Zidovudine + Lamivudine - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Excipients: lactose monohydraté 89 mg, cellulose 83 mg microcristallins, 10 mg de carboxyméthylamidon sodique, 9 mg de povidone-K 30, 4 mg de talc, 5 mg de stéarate de magnésium;

Composition de coquille: povidone-K 30 0,5 mg, hypromellose 3,45 mg, talc 1,5 mg, dioxyde de titane 1,55 mg.

La description:

Comprimés de capsules, revêtus d'une pellicule de blanc à presque blanche. Sur la section transversale - le noyau est blanc à presque blanc.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antiviral [VIH]

ATX: & nbsp

J.05.A.R.01 Zidovudine + Lamivudine

Pharmacodynamique:

Mécanisme d'action

Lamivudine et zidovudine sont de puissants inhibiteurs sélectifs de la transcriptase inverse du VIH-1 et du VIH-2. Les deux substances sont métabolisées séquentiellement par des kinases intracellulaires en 5'-triphosphate (TF). La lamivudine-TF et la zidovudine-TF sont des substrats de la transcriptase inverse du VIH et des inhibiteurs compétitifs de cette enzyme. Cependant, l'activité antivirale des préparations est principalement due à l'inclusion de leur forme monophosphate dans la chaîne d'ADN viral, à la suite de laquelle la chaîne est rompue. Les triphosphates de la lamivudine et de la zidovudine ont une affinité beaucoup plus faible pour les ADN polymérases des cellules humaines.

Il n'y avait pas d'effets antagonistes dans in vitro avec l'utilisation simultanée de la lamivudine et d'autres médicaments antirétroviraux (substances testées: abacavir, didanosine, névirapine, la zalcitabine et zidovudine) .Il n'y avait pas d'effets antagonistes dans in vitro lors de l'utilisation de la zidovudine et d'autres médicaments antirétroviraux (substances testées: abacavir, didanosine, lamivudine et interféron alpha).

Dans les études dans in vitro La lamivudine a un faible effet cytotoxique sur les lymphocytes du sang périphérique, ainsi que sur les lignées cellulaires lymphocytaires et monocytaires-macrophages et un certain nombre d'autres cellules souches de la moelle osseuse. De cette façon, dans in vitro La lamivudine a un large index thérapeutique.

Effets pharmacodynamiques

La résistance du VIH-1 à la lamivudine est due à une mutation du codon M184Vsitué à proximité du centre actif de la transcriptase inverse virale du VIH. Cette mutation est observée à la fois dans des conditions dans in vitroet chez les patients infectés par le VIH-1 qui ont subi une thérapie antirétrovirale combinée (Apte), qui comprend lamivudine. En cas de mutation dans le codon M184V réduit significativement la sensibilité à la lamivudine et réduit significativement la capacité du virus à se répliquer selon les données de recherche dans in vitro.

Dans les études dans in vitro Il est établi que les isolats du virus résistants à la zidovudine peuvent devenir sensibles à son action si ces isolats développent simultanément une résistance à la lamivudine. Toutefois, la signification clinique de ces changements n'a pas encore été entièrement établie.

Résistance aux analogues de la thymidine (tels que zidovudine) est bien étudié et se produit à la suite de l'accumulation progressive de mutations spécifiques dans 6 codons (41, 67, 70, 210, 215 et 219) de la transcriptase inverse du VIH. Les virus acquièrent une résistance phénotypique aux analogues de la thymidine à la suite de mutations combinées dans les codons 41 et 215 ou par l'accumulation d'au moins quatre des six mutations. Ces mutations d'analogues de thymidine ne provoquent pas en soi une forte résistance croisée à d'autres analogues nucléosidiques, ce qui permet par la suite l'utilisation d'autres inhibiteurs de la transcriptase inverse approuvés.

Deux types de mutations conduisent au développement d'une résistance multiple aux médicaments.

Dans un cas, des mutations se produisent dans 62, 75, 77, 116 et 151 positions de transcriptase inverse du VIH, et dans le second cas T69S mutations avec l'insertion de 6 paires de bases azotées dans cette position, qui s'accompagne de l'apparition d'une résistance phénotypique à la zidovudine, ainsi qu'à d'autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Les deux types de mutations limitent considérablement les possibilités thérapeutiques Infection par le VIH.

Dans les essais cliniques, l'association de la lamivudine et de la zidovudine a entraîné une réduction de la charge virale du VIH-1 et une augmentation du contenu. CD4⁺ cellules.

Des données cliniques suggèrent que l'association d'une combinaison de lamivudine et de zidovudine ou d'une combinaison de schémas contenant de la lamivudine et de la zidovudine entraîne une réduction significative du risque de progression de la maladie et de mortalité. Séparément, une monothérapie par la lamivudine ou la zidovudine a conduit à l'apparition d'isolats du VIH présentant une sensibilité réduite à ces médicaments. dans in vitro.

Les preuves cliniques suggèrent que les patients qui n'ont pas reçu Apte, l'association de la lamivudine et de la zidovudine ralentit l'apparition résistant aux souches de zidovudine du VIH.

Tests sur la sensibilité du VIH aux médicaments in vitro Ils n'étaient pas standardisés, donc divers facteurs méthodologiques peuvent influencer leurs résultats. À l'heure actuelle, l'association entre la sensibilité à la lamivudine et / ou à la zidovudine in vitro et l'effet clinique de la thérapie n'a pas été étudié.

Lamivudine et zidovudine sont largement utilisés comme composants de l'APT combiné avec d'autres médicaments antirétroviraux de la même classe d'INTI ou d'autres classes (inhibiteurs de la protéase du VIH, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), inhibiteurs de l'intégrase et inhibiteurs de fusion).

Modes combinés Apte, comprenant lamivudine, sont efficaces dans le traitement des patients qui n'ont pas reçu de médicaments antirétroviraux auparavant et des patients qui ont des souches de VIH avec une mutation M184V.

