Combivir - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Composant	Contenu (mg / comprimé)
*Comprimé de base:*
Substances actives:
Lamivudine	150,00
Zidovudine	300,00
Excipients:
La cellulose microcristalline	269,62
Carboxyméthylamidon de sodium, type A	22,50
Silice colloïdale	2,25
Stéarate de magnésium	5,63
*Boîtier de la tablette:*
Rampe blanche:	16,9-20,6 mg / comprimé
- Hypromellose	59,75 %
- Le dioxyde de titane	31,25%
- Macrogol 400	8,00 %
- Polysorbate 80	1,00%

La description:Les comprimés pelliculés sont de forme ovale, du blanc au presque blanc, avec un risque de chaque côté de la tablette et gravés de l'inscription "GXFC3" de chaque côté de la tablette.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antiviral (VIH)

ATX: & nbsp

J.05.A.R.01 Zidovudine + Lamivudine

Pharmacodynamique:

Mécanisme d'action

Zidovudine et lamivudine sont des inhibiteurs sélectifs puissants du VIH-1 et du VIH-2. Les deux substances actives sont métabolisées séquentiellement par des kinases intracellulaires en 5'-triphosphates (TF). La zidovudine-TF et la lamivudine-TF agissent comme des substrats et sont des inhibiteurs compétitifs de la transcriptase inverse du VIH. Leur principal effet antiviral est la capacité à être construit sous la forme de monophosphate dans la chaîne d'ADN viral, conduisant à sa rupture. Les trisphosphates de zidovudine et de lamivudine ont une affinité beaucoup plus faible pour les ADN polymérases de la cellule hôte.

Aucun effet antagoniste n'a été observé dans des conditions dans in vitro lors de l'utilisation de la lamivudine et d'autres médicaments antirétroviraux (substances testées: abacavir, didanosine, névirapine, la zalcitabine et zidovudine). Il n'y avait pas non plus effets antagonistes dans des conditions dans in vitro lors de l'utilisation de la zidovudine et d'autres médicaments antirétroviraux (substances testées: abacavir, didanosine, lamivudine et interféron alfa).

Dans les études dans in vitro La lamivudine a un faible effet cytotoxique sur les lymphocytes du sang périphérique, ainsi que sur les lignées cellulaires lymphocytaires et monocytaires-macrophages et un certain nombre d'autres cellules précurseurs de la moelle osseuse. De cette façon, lamivudine a un index thérapeutique élevé dans in vitro.

Effets pharmacodynamiques

La résistance du VIH-1 à la lamivudine est due à une mutation M184V dans un codon situé à proximité du centre actif de la transcriptase inverse virale (RT) du VIH. Cette variante de mutation est observée à la fois dans des conditions dans in vitro, et chez les patients infectés par le VIH-1 ayant reçu un traitement antirétroviral (Apte), comprenant lamivudine. En mutation M184V la sensibilité à la lamivudine est significativement réduite et la capacité du virus à se répliquer dans in vitro. Dans les études dans in vitro il a été établi que les souches du virus résistantes à la zidovudine peuvent devenir sensibles à leur action si ces souches développent simultanément une résistance à la lamivudine. Toutefois, la signification clinique de ces modifications n'a pas été complètement établie à ce jour.

Mutation M184V dans le codon de la transcriptase inverse conduit à l'émergence de la résistance croisée du VIH uniquement pour les médicaments antirétroviraux de la classe des inhibiteurs nucléosidiques. Zidovudine et stavudine rester actif contre les souches du VIH-1 résistantes à la lamivudine. Abacavir préserve l'activité antirétrovirale contre les souches de VIH-1 résistantes à la lamivudine, M184V mutation. Dans les souches de VIH avec une mutation M184V dans le codon de la transcriptase inverse, pas plus de 4 fois sensibilité à la didanosine et à la zalcitabine; la signification clinique de ces phénomènes n'est pas établie.

Résistance aux analogues de la thymidine (tels que zidovudine) est bien caractérisé et se produit en raison de l'accumulation progressive de mutations spécifiques dans 6 codons (41, 67, 70, 210, 215 et 219) de la transcriptase inverse du VIH. Les virus acquièrent une résistance phénotypique aux analogues de la thymidine à la suite d'une combinaison de mutations dans les codons 41 et 215 ou de l'accumulation d'au moins quatre des six mutations. Ces mutations ne provoquent pas en soi une forte résistance croisée aux autres nucléosides. l'utilisation d'autres inhibiteurs homologués de la transcriptase inverse.

Deux modèles de mutations multiples de résistance aux médicaments, dont le premier est caractérisé par des mutations de la transcriptase inverse du VIH aux codons 62, 75, 77, 116 et 151, et un second comprend généralement une mutation T69S en combinaison avec l'insertion de 6 paires de nucléotides dans la même position. Ces modèles conduisent au développement d'une résistance phénotypique à la zidovudine, ainsi qu'à d'autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) homologués. L'un ou l'autre de ces deux modèles de mutation de résistance multiple aux nucléosides limite significativement les options pour une thérapie future.

Dans les essais cliniques, l'utilisation de la lamivudine en association avec la zidovudine a entraîné une réduction de la charge virale du VIH-1 dans le sang et une augmentation du nombre CD4 cellules. Des preuves cliniques suggèrent que l'utilisation de la lamivudine en association avec la zidovudine en monothérapie ou dans le cadre de schémas thérapeutiques incluant: zidovudine, conduit à une réduction significative du risque de progression de l'infection par le VIH et de la mortalité.

La monothérapie par la zidovudine et la lamivudine seule a conduit à l'émergence de souches cliniques du VIH avec une sensibilité réduite à ces médicaments dans in vitro. Les résultats des études cliniques ont montré que chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral, l'association de zidovudine et de lamivudine a ralenti l'émergence de souches résistantes à la zidovudine.

Tests sur la sensibilité du VIH à divers médicaments antirétroviraux dans in vitro Ils n'étaient pas standardisés, donc divers facteurs méthodologiques peuvent influencer leurs résultats. Évaluation de la relation entre la sensibilité du VIH à la zidovudine et / ou à la lamivudine dans in vitro et la réponse clinique à la thérapie est au stade de la recherche.

Zidovudine et lamivudine ont été largement utilisés comme composants de la thérapie antirétrovirale en association avec d'autres antirétroviraux de la même classe (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse) ou d'autres classes (inhibiteurs de protéase, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, inhibiteurs de l'intégrase et inhibiteurs de fusion).

