Zidovudine + Lamivudine - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Excipients: colloïde de dioxyde de silicium - 8 mg, croscarmellose sodique 35,7 mg, stéarate de magnésium 7,5 mg, povidone K-30 21,3 mg, cellulose microcristalline 197,5 mg.

Composition de la coquille de film: Opadrai II blanc 22 mg, y compris: alcool polyvinylique - 10,318 mg, macrogol (polyéthylène glycol) - 5,192 mg, talc - 3,828 mg, dioxyde de titane - 2,662 mg.

La description:

Comprimés ovales biconvexes à risque, recouverts d'une pellicule de couleur blanche ou presque blanche. Sur une coupe de couleur blanche ou presque blanche.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antiviral (VIH)

ATX: & nbsp

J.05.A.R.01 Zidovudine + Lamivudine

Pharmacodynamique:

Mécanisme d'action

Médicament antiviral combiné, qui comprend zidovudine et lamivudine, qui sont de puissants inhibiteurs sélectifs de la transcriptase inverse du virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2). Les deux substances sont métabolisées séquentiellement par des kinases intracellulaires en 5'-triphosphate (TF).

La lamivudine-TF et la zidovudine-TF sont des substrats de la transcriptase inverse du VIH et des inhibiteurs compétitifs de cette enzyme. Cependant, l'activité antivirale des préparations est principalement due à l'inclusion de leur forme monophosphate dans la chaîne d'ADN viral, en conséquence, la chaîne est rompue. Les triphosphates de la lamivudine et de la zidovudine ont une affinité beaucoup plus faible pour les ADN polymérases des cellules humaines.

Il n'y avait pas d'effets antagonistes dans in vitro avec l'utilisation simultanée de la lamivudine et d'autres médicaments antirétroviraux (substances étudiées: abacavir, didanosine, névirapine, la zalcitabine et zidovudine). Il n'y avait pas d'effets antagonistes dans in vitro lors de l'utilisation de la zidovudine et d'autres médicaments antirétroviraux (substances testées: abacavir, didanosine, lamivudine et interféron alpha).

Dans in vitro montre une faible cytotoxicité de la lamivudine contre les lymphocytes du sang périphérique, ainsi que des lignées cellulaires lymphocytaires et monocytaires-macrophages et un certain nombre d'autres cellules souches de la moelle osseuse. De cette façon, dans in vitro La lamivudine a un large index thérapeutique.

Effets pharmacodynamiques

La résistance du VIH-1 à la lamivudine est due à une mutation du codon Ml84V, situé à proximité du centre actif de la transcriptase inverse virale du VIH. Cette mutation est observée à la fois dans des conditions dans in vitro, et chez les patients infectés par le VIH-1 qui ont subi une thérapie antirétrovirale combinée (Apte), comprenant lamivudine. En cas de mutation dans le codon M184V réduit significativement la sensibilité à la lamivudine et réduit significativement la capacité du virus à se répliquer selon les données de recherche dans in vitro. Dans les études dans in vitro il est établi que les isolats du virus résistants à la zidovudine peuvent devenir sensibles à son action si ces isolats développent simultanément une résistance à la lamivudine. Cependant, la signification clinique de ces changements n'a pas été entièrement établie à ce jour. Résistance aux analogues de la thymidine (tels que zidovudine) est bien décrit et corrèle avec l'accumulation séquentielle de jusqu'à 6 mutations spécifiques de la transcriptase inverse du VIH dans les codons 41, 67, 70, 210, 215 et 219.Les virus acquièrent une résistance phénotypique aux analogues de la thymidine en combinant des mutations dans les codons 41 et 215 ou par accumulation, à quatre ou six mutations. Ces mutations, lorsqu'elles sont utilisées avec des analogues de thymidine, ne provoquent pas en soi une résistance croisée élevée à d'autres nucleosides, ce qui permet par la suite l'utilisation d'autres inhibiteurs de la transcriptase inverse approuvés.

Il existe deux types de développement de mutations conduisant à la résistance multiple aux médicaments. Dans un cas, des mutations de la transcriptase inverse virale se produisent dans les codons 62, 75, 77, 116 et 151, dans le second cas T69S mutations avec l'insertion de 6 paires de bases azotées dans cette position, qui s'accompagne de l'apparition d'une résistance phénotypique à la zidovudine et d'autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). N'importe lequel de ces types de mutations limite significativement les possibilités thérapeutiques de l'infection par le VIH.

Dans les essais cliniques, la combinaison de lamivudine et de zidovudine a réduit la charge de VIH-1 et augmenté le contenu CD4 + cellules. Des données cliniques suggèrent que l'utilisation d'une combinaison de lamivudine et de zidovudine ou d'une association de schémas contenant de la lamivudine et de la zidovudine conduit à une réduction significative du risque de progression de la maladie et de mortalité.

Séparément, une monothérapie à la lamivudine ou à la zidovudine a entraîné l'apparition d'isolats du VIH présentant une sensibilité réduite à ces médicaments. dans in vitro. Les preuves cliniques suggèrent que les patients, auparavant ne recevant pas de traitement antirétroviral, l'association de la lamivudine et de la zidovudine ralentit l'émergence de souches de VIH résistantes à la zidovudine. Tests sur la sensibilité du VIH aux médicaments dans in vitro Ils n'étaient pas standardisés, donc divers facteurs méthodologiques peuvent influencer leurs résultats. À l'heure actuelle, l'association entre la sensibilité à la lamivudine et / ou à la zidovudine dans in vitro et l'effet clinique de la thérapie n'a pas été étudié.