Pharmacocinétique

Succion

Lamivudine et zidovudine bien absorbé par l'intestin. Chez les adultes après administration orale, la biodisponibilité de la lamivudine est de 80 à 85% et celle de la zidovudine de 60 à 70%. La combinaison de lamivudine / zidovudine équivaut à prendre séparément la lamivudine et la zidovudine sur un estomac vide.

Après avoir pris le médicament Zidovudine + Lamivudine à l'intérieur des concentrations maximales dans le plasma de la lamivudine et de la zidovudine (DE_max) ont été notés de 0,75 (0,50-2,00) h et 0,50 (0,25-2,00) h et étaient respectivement de 1,5 (1,3-1,8) mcg / ml et de 1, 8 (1,5-2,2) μg / ml. Le degré d'absorption de la lamivudine et de la zidovudine (en fonction de la valeur de l'ASC, de l'aire sous la courbe pharmacocinétique «concentration-temps») et de la demi-vie (T_1/2) après l'ingestion d'aliments étaient semblables à ceux après le jeûne, bien que la vitesse d'absorption ait été quelque peu ralentie.

Distribution

En administration intraveineuse, le volume moyen de distribution de la lamivudine et de la zidovudine est respectivement de 1,3 et 1,6 l / kg. Lamivudine a une pharmacocinétique linéaire lorsqu'il est utilisé à des doses thérapeutiques et est lié à l'albumine plasmatique (moins de 36% de la sérumalbumine) in vitro). La zidovudine se lie aux protéines plasmatiques de 34 à 38%. Ainsi, l'interaction de la lamivudine et de la zidovudine avec d'autres médicaments par leur remplacement aux sites de liaison sur les protéines est peu probable.

Déterminé que lamivudine et zidovudine pénétrer dans le système nerveux central (SNC) et le liquide céphalo-rachidien. Après 2 à 4 heures après l'administration orale, le rapport entre la concentration de lamivudine et de zidovudine dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sérum est en moyenne de 0,12 et 0,5, respectivement.

Métabolisme

La lamivudine est excrétée du corps principalement par les reins sous forme inchangée. Les interactions métaboliques de la lamivudine sont peu probables en raison d'un léger métabolisme hépatique (de 5 à 10%) et d'une faible association avec les protéines plasmatiques.La zidovudine 5'-glucuronide est le principal métabolite dans le plasma et l'urine, avec environ 50-80% de la dose acceptée de zidovudine est excrétée par excrétion rénale.

Excrétion

La demi-vie (T_1/2La lamivudine est de 5-7 heures. La clairance systémique de la lamivudine est d'environ 0,32 l / h / kg, avec une clairance rénale par sécrétion tubulaire active (système de transport des cations organiques) de plus de 70%.

Avec l'administration intraveineuse de zidovudine, la demi-vie moyenne (T_1/2) est de 1,1 heure et la clairance moyenne du système est de 1,6 l / h / kg. La clairance rénale de la zidovudine est de 0,34 l / h / kg par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active.

Groupes de patients spéciaux

Patients âgés

La pharmacocinétique de la lamivudine et de la zidovudine n'a pas été étudiée chez les patients de plus de 65 ans.

Enfants

Chez les enfants âgés de plus de 5-6 mois, les paramètres pharmacocinétiques de la zidovudine sont similaires à ceux observés chez les adultes. Zidovudine bien absorbé de l'intestin après l'administration dans toutes les doses étudiées chez les adultes et les enfants; Sa biodisponibilité est de 60 à 74%, en moyenne de 65%. La concentration maximale à l'état d'équilibre est de 4,45 μmol (1,19 μg / ml) après la prise de zidovudine sous forme de solution à la dose de 120 mg / m² la surface corporelle et 7,7 μmol (2,06 μg / ml) après avoir pris une dose de 180 mg / m². La dose de 180 mg / m² 4 fois par jour conduit à la même exposition systémique chez les enfants (AUC₂₄ 10,7 h x mcg / ml), comme l'était l'administration de 200 mg 6 fois par jour chez les adultes (ASC₂₄ 10,9 h x mcg / ml).

Une étude portant sur six enfants infectés par le VIH âgés de 2 à 13 ans a évalué la pharmacocinétique de la zidovudine après avoir pris 120 mg / jour.m² 3 fois par jour et après passage à une dose de 180 mg / m² 2 fois par jourExposition systémique (ASC et C_max) dans le plasma sanguin était similaire dans le régime posologique double et triple (la dose quotidienne est la même).

En général, la pharmacocinétique de la lamivudine chez les enfants est similaire à la pharmacocinétique chez les patients adultes. Cependant, la biodisponibilité absolue (environ 55-65%) était réduite chez les enfants de moins de 12 ans. La clairance systémique chez les enfants est plus élevée que chez les adultes, et elle est susceptible de diminuer à mesure qu'elle grandit, atteignant les indicateurs, comme chez les adultes, de 12 ans. En tenant compte de ces différences, la dose recommandée de lamivudine chez les enfants (âgés de 3 mois à 12 ans et pesant de 6 kg à 40 kg) est de 8 mg / kg / jour. Après avoir pris cette dose d'AUC_0-12atteint 3800-5300 ng x h / ml. Des données récentes suggèrent que l'exposition chez les enfants de 2 à 6 ans peut être réduite de 30%% en comparaison avec d'autres groupes d'âge.

Patients atteints d'insuffisance rénale

En raison de la réduction de la clairance rénale, l'excrétion de la lamivudine est altérée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. La réduction de la dose de lamivudine est recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml / min. La concentration de zidovudine dans le plasma augmente également chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Une diminution de la glucuronisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique due à une cirrhose du foie peut entraîner le cumul de la zidovudine. Une correction des doses est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Grossesse

La grossesse n'affecte pas la pharmacocinétique de la lamivudine et de la zidovudine. Lamivudine et zidovudine se retrouvent dans le sérum sanguin d'un enfant à la naissance dans les mêmes concentrations que dans le sérum maternel et le sang de cordon à la naissance, ce qui confirme la théorie de la pénétration passive à travers la barrière hématoplacentaire.

