Zilakomb - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Excipients: cellulose microcristalline 269,6 mg, hypromellose-2910 16,3 mg, carboxyméthylamidon sodique 22,5 mg, colloïde de dioxyde de silicium 2,3 mg, stéarate de magnésium 5,6 mg;

gaine: pelliculage 15,3 mg;

L'enrobage du film comprend: l'hypromellose-2910 (61,0%), le dioxyde de titane (E 171) (28,0%), le macrogol (10,0%), le polysorbate-80 (1,0%).

La description:

Comprimés biconvexes de forme capsulaire, recouverts d'une pellicule de couleur blanche ou presque blanche.

La section transversale de la tablette est blanche ou presque blanche.

Groupe pharmacothérapeutique:Moyens pour traiter l'infection par le VIH en combinaison

ATX: & nbsp

J.05.A.R.01 Zidovudine + Lamivudine

Pharmacodynamique:

Médicament antiviral combiné, qui comprend lamivudine et zidovudine, qui sont des inhibiteurs sélectifs très efficaces de la transcriptase inverse du VIH-1 et du VIH-2. Lamivudine est un synergiste de la zidovudine contre la suppression de la réplication du VIH dans la culture cellulaire. Les deux médicaments sont métabolisés séquentiellement par des kinases intracellulaires en 5'-triphosphate (TF). La lamivudine-TF et la zidovudine-TF sont des substrats de la transcriptase inverse du VIH et des inhibiteurs compétitifs de cette enzyme. Cependant, l'activité antivirale des préparations est principalement due à l'inclusion de leur forme monophosphate dans la chaîne d'ADN viral, entraînant une rupture de chaîne. Les triphosphates de lamivudine et de zidovudine ont une affinité beaucoup plus faible pour les ADN polymérases des cellules humaines. In vitro montre une faible cytotoxicité de la lamivudine contre les colonies de lymphocytes et de monocytes-macrophages et un certain nombre de cellules précurseurs de la moelle osseuse rouge. De cette façon, lamivudine a un large index thérapeutique.

La résistance. La résistance du VIH-1 à la lamivudine est due à une mutation du codon M184V près du centre actif de la transcriptase inverse du VIH. Cette variété se distingue in vitro, et chez les patients infectés par le VIH-1 recevant des traitements antirétroviraux, y compris lamivudine. Des souches de virus présentant une mutation M184V montrent une diminution significative de la sensibilité à la lamivudine et montrent moins d'activité réplicative in vitro. Études menées in vitro, ont montré que les isolats de virus résistants à la zidovudine peuvent développer une sensibilité à la zidovudine s'ils acquièrent une résistance à la lamivudine. La signification clinique de ce phénomène n'est pas claire.

Résistance croisée. La sensibilité croisée due à la mutation M184V dans la transcriptase inverse du VIH limite l'utilisation de tous les médicaments de la classe des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Zidovudine et stavudine conserver leur activité antirétrovirale contre les souches résistantes à la lamivudine du VIH-1. Abacavir présente des propriétés antirétrovirales pour le VIH-1 résistant à la lamivudine, dont la résistance est uniquement due à la mutation M184V. Les souches mutantes M184V présentent une sensibilité quatre fois plus faible à la didanosine et à la zolcitabine; la signification clinique de ce phénomène n'est toujours pas claire.

Résistance aux analogues de la thymidine (tels que zidovudine) est bien décrit et corrèle avec l'accumulation séquentielle de jusqu'à 6 mutations spécifiques de la transcriptase inverse du VIH dans les codons 41, 67, 70, 210, 215 et 219. Les virus acquièrent une résistance phénotypique aux analogues de thymidine en combinant des mutations dans les codons 41 et 215 ou par accumulation, à quatre des six mutations. Ces mutations dans le contexte des analogues de la thymidine seuls ne provoquent pas une forte résistance croisée à d'autres nucléosides, ce qui permet par la suite l'utilisation d'autres NRTI approuvés.Il existe deux types de mutations menant à la multirésistance, le premier type - mutations de la transcriptase inverse virale dans les codons 62, 75, 77, 116 et 151, le second type est la mutation T69S avec un insert dans la position de 6 paires de bases dans cette position, qui s'accompagne de l'apparition d'une résistance phénotypique à la zidovudine et à d'autres INTI. N'importe lequel de ces types de mutations conduisant au développement de la multirésistance aux médicaments limite considérablement les possibilités de traitement.