Lamivudine et zidovudine largement utilisé comme composants combiné Apte avec d'autres médicaments antirétroviraux de la même classe d'INTI ou d'autres classes (inhibiteurs de la protéase du VIH, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), inhibiteurs de l'intégrase et inhibiteurs de fusion). Schémas combinés de thérapie antirétrovirale, y compris lamivudine sont efficaces dans le traitement des patients qui n'ont jamais reçu de médicaments antirétroviraux et des patients qui ont des souches VIH avec M184V une mutation.

Pharmacocinétique

Succion

Lamivudine et zidovudine bien absorbé par l'intestin. Chez les adultes après administration orale, la biodisponibilité de la lamivudine est de 80 à 85% et celle de la zidovudine de 60 à 70%.

Après avoir pris le médicament à l'intérieur, les concentrations maximales (C_m_OhLa lamivudine et la zidovudine dans le plasma sanguin sont notées entre 0,75 (0,5-2) h et 0,5 (0,25-2) h et sont respectivement de 1,5 (1,3-1,8) mg / mg et 1,8 (1,5-2,2) mg / ml.

Le degré d'absorption de la lamivudine et de la zidovudine (basé sur l'aire sous la courbe pharmacocinétique "concentration-temps" (AUC)) et demi-vie (T_1/2) après l'ingestion d'aliments étaient semblables à ceux après le jeûne, bien que le taux d'absorption ait été quelque peu ralenti.

Broyer les comprimés et les prendre avec une petite quantité de nourriture semi-solide ou liquide n'affecte pas les propriétés pharmacologiques du médicament et, par conséquent, l'effet clinique. Ces conclusions sont basées sur les caractéristiques physico-chimiques et pharmacocinétiques des substances actives, à condition que le patient prenne immédiatement 100% des comprimés broyés.

Distribution

Lorsqu'il est administré par voie intraveineuse, le volume moyen de distribution (V_ré) pour la lamivudine et la zidovudine sont de 1,3 et 1,6 l / kg, respectivement. Lamivudine a une pharmacocinétique linéaire lorsqu'il est utilisé à des doses thérapeutiques et est lié à l'albumine plasmatique (moins de 36% de la sérumalbumine) dans in vitro). La zidovudine se lie aux protéines plasmatiques de 34 à 38%. Ainsi, l'interaction La lamivudine et la zidovudine avec d'autres médicaments en remplaçant les liaisons protéiques sont peu probables.

Déterminé que lamivudine et zidovudine pénétrer dans le système nerveux central (SNC) et le liquide céphalo-rachidien. Après 2 à 4 heures après l'administration orale, le rapport entre la concentration de lamivudine et de zidovudine dans le LCR et le sérum est en moyenne de 0,12 et 0,5, respectivement.

Métabolisme

La lamivudine est excrétée du corps principalement par les reins sous forme inchangée. Les interactions métaboliques de la lamivudine sont peu probables en raison d'un léger métabolisme hépatique (de 5 à 10%) et d'une faible association avec les protéines plasmatiques. Le principal métabolite dans le plasma et l'urine est le 5'-glucuronide de la zidovudine.

Excrétion

Demi vie (T_1/2) La lamivudine est de 5-7 heures. Environ 50 à 80% de la dose acceptée de zidovudine est excrétée par excrétion rénale. La clairance systémique de la lamivudine est d'environ 0,32 l / h / kg, avec une clairance rénale par sécrétion tubulaire active (système de transport des cations organiques) de plus de 70%.

Avec l'administration intraveineuse de zidovudine, le T moyen_1/2 est de 1,1 h et la clairance moyenne du système est de 1,6 l / h / kg. La clairance rénale de la zidovudine est de 0,34 l / h / kg par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active dans les reins.

Pharmacocinétique dans des cas cliniques spéciaux

Patients âgés

La pharmacocinétique de la lamivudine et de la zidovudine n'a pas été étudiée chez les patients de plus de 65 ans.

Enfants

Chez les enfants âgés de plus de 5-6 mois, les paramètres pharmacocinétiques de la zidovudine sont similaires à ceux observés chez les adultes. Zidovudine Bien absorbé de l'intestin après l'administration dans toutes les doses étudiées chez les adultes et les enfants; Sa biodisponibilité est de 60 à 74%, en moyenne de 65%. La concentration maximale à l'état d'équilibre (C_m_Oh) est de 4,45 μmol (1,19 μg / ml) après la prise de zidovudine sous forme de 120 mg / m² la surface corporelle et 7,7 μmol (2,06 μg / ml) après avoir pris une dose de 180 mg / m². La dose de 180 mg / m² 4 fois par jour conduit à la même exposition systémique chez les enfants (AUC₂₄ est de 10,7 h x mcg / ml), tout comme la dose de 200 mg 6 fois par jour chez les adultes (AUC₂₄ est de 10,9 h x μg / ml).

Une étude portant sur six enfants infectés par le VIH et âgés de 2 à 13 ans a évalué la pharmacocinétique de la zidovudine après avoir pris 120 mg / m 3 fois par jour et après avoir changé de dose à 180 mg / m² 2 fois par jour L'exposition du système (AUC et C_m_Oh) dans le plasma sanguin était similaire dans le régime posologique double et triple (la dose quotidienne est la même).

En général, la pharmacocinétique de la lamivudine chez les enfants est similaire à la pharmacocinétique chez les patients adultes. Cependant, la biodisponibilité absolue (environ 55-65%) a été réduite chez les enfants de moins de 12 ans. La clairance systémique chez les enfants est plus élevée que chez les adultes, et elle est susceptible de diminuer à mesure qu'elle grandit, atteignant les indicateurs comme chez les adultes, à 12 ans. En tenant compte de ces différences, la dose recommandée de lamivudine chez les enfants (âgés de 3 mois à 12 ans et pesant de 6 kg à 40 kg) est de 8 mg / kg / jour. Après avoir pris cette dose AUC_0-12 atteint 3800-5300 ng x h / ml. Des données récentes indiquent que l'exposition chez les enfants âgés de 2 à 6 ans peut être réduite de 30% par rapport aux autres groupes d'âge.

