCR et le sérum est en moyenne de 0,12 et 0,5, respectivement.

Métabolisme

La lamivudine est excrétée du corps principalement par les reins sous forme inchangée. Les interactions métaboliques de la lamivudine sont peu probables en raison d'un léger métabolisme hépatique (de 5 à 10%) et d'une faible liaison aux protéines plasmatiques. La zidovudine 5'-glucuronide est le principal métabolite dans le plasma sanguin et l'urine, environ 50 à 80% de la dose acceptée de zidovudine étant excrétée par excrétion rénale.

Excrétion

La demi-vie de la lamivudine est de 5-7 heures. La clairance systémique de la lamivudine est d'environ 0,32 l / h / kg, avec une clairance rénale réalisée par sécrétion tubulaire active (système de transport des cations organiques) de plus de 70%.

Avec l'administration intraveineuse de zidovudine, la demi-vie moyenne du plasma sanguin (T_1/2) est de 1,1 heure, la clairance systémique moyenne est de 1,6 l / h / kg. La clairance rénale de la zidovudine est de 0,34 l / h / kg par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active.

Groupes de patients spéciaux

Patients âgés

La pharmacocinétique de la lamivudine et de la zidovudine n'a pas été étudiée chez les patients de plus de 65 ans.

Enfants

Chez les enfants âgés de plus de 5-6 mois, les paramètres pharmacocinétiques de la zudovudine sont similaires à ceux observés chez les adultes.

Zidovudine Bien absorbé par l'intestin après l'ingestion chez les adultes et les enfants. Sa biodisponibilité est de 60 à 74%, en moyenne de 65%.

La pharmacocinétique de la lamivudine chez les enfants, en général, est similaire à la pharmacocinétique chez les patients adultes. Cependant, la biodisponibilité absolue (environ 55-65%) était réduite chez les enfants de moins de 12 ans. La clairance systémique chez les enfants est plus élevée que chez les adultes et elle diminue à mesure qu'elle grandit, atteignant les indicateurs chez les adultes avant l'âge de 12 ans. Des données récentes indiquent que l'exposition chez les enfants de 2 à 6 ans peut être réduite de 30% avec d'autres groupes d'âge.

Patients atteints d'insuffisance rénale

En raison de la réduction de la clairance rénale, l'excrétion de la lamivudine est altérée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. La réduction de la dose de lamivudine est recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml / min. La concentration de zidovudine dans le plasma sanguin est également augmentée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Une diminution de la glucuronisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique due à une cirrhose du foie peut entraîner le cumul de la zidovudine. Une correction des doses est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Grossesse

La grossesse n'affecte pas la pharmacocinétique de la lamivudine et de la zidovudine. Lamivudine et zidovudine se retrouvent dans le sérum sanguin d'un enfant à la naissance dans les mêmes concentrations que dans le sérum maternel et le sang de cordon à la naissance, ce qui confirme la théorie de la pénétration passive à travers la barrière hématoplacentaire.

Les indications:

Traitement de l'infection par le VIH chez les adultes et les enfants pesant au moins 14 kg.

Contre-indications

- Hypersensibilité à la lamivudine, à la zidovudine ou à tout autre composant de ce médicament;

- neutropénie sévère (nombre de neutrophiles inférieur à 0,75 x 10⁹/ l) ou l'anémie (taux d'hémoglobine inférieur à 7,5 g / dl ou 4,65 mmol / l);

- altération de la fonction rénale avec une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min (pour une forme posologique donnée);

- degré grave d'insuffisance hépatique (pour une forme posologique donnée);

- la période d'allaitement maternel;

- poids corporel inférieur à 14 kg.

Grossesse et allaitement:

La fertilité

Il n'y a pas de données sur l'effet de la lamivudine et de la zidovudine sur la fertilité chez les femmes. Zidovudine n'affecte pas le nombre, la morphologie et la motilité des spermatozoïdes chez les hommes.

Grossesse

La sécurité de la lamivudine chez les femmes pendant la grossesse n'a pas été étudiée à ce jour. Il n'est pas recommandé d'utiliser Lazevun® dans les 3 premiers mois de la grossesse, sauf si le bénéfice attendu pour la mère ne dépasse pas le risque probable pour le fœtus.

Il a été démontré que le traitement par la zidovudine chez les femmes enceintes et l'introduction subséquente de ce médicament chez les nouveau-nés réduisent la fréquence de la transmission du VIH de la mère au fœtus. Il n'existe pas de données de ce type concernant la lamivudine. Par conséquent, Lazevun® ne peut être administré aux femmes enceintes que lorsque le bénéfice attendu pour la mère dépasse le risque possible pour le fœtus.