Les indications:Traitement de l'infection par le VIH chez les adultes et les enfants pesant au moins 30 kg.

Contre-indications

Hypersensibilité à la lamivudine, à la zidovudine ou à tout autre composant du médicament;

- Zidovudine et la drogue Zidovudine + Lamivudine contre-indiqué chez les patients présentant une neutropénie sévère (le nombre de neutrophiles est inférieur à 0,75 x 10⁹/ l) ou l'anémie (hémoglobine inférieure à 7,5 g / dl, ou 4,65 mmol / l);

- La carence en lactase, l'intolérance au lactose, la malabsorption du glucose et du galactose;

- Fonction rénale altérée avec une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min (pour cette forme posologique);

- Insuffisance hépatique sévère (pour cette forme posologique);

- Les enfants pesant jusqu'à 30 kg.

Grossesse et allaitement:

La fertilité

Il n'y a pas de données sur l'effet de la lamivudine et de la zidovudine sur la fertilité chez les femmes. Zidovudine n'affecte pas le nombre, la morphologie et la motilité des spermatozoïdes chez les hommes.

Grossesse

La sécurité de la lamivudine chez les femmes pendant la grossesse n'a pas été étudiée à ce jour. Il n'est pas recommandé d'appliquer le médicament Zidovudine + Lamivudine au cours des 3 premiers mois de la grossesse, à moins que le bénéfice attendu pour la mère n'excède pas le risque possible pour le fœtus. Il a été démontré que le traitement par la zidovudine chez les femmes enceintes et l'introduction subséquente de ce médicament chez les nouveau-nés réduisent la fréquence de la transmission du VIH de la mère au fœtus.

Il n'y a pas de telles données concernant la lamivudine.Par conséquent, le médicament Zidovudine + Lamivudine ne peut être administré aux femmes enceintes que lorsque le bénéfice attendu pour la mère dépasse le risque possible pour le fœtus.

Il existe des preuves d'une légère augmentation transitoire de la concentration de lactate dans le plasma sanguin, probablement en raison de troubles mitochondriaux chez les nouveau-nés et les nourrissons dont les mères ont pris des INTI pendant la grossesse et pendant la période périnatale. La signification clinique de cette amélioration n'est pas actuellement établie. En outre, il y a des rapports de retard de développement, de crises convulsives et d'autres troubles neurologiques. Cependant, la relation causale de ces troubles avec l'effet des INTI pendant les périodes intra-utérine et périnatale n'a pas été établie. Ces données n'abolissent pas les recommandations existantes Apte pendant la grossesse pour prévenir la transmission verticale du VIH.

Période d'allaitement

Les spécialistes ne recommandent pas l'allaitement aux patients infectés par le VIH pour éviter la transmission du VIH à l'enfant. Parce que le lamivudine, zidovudine et le VIH pénètre dans le lait maternel, l'allaitement est contre-indiqué.

Dosage et administration:

Une drogue Zidovudine + Lamivudine pris à l'intérieur, indépendamment de l'apport alimentaire.

Pour les patients qui ont de la difficulté à avaler, il est recommandé d'écraser les comprimés et de les ajouter à une petite quantité d'aliments semi-solides ou liquides. La quantité totale du mélange doit être prise immédiatement.

Traitement avec de la drogue Zidovudine + Lamivudine devrait être effectuée par des médecins expérimentés en thérapie anti-VIH.

Adultes et adolescents pesant au moins 30 kg:

La dose recommandée de la drogue Zidovudine + Lamivudine - 1 comprimé 2 fois par jour.

Dans les cas où il est nécessaire de réduire la dose du médicament Zidovudine + Lamivudine, réduire la dose ou annuler l'un de ses composants (lamivudine ou zidovudine), il est possible d'utiliser des préparations séparées lamivudine et zidovudine.

Patients âgés

Données spécifiques sur l'utilisation du médicament Zidovudine + Lamivudine chez les patients âgés là-bas. Cependant, dans le traitement des patients âgés, une attention particulière doit être prise, en tenant compte des changements liés à l'âge, par exemple, des changements dans les paramètres hématologiques et une altération de la fonction rénale.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, les concentrations de lamivudine et de zidovudine dans le sang augmentent en raison d'un ralentissement de leur élimination. Comme les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min) doivent, dans certains cas, sélectionner individuellement la dose de lamivudine et de zidovudine, il est recommandé de leur administrer des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

En cas d'insuffisance hépatique, le cumul de la zidovudine peut être observé en raison d'un retard de liaison à l'acide glucuronique. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, il est recommandé lamivudine et zidovudine sous la forme de médicaments individuels pour être en mesure de sélectionner individuellement la dose de zidovudine.

Les patients avec des effets secondaires hématologiques

Lorsque la teneur en hémoglobine est inférieure à 90 g / L ou (5,59 mmol / L) ou neutropénie (le nombre de neutrophiles est inférieur à 1,0X10⁹/ l), un ajustement de la dose de zidovudine peut être nécessaire. Lors de l'utilisation du médicament Zidovudine + Lamivudine il est impossible de sélectionner individuellement la dose de lamivudine et de zidovudine, il est recommandé d'utiliser des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine.

Effets secondaires:

Des effets indésirables ont été décrits dans le traitement des patients infectés par le VIH par la lamivudine et la zidovudine sous forme de monothérapie ou de combinaison de ces médicaments.

Pour de nombreux effets indésirables, on ne sait pas s'ils sont causés par la lamivudine, la zidovudine ou un large éventail d'autres médicaments utilisés pour traiter l'infection par le VIH ou s'ils sont la conséquence de la maladie sous-jacente.