Patients atteints d'insuffisance rénale

En raison de la clairance rénale réduite, l'excrétion de lamivudine est perturbé en cas d'insuffisance rénale. La réduction de la dose de lamivudine est recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine (CC) est inférieure à 50 ml / min. La concentration de zidovudine dans le plasma augmente également chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Une diminution de la glucuronidation chez les patients présentant une insuffisance hépatique due à une cirrhose peut conduire à une accumulation de zidovudine. Une correction des doses est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Grossesse

La grossesse n'affecte pas la pharmacocinétique de la lamivudine et de la zidovudine. Lamivudine et zidovudine se retrouvent dans le sérum sanguin d'un enfant à la naissance dans les mêmes concentrations que dans le sérum maternel et le sang de cordon à la naissance, ce qui confirme la théorie de la pénétration passive à travers la barrière hématoplacentaire.

Les indications:

Traitement de l'infection par le VIH chez les adultes et les enfants pesant au moins 14 kg sous traitement antirétroviral combiné.

Contre-indications

- Hypersensibilité à la lamivudine, à la zidovudine ou à tout autre composant de ce médicament;

- neutropénie sévère (nombre de neutrophiles inférieur à 0,75X10⁹/ l) ou l'anémie (taux d'hémoglobine inférieur à 7,5 g / dl ou 4,65 mmol / l);

- altération de la fonction rénale avec une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min (pour une forme posologique donnée);

- degré grave d'insuffisance hépatique (pour une forme posologique donnée);

- la période d'allaitement maternel;

- les enfants dont le poids corporel est inférieur à 14 kg (pour cette forme posologique).

Grossesse et allaitement:

La fertilité

Il n'y a pas de données sur l'effet de la lamivudine et de la zidovudine sur la fertilité chez les femmes.

La zidovudine n'affecte pas le nombre, la morphologie et la motilité des spermatozoïdes chez les hommes.

Grossesse

La sécurité de la lamivudine chez les femmes pendant la grossesse n'a pas été étudiée à ce jour. Il n'est pas recommandé d'utiliser le médicament dans les 3 premiers mois de la grossesse, sauf lorsque le bénéfice attendu du traitement pour la mère ne dépasse pas le risque probable pour le fœtus. Il a été démontré que le traitement par la zidovudine chez les femmes enceintes et l'introduction subséquente de ce médicament chez les nouveau-nés réduisent la fréquence de la transmission du VIH de la mère au fœtus. Il n'y a pas de telles données concernant la lamivudine. Par conséquent, le médicament ne peut être administré aux femmes enceintes que dans les cas où le bénéfice attendu pour la mère dépasse le risque possible pour le fœtus. Il existe des preuves d'une légère augmentation transitoire de la concentration de lactate dans le plasma sanguin, probablement en raison de troubles mitochondriaux chez les nouveau-nés et les nourrissons dont les mères ont pris des INTI pendant la grossesse et pendant la période périnatale. La signification clinique de cette amélioration n'est pas actuellement établie. En outre, il existe des rapports de retard de développement, convulsions convulsives et d'autres troubles neurologiques.Cependant, la relation causale de ces troubles à l'effet des INTI pendant les périodes intra-utérine et périnatale n'a pas été établie. Ces données n'abolissent pas les recommandations existantes pour la thérapie antirétrovirale pendant la grossesse pour empêcher la transmission verticale du VIH.

Période d'allaitement

Les spécialistes ne recommandent pas les patients infectés par le VIH l'alimentation pour éviter de transmettre le VIH à l'enfant.

Parce que le lamivudine, zidovudine et le VIH pénètre dans le lait maternel, L'allaitement est contre-indiqué.

Dosage et administration:

À l'intérieur, indépendamment de l'apport alimentaire.

Traitement avec de la drogue Zidovudine + Lamivudine devrait être effectuée par des médecins expérimentés en thérapie anti-VIH.

Pour assurer l'exactitude du dosage, les comprimés doivent être avalés entiers. Pour les patients qui ont de la difficulté à avaler, il est recommandé de diviser et d'émietter les comprimés avec l'ajout d'une petite quantité d'aliments semi-solides ou liquides. La quantité totale du mélange doit être prise immédiatement.

Adultes et enfants pesant au moins 30 kg

La dose recommandée du médicament est 1 comprimé 2 fois par jour.

Enfants ayant un poids de 21 kg à 30 kg

La dose recommandée du médicament est ½ comprimés le matin plus 1 comprimé le soir.

Enfants ayant un poids de 14 à 21 kg

La dose recommandée du médicament est ½ pilules 2 fois par jour.

Enfants pesant moins de 14 kg

L'utilisation du médicament dans cette catégorie de patients est contre-indiquée. Il est nécessaire d'utiliser des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine.

Dans les cas où il est nécessaire de réduire la dose du médicament Zidovudine + Lamivudine, réduire la dose ou annuler l'un de ses composants (lamivudine ou zidovudine), il est possible d'utiliser des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine.

Application la groupes de patients séparés

Patients âgés

Données spécifiques sur l'utilisation du médicament Zidovudine + Lamivudine chez les personnes âgées là-bas. Cependant, dans le traitement des patients âgés, une attention particulière doit être prise, en tenant compte des changements liés à l'âge, par exemple, des changements dans les paramètres hématologiques et une altération de la fonction rénale.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Puisque les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min), il est nécessaire de sélectionner individuellement la dose de lamivudine et de zidovudine, il est recommandé de prescrire des médicaments distincts pour la lamivudine et la zidovudine.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère, il est recommandé d'utiliser des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine.