Il existe des preuves d'une légère augmentation transitoire de la concentration de lactate dans le plasma sanguin, probablement en raison de troubles mitochondriaux chez les nouveau-nés et les nourrissons dont les mères ont pris des INTI pendant la grossesse et pendant la période périnatale. La signification clinique de cette amélioration n'est pas actuellement établie. En outre, il y a des rapports de retard de développement, de crises convulsives et d'autres troubles neurologiques. Cependant, la relation causale de ces troubles avec l'effet des INTI pendant les périodes intra-utérine et périnatale n'a pas été établie. Ces données n'abolissent pas les recommandations existantes pour la thérapie antirétrovirale pendant la grossesse pour empêcher la transmission verticale du VIH.

Période d'allaitement

Les spécialistes ne recommandent pas l'allaitement aux patients infectés par le VIH pour éviter la transmission du VIH à l'enfant. Parce que le lamivudine, zidovudine et le VIH pénètre dans le lait maternel, l'allaitement est contre-indiqué.

Dosage et administration:

Le médicament Lazevun® est pris par voie orale, indépendamment de l'apport alimentaire.

Le traitement par Lazevun® doit être effectué par des médecins expérimentés en thérapie anti-VIH.

Pour assurer l'exactitude du dosage, les comprimés doivent être avalés entiers.

Adultes et adolescents pesant au moins 30 kg

La dose recommandée de Lazevun® est de 1 comprimé 2 fois par jour.

Enfants ayant un poids de 21 à 30 kg

La dose recommandée de Lazevun® est 1/2comprimés le matin plus 1 comprimé le soir.

Enfants ayant un poids de 14 à 21 kg

La dose recommandée de Lazevun® est 1/2 pilules 2 fois par jour.

Enfants pesant moins de 14 kg

Il est nécessaire d'utiliser des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine.

Dans les cas où il est nécessaire de réduire la dose de Lazevun®, réduire la dose ou annuler l'un de ses composants (lamivudine ou zidovudine), il est possible d'utiliser des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine.

Utiliser dans des groupes de patients sélectionnés

Patients âgés

Il n'y a pas de données spécifiques sur l'utilisation de Lazevun® chez les personnes âgées. Cependant, dans le traitement des patients âgés, des précautions particulières doivent être prises, en tenant compte des modifications liées à l'âge, par exemple, les modifications des paramètres hématologiques et l'altération de la fonction rénale.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Puisque les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min) doivent choisir individuellement une dose de lamivudine et de zidovudine, il est recommandé de prescrire des préparations individuelles de lamivudine et de zidovudine.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère, il est recommandé d'utiliser des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine.

Les patients avec des effets secondaires hématologiques

Lorsque la teneur en hémoglobine est inférieure à 9 g / dL (5,59 mmol / L) ou neutropénie (le nombre de neutrophiles est inférieur à 1,0 x 10)⁹/ l), un ajustement de la dose de zidovudine peut être nécessaire.

Lors de l'utilisation de Lazevun®, il est impossible de sélectionner individuellement des doses individuelles de lamivudine et de zidovudine, il est recommandé d'utiliser des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine.

Effets secondaires:

Des effets indésirables ont été décrits dans le traitement des patients infectés par le VIH par la lamivudine et la zidovudine sous forme de monothérapie ou de combinaison de ces médicaments. Pour de nombreux effets indésirables, on ignore s'ils sont causés par la lamivudine, la zidovudine ou gamme d'autres médicaments utilisés pour traiter l'infection par le VIH, ou sont une conséquence de la maladie sous-jacente.

La composition du médicament Lazevun® comprend lamivudine et zidovudine, de sorte qu'il peut provoquer les réactions secondaires décrites ci-dessous, qui sont caractéristiques de chacun de ces composants. À l'heure actuelle, il n'y a aucune preuve que la combinaison de lamivudine et de zidovudine a une toxicité additive.

Des cas d'acidose lactique, parfois mortelle, associée en règle générale à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique ont été enregistrés avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques.

La thérapie antirétrovirale combinée peut induire la redistribution / accumulation de tissu adipeux (lipodystrophie), en particulier l'obésité centrale, l'accumulation de tissu graisseux dans les zones dorsocervicales (bosse de buffle) et thoraciques, l'amincissement des tissus adipeux des membres ou du visage. L'utilisation de la thérapie antirétrovirale combinée a été associée à des troubles métaboliques tels que l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, la résistance à l'insuline, l'hyperglycémie et l'hyperlactatémie.