Dans les essais cliniques, la combinaison de lamivudine et de zidovudine a entraîné une diminution de la charge de VIH-1 et une augmentation des cellules CD4 +. Des données cliniques suggèrent que l'utilisation d'une combinaison de lamivudine et de zidovudine ou d'une association de schémas contenant de la lamivudine et de la zidovudine conduit à une réduction significative du risque de progression de la maladie et de mortalité. Séparément, une monothérapie par la lamivudine ou la zidovudine a conduit à l'apparition d'isolats du VIH présentant une sensibilité réduite à ces médicaments. in vitro. Des données cliniques suggèrent que l'association de la lamivudine et de la zidovudine inhibe l'émergence de souches résistantes à la zidovudine chez les patients qui n'ont jamais reçu de traitement antirétroviral (TPA). La signification clinique de la in vitro La thérapie associant la lamivudine et la zidovudine est largement utilisée en association avec d'autres médicaments antirétroviraux d'autres classes (inhibiteurs de la protéase du VIH, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse [NNRTI]). Schémas combinés de thérapie antirétrovirale, y compris lamivudine, sont efficaces dans le traitement des patients qui n'ont pas déjà reçu de médicaments antirétroviraux et des patients qui ont des souches de VIH avec une mutation M184V.

Pharmacocinétique

Succion: lamivudine et zidovudine bien absorbé par l'intestin. Chez l'adulte, après administration orale, la biodisponibilité de la lamivudine est de 80 à 85% et celle de la zidovudine de 60 à 70%.

Une étude de bioéquivalence a été menée pour comparer une combinaison fixe de lamivudine / zidovudine avec de la lamivudine (150 mg) et de la zidovudine (300 mg) prise seule en même temps, tout en examinant l'étendue de l'absorption et l'effet des aliments. La combinaison de lamivudine / zidovudine équivaut à prendre séparément la lamivudine et la zidovudine sur un estomac vide.

Après avoir reçu une combinaison de lamivudine / zidovudine, les concentrations maximales (C_max) de lamivudine et de zidovudine ont été observés pendant 0,75 (0,5-2) h et 0,5 (0,25-2) h et étaient respectivement de 1,5 (1,3-1,8) mg / ml et 1,8 (1,5-2,2) mg / ml.

Le degré d'absorption de la lamivudine et de la zidovudine (sur la base de l'aire sous la courbe concentration-temps) et la demi-vie (T_1/2) après l'ingestion de nourriture étaient semblables à ceux après le jeûne, bien que la vitesse d'absorption ait été quelque peu ralentie.

La réception de comprimés écrasés avec une petite quantité d'aliments semi-solides ou liquides n'affecte pas les propriétés pharmacologiques du médicament et, par conséquent, l'effet clinique. Cette conclusion est basée sur les caractéristiques physico-chimiques et pharmacocinétiques des substances actives, à condition que le patient prenne immédiatement 100% des comprimés broyés.

Distribution: le volume apparent moyen de distribution (V_ré) pour la lamivudine et la zidovudine sont de 1,3 et 1,6 l / kg, respectivement. Lamivudine a une pharmacocinétique linéaire lorsqu'il est utilisé à des doses thérapeutiques et est lié à l'albumine plasmatique (moins de 36% de la sérumalbumine) in vitro). Zidovudine se lie aux protéines plasmatiques de 34 à 36%. De cette manière, l'interaction de la lamivudine et de la zidovudine avec d'autres médicaments en remplaçant les liaisons protéiques est peu probable.

Déterminé que lamivudine et zidovudine pénétrer dans le système nerveux central et le liquide céphalo-rachidien. 2 à 4 heures après l'administration orale, le rapport entre la concentration de lamivudine et de zidovudine dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sérum est en moyenne de 0,12 et 0,5, respectivement.

Métabolisme: lamivudine est excrété du corps principalement par les reins sous une forme inchangée. Les interactions métaboliques de la lamivudine sont peu probables en raison d'un léger métabolisme hépatique (de 5 à 10%) et d'une faible liaison aux protéines plasmatiques.