Les patients avec des effets secondaires hématologiques

Lorsque la teneur en hémoglobine est inférieure à 9 g / dl (5,59 mmol / l) ou neutropénie (le nombre de neutrophiles est inférieur à 1,0 × 10⁹/ l) peut être requis correction de la dose de zidovudine. Lors de l'utilisation du médicament Zidovudine + Lamivudine Il est impossible de sélectionner individuellement les doses de lamivudine et zidovudine, il est recommandé de séparer la lamivudine et zidovudine.

Effets secondaires:

Des effets indésirables ont été décrits dans le traitement des patients infectés par le VIH par la lamivudine et la zidovudine sous forme de monothérapie ou de combinaison de ces médicaments. Pour de nombreux effets indésirables, on ne sait pas s'ils sont médiés par la lamivudine, la zidovudine ou un large éventail d'autres médicaments utilisés pour traiter l'infection à VIH, ou le même résultat de la maladie sous-jacente. La composition du médicament comprend lamivudine et zidovudineet, par conséquent, les réactions secondaires décrites ci-dessous, par le type et la gravité de chacun de ces composants, peuvent être attendues. À l'heure actuelle, il n'y a aucune preuve que la combinaison de lamivudine et de zidovudine a une toxicité additive.

Des cas d'acidose lactique, parfois mortelle, associée en règle générale à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique ont été enregistrés avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques. La thérapie antirétrovirale combinée peut entraîner une redistribution / accumulation de tissu adipeux (lipodystrophie), en particulier l'obésité centrale, l'accumulation de graisse sous-cutanée dans les zones dorsocervicales (buffalo buffalo) et thoraciques, l'amincissement de la graisse du visage et des membres.

Application Apte était associée à des troubles métaboliques, tels que comme hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie.

Chez les patients infectés par le VIH présentant une immunodéficience sévère au début API exacerbation du processus inflammatoire sur un fond d'infection opportuniste asymptomatique ou résiduelle.Il y a également eu des cas de maladies auto-immunes (par exemple, maladie de Graves) se développant dans le contexte de la restauration de l'immunité, mais le temps des manifestations primaires variait et la maladie pourrait survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Des cas d'ostéonécrose ont été signalés, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque typiques, un stade avancé de l'infection par le VIH, ou l'utilisation à long terme de médicaments combinés. Apte. La fréquence d'apparition de ce phénomène est inconnue.

Détermination de la fréquence des effets secondaires: très souvent (≥ 1/10); souvent (≥1 / 100 et <1/10); rarement (≥1 / 1000 et <1/100); rarement (≥ 1/10 000 et <1/1 000); très rarement (<1/10 000, cas individuels compris). Les catégories de fréquence ont été formées sur la base des études cliniques de la surveillance de drogue et post-enregistrement.

Lamivudine

Perturbations du système sanguin et du système lymphatique: rarement - neutropénie, anémie, thrombocytopénie; très rarement - véritable aplasie érythrocytaire.

Système nerveux altéré: souvent un mal de tête, insomnie; très rarement - neuropathie périphérique (paresthésie).

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux: souvent - toux, symptômes nasaux.

Troubles du tractus gastro-intestinal: souvent - nausées, vomissements, douleurs abdominales ou coliques, diarrhée; rarement - la pancréatite (l'association avec lamivudina n'est pas établie), l'activité augmentée de l'amylase sérique.

Troubles du foie et des voies biliaires: rarement, une augmentation transitoire de l'activité enzymatique hépatique (alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (ACTE)), rarement - hépatite.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: souvent - une éruption cutanée, alopécie, rarement - angioedème.

Les perturbations du tissu musculo-squelettique et conjonctif: souvent - arthralgie, troubles musculaires; rarement rhabdomyolyse.

Troubles généraux et troubles au site d'administration: souvent - fatigue, malaise général, fièvre.

Zidovudine

Violations du système sanguin et lymphatique: souvent l'anémie (transfusion sanguine peut être nécessaire), neutropénie et leucopénie.

Ces réactions indésirables se produisent souvent avec la zidovudine à fortes doses (1200-1500 mg / jour), chez les patients présentant une infection à VIH avancée (en particulier avec une réserve de moelle osseuse réduite avant traitement), en particulier chez les patients avec un certain nombre de cellules CD4 moins de 100 à 1 mm³. Chez certains patients, il est nécessaire de réduire la dose de zidovudine jusqu'à l'annulation. La neutropénie survient plus souvent chez les patients dont le nombre de neutrophiles, de concentrations d'hémoglobine et de vitamines B12 dans le sérum réduit au moment du début du traitement zidovudinom.

Rare - thrombocytopénie et pancytopénie (avec hypoplasie de la moelle osseuse); rarement - véritable aplasie érythrocytaire; très rarement - l'anémie aplasique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition: souvent - hyperlactatémie; rarement - acidose lactique, anorexie.

Troubles de la psyché: rarement - l'anxiété et la dépression.

Système nerveux altéré: très souvent - mal de tête; souvent - vertiges; rarement - insomnie, paresthésie, somnolence, diminution de l'activité mentale, convulsions.

Maladie cardiaque rarement - cardiomyopathie.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux: rarement - essoufflement; rarement - une toux.

Troubles du tractus gastro-intestinal: très souvent - nausée; souvent - vomissements, douleurs abdominales et diarrhée; rarement - flatulence; rarement - pigmentation de la muqueuse buccale, perversion du goût, dyspepsie, pancréatite.

Troubles du foie et des voies biliaires: souvent - augmentation des taux sanguins d'enzymes hépatiques et de concentrations de bilirubine; rarement - des lésions hépatiques, telles qu'une hépatomégalie grave stéatose.

Les perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: peu fréquent - éruption cutanée, démangeaisons; rarement - la pigmentation des ongles et la peau, l'urticaire et la transpiration.