La composition de la drogue Zidovudine + Lamivudine inclut lamivudine et zidovudineet, par conséquent, les réactions secondaires décrites ci-dessous, par le type et la gravité de chacun de ces composants, peuvent être attendues. À l'heure actuelle, il n'y a aucune preuve que la combinaison de lamivudine et de zidovudine a une toxicité additive.

Des cas d'acidose lactique, parfois mortelle, associée en règle générale à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique ont été enregistrés avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques.

Combiné Apte peut entraîner une redistribution / accumulation de tissu adipeux (lipodystrophie), en particulier une obésité centrale, l'accumulation de graisse dans les zones dorso-cervicales (bosse de bison) et thoraciques, l'amincissement des graisses dans les membres ou la région du visage.

Application de combiné Apte était associée à des troubles métaboliques tels que l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, la résistance à l'insuline, l'hyperglycémie et l'hyperlactatémie.

Chez les patients infectés par le VIH présentant une immunodéficience sévère au début Apte exacerbation possible du processus inflammatoire sur fond d'infection opportuniste asymptomatique ou résiduelle.

Il y a également eu des cas de maladies auto-immunes (par exemple, la maladie de Graves) se développant dans le contexte de la restauration de l'immunité, mais le temps des manifestations primaires variait et la maladie pouvait survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Des cas d'ostéonécrose ont été signalés, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque typiques, un stade avancé de l'infection par le VIH, ou l'utilisation à long terme de médicaments combinés. Apte. La fréquence d'apparition de ce phénomène est inconnue.

La fréquence d'occurrence est définie comme suit: Souvent (≥ 1/10), souvent (≥ 1/100 et <1/10), rarement (≥1 / 1000 et <1/100), rarement (≥ 1/10 000 et <1/1 000), rarement (<1/10 000, y compris les cas individuels). Les catégories de fréquence ont été formées sur la base des études cliniques de la surveillance de drogue et post-enregistrement.

Lamivudine

Violations du système sanguin et lymphatique:

rarement - neutropénie, anémie, thrombocytopénie;

rarement - véritable aplasie érythrocytaire.

Les perturbations du système nerveux:

souvent - maux de tête, insomnie;

rarement - neuropathie périphérique (paresthésie).

Perturbations du système respiratoire, organes de la poitrine et médiastin:

souvent - toux, symptômes nasaux.

Troubles du tractus gastro-intestinal:

souvent - nausées, vomissements, douleurs abdominales ou coliques, diarrhée;

rarement - pancréatite, dont l'association avec le traitement par la lamivudine n'a pas été établie. L'augmentation de l'activité de l'amylase dans le sérum du sang.

Perturbations du foie et des voies biliaires:

rarement - augmentation transitoire de l'activité des enzymes hépatiques (alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (ACTE));

rarement - Hépatite.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés:

souvent éruption cutanée, alopécie;

rarement - angioedème.

Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs:

souvent - Arthralgie, troubles musculaires;

rarement - rhabdomyolyse.

Troubles généraux et troubles au site d'administration:

souvent - fatigue, malaise général, fièvre.

Zidovudine

Violations du système sanguin et lymphatique:

souvent - Anémie (transfusion sanguine peut être nécessaire), neutropénie et leucopénie.

Ces effets indésirables se produisent souvent avec de fortes doses de zidovudine (1200-1500 mg par jour), chez les patients diminution de la réserve de moelle osseuse avant le début du traitement) et, en particulier, chez les patients dont la numération des CD4 est inférieure à 100 dans 1 mm³. Chez certains patients, il est nécessaire de réduire la dose de zidovudine jusqu'à l'annulation. La neutropénie survient plus souvent chez les patients dont le nombre de neutrophiles, de concentrations d'hémoglobine et de vitamines À₁₂dans le sérum sanguin réduit au moment du début du traitement par la zidovudine;

rarement - thrombocytopénie et pancytopénie (avec hypoplasie de la moelle osseuse);

rarement - une véritable aplasie érythrocytaire;

rarement l'anémie aplasique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

souvent - hyperlactatémie;

rarement - acidose lactique, anorexie.

Troubles de la psyché:

rarement - anxiété et dépression.

Les perturbations du système nerveux:

Souvent - mal de tête;

souvent - vertiges;

rarement - Insomnie, paresthésie, somnolence, diminution de l'activité mentale, convulsions.

Maladie cardiaque:

rarement - cardiomyopathie.

Perturbations du système respiratoire, organes de la poitrine et médiastin:

rarement - Essoufflement;

rarement - la toux.

Troubles du tractus gastro-intestinal:

Souvent - la nausée;

souvent - vomissements, douleurs abdominales et diarrhée;

rarement - Flatulence;

rarement - pigmentation de la muqueuse buccale, distorsion du goût, dyspepsie, pancréatite.

Perturbations du foie et des voies biliaires:

souvent - augmentation de l'activité sanguine des enzymes hépatiques et des concentrations de bilirubine;

rarement - Dommages au foie, tels qu'une hépatomégalie sévère avec stéatose.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés:

rarement éruption cutanée, démangeaisons;

rarement - pigmentation des ongles et de la peau, de l'urticaire et de la transpiration.

Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs:

souvent - la myalgie;

rarement - Myopathie.

Troubles des reins et des voies urinaires:

rarement - Urination fréquente.

Violations des organes génitaux et de la glande mammaire:

rarement - gynécomastie.

Troubles généraux et troubles au site d'administration:

souvent malaise général;

rarement - fièvre, syndrome de douleur généralisée et asthénie;

rarement - des frissons, des douleurs thoraciques et un syndrome grippal.

Surdosage:

Symptômes

Informations sur les cas de surdosage Zidovudine + Lamivudine non. Aucun symptôme spécifique n'a été détecté en cas de surdosage aigu de lamivudine ou de zidovudine à l'exception de ceux listés dans la section «Effet secondaire». Aucun de ces cas n'a abouti à une issue fatale, et l'état de tous les patients est revenu à la normale.