Il est montré que la thérapie antirétrovirale combinée, y compris lamivudine, est efficace contre les souches du VIH avec des mutations M184V, ainsi que chez les patients qui n'ont jamais reçu de traitement antirétroviral.

Pharmacocinétique

Succion

Zidovudine et lamivudine bien absorbé par l'intestin. La biodisponibilité absolue de la zidovudine et de la lamivudine chez les adultes après administration orale est habituellement de 60-70% et de 80-85%, respectivement.

Dans une étude de bioéquivalence, une comparaison des préparations de Combivir® et Epivir® (comprimés pelliculés, 150 mg) et Retrovir® (comprimés pelliculés, 300 mg) a été réalisée, et l'effet de la nourriture sur la vitesse et le degré d'absorption était étudié. La bioéquivalence entre Combivir® et Epivir® 150 mg et Retrovir® 300 mg, sous forme de comprimés uniques à jeun, a été démontrée.

Après avoir utilisé Combivir®, les valeurs maximales de la concentration dans le plasma sanguin (DEmOh) La zidovudine et la lamivudine (intervalle de confiance à 95%) étaient respectivement de 1,8 (1,5-2,2) μg / ml et de 1,5 (1,3-1,8) μg / ml. Valeurs médianes (plage) tmax La zidovudine et la lamivudine étaient respectivement de 0,50 (0,25-2,00) h et de 0,75 (0,50-2,00) h. Degré d'absorption (AUC) la zidovudine et la lamivudine et les valeurs de la demi-vie après avoir mangé avec de la nourriture étaient similaires à celles observées après un estomac vide, bien que le taux d'absorption (DEmOh, tmax) A été réduit. Les résultats indiquent la possibilité d'utiliser Combivir® indépendamment de l'apport alimentaire.

On ne s'attend pas à ce que la prise de comprimés broyés avec une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide affecte les propriétés pharmacologiques de la préparation et, par conséquent, l'effet clinique. Ces conclusions sont basées sur les caractéristiques physico-chimiques et pharmacocinétiques des substances actives et sur la nature de la dissolution des comprimés Combivir® dans in vitro dans l'eau, à condition que le patient broie et prend immédiatement 100% des comprimés broyés.

Distribution

Des études ont montré qu'avec l'administration intraveineuse, le volume apparent moyen de distribution de zidovudine et de lamivudine est de 1,6 et 1,3 l / kg, respectivement. Lamivudine caractérisée par une modification linéaire des paramètres pharmacocinétiques dans toute la gamme des doses thérapeutiques et est liée de manière insignifiante à la protéine principale du plasma sanguin par l'albumine (moins de 36% de la sérumalbumine) dans in vitro). La zidovudine se lie aux protéines plasmatiques de 34 à 38%. Ainsi, l'interaction de la zidovudine et de la lamivudine avec d'autres médicaments par leur déplacement à partir de la connexion avec les protéines plasmatiques est peu probable.

Les données disponibles indiquent que zidovudine et lamivudine pénétrer dans le système nerveux central (SNC) et entrer dans le liquide céphalo-rachidien (LCR).Le rapport moyen de la concentration de zidovudine et de lamivudine dans le LCR à leur concentration Le sang du sérum dans 2-4 heures après l'administration orale est approximativement 0.5 et 0.12, respectivement. Le véritable degré de pénétration, ainsi que le lien avec l'efficacité clinique, sont inconnus.

Métabolisme

La lamivudine n'est presque pas métabolisée et est principalement excrétée sous forme inchangée par les reins. Les interactions métaboliques pour la lamivudine sont peu probables en raison d'un léger métabolisme dans le foie (5-10%) et d'un faible degré de liaison aux protéines plasmatiques.

La zidovudine 5'-glucuronide est le principal métabolite dans le plasma sanguin et l'urine, avec environ 50-80 % la dose acceptée de zidovudine est excrétée par excrétion rénale. La 3'-amino-3'-désoxythymidine (AMT) a été identifiée comme métabolite de la zidovudine après administration intraveineuse.

Excrétion

La demi-vie de la lamivudine est de 5-7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 L / h / kg, la plus grande partie étant de la clairance rénale (plus de 70%), réalisée par sécrétion tubulaire active à travers le système de transport des cations organiques.

Selon les études sur l'administration intraveineuse de zidovudine, la demi-vie terminale moyenne dans le plasma sanguin est de 1,1 heure et la clairance systémique moyenne est de 1,6 l / h / kg. La clairance rénale de la zidovudine est de 0,34 l / h / kg, ce qui indique une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire active par les reins.

Groupes de patients spéciaux

Patients âgés

La pharmacocinétique de la zidovudine et de la lamivudine chez les patients de plus de 65 ans n'a pas été étudiée.

Enfants

Chez les enfants âgés de plus de 5-6 mois, l'index pharmacocinétique de la zidovudine est similaire à celui des adultes. Zidovudine est bien absorbé par l'intestin, lorsqu'il est utilisé dans toutes les doses étudiées chez les adultes et les enfants, sa biodisponibilité est de 60-74%, avec une moyenne de 65%. Concentration maximale à l'état d'équilibre (Css_max) est de 4,45 μmol / l (1,19 μg / ml) après la prise de zidovudine sous forme de solution à la dose de 120 mg / m² surface corporelle et 7,7 μmol / l (2,06 μg / ml) après la prise de zidovudine à la dose de 180 mg / m² zone de la surface du corps. Application à une dose de 180 mg / m² quatre fois par jour chez les enfants conduit à une exposition systémique (AUC24 = 40,0 h * μmol / L ou 10,7 h * μg / ml), similaire à celle utilisée à la dose de 200 mg six fois par jour chez l'adulte (40,7 h * μmol / L ou 10,9 h * μg / ml).

Chez six enfants infectés par le VIH âgés de 2 à 13 ans, la pharmacocinétique de la zidovudine dans le plasma sanguin après application à la dose de 120 mg / m² trois fois par jour et après passage à une dose de 180 mg / m² deux fois par jour. L'exposition du système (par jour AUC et DEmax) Dans le plasma sanguin, l'utilisation du schéma posologique deux fois par jour équivaut à une exposition avec la même dose quotidienne totale divisée en trois doses.