Les perturbations du tissu musculo-squelettique et conjonctif: souvent - myalgie; rarement - la myopathie.

Troubles des reins et des voies urinaires: rarement - miction fréquente.

Violations des organes génitaux et du sein: rarement - gynécomastie.

Troubles généraux et troubles au site d'administration: souvent - un malaise général; rarement - fièvre, syndrome de douleur généralisée et asthénie; rarement - des frissons, des douleurs thoraciques et un syndrome grippal.

Surdosage:

Symptômes: informations sur les cas de surdosage Zidovudine + Lamivudine non. Cependant, les données sur les conséquences d'un surdosage aigu de lamivudine et de zidovudine sont limitées. Aucun de ces cas n'a abouti à une issue fatale, l'état de tous les patients a été normalisé. Aucun signe ou symptôme spécifique n'a été décrit.

Traitement: En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller l'état du patient pour la détection rapide des signes d'intoxication et d'effectuer un traitement d'entretien standard. Parce que le lamivudine est dérivé par dialyse, l'hémodialyse continue peut être utilisée pour un surdosage, cependant, il n'y a pas encore d'expérience clinique pertinente. Apparemment, l'hémodialyse et la dialyse péritonéale sont inefficaces pour l'excrétion de la zidovudine par l'organisme, mais ces méthodes accélèrent l'élimination de son métabolite (glucuronide).

Des informations plus détaillées sont contenues dans les instructions d'utilisation de la lamivudine et de la zidovudine.

Interaction:

Parce que le médicament contient lamivudine et zidovudine, il peut entrer dans toutes les interactions caractéristiques de chacun de ses composants. La probabilité d'interactions métaboliques avec la lamivudine est faible, car seule une petite partie du médicament injecté est métabolisée et se lie aux protéines du plasma sanguin, et le médicament est presque entièrement excrété par les reins sous une forme inchangée.

La zidovudine se lie également dans une faible mesure aux protéines plasmatiques, mais elle est éliminée principalement par métabolisme hépatique en glucuronide inactif. Les médicaments à métabolisme hépatique prédominant, notamment par glucuronisation, peuvent potentiellement inhiber le métabolisme de la zidovudine.

Ci-dessous sont énumérés certains médicaments qui représentent des classes de médicaments qui devraient être utilisés avec prudence face à la pharmacothérapie Zidovudine + Lamivudine.

Interactions dues à la présence de lamivudine

La lamivudine est principalement excrétée par la sécrétion tubulaire active (le système de transport des cations organiques), respectivement, il faut se souvenir de la possibilité d'interaction médicamenteuse Zidovudine + Lamivudine avec des médicaments qui ont la même voie.

Trimethoprim

L'acceptation de triméthoprime / sulfaméthoxazole 160 mg / 800 mg (co-trimoxazole) entraîne une augmentation de 40% de l'exposition à la lamivudine, ce qui est dû à la présence de triméthoprime. Cependant, à l'exception des patients atteints d'insuffisance rénale, la correction de la dose de lamivudine n'est pas requise. Lamivudine n'affecte pas la pharmacocinétique du triméthoprime et du sulfaméthoxazole. L'utilisation combinée de lamivudine avec des doses plus élevées de co-trimoxazole, utilisé pour traiter la pneumonie (causée par Pneumocystis carinii) et la toxoplasmose, n'a pas été étudiée et devrait être évitée.

Zalcitabine

La lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de la zalcitabine tout en prenant ces médicaments simultanément. Par conséquent, il n'est pas recommandé d'utiliser le médicament Zidovudine + Lamivudine en combinaison avec la zalcitabine.

Emtricitabine

Avec application simultanée lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de l'emtricitabine. De plus, le mécanisme de développement de la résistance à la fois à la lamivudine et à l'emtricitabine est associé à une mutation dans le même codon du gène de la transcriptase inverse. (M184V), et donc l'efficacité thérapeutique de ces médicaments dans la thérapie de combinaison peut être limitée. L'utilisation de la lamivudine en association avec l'emtricitabine ou des associations à dose fixe l'emtricitabine, Non recommandé.

Didanosine

L'interaction n'a pas été étudiée. Aucun ajustement de dose n'est requis.

Fluconazole

L'interaction n'a pas été étudiée. Puisque les données limitées sont disponibles, la signification clinique n'est pas connue.

Phénobarbital

L'interaction n'a pas été étudiée. Il n'y a pas assez de données pour recommander un ajustement de la dose.

Acide valproïque

L'interaction n'a pas été étudiée. Comme les données disponibles sont limitées, la signification clinique est inconnue.

Ranitidine

L'interaction n'a pas été étudiée. Un effet cliniquement significatif est peu probable. Ranitidine partiellement excrété par sécrétion tubulaire active (système de transport de cations organiques). Aucun ajustement de dose n'est requis.

Cladribine

L'interaction n'a pas été étudiée. Dans in vitro La lamivudine inhibe la phosphorylation intracellulaire de la cladribine, entraînant un risque possible de perte de l'efficacité de la cladribine dans le cas d'une association en pratique clinique. Certaines données cliniques confirment également l'interaction possible entre la lamivudine et la cladribine. Par conséquent, l'utilisation combinée de la lamivudine et de la cladribine n'est pas recommandée.

Interactions, en raison de la présence de zidovudine

Atovahon

La zidovudine n'a aucun effet sur la pharmacocinétique de l'atovahona. Cependant, les données pharmacocinétiques indiquent que l'atovahon réduit le métabolisme de la zidovudine en son glucuronide (à l'état d'équilibre). AUC la zidovudine augmente de 33%, C_m_Oh dans le plasma sanguin, le glucuronide est réduit de 19%). Lorsque la zidovudine est prescrite à des doses de 500-600 mg / jour et le traitement concomitant de 3 semaines de la pneumocystose aiguë avec atovahona, une augmentation de l'incidence des effets indésirables associés à des concentrations plasmatiques élevées de zidovudine est peu probable. Si une plus longue utilisation combinée de ces médicaments est nécessaire, une surveillance attentive de l'état clinique du patient est recommandée.