Traitement

En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller l'état du patient pour la détection rapide des symptômes d'intoxication et d'effectuer un traitement d'entretien standard. Parce que le lamivudine est dérivé par dialyse, l'hémodialyse continue peut être utilisée pour un surdosage, cependant, il n'y a pas encore d'expérience clinique pertinente. Apparemment, l'hémodialyse et la dialyse péritonéale sont inefficaces pour éliminer la zidovudine du corps, mais ces méthodes accélèrent l'élimination de son métabolite (glucuronide).

Interaction:

Parce que le médicament Zidovudine + Lamivudine contient lamivudine et zidovudine, il peut entrer dans toutes les interactions caractéristiques de chacun de ses composants.

La probabilité d'interactions métaboliques avec la lamivudine est faible, car seule une petite partie du médicament injecté subit un métabolisme et se lie aux protéines du plasma sanguin, et le médicament est presque entièrement excrété par les reins sous forme inchangée.

La zidovudine se lie également dans une faible mesure aux protéines plasmatiques, mais elle est éliminée principalement par métabolisme hépatique en glucuronide inactif. Les médicaments à métabolisme hépatique prédominant, notamment par glucuronisation, peuvent potentiellement inhiber le métabolisme de la zidovudine.

Ci-dessous sont énumérés certains médicaments qui représentent des classes de médicaments qui devraient être utilisés avec prudence face à la pharmacothérapie Zidovudine + Lamivudine.

Interactions dues à la présence de lamivudine

La lamivudine est principalement excrétée par la sécrétion tubulaire active (le système de transport des cations organiques), respectivement, il faut se souvenir de la possibilité d'interaction médicamenteuse Zidovudine + Lamivudine avec des médicaments qui ont la même voie.

Trimethoprim

L'acceptation de triméthoprime / sulfaméthoxazole 160 mg / 800 mg (co-trimoxazole) entraîne une augmentation de 40% de la concentration plasmatique de lamivudine, due à la présence de triméthoprime. Cependant, à l'exception des patients atteints d'insuffisance rénale, la correction de la dose de lamivudine n'est pas requise. Lamivudine n'affecte pas la pharmacocinétique du triméthoprime et du sulfaméthoxazole. Utilisation concomitante de la lamivudine et de doses plus élevées de co-trimoxazole pour traiter la pneumonie Pneumocystis carinii) et la toxoplasmose, n'a pas été étudiée et devrait être évitée.

Zalcitabine

La lamivudine peut supprimer la phosphorylation intracellulaire de la zalcitabine tout en prenant simultanément ces médicaments. À cet égard, il n'est pas recommandé de prendre le médicament Zidovudine + Lamivudine en combinaison avec la zalcitabine.

Emtricitabine

Avec application simultanée lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de l'emtricitabine. De plus, le mécanisme de développement de la résistance à la fois à la lamivudine et à l'emtricitabine est associé à une mutation dans le même codon du gène de la transcriptase inverse. (M184V), et donc l'efficacité thérapeutique de ces médicaments en association peut être limitée.L'utilisation de la lamivudine en association avec l'emtricitabine ou des associations à doses fixes contenant l'emtricitabine, Non recommandé.

Didanosine

L'interaction n'a pas été étudiée. Aucun ajustement de dose n'est requis.

Fluconazole

L'interaction n'a pas été étudiée. Comme les données disponibles sont limitées, la signification clinique est inconnue.

Phénobarbital

L'interaction n'a pas été étudiée. Il n'y a pas assez de données pour recommander un ajustement de la dose.

Acide valproïque

L'interaction n'a pas été étudiée. Comme les données disponibles sont limitées, la signification clinique est inconnue.

Ranitidine

L'interaction n'a pas été étudiée.Un effet cliniquement significatif est peu probable. Ranitidine partiellement excrété par sécrétion tubulaire active (système de transport de cations organiques). Aucun ajustement de dose n'est requis.

Cladribine

L'interaction n'a pas été étudiée. Dans in vitro La lamivudine inhibe la phosphorylation intracellulaire de la cladribine, entraînant un risque possible de perte de l'efficacité de la cladribine dans le cas d'une association en pratique clinique. Certaines données cliniques confirment également l'interaction possible entre la lamivudine et la cladribine. Par conséquent, l'utilisation combinée de la lamivudine et de la cladribine n'est pas recommandée.

Interactions dues à la présence de zidovudine

Atovahon

La zidovudine n'a aucun effet sur la pharmacocinétique de l'atovahona. Cependant, les données pharmacocinétiques indiquent que l'atovahon réduit le degré de métabolisme de la zidovudine en glucuronide (à l'état d'équilibre). AUC la zidovudine augmente de 33%, la concentration maximale dans le plasma sanguin du glucuronide est réduite de 19%). Lorsque la zidovudine est administrée à des doses de 500 à 600 mg / jour et le traitement concomitant de 3 semaines de pneumocystose par Atovahon, une augmentation de l'incidence des effets indésirables associée à des concentrations plasmatiques élevées de zidovudine est peu probable. Si une plus longue utilisation combinée de ces médicaments est nécessaire, une surveillance attentive de l'état clinique du patient est recommandée.

Clarithromycine

L'absorption de la zidovudine diminue avec l'administration simultanée de clarithromycine sous forme de comprimés. L'intervalle entre la zidovudine et la clarithromycine doit être d'au moins 2 heures.

Lamivudine

L'administration simultanée de zidovudine et de lamivudine entraîne une augmentation de 13% du temps d'exposition à la zidovudine et une augmentation de 28% de ses concentrations maximales dans le plasma sanguin. Toutefois, dans ce cas, l'exposition totale à la zidovudine (AUC) ne change pas de manière significative. Zidovudine n'affecte pas la pharmacocinétique de la lamivudine.