La zidovudine 5'-glucuronide est le principal métabolite dans le plasma et l'urine, environ 50 à 80% de la dose administrée de zidovudine étant excrétée par excrétion rénale. La 3'-amino-3'-désoxythymidine est détectée dans l'urine après administration intraveineuse.

Excrétion: demi-vie (T_1/2La lamivudine est de 5-7 heures. La clairance systémique de la lamivudine est d'environ 0,32 l / h / kg, avec une clairance rénale supérieure à 70% avec la participation des cations organiques du système de transport.

Avec l'administration intraveineuse de zidovudine, le T moyen_1/2était de 1,1 heure et la clairance moyenne du système était de 1,6 l / h / kg. La clairance rénale de la zidovudine est de 0,34 l / h / kg par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active dans les reins.

Pharmacocinétique dans des groupes spéciaux

Âge des personnes âgées

La pharmacocinétique de la lamivudine et de la zidovudine n'a pas été étudiée chez les patients de plus de 65 ans.

Enfance

Chez les enfants âgés de plus de 5-6 mois, les paramètres pharmacocinétiques de la zidovudine sont similaires à ceux observés chez les adultes. Zidovudine Bien absorbé de l'intestin après l'administration dans toutes les doses étudiées chez les adultes et les enfants; Sa biodisponibilité est de 60 à 74%, soit une moyenne de 65%. La concentration maximale à l'état d'équilibre (C_{ss max}) est de 4,45 μmol (1,19 μg / ml) après la prise de zidovudine à la dose de 120 mg / m² la surface corporelle sous la forme d'une solution et 7,7 μmol (2,06 μg / ml) après avoir pris une dose de 180 mg / m² zone de la surface du corps. La dose de 180 mg / m² la surface corporelle 4 fois / jour conduit à la même exposition systémique chez les enfants (ASC₂₄est de 10,7 heures X μg / ml), ainsi que la dose de 200 mg / m² surface corporelle 6 fois / jour chez les adultes (ASC₂₄ est de 10,9 h x μg / ml).

Dans l'étude, 6 enfants infectés par le VIH âgés de 2 à 13 ans ont été évalués pharmacocinétique de la zidovudine après l'administration de 120 mg / m² surface corporelle 3 fois / jour et après passage à une dose de 180 mg / m² surface corporelle 2 fois / jour exposition du système (ASC et C_max) dans le plasma était similaire dans le régime posologique double et triple (la dose quotidienne est la même).

En général, la pharmacocinétique de la lamivudine chez les enfants est similaire à la pharmacocinétique chez les patients adultes. Cependant, la biodisponibilité absolue (environ 55-65%) était réduite chez les enfants de moins de 12 ans. La clairance systémique chez les enfants est plus élevée que chez les adultes et elle diminue à mesure qu'elle grandit, atteignant les indicateurs chez l'adulte à l'âge de 12 ans. En tenant compte de ces différences, la dose recommandée de lamivudine chez les enfants années avec un poids corporel de 6 kg à 40 kg) est de 8 mg / kg / jour. Après avoir pris cette dose d'AUC_0-12atteint 3800-5300 ng x h / ml. Des données récentes indiquent que l'exposition chez les enfants âgés de 2 à 6 ans peut être réduite de 30% par rapport aux autres groupes d'âge.

Altération de la fonction rénale

En cas d'insuffisance rénale, l'excrétion de la lamivudine est altérée en raison d'une clairance rénale réduite. La réduction de la dose de lamivudine est recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml / min. La concentration de zidovudine dans le plasma augmente également chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Fonction hépatique altérée

Une diminution de la glucuronucléase due à une cirrhose du foie peut entraîner le cumul de la zidovudine. Une correction des doses est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Grossesse

La grossesse n'affecte pas la pharmacocinétique de la lamivudine et de la zidovudine. Lamivudine et zidovudine se retrouvent dans le sérum de l'enfant à la naissance dans les mêmes concentrations que dans le sérum et le sang de cordon de la mère pendant le travail, ce qui confirme la théorie de la pénétration passive à travers la barrière hématoplacentaire.