En général, la pharmacocinétique de la lamivudine chez les enfants est similaire à celle des adultes. Cependant, la biodisponibilité absolue (environ 55-65%) était plus faible chez les enfants de moins de 12 ans. De plus, les valeurs de clairance systémique étaient plus élevées chez les jeunes enfants et diminuaient au fur et à mesure de leur maturation, atteignant des valeurs similaires à celles des patients adultes d'environ 12 ans. En relation avec ces différences, la dose recommandée de lamivudine chez les enfants ( âgé de 3 mois à 12 ans, avec un poids corporel de 6 kg à 40 kg) est de 8 mg / kg / jour. A cette dose une moyenne AUC_0-12 dans la plage d'environ 3800-5300 ng * h / ml. Des données récentes suggèrent que l'exposition chez les enfants âgés de 2 à 6 ans peut être réduite d'environ 30% par rapport aux autres groupes d'âge. Actuellement, des données supplémentaires devraient soutenir cette conclusion; les données actuellement disponibles n'indiquent pas une efficacité inférieure de la lamivudine dans ce groupe d'âge.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Dans les études impliquant des patients présentant une insuffisance rénale, il a été montré que si la fonction rénale est altérée, l'excrétion de la lamivudine est altérée en raison d'une clairance rénale réduite. Les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min doivent réduire la dose du médicament. Une augmentation des concentrations de zidovudine chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal sévère a également été démontrée.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Les données limitées obtenues chez les patients cirrhotiques indiquent la possibilité d'accumulation de zidovudine chez les patients présentant une insuffisance hépatique due à une diminution de la glucuronidation. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère peuvent nécessiter un ajustement posologique de la zidovudine.

Grossesse

La grossesse n'affecte pas la pharmacocinétique de la zidovudine et de la lamivudine. Lamivudine se trouve dans le sérum sanguin des nouveau-nés aux mêmes concentrations que dans le sérum sanguin de la mère et du sang ombilical, ce qui correspond à l'idée d'un transfert passif de la lamivudine par la barrière hématoplacentaire. Les résultats de la mesure des concentrations de zidovudine dans le plasma sanguin étaient similaires à ceux obtenus pour la lamivudine.

Les indications:Traitement de l'infection par le VIH chez les adultes et les enfants pesant au moins 14 kg sous traitement antirétroviral combiné.

Contre-indications

- Hypersensibilité à la zidovudine, à la lamivudine ou à tout autre composant du médicament;

- neutropénie sévère (nombre de neutrophiles inférieur à 0,75 x 10⁹/ l) ou l'anémie (hémoglobine inférieure à 7,5 g / dl ou 4,65 mmol / l).

Un médicament avec une combinaison fixe de doses de Combivir® ne doit pas être utilisé dans les situations suivantes, car une correction de dose est nécessaire dans ces cas.Si vous avez besoin de réduire la dose ou d'annuler l'un des composants du médicament Combivir® (zidovudine ou lamivudine) pour le patient sont disponibles des préparations séparées de zidovudine et de lamivudine, sous forme de comprimés ou de solution pour administration orale (voir rubrique "Méthode d'administration et de dose "):

- altération de la fonction rénale avec une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min (pour une forme posologique donnée);

- degré grave d'insuffisance hépatique (pour une forme posologique donnée);

- les enfants dont le poids corporel est inférieur à 14 kg (pour cette forme posologique).

Grossesse et allaitement:

La fertilité

Les données sur l'effet de la zidovudine et de la lamivudine sur la fertilité chez les femmes ne sont pas disponibles.

La zidovudine n'affecte pas le nombre, la morphologie et la motilité des spermatozoïdes chez les hommes.

Grossesse

En règle générale, lorsqu'il décide d'utiliser des médicaments antirétroviraux pour traiter l'infection à VIH chez les femmes enceintes et, par conséquent, réduire le risque de transmission verticale de l'infection par le VIH, le nouveau-né doit prendre en compte femmes. Dans ce cas, l'utilisation de la zidovudine chez la femme enceinte suivie d'un traitement des nouveau-nés a montré une diminution du taux de transmission du VIH de la mère au fœtus.

Une grande quantité de données sur l'utilisation de la zidovudine ou de la lamivudine chez les femmes enceintes n'indique pas de pathologie congénitale développementale chez le fœtus (pour chacun des médicaments - plus de 3000 résultats après l'exposition pendant le premier trimestre, dont plus de 2000 après exposition avec l'utilisation simultanée des deux médicaments). Sur la base des données ci-dessus, on peut conclure que lorsque Combivir® est utilisé chez l'homme, le risque de pathologies congénitales est peu probable.

Les ingrédients actifs de la préparation Combivir® peuvent inhiber la réplication de l'ADN cellulaire. Dans une étude sur des animaux, il a été montré que zidovudine est un cancérogène transplacentaire. La signification clinique de ces données est inconnue.

Pour les femmes infectées par le VIH et co-infectées par le virus de l'hépatite traitées par la lamivudine, comme Combivir®, en cas de grossesse, la possibilité d'une récurrence de l'hépatite après l'arrêt du traitement par lamivudine doit être envisagée.

Dysfonction mitochondriale

Dans les études dans in vitro et dans vivo il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques sont capables de causer des dommages aux mitochondries à divers degrés. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons séronégatifs, exposés aux analogues nucléosidiques in utero et / ou post-partum.

Période d'allaitement

Zidovudine et lamivudine sont excrétés dans le lait maternel à des concentrations similaires à celles trouvées dans le sérum.

Sur la base des résultats de plus de 200 couples «mère / enfant» ayant reçu un traitement contre l'infection à VIH, les concentrations de lamivudine dans le sérum du sang des nourrissons allaités par des mères traitées avec le VIH sont très faibles (<4% des concentration dans le sérum maternel) et diminue progressivement à des niveaux indétectables lorsque les nourrissons de 24 semaines d'âge. Les données sur la sécurité de la lamivudine chez les enfants de moins de trois mois ne sont pas disponibles.

Après une dose unique de 200 mg de zidovudine chez les femmes infectées par le VIH, la concentration moyenne de zidovudine dans le lait maternel était similaire à celle du sérum.

Les femmes infectées par le VIH ne sont en aucun cas recommandées pour l'allaitement afin d'éviter la transmission du VIH au nourrisson.

Dosage et administration:

Le médicament Combivir® est pris par voie orale, indépendamment de l'apport alimentaire.

Le traitement par Combivir® doit être initié et contrôlé par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH.

Pour assurer l'exactitude du dosage, le comprimé doit être avalé entier sans se fissurer. Pour le traitement des patients qui ont des difficultés à avaler, les comprimés peuvent être broyés et ajoutés à une petite quantité d'aliments semi-solides ou liquides. Tout le mélange résultant doit être pris par voie orale immédiatement.

Si vous devez réduire la dose ou annuler l'un des composants de Combivir® (zidovudine ou lamivudine), vous devez utiliser des préparations séparées de zidovudine et de lamivudine.