Chez les patients infectés par le VIH présentant une immunodéficience sévère au début de la thérapie antirétrovirale combinée, l'inflammation peut s'aggraver avec une infection opportuniste asymptomatique ou résiduelle. Il y a également eu des cas de maladies auto-immunes (par exemple, la maladie de Graves) se développant dans le contexte de la restauration de l'immunité, cependant, le temps des manifestations primaires variait et la maladie pouvait survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque typiques, une infection tardive par le VIH ou l'utilisation à long terme d'un traitement antirétroviral combiné. La fréquence d'apparition de ce phénomène est inconnue.

Les réactions indésirables suivantes sont données selon les gradations suivantes de leur fréquence d'occurrence: très souvent (≥ 10%); souvent (≥1%, <10%); rarement (≥ 0,1%, <1%); rarement (≥ 0,01%, <0,1%); très rarement (<0,01%); la fréquence est inconnue (selon les données disponibles, il n'est pas possible d'établir la fréquence d'apparition).

Lamivudine

Violations du système sanguin et lymphatique: rarement - neutropénie, anémie, thrombocytopénie; très rarement - véritable aplasie érythrocytaire.

Les perturbations du système nerveux: souvent - maux de tête, insomnie; très rarement - neuropathie périphérique (paresthésie).

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux: souvent - toux, symptômes nasaux.

Troubles du tractus gastro-intestinal: souvent - nausées, vomissements, douleurs abdominales ou coliques, diarrhée; rarement - pancréatite, dont l'association avec la lamivudine n'est pas établie, une augmentation de l'activité de l'amylase dans le sérum sanguin.

Perturbations du foie et des voies biliaires: rarement, une augmentation transitoire de l'activité enzymatique hépatique (alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (ACT)); rarement - l'hépatite.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: souvent - une éruption cutanée, alopécie; rarement - angioedème.

Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs: souvent - arthralgie, troubles musculaires; rarement rhabdomyolyse.

Troubles généraux et troubles au site d'administration: souvent - fatigue, malaise général, fièvre.

Zidovudine

Violations du système sanguin et lymphatique: souvent - anémie (transfusion sanguine peut être nécessaire), neutropénie, leucopénie.

Ces réactions indésirables se produisent souvent avec des doses élevées de zidovudine (1200-1500 mg / jour) chez les patients présentant une infection à VIH avancée (en particulier avec une réserve de moelle osseuse réduite avant le traitement), en particulier chez les patients avec un certain nombre de cellules. CD4⁺ moins de 100 à 1 mm³. Chez certains patients, il est nécessaire de réduire la dose de zidovudine jusqu'à l'annulation.

La neutropénie survient plus souvent chez les patients dont le nombre de neutrophiles, de concentrations d'hémoglobine et de vitamines À₁₂ dans le sérum réduit au moment de l'initiation du traitement par la zidovudine.

Rare - thrombocytopénie et pancytopénie (avec hypoplasie de la moelle osseuse); rarement - véritable aplasie érythrocytaire; très rarement - l'anémie aplasique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition: souvent - hyperlactatémie; rarement - acidose lactique, anorexie.

Troubles de la psyché: rarement - anxiété, dépression.

Les perturbations du système nerveux: très souvent - mal de tête; souvent - vertiges; rarement - insomnie, paresthésie, somnolence, diminution de l'activité mentale, convulsions.

Maladie cardiaque: rarement - cardiomyopathie.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux: rarement - essoufflement; rarement - une toux.

Troubles du tractus gastro-intestinal: très souvent - nausée; souvent - vomissements, douleurs abdominales, diarrhée; rarement - flatulence; rarement - pigmentation de la muqueuse buccale, altération du goût, dyspepsie, pancréatite.

Perturbations du foie et des voies biliaires: augmentation de l'activité sanguine des enzymes hépatiques et de la concentration de bilirubine; rarement - des dommages au foie, tels qu'une hépatomégalie sévère avec stéatose.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: peu fréquente - éruption cutanée, démangeaisons; rarement - la pigmentation des ongles et la peau, l'urticaire, la transpiration.

Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs: souvent - myalgie; rarement - la myopathie.

Troubles des reins et des voies urinaires: rarement - miction fréquente.

Violations des organes génitaux et de la glande mammaire: rarement - gynécomastie.