Les indications:Traitement de l'infection par le VIH chez les adultes et les enfants pesant au moins 30 kg.

Contre-indications

Zidovudine et Zilacombe® sont contre-indiqués chez les patients présentant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles inférieur à 0,75 x 10).⁹/ l) ou anémie (hémoglobine inférieure à 75 g / l ou 4,65 mmol / l);
sensibilité accrue à la lamivudine, à la zidovudine ou à tout autre composant du médicament.

Grossesse et allaitement:

Il n'est pas recommandé d'utiliser Zilacom® dans les 3 premiers mois de la grossesse, sauf lorsque le bénéfice attendu du traitement pour la mère dépasse le risque probable pour le fœtus.

Il a été démontré que le traitement par la zidovudine chez les femmes enceintes et l'introduction subséquente de ce médicament chez les nouveau-nés réduisent la fréquence de la transmission du VIH de la mère au fœtus. Il n'y a pas de telles données concernant la lamivudine. Par conséquent, Zilacom® ne peut être administré aux femmes enceintes que lorsque le bénéfice attendu pour la mère dépasse le risque possible pour le fœtus.

Il est recommandé aux patients infectés par le VIH de ne pas allaiter leurs enfants afin d'éviter la transmission de l'infection par le VIH.

Chez les nouveau-nés et les nourrissons exposés aux INTI pendant la grossesse ou l'accouchement, il y a eu une légère augmentation temporaire de la concentration de lactate dans le sang. Il y a aussi de rares cas de retard de développement et de convulsions. En général, pour les enfants dont les mères ont pris des INTI durant la grossesse, les avantages de la réduction du risque d'infection par le VIH dépassent évidemment le risque associé aux effets secondaires de ces médicaments.

Dosage et administration:

À l'intérieur.

Le traitement par Zilacom® doit être effectué par des médecins expérimentés en thérapie anti-VIH.

Zilakomb® peut être pris indépendamment de l'apport alimentaire.

Pour assurer l'exactitude du dosage, les comprimés doivent être avalés entiers. Pour les patients qui ont de la difficulté à avaler, il est recommandé d'écraser les comprimés avec l'ajout d'une petite quantité d'aliments semi-solides ou liquides. Toute la quantité du mélange devrait être prise immédiatement.

Adultes et adolescents pesant au moins 30 kg la dose recommandée de Zilacom® est de 1 comprimé 2 fois par jour.

Chez les enfants pesant moins de 30 kg des médicaments distincts pour la lamivudine et la zidovudine devraient être utilisés.

Dans les cas où il est nécessaire de réduire la dose de Zilacom®, réduire la dose ou annuler l'un de ses composants (lamivudine ou zidovudine), il est possible d'utiliser des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine dans les formes posologiques d'un comprimé / capsule et d'une solution pour administration orale.

Utiliser dans des groupes de patients spéciaux

Demande de violations de la fonction hépatique

En cas d'insuffisance hépatique, le cumul de la zidovudine peut être observé en raison d'un retard de liaison à l'acide glucuronique. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, il est recommandé lamivudine et zidovudine sous la forme de médicaments individuels pour être en mesure de sélectionner individuellement la dose de zidovudine.

Demande de violations de la fonction rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, les concentrations de lamivudine et de zidovudine dans le sang augmentent en raison d'un ralentissement de leur élimination.Comme les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min) doivent, dans certains cas, sélectionner individuellement la dose de lamivudine et de zidovudine, il est recommandé de leur administrer des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine.

Utilisation chez les patients âgés

Les données spécifiques sur l'utilisation de Zilacomb® chez les patients âgés n'existent pas. Cependant, dans le traitement des patients âgés, une attention particulière doit être prise, en tenant compte des changements liés à l'âge, par exemple, des changements dans les paramètres hématologiques et une altération de la fonction rénale.

Utilisation chez les patients avec des effets secondaires hématologiques

Avec une anémie sévère (taux d'hémoglobine inférieur à 90 g / L ou 5,59 mmol / L) ou une neutropénie (le nombre de neutrophiles est inférieur à 1,0 × 10⁹/ l), un ajustement de la dose de zidovudine peut être nécessaire. Lors de l'utilisation du médicament Zilacom® il est impossible de sélectionner individuellement la dosélamivudine et la zidovudine, il est recommandé d'utiliser des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine.