Groupes de patients spéciaux

Adultes et enfants pesant au moins 30 kg

La dose recommandée de Combivir® est de 1 comprimé deux fois par jour.

Enfants ayant un poids de 21 à 30 kg

La dose recommandée de Combivir® - ½ pilules le matin et 1 comprimé entier le soir.

Enfants ayant un poids de 14 à 21 kg

La dose recommandée de Combivir® est ½ comprimés deux fois par jour.

Le schéma posologique pour les enfants pesant entre 14 et 30 kg repose principalement sur la modélisation pharmacocinétique et s'appuie sur des données issues d'essais cliniques dans lesquels zidovudine et lamivudine en monothérapie. Il est possible d'augmenter la concentration de zidovudine, par conséquent, un suivi attentif de ce groupe de patients doit être effectué.

Enfants pesant moins de 14 kg

L'utilisation de Combivir® chez les enfants pesant moins de 14 kg est contre-indiquée, car il est impossible de corriger les doses en tenant compte du poids de l'enfant.

Chez ces patients, la zidovudine et la lamivudine séparées doivent être utilisées conformément à la dose prescrite de ces médicaments.

Patients âgés

Des données spécifiques sur l'utilisation de Combivir® chez les personnes âgées ne sont pas disponibles, mais pour les patients âgés, des précautions extrêmes doivent être prises, en tenant compte des changements liés à l'âge, tels que la dysfonction rénale et les changements hématologiques.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min nécessitent un ajustement de la dose pour la lamivudine, par conséquent, chez ces patients, l'utilisation de zidovudine et de lamivudine séparées est recommandée.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Des données limitées obtenues chez des patients atteints de cirrhose indiquent la possibilité d'un cumul de zidovudine chez les patients présentant une insuffisance hépatique due à une diminution du taux de formation de glucuronide. Les données obtenues en utilisant la lamivudine chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère indiquent que le foie n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la lamivudine. Néanmoins, il peut être nécessaire de doser l'ajustement de l'AZT, cependant, chez les patients présentant une insuffisance hépatique, il est recommandé d'utiliser des préparations séparées de zidovudine et de lamivudine. Les médecins traitants devraient se référer aux instructions d'utilisation médicale pour ces médicaments.

Patients avec réactions indésirables hématologiques

Lorsque la concentration en hémoglobine est inférieure à 9 g / dL (5,59 mmol / L) ou à une neutropénie (le nombre de neutrophiles est inférieur à 1,0 ^X 10^ré/ l), un ajustement de la dose de zidovudine peut être nécessaire. Puisque la correction de la dose de Combivir® n'est pas possible, des préparations séparées de zidovudine et de lamivudine doivent être utilisées.

Effets secondaires:

Des effets indésirables ont été décrits dans le traitement des patients atteints de zidovudine VIH et de lamivudine en monothérapie ou en association. Pour de nombreuses réactions indésirables, on ignore si leur présence est associée à la zidovudine, à la lamivudine ou à d'autres médicaments utilisés pour traiter l'infection par le VIH, ou si elles sont le résultat d'une maladie grave. Depuis la formulation de Combivir® comprend zidovudine et lamivudine, on peut s'attendre à l'apparition des réactions indésirables du type et de la sévérité indiqués associés à chacun de ces composants décrits ci-dessous. Actuellement, il n'y a aucune preuve que la combinaison de zidovudine et de lamivudine a augmenté la toxicité.

Il y a des rapports sur le développement de l'acidose lactique, y compris fatale, généralement accompagnée d'une hépatomégalie sévère avec stéatose, pendant le traitement par la zidovudine.

Le traitement par la zidovudine s'accompagnait d'une perte de graisse sous-cutanée, la plus prononcée au niveau du visage, des membres et des fesses. Pendant le traitement par Combivir®, les patients doivent subir un dépistage régulier des signes de lipoatrophie, et si Combivir® est suspecté de développer une lipoatrophie, le traitement par Combivir® doit être arrêté.

Le poids corporel et les concentrations sériques de lipides et de glucose sanguin peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral.

Chez les patients infectés par le VIH présentant une immunodéficience sévère au moment de l'instauration du traitement antirétroviral combiné, une réponse inflammatoire peut survenir dans le contexte d'infections opportunistes asymptomatiques ou de leurs effets résiduels. Il y a également eu des cas de maladies auto-immunes (par exemple, la maladie de Graves) sur le fond de la restauration de l'immunité, mais le temps des manifestations primaires variait et la maladie pouvait survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque reconnus, une infection par le VIH à un stade avancé ou une association à long terme Apte. La fréquence d'apparition de ce phénomène est inconnue.

Les réactions indésirables évaluées comme étant liées ou pouvant être associées au traitement par Combivir® sont listées ci-dessous en fonction des dommages aux organes et aux organes et de leur fréquence. La fréquence d'occurrence est définie comme suit: Souvent (≥ 1/10), souvent (≥ 1/100 et <1/10), rarement (≥ 1/1 000 et <1/100), rarement (≥ 1/10 000 et <1/1 000), rarement (<1/10 000, y compris les cas individuels). À Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Lamivudine

Violations du système sanguin et lymphatique

Rarement: neutropénie et anémie (parfois sévère), thrombocytopénie.

Rarement: véritable aplasie érythrocytaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Souvent: hyperlactatémie.

Rarement: acidose lactique.

Les perturbations du système nerveux

Souvent: mal de tête, insomnie.

Rarement: neuropathie périphérique (ou paresthésie).

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux

Souvent: toux, symptômes nasaux.

Troubles du tractus gastro-intestinal

Souvent: nausées, vomissements, douleurs abdominales ou coliques, diarrhée.

Rarement: pancréatite, augmentation de l'activité sérique de l'amylase.

Perturbations du foie et des voies biliaires

Rarement: augmentation transitoire de l'activité enzymatique hépatique alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (ACTE).

Rarement: hépatite.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés

Souvent: éruption cutanée, alopécie.

Rarement: angioedème.

Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs

Souvent: arthralgie, troubles musculaires.

Rarement: rhabdomyolyse.

Troubles généraux et troubles au site d'administration

Souvent: fatigue, malaise général, fièvre.