Troubles généraux et troubles au site d'administration: souvent - un malaise général; rarement - fièvre, syndrome de douleur généralisée, asthénie; rarement - frissons, douleurs thoraciques, syndrome pseudo-grippal.

Surdosage:

Symptômes: Il n'existe aucun rapport de surdosage avec Lazevun®. Cependant, les données sur les conséquences d'un surdosage aigu de lamivudine et de zidovudine sont limitées. Aucun de ces cas n'a abouti à une issue fatale, l'état de tous les patients a été normalisé. Aucun signe ou symptôme spécifique n'a été décrit.

Traitement: En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller l'état du patient pour la détection rapide des signes d'intoxication et d'effectuer un traitement d'entretien standard. Parce que le lamivudine est dérivé par dialyse, l'hémodialyse continue peut être utilisée pour un surdosage, cependant, il n'y a pas encore d'expérience clinique pertinente. Apparemment, l'hémodialyse et la dialyse péritonéale sont inefficaces pour l'excrétion de la zidovudine par l'organisme, mais ces méthodes accélèrent l'élimination de son métabolite (glucuronide).

Interaction:

Depuis la préparation de Lazevun® contient lamivudine et zidovudine, il peut entrer dans toutes les interactions caractéristiques de chacun de ses composants.

La probabilité d'interactions métaboliques avec la lamivudine est faible, car seule une petite partie du médicament injecté subit un métabolisme et se lie aux protéines du plasma sanguin, et le médicament est presque entièrement excrété par les reins sous forme inchangée.

La zidovudine se lie également dans une faible mesure aux protéines plasmatiques, mais elle est éliminée principalement par métabolisme hépatique en glucuronide inactif.

Les médicaments à métabolisme hépatique prédominant, notamment par glucuronisation, peuvent potentiellement inhiber le métabolisme de la zidovudine.

Voici quelques médicaments qui représentent des classes de médicaments qui doivent être utilisés avec prudence dans le contexte du traitement par Lazevun®.

Interactions dues à la présence de lamivudine

La lamivudine est principalement excrétée par la sécrétion tubulaire active (système de transport des cations organiques). Il ne faut donc pas oublier que Lazevun® peut interagir avec des médicaments ayant la même voie.

Trimethoprim

L'administration simultanée de triméthoprime / sulfaméthoxazole 160 mg / 800 mg (cotrimoxazole) entraîne une augmentation de 40% de l'exposition de la lamivudine au plasma, ce qui est dû à la présence de triméthoprime. Cependant, les patients ayant une fonction rénale normale ne sont pas tenus d'ajuster la dose de lamivudine. Lamivudine n'affecte pas la pharmacocinétique du triméthoprime et du sulfaméthoxazole. Utilisation concomitante de la lamivudine et de doses plus élevées de co-trimoxazole pour traiter la pneumonie Pneumocystis carinii) et la toxoplasmose n'a pas été étudiée et devrait être évitée.

Zalcitabine

La lamivudine peut supprimer la phosphorylation intracellulaire de la zalcitabine tout en prenant simultanément ces médicaments. À cet égard, il n'est pas recommandé de prendre le médicament Lazevun® en association avec la zalcitabine.

Emtricitabine

Avec application simultanée lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de l'emtricitabine. De plus, le mécanisme de développement de la résistance à la fois à la lamivudine et à l'emtricitabine est associé à une mutation dans le même codon du gène de la transcriptase inverse (M184V), de sorte que l'efficacité thérapeutique de ces médicaments en association peut être organisée. L'utilisation de la lamivudine en association avec l'emtricitabine ou des associations à dose fixe l'emtricitabine, Non recommandé.

Didanosine

L'interaction n'a pas été étudiée. Aucun ajustement de dose n'est requis.

Fluconazole

L'interaction n'a pas été étudiée. Puisque les données limitées sont disponibles, la signification clinique est inconnue.

Phénobarbital

L'interaction n'a pas été étudiée. Il n'y a pas assez de données pour recommander un ajustement de la dose.

Acide valproïque

L'interaction n'a pas été étudiée. Comme les données disponibles sont limitées, la signification clinique est inconnue.

Ranitidine

L'interaction n'a pas été étudiée. Un effet cliniquement significatif est peu probable. Ranitidine partiellement excrété par sécrétion tubulaire active (système de transport de cations organiques). Aucun ajustement de dose n'est requis.