Phénytoïne

Chez certains patients qui ont reçu zidovudine en association avec la phénytoïne, une diminution de la concentration de phénytoïne dans le sang a été détectée, et dans un cas, une augmentation de la concentration de phénytoïne a été notée. Ces observations indiquent la nécessité de surveiller la concentration de phénytoïne dans le sang chez les patients qui prennent simultanément le médicament Zidovudine + Lamivudine et phénytoïne.

Probénécide

Selon certaines données, le probénécide augmente la demi-vie moyenne de la zidovudine et AUC à la suite de l'inhibition de la formation de glucuronide. En présence de probénécide, l'excrétion rénale du glucuronide et, éventuellement, de la zidovudine elle-même diminue.

Rifampicine

Des données limitées montrent que lorsqu'il est combiné avec la zidovudine et la rifampicine AUC la zidovudine a diminué de 48 ± 34%. Cependant, la signification clinique de cette observation est inconnue.

Stavudine

La zidovudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de la stavudine pendant leur administration simultanée. De cette façon, il n'est pas recommandé d'utiliser la stavudine et le médicament conjointement Zidovudine + Lamivudine

Didanosine

L'interaction n'a pas été étudiée. Aucun ajustement de dose n'est requis.

Fluconazole

Une application conjointe avec du fluconazole à raison de 400 mg 1 fois par jour et de la zidovudine à raison de 200 mg 3 fois par jour entraîne une augmentation AUC zidovudine de 74% (inhibition de l'UDP-glucuronyltransférase (UDF-HT)), étant donné que les données disponibles sont limitées, la signification clinique est inconnue. La surveillance des symptômes de la toxicité de la zidovudine est requise.

Phénobarbital

L'interaction n'a pas été étudiée. Potentiellement réduit la concentration de zidovudine dans le plasma sanguin par induction de l'UDF-HT. Il n'y a pas assez de données pour recommander un ajustement de la dose.

Acide valproïque

L'utilisation combinée de l'acide valproïque à raison de 250 mg ou 500 mg 3 fois par jour et de la zidovudine à raison de 100 mg 3 fois par jour entraîne une augmentation AUC de 80% (inhibition de l'UDP-HT). La surveillance des symptômes de la toxicité de la zidovudine est requise.

Ranitidine

L'interaction n'a pas été étudiée. Aucun ajustement de dose n'est requis.

Ribavirine

Des cas d'anémie accrue avec la ribavirine ont été signalés zidovudine a été utilisé dans le cadre du régime de traitement du VIH, mais le mécanisme exact reste inexpliqué. L'utilisation combinée de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison du risque accru d'anémie.

D'autres drogues: l'acide acétylsalicylique, codéine, morphine, méthadone, indométhacine, le kétoprofène, naproxène, oxazépam, lorazépam, cimétidine, le clofibrate, dapsone et inosine pranobex peut modifier le métabolisme de la zidovudine à la suite d'une inhibition compétitive du processus de glucuronisation ou de la suppression directe du métabolisme microsomal de la zidovudine. Avant la nomination de ces médicaments en combinaison avec le médicament Zidovudine + Lamivudine, en particulier pour le traitement à long terme, il est nécessaire d'évaluer les interactions médicamenteuses possibles.

L'administration simultanée de zidovudine et de médicaments potentiellement néphrotoxiques ou myélosuppresseurs (p. Ex. Administration systémique de pentamidine, de dapsone, de pyriméthamine, de cotrimoxazole, d'amphotéricine B, de flucytosine, de ganciclovir, d'interféron, de vincristine, de vinblastine et de doxorubicine) peut être utilisée simultanément. augmenter également les effets secondaires à risque de zidovudine. Avec l'administration simultanée de la drogue Zidovudine + Lamivudine et n'importe lequel de ces médicaments devrait surveiller étroitement la fonction rénale et les paramètres hématologiques et, si nécessaire, réduire la dose d'un ou de plusieurs médicaments.

Depuis chez certains patients, malgré l'administration du médicament Zidovudine + Lamivudine, les infections opportunistes peuvent se développer, un traitement antimicrobien supplémentaire peut être nécessaire pour les prévenir. Pour une telle prophylaxie, le cotrimoxazole, la pentamidine sous la forme d'un aérosol, pyriméthamine et acyclovir. Des données limitées provenant d'essais cliniques indiquent qu'il n'y a pas d'augmentation significative de l'incidence des effets indésirables de la zidovudine lorsqu'elle est appliquée simultanément avec ces médicaments.

Les analogues de nucléosides qui perturbent la réplication de l'ADN, tels que ribavirine, pouvez dans in vitro réduire l'activité antivirale de la zidovudine. Application simultanée de tels médicaments avec zidovudine n'est pas recommandé.

L'utilisation simultanée de la zidovudine et de la doxorubicine n'est pas recommandée en raison de l'affaiblissement mutuel de l'activité de chacun des médicaments in vitro.

Instructions spéciales:

S'il est nécessaire de sélectionner individuellement la dose, il est recommandé d'utiliser des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine. Les médecins devraient être guidés par des informations sur l'utilisation de ces médicaments.

Les patients doivent être avertis des conséquences possibles associées à l'utilisation conjointe d'autres médicaments sans prescrire un médecin.

Les patients doivent être informés que le traitement avec des médicaments antirétroviraux, tels que des médicaments Zidovudine + Lamivudine, n'empêche pas le risque de transmission du VIH à d'autres personnes pendant les rapports sexuels ou la contamination sanguine, les patients doivent donc prendre les précautions appropriées.

Infections opportunistes

Malgré la prise du médicament Zidovudine + Lamivudine ou tout autre médicament antirétroviral, les patients peuvent développer des infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH. Par conséquent, les patients doivent être sous la surveillance constante de médecins ayant une expérience dans le traitement des patients atteints de maladies associées au VIH.