Zidovudine

Le profil des effets indésirables n'est pas différent chez les adultes et les adolescents. Les réactions indésirables les plus graves sont l'anémie (pouvant nécessiter une transfusion sanguine), la neutropénie et la leucopénie. Les effets indésirables énumérés sont plus susceptibles de se produire avec des doses plus élevées de zidovudine (1200-1500 mg par jour) et patients à un stade avancé de l'infection à VIH (en particulier avec une réserve de moelle osseuse réduite avant le traitement), en particulier chez les patients avec un certain nombre de cellules CD4 moins de 100 / mm³. Chez certains patients, il peut être nécessaire de réduire la dose de zidovudine ou de l'abolir. La neutropénie est plus fréquente chez les patients ayant un nombre de neutrophiles, une concentration en hémoglobine et une concentration en vitamine B₁₂ dans le sérum sanguin réduit au moment de l'initiation du traitement par la zidovudine.

Violations du système sanguin et lymphatique

Souvent: anémie, neutropénie et leucopénie.

Rarement: thrombocytopénie et pancytopénie (avec hypoplasie de la moelle osseuse).

Rarement: véritable aplasie érythrocytaire.

Rarement: l'anémie aplasique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Souvent: hyperlactatémie.

Rarement: lactoacidose en l'absence d'hypoxémie, d'anorexie.

Troubles de la psyché

Rarement: anxiété et dépression.

Les perturbations du système nerveux

Souvent: mal de tête.

Souvent: vertiges.

Rarement: insomnie, paresthésie, somnolence, diminution de l'activité mentale, convulsions.

Maladie cardiaque

Rarement: cardiomyopathie.

Perturbations des systèmes respiratoire, thoracique et médiastinal dyspnée.

Rarement: la toux.

Troubles du tractus gastro-intestinal

Souvent: la nausée.

Souvent: vomissements, douleurs abdominales et diarrhée.

Rarement: flatulence.

Rarement: pigmentation de la muqueuse buccale, perversion du goût, dyspepsie, pancréatite.

Perturbations du foie et des voies biliaires

Souvent: augmentation de l'activité sanguine des enzymes hépatiques et de la concentration bilirubine.

Rarement: lésions hépatiques, telles qu'une hépatomégalie grave avec stéatose.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés

Rarement: éruption cutanée et démangeaisons.

Rarement: pigmentation des ongles et de la peau, de l'urticaire et de la transpiration.

Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs

Souvent: myalgie.

Rarement: myopathie.

Troubles des reins et des voies urinaires

Rarement: urination fréquente.

Violations des organes génitaux et de la glande mammaire

Rarement: gynécomastie.

Troubles généraux et troubles au site d'administration

Souvent: malaise général.

Rarement: fièvre, syndrome de douleur généralisée et asthénie.

Rarement: des frissons, des douleurs thoraciques et un syndrome grippal.

Les données de deux essais cliniques (contrôlés contre placebo et ouverts) indiquent que l'incidence des nausées et d'autres événements indésirables cliniques fréquents diminue régulièrement au cours des premières semaines de traitement par la zidovudine.

Surdosage:

Symptômes

Les informations sur les cas de surdosage avec Combivir® sont limitées. Aucun symptôme ou signe spécifique d'un surdosage aigu de lamivudine ou de zidovudine n'a été identifié, à l'exception de ceux listés dans la section «Effet secondaire». Aucun des cas signalés n'a été mortel, l'état de tous les patients a été normalisé.

Traitement

En cas de surdosage, le patient doit être sous la surveillance d'un médecin afin d'identifier les signes d'un effet toxique du médicament, si nécessaire, effectuer un traitement d'entretien standard. Parce que le lamivudine est dérivé par dialyse, hémodialyse continue peut être utilisé pour traiter un surdosage, cependant, aucune étude n'a été menée pour évaluer l'utilisation de cette méthode. Il a été établi que l'hémodialyse et la dialyse péritonéale sont inefficaces pour l'excrétion de la zidovudine, mais accélèrent l'excrétion de son métabolite glucuronide. Les médecins traitants sont recommandés se référer aux instructions pour l'utilisation des préparations individuelles de zidovudine et de lamivudine pour des données plus détaillées.

Interaction:

Parce que Combivir® contient zidovudine et lamivudine, il peut entrer dans toutes les interactions qui sont spécifiques à chacun de ces composants séparément. Les études cliniques n'ont pas montré d'interactions cliniquement significatives entre la zidovudine et la lamivudine.

La zidovudine est principalement métabolisée par les enzymes uridine diphosphate-glucuronyltransférase (UDF-GT); l'application conjointe d'inducteurs ou d'inhibiteurs enzymatiquesUDF-GT peut affecter l'exposition à la zidovudine. Lamivudine est excrété du corps par les reins. La sécrétion rénale active de la lamivudine dans l'urine se fait par le biais du système de transport des cations organiques (OCT). L'utilisation simultanée de la lamivudine avec des inhibiteurs de l'OCT ou des médicaments néphrotoxiques peut augmenter l'exposition à la lamivudine.

Zidovudine et lamivudine ne sont pas significativement métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 (par exemple, le CYP 3A4, le CYP 2C9 ou le CYP 2D6) ni n'inhibent ou induisent ce système enzymatique. Ainsi, l'interaction de la zidovudine et de la lamivudine avec les inhibiteurs de la protéase, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et d'autres médicaments antirétroviraux métabolisés par les enzymes de base P450 est peu probable.

Les études sur les interactions médicamenteuses ont été menées uniquement avec la participation de patients adultes. La liste des interactions énumérées ci-dessous ne doit pas être considérée comme exhaustive, mais elle reflète les classes de médicaments qui doivent être utilisées avec prudence.