Cladribine

L'interaction n'a pas été étudiée. Dans in vitro La lamivudine inhibe la phosphorylation intracellulaire de la cladribine, entraînant un risque possible de perte de l'efficacité de la cladribine dans le cas d'une association en pratique clinique. Certaines données cliniques confirment également l'interaction possible entre la lamivudine et la cladribine. Par conséquent, l'utilisation combinée de la lamivudine et de la cladribine n'est pas recommandée.

Interactions dues à la présence de zidovudine

Atovahon

La zidovudine n'a aucun effet sur la pharmacocinétique de l'atovahona. Cependant, les données pharmacocinétiques indiquent que l'atovahon réduit le degré de métabolisme de la zidovudine en glucuronide (à l'état d'équilibre). AUC la zidovudine augmente de 33%, la concentration maximale dans le plasma sanguin du glucuronide est réduite de 19%).

Lorsque la zidovudine est prescrite à des doses de 500 à 600 mg / jour et le traitement concomitant de 3 semaines de la pneumocystose aiguë par atovahon, une augmentation de l'incidence des réactions indésirables associées à des concentrations plasmatiques élevées de zidovudine est peu probable. Si une plus longue utilisation combinée de ces médicaments est nécessaire, une surveillance attentive de l'état clinique du patient est recommandée.

Clarithromycine

L'absorption de la zidovudine diminue avec l'administration simultanée de clarithromycine sous forme de comprimés. L'intervalle entre la zidovudine et la clarithromycine doit être d'au moins 2 heures.

Lamivudine

L'administration simultanée de zidovudine et de lamivudine entraîne une augmentation de 13% du temps d'exposition à la zidovudine et une augmentation de 28% de ses concentrations maximales dans le plasma sanguin. Cependant, dans ce cas, l'exposition totale à la zidovudine (AUC) ne change pas de manière significative. Zidovudine n'affecte pas la pharmacocinétique de la lamivudine.

Phénytoïne

Chez certains patients qui ont reçu zidovudine en association avec la phénytoïne, une diminution de la concentration de phénytoïne dans le sang a été détectée; dans un cas, il y avait une augmentation de la concentration de phénytoïne. Ces observations indiquent la nécessité de surveiller la concentration de phénytoïne dans le sang chez les patients qui prennent simultanément Lazevun® et phénytoïne.

Probénécide

Selon certaines données, le probénécide augmente la demi-vie moyenne de la zidovudine et AUC à la suite de l'inhibition de la formation de glucuronide. En présence de probénécide, l'excrétion rénale du glucuronide et, éventuellement, de la zidovudine elle-même diminue.

Rifampicine

Des données limitées montrent que lorsqu'il est combiné avec la zidovudine et la rifampicine AUC la zidovudine a diminué de 48 ± 34%. Cependant, la signification clinique de cette observation est inconnue.

Stavudine

La zidovudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de la stavudine pendant leur administration simultanée. Ainsi, l'utilisation combinée de stavudine et de Lazevun® n'est pas recommandée.

Didanosine

L'interaction n'a pas été étudiée. Aucun ajustement de dose n'est requis.

Fluconazole

Une application conjointe avec du fluconazole à raison de 400 mg 1 fois par jour et de la zidovudine à raison de 200 mg 3 fois par jour entraîne une augmentation AUC la zidovudine à 74% (inhibition de l'UDP-glucuronyl transférase (UDP-HT)); Parce que les données limitées sont disponibles, la signification clinique est inconnue. La surveillance des symptômes de la toxicité de la zidovudine est requise.

Phénobarbital

L'interaction n'a pas été étudiée. Potentiellement réduit la concentration de zidovudine dans le plasma sanguin par induction de l'UDF-HT. Il n'y a pas assez de données pour recommander un ajustement de la dose.

Acide valproïque

L'utilisation combinée de l'acide valproïque à raison de 250 mg ou 500 mg 3 fois par jour et de la zidovudine à raison de 100 mg 3 fois par jour entraîne une augmentation AUC de 80% (inhibition de l'UDP-HT). La surveillance des symptômes de la toxicité de la zidovudine est requise.

Ranitidine

L'interaction n'a pas été étudiée. Aucun ajustement de dose n'est requis.

Ribavirine

Des cas d'anémie accrue avec la ribavirine ont été signalés zidovudine a été utilisé dans le cadre du régime de traitement du VIH, mais le mécanisme exact reste inexpliqué. L'utilisation conjointe de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison du risque accru de développer une anémie.