Réactions indésirables du système hématopoïétique

Développement possible d'anémie, de neutropénie et de leucopénie (généralement secondaire à la neutropénie) chez les patients zidovudine. Ces phénomènes sont plus souvent observés avec la prise de fortes doses de zidovudine (1200-1500 mg / jour) chez les patients en phase avancée d'infection par le VIH avec une réserve réduite de moelle osseuse avant le début du traitement. Par conséquent, chez les patients recevant le médicament Zidovudine + Lamivudine, il est nécessaire de surveiller attentivement les paramètres hématologiques. Ces changements hématologiques apparaissent habituellement au plus tôt 4-6 semaines après le début du traitement. Chez les patients présentant un tableau clinique développé de l'infection par le VIH, les tests sanguins doivent être contrôlés au moins une fois toutes les deux semaines au cours des trois premiers mois de traitement, puis au moins une fois par mois. Chez les patients à un stade précoce de l'infection par le VIH, les réactions indésirables du système sanguin sont rares. Dans cette situation, un test sanguin général peut être fait moins souvent, en se concentrant sur l'état général du patient, par exemple, une fois tous les 1-3 mois. Une dose spéciale de zidovudine peut être nécessaire si une anémie sévère ou une myélosuppression se développe pendant le traitement par le médicament. Zidovudine + Lamivudine, ainsi que chez les patients présentant une suppression médullaire antérieure, par exemple, avec une concentration en hémoglobine inférieure à 9 g / dL (5,59 mmol / L) ou un nombre de neutrophiles inférieur à 1,0 x 10⁹/ l. Parce que la dose individuelle de la drogue Zidovudine + Lamivudine Il est impossible, il est recommandé d'utiliser des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine.

Pancréatite

Chez les patients qui ont pris lamivudine et zidovudine, de rares cas de développement de la pancréatite sont décrits. Cependant, il n'est pas établi si cette complication est causée par des médicaments ou la maladie sous-jacente - infection par le VIH. Si le patient a des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements ou des marqueurs biochimiques accrus, la possibilité de développer une pancréatite doit être envisagée. Vous devriez arrêter de prendre le médicament Zidovudine + Lamivudine jusqu'au diagnostic de pancréatite.

Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose

Des cas d'acidose lactique, d'hépatomégalie grave avec stéatose, y compris des cas fatals, ont été signalés. Apte analogues de nucléosides sous forme de préparations individuelles, y compris lamivudine ou une combinaison de ceux-ci. Des phénomènes similaires ont été observés, principalement, chez les femmes.

Les signes cliniques d'acidose lactique sont une faiblesse générale, une anorexie, une perte de poids rapide et inexpliquée, des symptômes gastro-intestinaux (nausées, vomissements et douleurs abdominales) et respiratoires (respiration rapide et / ou profonde), des symptômes neurologiques (y compris une faiblesse motrice) ).

Le traitement par des analogues nucléosidiques doit être arrêté si une hyperlactatémie symptomatique et une acidose métabolique / acidose lactique apparaissent, une hépatomégalie progressive ou une augmentation rapide des taux d'aminotransférase. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'analogues nucléosidiques pour traiter tout patient (en particulier les femmes obèses) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risque connus de lésions hépatiques et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments). Les patients co-infectés par l'hépatite C et les patients traités par l'interféron alpha et la ribavirine peuvent constituer un groupe à risque particulier.

Lipodystrophie

Chez certains patients recevant combiné Apte, la redistribution et / ou l'accumulation de graisse sous-cutanée peuvent être observées, y compris l'obésité dans le type central, le dépôt graisseux dorsocervical (buffalo buffalo), une réduction de la couche graisseuse sous-cutanée sur le visage et les extrémités, l'élargissement des glandes mammaires, les concentrations sériques de lipides et la concentration de glucose dans le sang, individuellement ou ensemble.

Bien que tous les médicaments des classes VIH et NRTI puissent provoquer une ou plusieurs des réactions indésirables associées à un syndrome commun, souvent appelé lipodystrophie, les données accumulées suggèrent qu'il existe des différences entre les représentants individuels de ces classes de médicaments dans la capacité à induire ces symptômes. réactions indésirables.

Il convient également de noter que le syndrome de lipodystrophie a une étiologie multifactorielle: par exemple, le stade de l'infection par le VIH, l'âge avancé et la durée Apte jouer un rôle important, éventuellement synergique, dans le développement de cette complication.

Les conséquences à long terme de ces réactions indésirables sont encore inconnues.

Au cours de l'examen clinique, il convient de prêter attention aux signes de redistribution des graisses sous-cutanées. Il est nécessaire de surveiller de près la concentration en lipides sériques et la concentration de glucose dans le sang. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être ajustés, guidés par leurs manifestations cliniques.

Syndrome d'immunodéficience

En présence de patients infectés par le VIH présentant une immunodéficience sévère, des infections opportunistes asymptomatiques ou leurs effets résiduels au moment de l'apparition Apteune telle thérapie peut entraîner une augmentation des symptômes d'infections opportunistes ou d'autres conséquences graves. Habituellement, ces réactions se produisent dans les premières semaines ou mois après le début Apte. Des exemples typiques sont la rétinite à cytomégalovirus, l'infection généralisée ou focale causée par les mycobactéries et la pneumonie causée par Pneumocystis jiroveci (R. carinii). L'apparition de tout symptôme d'inflammation nécessite un examen immédiat et, si nécessaire, un traitement.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Graves, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barre) ont été observées dans le contexte de la restauration de l'immunité, mais les manifestations primaires variaient et la maladie pouvait survenir plusieurs mois après le début du traitement. cours.