Effets secondaires:

Le traitement de l'infection à VIH par la lamivudine et la zidovudine sous forme de monothérapie ou en association de ces médicaments peut entraîner des effets secondaires. Pour de nombreux effets secondaires, on ne sait pas s'ils sont causés par la lamivudine, la zidovudine, un large éventail d'autres médicaments utilisés pour traiter l'infection par le VIH, ou sont une conséquence de la maladie sous-jacente. Lors d'une thérapie antirétrovirale combinée, des troubles métaboliques tels que l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, l'insulinorésistance, l'hyperglycémie sont possibles.

La composition de la drogue Zilakomb® comprend lamivudine et zidovudine, et donc il peut provoquer des effets secondaires, caractéristiques de chacun de ces ingrédients. À l'heure actuelle, il n'y a aucune preuve que la combinaison de lamivudine et de zidovudine a une toxicité additive.

Détermination de la fréquence des effets secondaires: très souvent (≥ 1/10); souvent (≥1 / 100 et <1/10); rarement (≥1 / 1000 et <1/100); rarement (≥ 1/10 000 et <1/1000); très rarement (<1/10 000).

Lamivudine

Violations du système sanguin et lymphatique: rarement - la neutropénie, l'anémie, la thrombocytopénie; très rarement - véritable aplasie érythrocytaire.

Troubles du système immunitaire: rarement - angioedème.

Troubles du métabolisme et de la nutrition: souvent - hyperlactatemia; rarement - acidose lactique; redistribution / accumulation de tissu adipeux (la fréquence de cet effet secondaire dépend de nombreux facteurs, y compris la combinaison spécifique de médicaments antirétroviraux).

Système nerveux altéré: souvent - maux de tête, insomnie; très rarement paresthésiée, il existe des cas de neuropathie périphérique, mais son association avec la lamivudine n'est pas claire.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux: souvent - toux, symptômes nasaux.

Troubles du tractus gastro-intestinal: souvent - nausée, vomissement, douleur épigastrique, diarrhée; rarement - pancréatite (association avec un traitement par la lamivudine non établie), augmentation de l'activité sérique de l'amylase.

Troubles du foie et des voies biliaires: rarement, une augmentation transitoire de l'activité des enzymes hépatiques alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (ACT), et rarement l'hépatite.

Les perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: souvent - une éruption cutanée, l'alopécie.

Perturbations du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif souvent - arthralgie, troubles musculaires; rarement rhabdomyolyse.

Troubles généraux et troubles au site d'administration: souvent - fatigue, malaise général, fièvre.

Zidovudine

Violations du système sanguin et lymphatique: souvent anémie (transfusion sanguine peut être nécessaire), neutropénie et leucopénie. Ces effets secondaires sont plus susceptibles de se produire avec la zidovudine à des doses élevées (1200-1500 mg / jour), chez les patients présentant une infection à VIH avancée (en particulier avec une réserve moelle osseuse réduite avant traitement) et en particulier chez les patients CD4 + 100 en μl. Chez certains patients, il est nécessaire de réduire la dose de zidovudine jusqu'à l'annulation. La neutropénie est plus fréquente chez les patients dont le nombre de neutrophiles, la concentration en hémoglobine et la concentration en vitamine B₁₂dans le sérum diminué au moment du début du traitement par la zidovudine. Rare - thrombocytopénie et pancytopénie (avec hypoplasie de la moelle osseuse); rarement - véritable aplasie érythrocytaire; très rarement - l'anémie aplasique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition: souvent - hyperlactatemia; rarement - l'acidose lactique, l'anorexie; redistribution / accumulation de tissu adipeux (la fréquence de cet effet secondaire dépend de nombreux facteurs, y compris la combinaison spécifique de médicaments antirétroviraux).

Troubles de la psyché: rarement - l'anxiété et la dépression.

Système nerveux altéré: très souvent - mal de tête; souvent - vertiges; rarement - insomnie, paresthésie, somnolence, diminution de l'activité mentale, convulsions.