D'autres drogues: l'acide acétylsalicylique, codéine, morphine, méthadone, indométhacine, le kétoprofène, naproxène, oxazépam, lorazépam, cimétidine, le clofibrate, dapsone, inosine pranobex peut modifier le métabolisme de la zidovudine à la suite d'une inhibition compétitive du processus de glucuronisation ou de la suppression directe du métabolisme microsomal de la zidovudine.

Avant la nomination de ces médicaments en combinaison avec le médicament Lazevun®, en particulier pour un traitement à long terme, il est nécessaire d'évaluer les interactions médicamenteuses possibles. L'administration simultanée de zidovudine et de médicaments potentiellement néphrotoxiques ou myélosuppresseurs (p. Ex. Administration systémique de pentamidine, de dapsone, de pyriméthamine, de cotrimoxazole, d'amphotéricine B, de flucytosine, de ganciclovir, d'interféron, de vincristine, de vinblastine et de doxorubicine) peut être utilisée simultanément. augmenter également les effets secondaires à risque de zidovudine. Avec l'administration simultanée de Lazevun® et de l'un de ces médicaments, la fonction rénale et les paramètres hématologiques doivent être surveillés régulièrement et, si nécessaire, la dose d'un ou de plusieurs médicaments doit être réduite.

Étant donné que certains patients, malgré l'utilisation de Lazevun®, peuvent développer des infections opportunistes, un traitement antimicrobien supplémentaire peut être nécessaire pour les prévenir. Pour une telle prophylaxie, le cotrimoxazole, la pentamidine sous la forme d'un aérosol, pyriméthamine et acyclovir. Des données limitées provenant d'essais cliniques indiquent qu'il n'y a pas d'augmentation significative de l'incidence des effets indésirables de la zidovudine lorsqu'elle est appliquée simultanément avec ces médicaments.

Les analogues de nucléosides qui perturbent la réplication de l'ADN, tels que ribavirine, pouvez dans in vitro réduire l'activité antivirale de la zidovudine. L'utilisation simultanée de ces médicaments avec la zidovudine n'est pas recommandée.

L'utilisation simultanée de la zidovudine et de la doxorubicine n'est pas recommandée en raison de l'affaiblissement mutuel de l'activité de chacun des médicaments dans in vitro.

Instructions spéciales:

S'il est nécessaire de sélectionner individuellement la dose, il est recommandé d'utiliser des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine. Les médecins devraient être guidés par des informations sur l'utilisation de ces médicaments.

Les patients doivent être avertis des conséquences possibles associées à l'utilisation conjointe d'autres médicaments sans prescrire un médecin.

Les patients doivent être informés que le traitement par les médicaments antirétroviraux, comme le médicament Lazevun®, n'empêche pas le risque de transmission du VIH à d'autres personnes pendant les rapports sexuels ou la contamination sanguine, les patients doivent donc prendre les précautions appropriées.

Infections opportunistes

Malgré l'utilisation de Lazevun® ou de tout autre médicament antirétroviral, des infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH peuvent survenir chez les patients. Par conséquent, les patients doivent être sous la surveillance constante de médecins ayant une expérience dans le traitement des patients atteints de maladies associées au VIH.

Troubles hématologiques

Peut-être le développement d'anémie, de neutropénie, de leucopénie (habituellement secondaire à la neutropénie) chez les patients zidovudine. Ces phénomènes sont plus souvent observés avec la prise de fortes doses de zidovudine (1200-1500 mg / jour) chez les patients en phase avancée d'infection par le VIH avec une réserve réduite de moelle osseuse avant le début du traitement. Par conséquent, les patients recevant le médicament Lazevun®, il est nécessaire de surveiller régulièrement les indicateurs hématologiques. Ces changements hématologiques apparaissent habituellement au plus tôt 4-6 semaines après le début du traitement. Chez les patients présentant un tableau clinique développé de l'infection par le VIH, les tests sanguins doivent être contrôlés au moins une fois toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement, puis au moins une fois par mois. du système sanguin sont rares. Dans cette situation, un test sanguin général peut être fait moins souvent, en se concentrant sur l'état général du patient, par exemple, une fois tous les 1-3 mois.

Une dose spéciale de zidovudine peut être nécessaire en cas d'anémie sévère ou de myélosuppression au cours du traitement par Lazevun®, ainsi que chez les patients présentant une suppression médullaire antérieure, par exemple, des concentrations d'hémoglobine inférieures à 9 g / dl (5,59 mmol / L) neutrophiles moins que 1,0X10⁹/ l. Comme il est impossible de sélectionner la dose de Lazevun® individuellement, il est recommandé d'utiliser des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine.