Préparations médicinales par domaines d'application	Interaction Changement géométrique moyen (%) (mécanisme possible)	Recommandations pour une application conjointe
Drogues antirétrovirales
Didanosine + 3TC	L'interaction n'a pas été étudiée.	Aucun ajustement de dose n'est requis.
Didanosine + zidovudine	L'interaction n'a pas été étudiée.	Aucun ajustement de dose n'est requis.
Stavudine + 3TC	L'interaction n'a pas été étudiée.	L'utilisation conjointe n'est pas recommandée.
Stavudine + zidovudine	In vitro l'antagonisme de l'activité contre le VIH entre la stavudine et la zidovudine peut entraîner une diminution de l'efficacité des deux médicaments.	L'utilisation conjointe n'est pas recommandée.
PREPARATIONS ANTI-INFECTIONNELLES
Atovahon + lamivudine	L'interaction n'a pas été étudiée.	Comme les données disponibles sont limitées, la signification clinique est inconnue.
Atovahon + zidovudine (750 mg deux fois par jour pendant les repas + 200 mg trois fois par jour)	Zidovudine: AUC ↑ 33% Atovahon: AUC ↔
Clarithromycine + 3TC	L'interaction n'a pas été étudiée.	L'intervalle entre la prise de Combivir® et la clarithromycine doit être d'au moins 2 h.
Clarithromycine + zidovudine (500 mg deux fois par jour + 100 mg toutes les 4 heures)	Zidovudine: AUC ↓ 12%
Triméthoprime + sulfaméthoxazole (co-trimoxazole) + lamivudine (160 mg + 800 mg une fois par jour pendant 5 jours + 300 mg une fois)	Lamivudine: ASC ↑ 40% Triméthoprime: ASC ↔ Sulfaméthoxazole: ASC ↔ (inhibition du système de transport des cations organiques)	À l'exception des patients présentant une insuffisance rénale, l'ajustement de la dose de Combivir® n'est pas nécessaire. Si l'utilisation simultanée de co-trimoxazole est justifiée, les patients doivent être sous surveillance clinique. Application conjointe avec de fortes doses de triméthoprime + sulfaméthoxazole pour le traitement de la pneumonie causée par Pneumocystis jirovecii (R. carinii), et la toxoplasmose, n'a pas été étudiée et devrait être évitée.
Triméthoprime + sulfaméthoxazole (co-trimoxazole) + zidovudine	L'interaction n'a pas été étudiée.
Médicaments antihypertenseurs
Fluconazole + 3TC	L'interaction n'a pas été étudiée.	Comme les données disponibles sont limitées, la signification clinique est inconnue. Il est nécessaire de surveiller les signes de toxicité de la zidovudine.
Fluconazole + zidovudine (400 mg une fois par jour + 200 mg trois fois par jour)	Zidovudine: ASC ↑ 74% (inhibition de l'UDP-HT)
PREPARATIONS ANTIMICOBACTÉRIENNES
Rifampicine + 3TC	L'interaction n'a pas été étudiée.	Il n'y a pas assez de données pour recommander un ajustement de la dose
Rifampicine + zidovudine (600 mg une fois par jour + 200 mg trois fois par jour)	Zidovudine: ASC ↓ 48% (induction de l'UDF-HT)
PREPARATIONS ANTI-TRAITEMENT
Phénobarbital + 3TC	L'interaction n'a pas été étudiée.	Il n'y a pas assez de données pour recommander un ajustement de la dose.
Phénobarbital + zidovudine	L'interaction n'a pas été étudiée. Il peut y avoir une légère diminution de la concentration de zidovudine dans le plasma sanguin en induisant l'UDF-HT.
Phénytoïne + lamivudine	L'interaction n'a pas été étudiée.	Il est nécessaire de contrôler la concentration de phénytoïne.
Phénytoïne + zidovudine	Phénytoïne: AUC ↑ ↓
Acide valproïque + 3TC	L'interaction n'a pas été étudiée.	Comme les données disponibles sont limitées, la signification clinique est inconnue. Il est nécessaire de surveiller les signes de toxicité de la zidovudine.
Acide valproïque + zidovudine (250 mg ou 500 mg trois fois par jour + 100 mg trois fois par jour)	Zidovudine: ASC ↑ 80% (inhibition de l'UDP-HT)
BLOQUANTS DE RÉCEPTEURS H2-HISTAMINE
Ranitidine + lamivudine	L'interaction n'a pas été étudiée. Une interaction cliniquement significative est peu probable. Ranitidine partiellement excrété par la sécrétion tubulaire active à travers le système de transport des cations organiques.	Aucun ajustement de dose n'est requis.
Ranitidine + zidovudine	L'interaction n'a pas été étudiée.	Aucun ajustement de dose n'est requis.
Cimétidine + 3TC	L'interaction n'a pas été étudiée. Une interaction cliniquement significative est peu probable. Cimetidine partiellement excrété par la sécrétion tubulaire active à travers le système de transport des cations organiques.	Aucun ajustement de dose n'est requis.
Cimétidine + zidovudine	L'interaction n'a pas été étudiée.	Aucun ajustement de dose n'est requis.
PREPARATIONS CYTOTOXIQUES
Cladribine + 3TC	L'interaction n'a pas été étudiée. In vitro lamivudine inhibe la phosphorylation intracellulaire de la cladribine, entraînant un risque possible de perte d'efficacité de la cladribine dans le cas d'une association en pratique clinique. Certaines données cliniques confirment également l'interaction possible entre la lamivudine et la cladribine.	Ainsi, l'utilisation combinée de la lamivudine et de la cladribine n'est pas recommandée.
Préparations d'opioïdes
Méthadone + 3TC	L'interaction n'a pas été étudiée.	Comme les données disponibles sont limitées, la signification clinique est inconnue. Il est nécessaire de surveiller les signes de toxicité de la zidovudine. Dans la plupart des cas, la nécessité de corriger la dose de méthadone est peu probable, mais il peut parfois être nécessaire de titrer à nouveau la dose.
Méthadone + zidovudine (de 30 à 90 mg une fois par jour + 200 mg toutes les 4 heures)	Zidovudine: ASC ↑ 43% Méthadone: ASC ↔
PREPARATIONS URINOZURIQUES
Probénécide + 3TC	L'interaction n'a pas été étudiée.	Comme les données disponibles sont limitées, la signification clinique est inconnue. Il est nécessaire de surveiller les signes de toxicité de la zidovudine.
Probénécide + zidovudine (500 mg quatre fois par jour + 2 mg / kg trois fois par jour)	Zidovudine: ASC ↑ 106% (inhibition de l'UDP-HT)

Abréviations: ↑ = augmentation de l'indicateur; ↓ = diminution de l'indicateur; ↔ = pas de changements significatifs; AUC = aire sous la courbe concentration-temps.

Emtricitabine

La lamivudine peut supprimer la phosphorylation intracellulaire de l'emtricitabine tout en utilisant simultanément ces médicaments. De plus, le mécanisme de résistance virale à la lamivudine et à l'emtricitabine est médié par une mutation du même gène de la transcriptase inverse virale (M184V), de sorte que l'efficacité thérapeutique de ces médicaments en association peut être limitée. L'utilisation de la lamivudine en association avec l'emtricitabine ou des associations de doses fixes l'emtricitabine, Non recommandé.

Lamivudine

L'utilisation simultanée de la zidovudine et de la lamivudine entraîne une augmentation de l'exposition à la zidovudine de 13% et une augmentation de sa concentration plasmatique maximale de 28%. Cependant, l'exposition totale à la zidovudine (ASC) ne change pas de manière significative. La zidovudine n'affecte pas la pharmacocinétique de la lamivudine.