Clarithromycine

L'absorption de la zidovudine diminue avec l'administration simultanée de clarithromycine sous forme de comprimés. Respecter l'intervalle entre la clarithromycine et la zidovudine au moins 2 heures.

Lamivudine

L'administration simultanée de zidovudine et de lamivudine entraîne une augmentation de 13% du temps d'exposition à la zidovudine et une augmentation de 28% du_m_Oh dans le plasma sanguin. Cependant, dans ce cas, l'exposition totale de la zidovudine (AUC) ne change pas de manière significative. Zidovudine n'affecte pas la pharmacocinétique de la lamivudine.

Phénytoïne

Chez certains patients qui ont reçu zidovudine en association avec la phénytoïne, une diminution de la concentration de phénytoïne dans le sang a été détectée, et dans un cas, une augmentation de la concentration de phénytoïne a été notée. Ces observations indiquent la nécessité de surveiller la concentration de phénytoïne dans le sang chez les patients qui prennent simultanément le médicament Zidovudine + Lamivudine et phénytoïne.

Probénécide

Mais pour certaines données, le probénécide augmente la demi-vie moyenne de la zidovudine et AUC à la suite de l'inhibition de la formation de glucuronide. En présence de probénécide, l'excrétion rénale du glucuronide et, éventuellement, de la zidovudine elle-même diminue.

Rifampicine

Des données limitées montrent que lorsqu'il est combiné avec la zidovudine et la rifampicine AUC la zidovudine a diminué de 48% ± 34%. Cependant, la signification clinique de cette observation est inconnue.

Stavudine

La zidovudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de la stavudine pendant leur administration simultanée. Ainsi, l'utilisation combinée de la stavudine et du médicament n'est pas recommandée Zidovudine + Lamivudine.

Didanosine

L'interaction n'a pas été étudiée. Aucun ajustement de dose n'est requis.

Fluconazole

L'utilisation combinée de fluconazole à raison de 400 mg 1 fois par jour et de zidovudine à raison de 200 mg 3 fois par jour entraîne une augmentation AUC zidovudine à 74% (inhibition de l'UDP-glucuronyl transférase (UDF-HT)). Comme les données disponibles sont limitées, la signification clinique est inconnue. La surveillance des symptômes de la toxicité de la zidovudine est requise.

Phénobarbital

L'interaction n'a pas été étudiée. Potentiellement réduit la concentration de zidovudine dans le plasma sanguin par induction de l'UDF-HT. Il n'y a pas assez de données pour recommander un ajustement de la dose.

Acide valproïque

L'utilisation combinée de l'acide valproïque à raison de 250 mg ou 500 mg 3 fois par jour et de la zidovudine à raison de 100 mg 3 fois par jour entraîne une augmentation AUC de 80% (inhibition de l'UDP-HT). La surveillance des symptômes de la toxicité de la zidovudine est requise.

Ranitidine

L'interaction n'a pas été étudiée. Aucun ajustement de dose n'est requis.

Ribavirine

Des cas d'anémie accrue avec la ribavirine ont été signalés zidovudine a été utilisé dans le cadre du régime de traitement du VIH, mais le mécanisme exact reste inexpliqué. L'utilisation combinée de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison du risque accru d'anémie.

D'autres drogues: l'acide acétylsalicylique, codéine, morphine, méthadone, indométhacine, le kétoprofène, naproxène, oxazépam, lorazépam, cimétidine, le clofibrate, dapsone, inosine, pranobeks sont capables de modifier le métabolisme de la zidovudine à la suite d'une inhibition compétitive du processus de glucuronisation ou d'une suppression directe du métabolisme zidovudine enzymes microsomiques du foie. Avant la nomination de ces médicaments en combinaison avec le médicament Zidovudine + Lamivudine, en particulier pour le traitement à long terme, il est nécessaire d'évaluer l'interaction médicamenteuse possible.

Utilisation simultanée, en particulier pour le traitement d'affections aiguës, la zidovudine et potentiellement les médicaments néphrotoxiques ou myélosuppresseurs (par exemple, l'administration systémique pentamidine, dapsone, pyriméthamine, co-trimoxazole, amphotéricine B, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine et doxorubicine) peut également augmenter le risque d'effets secondaires de la zidovudine. Avec l'administration simultanée de la drogue Zidovudine + Lamivudine et n'importe lequel de ces médicaments devrait surveiller étroitement la fonction rénale et les indicateurs hématologiques et, si nécessaire, réduire la dose d'un ou plusieurs médicaments.

Depuis chez certains patients, malgré l'administration du médicament Zidovudine + Lamivudine, les infections opportunistes peuvent se développer, un traitement antimicrobien supplémentaire peut être nécessaire pour les prévenir. Pour une telle prophylaxie, le cotrimoxazole, la pentamidine sous la forme d'un aérosol, pyriméthamine et acyclovir. Des données limitées provenant d'essais cliniques indiquent qu'il n'y a pas d'augmentation significative de l'incidence des effets indésirables de la zidovudine lorsqu'elle est appliquée simultanément avec ces médicaments.

Les analogues de nucléosides qui perturbent la réplication de l'ADN, tels que ribavirine, pouvez dans in vitro réduire l'activité antivirale de la zidovudine. L'utilisation simultanée de tels médicaments avec zidovudine n'est pas recommandée en raison de l'affaiblissement mutuel de l'activité de chacun des médicaments dans in vitro.

Instructions spéciales:

S'il est nécessaire de sélectionner individuellement la dose, il est recommandé d'utiliser des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine. Les médecins devraient être guidés par des informations sur l'utilisation de ces médicaments.