Pancréatite

Chez les patients qui ont pris lamivudine et zidovudine, de rares cas de développement de la pancréatite sont décrits. Cependant, il n'est pas établi si cette complication est causée par des médicaments ou la maladie sous-jacente - infection par le VIH. Si le patient a des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements ou des marqueurs biochimiques accrus, la possibilité de développer une pancréatite doit être envisagée. Vous devez arrêter de prendre Lazevun® avant le diagnostic de pancréatite.

Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose

On a signalé des cas d'acidose lactique, d'hépatomégalie grave avec stéatose, y compris des issues fatales dues à un traitement antirétroviral avec des analogues nucléosidiques sous forme de médicaments individuels, y compris lamivudine ou une combinaison de ceux-ci. Des phénomènes similaires ont été observés, principalement chez les femmes.

Les signes cliniques d'acidose lactique sont une faiblesse générale, une anorexie, une perte de poids rapide et inexpliquée, des symptômes gastro-intestinaux (nausées, vomissements et douleurs abdominales) et respiratoires (respiration rapide et / ou profonde), des symptômes neurologiques (y compris une faiblesse motrice) .

Le traitement par des analogues des nucléosides doit être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique / acidose lactique, d'hépatomégalie progressive ou d'augmentation rapide de l'activité des aminotransférases.

Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'analogues nucléosidiques pour traiter tout patient (en particulier les femmes obèses) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risque connus de lésions hépatiques et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments).

Les patients co-infectés par l'hépatite C et les patients traités par l'interféron alpha et la ribavirine peuvent constituer un groupe à risque particulier.

Lipodystrophie

Chez certains patients recevant un traitement antirétroviral combiné, il peut y avoir une redistribution et / ou une accumulation de graisse sous-cutanée, y compris une obésité centrale, un dépôt graisseux dorsocervical (buffalo buffalo), une réduction de la couche graisseuse sous-cutanée sur le visage et les extrémités, les glandes mammaires, augmentation des concentrations sériques de lipides et des concentrations de glucose, à la fois individuellement et collectivement.

Bien que toutes les préparations de classes d'inhibiteurs de la protéase du VIH et d'INTI puissent provoquer une ou plusieurs des réactions indésirables susmentionnées associées à un syndrome commun, souvent appelé lipodystrophie, les preuves accumulées suggèrent qu'il existe des différences entre les représentants individuels de ces classes de médicaments. induire ces réactions indésirables.

Il convient également de noter que le syndrome de lipodystrophie a une étiologie multifactorielle: par exemple, le stade de l'infection par le VIH, l'âge avancé et la durée de la thérapie antirétrovirale jouent un rôle important, éventuellement synergique, dans le développement de cette complication.

Les conséquences à long terme de ces réactions indésirables sont encore inconnues.

Lors de l'examen clinique, il convient de prêter attention aux signes de redistribution des graisses sous-cutanées. Il est nécessaire de surveiller de près la concentration de lipides sériques et la concentration de glucose dans le sang. Si le métabolisme lipidique est perturbé, un traitement approprié est prescrit.

Syndrome d'immunité restaurée

Si les patients infectés par le VIH présentant une immunodéficience sévère présentent des infections opportunistes asymptomatiques ou leurs effets résiduels au moment de l'instauration du traitement antirétroviral, une telle thérapie peut entraîner une augmentation des symptômes d'infections opportunistes ou d'autres conséquences graves. Typiquement, ces réactions se produisent dans les premières semaines ou mois après le début du traitement antirétroviral. Des exemples typiques sont la rétinite à cytomégalovirus, l'infection généralisée ou focale causée par les mycobactéries et la pneumonie causée par Pneumocystis jiroveci (P.carinii). L'apparition de tout symptôme d'inflammation nécessite un examen immédiat et, si nécessaire, un traitement.

Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Graves, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barre) ont été observées dans le contexte de la restauration de l'immunité, mais les manifestations primaires variaient et la maladie pouvait survenir plusieurs mois après le début du traitement. cours atypique.