D'autres drogues

Des cas d'exacerbation de l'anémie associés à l'utilisation de la ribavirine ont été signalés. zidovudine faisait partie du régime de traitement du VIH, mais le mécanisme exact est actuellement inconnu. L'utilisation simultanée de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie.

Dans le cas d'un schéma APT combiné contenant zidovudine, la possibilité de remplacement de la zidovudine doit être envisagée. Ceci est particulièrement important pour les patients ayant des antécédents d'anémie causée par la zidovudine.

Traitement concomitant, en particulier traitement intensif, avec des médicaments potentiellement néphrotoxiques ou myélosuppresseurs (tels que: la pentamidine à usage systémique, dapsone, pyriméthamine, co-trimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine et doxorubicine) peut également augmenter le risque de développer des réactions indésirables zidovudine. En cas d'utilisation concomitante de Combivir® et de l'un des médicaments mentionnés, une surveillance attentive de la fonction rénale et des paramètres hématologiques est requise. Si nécessaire, réduire la dose d'un ou plusieurs médicaments.

Des données limitées issues d'essais cliniques n'indiquent pas une augmentation significative du risque de réactions indésirables zidovudine avec application simultanée de co-trimoxazole (voir ci-dessus des informations sur l'interaction de la lamivudine et du cotrimoxazole), de la pentamidine sous forme d'aérosol, de pyriméthamine et d'acyclovir à doses préventives.

Instructions spéciales:

Ce qui suit sont des directives spéciales pour la zidovudine et la lamivudine. Il n'y a pas d'indications spécifiques supplémentaires relatives à la préparation Combivir®.

S'il est nécessaire d'ajuster la dose, il est recommandé d'utiliser des préparations séparées de zidovudine et de lamivudine. Dans de tels cas, le médecin traitant doit se référer à des instructions séparées pour l'utilisation de ces médicaments.

Les patients doivent être avertis des conséquences possibles de l'utilisation concomitante d'autres médicaments sans prescrire un médecin.

Bien qu'il ait été prouvé qu'une suppression efficace du virus avec un traitement antirétroviral réduit de manière significative le risque de transmission du VIH à d'autres personnes lors des rapports sexuels, il est impossible d'exclure complètement ce risque. Les patients doivent prendre des précautions pour prévenir la transmission du VIH conformément aux directives nationales.

Vous devriez éviter l'utilisation simultanée de la stavudine et de la zidovudine.

Combivir® ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec des médicaments lamivudine ou l'emtricitabine.

L'administration simultanée de lamivudine et de cladribine n'est pas recommandée.

Infections opportunistes

L'utilisation de Combivir® ou de tout autre médicament antirétroviral n'empêche pas le développement d'infections opportunistes ou d'autres complications de l'infection par le VIH, les patients doivent donc rester sous étroite surveillance clinique des médecins ayant l'expérience du traitement anti-VIH.

Troubles hématologiques

Chez les patients recevant un traitement par la zidovudine, on peut s'attendre à l'apparition d'anémie, de neutropénie et de leucopénie (habituellement secondaire à une neutropénie). Le plus souvent, ces phénomènes se développent avec des doses plus élevées de zidovudine (1200-1500 mg / jour), chez les patients en stade tardif d'infection par le VIH et chez les patients ayant une réserve de moelle osseuse réduite avant le traitement. Par conséquent, les patients prenant Combivir® doivent surveiller attentivement les paramètres hématologiques.

Ces anomalies hématologiques se produisent habituellement au plus tôt 4-6 semaines après le début du traitement. Pour les patients présentant une infection à VIH avancée avec symptômes, un test sanguin est recommandé au moins toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement et au moins une fois par mois. Chez les patients présentant un stade précoce de l'infection par le VIH, les réactions indésirables du sang sont peu fréquentes. En fonction de l'état général du patient, le test sanguin peut être effectué moins souvent, par exemple tous les 1 à 3 mois.

Avec le développement d'anémie sévère ou de myélosuppression pendant le traitement par Combivir®, ainsi que chez les patients présentant une atteinte de la moelle osseuse existante, par exemple avec une concentration en hémoglobine inférieure à 9 g / dl (5,59 mmol / L) ou un nombre de neutrophiles de moins de 1,0 x 10⁹/ l, l'ajustement de la dose de zidovudine peut également être nécessaire. Étant donné que Combivir® n'est pas disponible pour l'ajustement posologique, ces patients doivent être prescrits zidovudine et lamivudine sous la forme de préparations séparées.

Pour plus d'informations, reportez-vous aux instructions pour l'utilisation de certains zidovudine et lamivudine.

Pancréatite

Chez les patients traités par la zidovudine et la lamivudine, de rares cas de pancréatite ont été rapportés, mais on ne sait pas si ces cas sont dus à une thérapie antirétrovirale ou sont une conséquence de l'infection par le VIH. S'il y a des signes cliniques, des symptômes ou des changements dans les indicateurs de laboratoire suggérant la possibilité d'une pancréatite, alors arrêtez immédiatement de prendre Combivir®.

Acidose lactique

Lorsque la zidovudine a été utilisée, des cas d'acidose lactique, habituellement avec hépatomégalie et stéatose hépatique, ont été rapportés. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des symptômes mineurs de la digestion (nausées, vomissements et douleurs abdominales), malaise général non spécifique , perte d'appétit, perte de poids, symptômes respiratoires (respiration rapide et / ou profonde), ou symptômes neurologiques (incluant la faiblesse motrice).

L'acidose lactique est caractérisée par une mortalité élevée et peut se développer sur fond de pancréatite, d'insuffisance hépatique ou d'insuffisance rénale.

L'acidose lactique se développe habituellement après plusieurs mois de traitement.

Le traitement par Combivir® doit être arrêté si une hyperlactatémie symptomatique et une acidose métabolique / acidose lactique se développent, une hépatomégalie progressive ou une augmentation rapide de l'activité aminotransférase.

La prudence est de rigueur lorsque combivir® est utilisé pour traiter un patient (en particulier les femmes obèses) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risque connus de lésions hépatiques et de stéatose hépatique (y compris l'usage de certains médicaments et d'alcool).

Les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C traités par l'interféron alpha et la ribavirine peuvent constituer un groupe à risque particulier.

Les patients du groupe à risque spécial doivent être étroitement surveillés.