Les patients doivent être avertis des conséquences possibles associées à l'utilisation conjointe d'autres médicaments sans prescrire un médecin.

Les patients doivent être informés que le traitement avec des médicaments antirétroviraux, tels que des médicaments Zidovudine + Lamivudine, n'empêche pas le risque de transmission du VIH à d'autres personnes pendant les rapports sexuels ou la contamination sanguine, les patients doivent donc prendre les précautions appropriées.

Infections opportunistes

Malgré la prise du médicament Zidovudine + Lamivudine ou tout autre médicament antirétroviral, les patients peuvent développer des infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH. Par conséquent, les patients doivent être sous la surveillance constante de médecins ayant une expérience dans le traitement des patients atteints de maladies associées au VIH.

Réactions indésirables du système hématopoïétique

L'apparition possible d'anémie, de neutropénie et de leucopénie (cette dernière est habituellement secondaire à une neutropénie) chez les patients zidovudine. Ces phénomènes sont plus souvent observés lorsque la zidovudine est administrée à fortes doses (1200-1500 mg / jour) chez des patients présentant des stades avancés d'infection par le VIH avec une réserve réduite de moelle osseuse avant le début du traitement. Par conséquent, chez les patients recevant le médicament Zidovudine + Lamivudine, il est nécessaire de surveiller attentivement les paramètres hématologiques. Ces changements hématologiques apparaissent habituellement au plus tôt 4-6 semaines après le début du traitement. Chez les patients avec développement clinique Il est recommandé de surveiller les taux sanguins au moins une fois toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement, puis au moins une fois par mois. Chez les patients présentant un stade précoce de l'infection par le VIH, les réactions indésirables du système sanguin sont rares. Dans cette situation, un test sanguin général peut être fait moins souvent, en se concentrant sur l'état général des patients, par exemple, 1 fois en 1-3 mois. Une dose spéciale de zidovudine peut être nécessaire en cas d'anémie sévère ou de myélosuppression pendant le traitement par le médicament, ainsi que chez les patients ayant déjà subi une suppression médullaire, par exemple une concentration d'hémoglobine inférieure à 9 g / dL (5,59 mmol / L) ou neutrophile. compter moins de 1,0^X 10 / l. Parce que la dose individuelle de la drogue Zidovudine + Lamivudine Il est impossible, il est recommandé d'utiliser des préparations séparées de zidovudine et de lamivudine.

Pancréatite

Chez les patients qui ont pris zidovudine et lamivudine, de rares cas de développement de la pancréatite sont décrits. Cependant, il n'est pas établi si cette complication est causée par des médicaments ou la maladie sous-jacente - infection par le VIH. Si un patient présente des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements ou une augmentation des marqueurs biochimiques, la possibilité d'une pancréatite doit être envisagée. Vous devriez arrêter de prendre le médicament Zidovudine + Lamivudine jusqu'au diagnostic de pancréatite.

Acidose lactique / hépatomégalie sévère avec stéatose

Des cas d'acidose lactique, d'hépatomégalie grave avec stéatose, y compris des cas fatals, ont été signalés. Apte analogues de nucléosides sous forme de préparations individuelles, y compris lamivudine ou une combinaison de ceux-ci. Des phénomènes similaires ont été observés, principalement chez les femmes. Les signes cliniques de l'acidose lactique en développement sont une faiblesse générale, l'anorexie, une perte de poids rapide inexpliquée, des symptômes de lésions du tractus gastro-intestinal (nausées, vomissements, douleurs abdominales) et du système respiratoire (respiration rapide et / ou profonde), des symptômes neurologiques (y compris une faiblesse motrice).

Le traitement par des analogues de nucléosides doit être interrompu en cas de développement d'hyperlactatémie symptomatique et de acidose / acidose lactique, hépatomégalie progressive, ou augmentation rapide des taux d'aminotransférase.

Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'analogues nucléosidiques pour traiter tout patient (en particulier les femmes obèses) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risque connus de lésions hépatiques et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments).

Les patients co-infectés par l'hépatite C et les patients traités par l'interféron alpha et la ribavirine peuvent constituer un groupe à risque particulier.

Lipodystrophie

Chez certains patients recevant combiné Apte, la redistribution et / ou l'accumulation de graisse sous-cutanée peuvent être observées, y compris l'obésité dans le type central, le dépôt graisseux dorsocervical (buffalo buffalo), une réduction de la couche graisseuse sous-cutanée sur le visage et les extrémités, l'élargissement des glandes mammaires, les concentrations sériques de lipides et la concentration de glucose dans le sang, individuellement ou ensemble.

Bien que tous les médicaments des classes VIH et NRTI puissent provoquer une ou plusieurs des réactions indésirables associées à un syndrome commun, souvent appelé lipodystrophie, les données accumulées suggèrent qu'il existe des différences entre les représentants individuels de ces classes de médicaments dans la capacité à induire ces symptômes. réactions indésirables.

Il convient également de noter que le syndrome de lipodystrophie a une étiologie multifactorielle; par exemple, le stade de l'infection par le VIH, l'âge avancé et la durée de la thérapie antirétrovirale jouent un rôle important, éventuellement synergique, dans le développement de cette complication.

Les conséquences à long terme de ces réactions indésirables sont actuellement inconnues. Lors de l'examen clinique des patients, il convient de prêter attention aux signes de redistribution des graisses sous-cutanées. Il est nécessaire de surveiller de près la concentration de lipides sériques et la concentration de glucose dans le sang. Si le métabolisme lipidique est perturbé, un traitement approprié est prescrit.