Co-infection par le VIH et l'hépatite virale B

Les études cliniques et les données post-enregistrement sur l'utilisation de la lamivudine suggèrent que chez certains patients atteints d'hépatite B virale concomitante (HBV), des signes cliniques ou de laboratoire de récurrence de l'hépatite peuvent apparaître après l'arrêt de la lamivudine, ce qui peut avoir des conséquences plus graves chez les patients présentant des lésions hépatiques décompensées. En conséquence, chez les patients atteints d'hépatite B virale concomitante lorsque le médicament est retiré Zidovudine + Lamivudine devrait surveiller la performance des échantillons hépatiques fonctionnels et déterminer régulièrement les marqueurs de la réplication du virus de l'hépatite B dans les 4 mois.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique initialement présente, y compris une forme active d'hépatite chronique, il y a une augmentation de l'incidence de la dysfonction hépatique en combinaison Apte. Ces patients doivent être surveillés conformément à la pratique clinique standard. Il est nécessaire d'envisager la possibilité de suspendre ou d'arrêter le traitement en cas de manifestation d'une aggravation de la maladie hépatique chez ces patients.

Co-infection par le VIH et l'hépatite virale C

L'aggravation de l'anémie a été observée avec l'utilisation combinée de la ribavirine et de la zidovudine, bien que le mécanisme de développement de ce phénomène reste incertain. Ainsi, l'utilisation simultanée de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée, en particulier chez les patients ayant des antécédents d'anémie induite par la zidovudine. Dans ces cas, il est recommandé d'envisager la possibilité d'un changement de régime Apte dans le but d'inverser la zidovudine.

Maladies du foie

L'efficacité et l'innocuité de la zidovudine n'ont pas été établies chez les patients atteints d'hépatopathie concomitante grave. Chez les patients atteints d'hépatite B ou C chronique, en utilisant une combinaison Apte, le risque de développer des réactions indésirables graves et potentiellement mortelles du foie augmente. En cas de traitement antiviral concomitant pour le traitement de l'hépatite B ou C, se référer également aux instructions d'utilisation correspondantes pour les médicaments utilisés.

Chez les patients atteints de maladies hépatiques précédemment identifiées (y compris l'hépatite chronique active), lorsque la thérapie antirétrovirale combinée est utilisée, la fréquence du dysfonctionnement hépatique augmente, de sorte que ces patients doivent être dépistés conformément à la pratique standard. Si les fonctions hépatiques s'aggravent, ces patients doivent suspendre ou arrêter le traitement avec le médicament.

Dysfonction mitochondriale

Recherche in vitro et in vivo ont montré que les analogues des nucléosides et des nucléotides peuvent causer des dommages différents aux mitochondries. Une dysfonction mitochondriale a été observée chez des enfants séronégatifs ayant reçu des analogues intra-utérins et / ou post-nucléosidiques. Les principales réactions indésirables étaient les troubles hématologiques (anémie, neutropénie), les troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipémie). Ces réactions indésirables sont souvent transitoires.

Certains troubles neurologiques à déclenchement tardif ont été rapportés (hypertension, convulsions, troubles du comportement). Si ces troubles neurologiques sont transitoires ou persistants est actuellement inconnu.

Tout enfant, même séronégatif, soumis à une exposition intra-utérine à des analogues de nucléosides et de nucléotides, doit subir un examen clinique et de laboratoire afin d'exclure la dysfonction mitochondriale en cas de révélation des signes ou symptômes correspondants. Ces données n'affectent pas les recommandations nationales actuelles d'utilisation Apte chez les femmes enceintes pour la prévention de la transmission verticale de l'infection par le VIH.

Ostéonécrose

Malgré le fait que l'étiologie de cette maladie est multifactorielle (incluant la prise de glucocorticostéroïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été le plus souvent rencontrés chez des patients un long moment en prenant un combiné Apte. Les patients devraient consulter un médecin s'ils éprouvent de la douleur et de la raideur articulaire ou de la difficulté à bouger.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Il n'y avait pas d'étude spéciale sur les effets de la lamivudine et de la zidovudine sur l'aptitude à conduire et à travailler avec des machines. Les propriétés pharmacologiques de ces médicaments indiquent une faible probabilité d'un tel effet. L'état clinique du patient, ainsi que les effets secondaires de la lamivudine et de la zidovudine, doivent être pris en compte. En cas de survenue de réactions indésirables du côté du système nerveux central, il faut s'abstenir d'effectuer des actions nécessitant une attention accrue et la vitesse des réactions psychomotrices.

Forme de libération / dosage:Comprimés, pelliculés, 300 mg + 150 mg.

Emballage:

Pour 10 comprimés dans un blister de feuille d'aluminium et de film PVC ambre. Pour 1, 3 ou 10 blisters avec instructions d'utilisation dans une boîte en carton.

Pour 100, 500 ou 1000 comprimés dans un sac en plastique. 1 paquet dans une boîte de PEHD avec gel de silice, scellé avec une feuille d'aluminium avec un revêtement de polyéthylène, avec un bouchon à vis. Sur le bâton de banque une étiquette d'étiquette ou d'écriture de papier ou de matériaux polymères, auto-adhésifs. Par 1, 6, 12 ou 24 canettes ensemble avec un nombre égal d'instructions pour une utilisation dans un emballage de groupe - une boîte de carton ondulé (pour les hôpitaux).

Conditions de stockage:

À une température non supérieure à 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date d'expiration imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-004164

Date d'enregistrement:28.02.2017

Date d'expiration:28.02.2022

Le propriétaire du certificat d'inscription:Lock-Beta Pharmaceuticals (I) Pvt.LtdLock-Beta Pharmaceuticals (I) Pvt.Ltd Inde

Fabricant: & nbsp

PHARMACEUTIQUES LOK-BETA (I), Pvt. Ltd. Inde

Représentation: & nbspLock-Beta Pharmaceuticals (I) Pvt.LtdLock-Beta Pharmaceuticals (I) Pvt.Ltd

Date de mise à jour de l'information: & nbsp30.03.2017

Instructions illustrées

Instructions

Zidovudine + Lamivudine (Zidovudine + Lamivudine)