Lipoatrophie

Le traitement par la zidovudine s'est accompagné d'une perte de graisse sous-cutanée. L'incidence et la sévérité de la lipoatrophie sont liées à l'exposition totale du médicament. Une telle perte de graisse, qui est la plus prononcée dans le visage, les membres et les fesses, ne peut être inversée, et l'amélioration ne peut survenir que quelques mois après le passage à un régime de traitement qui ne contient pas zidovudine. Pendant le traitement par la zidovudine et d'autres médicaments contenant zidovudine, les patients doivent être régulièrement surveillés pour détecter des signes de lipoatrophie, et s'ils sont suspectés de développer une lipoatrophie, un traitement alternatif doit être pris si possible.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Pendant le traitement antirétroviral, il peut y avoir une augmentation du poids corporel, une augmentation de la concentration de lipides et de la glycémie. Le contrôle de la maladie et les changements de mode de vie peuvent également contribuer à ce processus. Dans certains cas, des données ont été obtenues indiquant un lien entre l'augmentation des concentrations lipidiques et la thérapie, mais il n'y a pas de preuves solides pour une relation entre le gain de poids et un traitement spécifique. La détermination des concentrations lipidiques et glycémiques doit être effectuée conformément aux directives établies pour le traitement du VIH. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être ajustés en fonction des manifestations cliniques.

Syndrome d'immunodéficience

Chez les patients infectés par le VIH et présentant une immunodéficience sévère, l'instauration d'une thérapie antirétrovirale (APT) peut entraîner une réponse inflammatoire en réponse à l'activation de pathogènes d'infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles pouvant entraîner une détérioration grave ou une aggravation des symptômes. Typiquement, ces réactions se produisent dans les premières semaines ou les premiers mois après le début de l'APT. Des exemples typiques sont la rétinite à cytomégalovirus, l'infection généralisée et / ou focale causée par les mycobactéries et la pneumonie causée par Pneumocystis jirovecii (R. carinii). L'apparition de tout symptôme d'inflammation nécessite un examen immédiat et, si nécessaire, un traitement.

Des maladies auto-immunes (p. Ex. Maladie de Graves, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été observées dans le contexte de la restauration de l'immunité, mais les manifestations primaires variaient et la maladie pouvait survenir plusieurs mois après le début du traitement. cours atypique.

Maladies du foie

Si lamivudine est utilisé simultanément pour le traitement de l'infection par le VIH et l'hépatite B (VHB), des informations supplémentaires sur l'utilisation de la lamivudine pour le traitement de l'hépatite B sont disponibles dans les instructions médicales pour les préparations de lamivudine à la posologie de 100 mg.

L'efficacité et l'innocuité de Combivir® n'ont pas été établies chez les patients atteints d'hépatopathie concomitante grave.

Les patients atteints d'hépatite B chronique ou C concomitante recevant un traitement antirétroviral combiné présentent un risque accru de développer des réactions indésirables graves et potentiellement létales par le foie. Dans le cas d'un traitement antiviral concomitant contre l'hépatite B ou C, vous devez également lire les instructions correspondantes. l'utilisation de ces médicaments.

Lors de l'arrêt de l'utilisation de Combivir® chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B, une surveillance périodique de la fonction hépatique et des marqueurs de réplication de l'hépatite B est recommandée pendant 4 mois, l'arrêt de la lamivudine pouvant aggraver l'hépatite.

Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active, il existe une augmentation de l'incidence de la dysfonction hépatique au cours du traitement antirétroviral combiné. Ces patients doivent être surveillés conformément à la pratique clinique standard. Il est nécessaire d'envisager la possibilité de suspendre ou d'arrêter le traitement en cas de manifestations d'aggravation de la maladie du foie chez ces patients.

Hépatite virale concomitante C

Il n'est pas recommandé d'utiliser simultanément la zidovudine et la ribavirine en raison du risque accru d'anémie.

Dysfonction mitochondriale due à une exposition intra-utérine

Les analogues des nucléosides et des nucléotides sont capables d'influencer la fonction mitochondriale à divers degrés, ce qui se manifeste le plus clairement lorsque la stavudine, la didanosine et la zidovudine sont utilisées; principalement cela se réfère à des régimes de traitement, y compris zidovudine. Les principales réactions indésirables étaient les troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et les troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipémie). Ces réactions indésirables étaient généralement transitoires. Des troubles neurologiques rares à déclenchement tardif sont enregistrés (hypertension, convulsions, troubles du comportement). Si ces troubles neurologiques sont transitoires ou permanents, est actuellement inconnu. La probabilité de dysfonctionnement mitochondrial doit être prise en compte chez tout enfant exposé à une exposition intra-utérine à des analogues nucléosidiques et nucléotidiques, avec des symptômes cliniques marqués d'étiologie mal définie, en particulier de troubles neurologiques.Les données présentées n'influencent pas les recommandations nationales actuelles sur l'utilisation du traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour la prévention de la transmission verticale de l'infection par le VIH.

Ostéonécrose

Malgré le fait que l'étiologie de cette maladie est multifactorielle (y compris l'utilisation de corticostéroïdes, consommation d'alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle plus élevé), les cas d'ostéonécrose les plus fréquemment observés chez les patients infectés par le VIH et / ou recevant longtemps thérapie antirétrovirale combinée. Les patients devraient consulter un médecin s'ils éprouvent de la douleur et de la raideur articulaire ou de la difficulté à bouger.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:Des études spéciales visant à évaluer l'effet de la zidovudine et de la lamivudine sur l'aptitude à conduire des véhicules et à travailler avec des mécanismes n'ont pas été menées. Les propriétés pharmacologiques des substances actives ne permettent pas de prédire l'effet de Combivir® sur ces activités. Cependant, lors de l'évaluation de la capacité d'un patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines, il convient de prendre en compte son état clinique et le profil des effets indésirables du médicament Combivir ™.

Forme de libération / dosage:Comprimés, pelliculés, 300 mg + 150 mg.

Emballage:10 comprimés en AlPVC Blister.Pour 6 ampoules avec des instructions pour un usage médical mis dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date d'expiration indiquée sur l'emballage.

Durée de conservation:

Conserver à une température ne dépassant pas 30 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:N016050 / 01

Date d'enregistrement:13.11.2009 / 31.05.2016

Date d'expiration:Illimité

Le propriétaire du certificat d'inscription:VeeV Helsker Royaume-Uni limitéeVeeV Helsker Royaume-Uni limitée Royaume-Uni

Fabricant: & nbsp

GLAXO OPERATIONS UK, Limitée Royaume-Uni

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals, S.A. Pologne

BINNOFARM, CJSC Russie

Représentation: & nbspGlaxoSmithKline Trading, ZAOGlaxoSmithKline Trading, ZAO

Date de mise à jour de l'information: & nbsp25.09.2017

Instructions illustrées

Instructions

Combivir® (Combivir®)