Co-infection par le VIH et l'hépatite virale B

Les études cliniques et les données post-enregistrement sur l'utilisation de la lamivudine suggèrent que chez certains patients atteints d'hépatite B virale concomitante (HBV), des signes cliniques ou de laboratoire de récurrence de l'hépatite peuvent apparaître après l'arrêt de la lamivudine, ce qui peut avoir des conséquences plus graves chez les patients présentant des lésions hépatiques décompensées.Par conséquent, chez les patients atteints d'hépatite virale concomitante B, lorsque Lazevun® est retiré, les indicateurs des échantillons hépatiques fonctionnels doivent être surveillés et les marqueurs de réplication du virus de l'hépatite B doivent être surveillés régulièrement pendant 4 mois.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique initialement présente, y compris une forme active d'hépatite chronique, il existe une augmentation de l'incidence des anomalies de la fonction hépatique en association antirétrovirale. Ces patients doivent être surveillés conformément à la pratique clinique standard. Il est nécessaire d'envisager la possibilité de suspendre ou d'arrêter le traitement en cas de manifestations d'aggravation de la maladie du foie chez ces patients.

Co-infection par le VIH et l'hépatite virale C

L'aggravation de l'anémie a été observée avec l'utilisation combinée de ribavirine et de zudovudine, bien que le mécanisme de développement de ce phénomène reste peu clair. Ainsi, l'utilisation simultanée de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée, en particulier chez les patients ayant des antécédents d'anémie induite par la zidovudine. Dans ces cas, il est recommandé d'envisager la possibilité de modifier le régime de traitement antirétroviral dans le but d'inverser la zidovudine.

Maladies du foie

L'efficacité et l'innocuité de la zudovudine n'ont pas été établies chez les patients atteints d'hépatopathie concomitante grave. Chez les patients atteints d'hépatite B ou C chronique qui utilisent un traitement antirétroviral combiné, le risque de développer des effets indésirables graves et potentiellement mortels du foie augmente. Dans le cas d'une thérapie antivirale concomitante pour le traitement de l'hépatite B et C, se référer également aux instructions d'utilisation respectives pour les médicaments utilisés.

Dysfonction mitochondriale

Recherche dans in vitro et dans vivo ont montré que les analogues des nucléosides et des nucléotides peuvent causer des dommages différents aux mitochondries. Une dysfonction mitochondriale a été observée chez des enfants séronégatifs ayant reçu des analogues intra-utérins et / ou post-nucléosidiques.

Les principales réactions indésirables étaient les troubles hématologiques (anémie, neutropénie), les troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipémie). Ces réactions indésirables sont souvent transitoires. Certains troubles neurologiques à déclenchement tardif ont été rapportés (hypertension, convulsions, troubles du comportement). Si ces troubles neurologiques sont transitoires ou persistants est actuellement inconnu.

Tout enfant, même séronégatif, exposé à une exposition prénatale à des analogues nucléosidiques et nucléotidiques, doit subir un examen clinique et de laboratoire afin d'exclure la dysfonction mitochondriale en cas de révélation des signes ou des symptômes correspondants. Ces données n'affectent pas les directives nationales en vigueur. pour l'utilisation de la thérapie antirétrovirale chez les femmes enceintes pour prévenir la transmission verticale de l'infection par le VIH.

Ostéonécrose

Bien que l'étiologie de cette maladie soit multifactorielle (prise de glucocorticostéroïdes, consommation d'alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été le plus souvent rencontrés chez des patients à un stade avancé de l'infection par le VIH et / ou thérapie antirétrovirale combinée à terme.

Les patients devraient consulter un médecin s'ils éprouvent de la douleur et de la raideur articulaire ou de la difficulté à bouger.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Il n'y avait pas d'étude spéciale sur les effets de la lamivudine et de la zidovudine sur l'aptitude à conduire et à travailler avec des machines. Les propriétés pharmacologiques de ces médicaments indiquent une faible probabilité d'un tel effet. L'état clinique du patient, ainsi que les effets secondaires de la lamivudine et de la zidovudine, doivent être pris en compte.

Forme de libération / dosage:

Comprimés, pelliculés, 300 mg + 150 mg.

Emballage:

Pour 60 comprimés dans un récipient en polyéthylène haute pression, scellé avec un bouchon à vis en polypropylène avec un dessicant de gel de silice, placé dans un récipient en polypropylène, avec le contrôle de la première ouverture.

Chaque conteneur, avec les instructions d'utilisation, est placé dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:

Dans un endroit sec, l'endroit sombre à une température de pas plus de 25 ° C.

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-003444

Date d'enregistrement:04.02.2016

Date d'expiration:04.02.2021

Le propriétaire du certificat d'inscription:AKRIKHIN HFK, JSC AKRIKHIN HFK, JSC Russie

Fabricant: & nbsp

Celon Pharma S.A. Pologne

Représentation: & nbspAKRIKHIN OJSC AKRIKHIN OJSC Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp09.02.2018

Instructions illustrées

Instructions

Lazevun® (Lazevun)