Syndrome d'immunodéficience

En présence de patients infectés par le VIH présentant une immunodéficience sévère, des infections opportunistes asymptomatiques ou leurs effets résiduels au moment de l'apparition Apteune telle thérapie peut entraîner une augmentation des symptômes d'infections opportunistes ou d'autres conséquences graves. Habituellement, ces réactions se produisent dans les premières semaines ou mois après le début Apte. Des exemples typiques sont la rétinite à cytomégalovirus, l'infection mycobactérienne généralisée ou focale et la pneumonie causée par Pneumocystis jiroveci (R. carinii). L'apparition de tout symptôme d'inflammation nécessite un examen immédiat et, si nécessaire, un traitement.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Graves, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barre) ont été observées dans le contexte de la restauration de l'immunité, mais les manifestations primaires variaient et la maladie pouvait survenir plusieurs mois après le début du traitement. cours.

Co-infection par le VIH et l'hépatite virale B

Les études cliniques et les données post-enregistrement sur l'utilisation de la lamivudine suggèrent que chez certains patients atteints d'hépatite B virale concomitante (HBV), des signes cliniques ou biologiques de récurrence de l'hépatite peuvent apparaître après l'arrêt de la lamivudine, ce qui peut avoir des conséquences plus graves chez les patients présentant des lésions hépatiques décompensées. Par conséquent, chez les patients atteints d'hépatite B virale concomitante lorsque le médicament est retiré Zidovudine + Lamivudine devrait surveiller la performance des échantillons hépatiques fonctionnels et déterminer régulièrement le niveau de réplication de l'hépatite B virale pendant 4 mois.

Chez les patients présentant initialement une altération de la fonction hépatique, y compris une forme active d'hépatite chronique, il y a une augmentation de l'incidence des anomalies de la fonction hépatique dans le traitement antirétroviral combiné. Ces patients doivent être surveillés conformément à la pratique clinique standard. Il est nécessaire d'envisager la possibilité de suspendre ou d'arrêter le traitement en cas d'aggravation de la maladie hépatique chez ces patients.

Co-infection par le VIH et l'hépatite virale C

L'aggravation de l'anémie a été observée avec l'administration combinée de ribavirine et de zidovudine, bien que le mécanisme de développement de ce phénomène reste peu clair. Ainsi, l'utilisation simultanée de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée, en particulier chez les patients ayant des antécédents d'anémie induite par la zidovudine. Dans ces cas, il est recommandé d'envisager la possibilité d'un changement de régime Apte dans le but d'inverser la zidovudine.

Maladies du foie

L'innocuité et l'efficacité de la zidovudine n'ont pas été établies chez les patients atteints d'une hépatopathie grave concomitante. Les patients atteints d'hépatite B ou C chronique recevant un traitement antirétroviral combiné courent un risque accru de développer potentiellement conduire à la mort de réactions indésirables du foie. En cas de traitement antiviral concomitant pour le traitement de l'hépatite B ou C, se référer également aux instructions d'utilisation correspondantes pour les médicaments utilisés.

Dysfonction mitochondriale

Recherche dans in vitro et dans vivo ont montré que les analogues des nucléosides et des nucléotides peuvent causer des dommages différents aux mitochondries. Une dysfonction mitochondriale a été observée chez des enfants séronégatifs ayant reçu des analogues intra-utérins et / ou post-nucléosidiques. Les principales réactions indésirables étaient les troubles hématologiques (anémie, neutropénie), les troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipémie). Ces réactions indésirables sont souvent transitoires. Certains troubles neurologiques à déclenchement tardif ont été rapportés (hypertension, convulsions, troubles du comportement). Si les troubles neurologiques sont transitoires ou persistants est actuellement inconnue.Tout enfant, même séronégatif, qui a subi une exposition intra-utérine à des analogues nucléosidiques et nucléotidiques, doit subir un examen clinique et de laboratoire afin d'exclure un dysfonctionnement mitochondrial en cas de révélation des signes ou symptômes pertinents. Les données décrites n'affectent pas le système national actuel Apte chez les femmes enceintes, pour la prévention de la transmission verticale de l'infection par le VIH.

Ostéonécrose

Bien que l'étiologie de cette maladie soit multifactorielle (corticoïdes, consommation d'alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été observés le plus souvent chez des patients à un stade avancé d'infection par le VIH et / ou à long terme. Apte. Les patients devraient consulter un médecin s'ils éprouvent de la douleur et de la raideur articulaire ou de la difficulté à bouger.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Il n'y avait pas d'étude spéciale sur les effets de la lamivudine et de la zidovudine sur l'aptitude à conduire et à travailler avec la technique. Les propriétés pharmacologiques de ces médicaments indiquent une faible probabilité d'un tel effet. L'état clinique du patient, ainsi que les effets secondaires de la zidovudine et de la lamivudine, doivent être pris en compte.

Forme de libération / dosage:

Comprimés enrobés d'une membrane de film 300 mg + 150 mg.

Emballage:

Pour 10 comprimés dans une boîte de maille de contour faite de film de polychlorure de vinyle et de papier d'aluminium imprimé laqué.

Pour 30, 60 comprimés dans un pot de polymère pour les médicaments à base de polyéthylène téréphtalate avec un couvercle de polypropylène.

Par 3, 6 packs cellulaires contour ou 1 banque polymère pour les médicaments ainsi que les instructions d'utilisation sont placés dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:

À une température ne dépassant pas 25 ° C dans l'emballage du fabricant.

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-004307

Date d'enregistrement:22.05.2017

Date d'expiration:22.05.2022

Le propriétaire du certificat d'inscription:CANONFARMA PRODUCTION, CJSC CANONFARMA PRODUCTION, CJSC Russie

Fabricant: & nbsp

CANONFARMA PRODUCTION, CJSC Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp22.06.2017

Instructions illustrées

Instructions

Zidovudine + Lamivudine (Zidovudine + Lamivudine)