Troubles du côté de l'organe de vision: fréquence inconnue - œdème maculaire, amblyopie, photophobie.

Troubles de l'audition et troubles labyrinthiques: vertige, perte auditive;

Du système cardiovasculaire: rarement - cardiomyopathie.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux: rarement - essoufflement; rarement - une toux.

Troubles du tractus gastro-intestinal: très souvent - nausée; souvent - des vomissements, des douleurs abdominales et de la diarrhée, rarement - des flatulences; rarement - la pigmentation de la muqueuse buccale, la perversion du goût (dysgueusie) et la dyspepsie, la pancréatite.

Troubles du foie et des voies biliaires: souvent - augmentation de l'activité des enzymes "hépatiques" et la concentration de la bilirubine; rarement - des dommages au foie, tels qu'une hépatomégalie sévère avec stéatose.

Les perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: peu fréquent - éruption cutanée, démangeaisons; rarement - la pigmentation des ongles et la peau, l'urticaire et la transpiration.

Les violations du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif: souvent - myalgie; rarement - la myopathie.

Troubles des reins et des voies urinaires: rarement - miction fréquente.

De la part du système reproducteur et des glandes mammaires: rarement - gynécomastie.

Troubles généraux et troubles au site d'administration: souvent - un malaise général; rarement - fièvre, syndrome de douleur généralisée et asthénie; rarement - des frissons, des douleurs thoraciques et un syndrome grippal.

Surdosage:

Aucun cas de surdosage de Zilacom® n'a été signalé. Cependant, les données sur les conséquences d'un surdosage aigu de lamivudine et de zidovudine sont limitées. Aucun de ces cas n'a abouti à une issue fatale, et l'état de tous les patients est revenu à la normale. Aucun signe ou symptôme spécifique n'a été décrit.

Traitement: Il est recommandé de surveiller l'état du patient pour la détection rapide des symptômes d'intoxication et d'effectuer un traitement d'entretien standard. Parce que le lamivudine est dérivé par dialyse, l'hémodialyse continue peut être utilisée pour un surdosage, cependant, il n'y a pas encore d'expérience clinique pertinente. Apparemment, l'hémodialyse et la dialyse péritonéale sont inefficaces lors de l'élimination de la zidovudine du corps, mais accélèrent l'élimination de son métabolite (glucuronide).

Interaction:

Depuis la préparation Zilacomb® contient lamivudine et zidovudine, il peut entrer dans toutes les interactions caractéristiques de chacun de ses composants. La probabilité d'interaction métabolique avec la lamivudine est faible. Seule une petite partie du médicament injecté est métabolisée et se lie aux protéines plasmatiques, et le médicament est presque entièrement excrété par les reins sans modification. Zidovudine se lie également dans une faible mesure aux protéines plasmatiques, mais est éliminé principalement par métabolisme hépatique en glucuronide inactif. Les médicaments à métabolisme hépatique prédominant, notamment par glucuronisation, peuvent potentiellement inhiber le métabolisme de la zidovudine.

Voici quelques médicaments qui représentent des classes de médicaments qui doivent être utilisés avec prudence face à Zilacom®.

Interaction avec la lamivudine

La lamivudine est principalement excrétée au moyen de cations organiques du système de transport, par conséquent, il convient de rappeler que le médicament Zilacombe® peut interagir avec des médicaments ayant la même voie. Triméthoprime. L'administration simultanée de lamivudine et de triméthoprime (l'un des composants du co-trimoxazole) entraîne une augmentation de 40% de la concentration plasmatique de lamivudine lors de la prise de ce médicament à des doses thérapeutiques. Cependant, les patients ayant une fonction rénale normale ne sont pas tenus de choisir individuellement une dose de lamivudine. Lamivudine n'affecte pas la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole. La prudence devrait être exercée en utilisant co-trimoxazole et Zilacombe® dans les patients avec l'insuffisance rénale. L'utilisation combinée de lamivudine et de co-trimoxazole à fortes doses pour le traitement de la pneumocystose et de la toplasmoplasmose n'a pas été étudiée et devrait être évitée.

Zalcitabine. Lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de zalcitabine avec l'administration simultanée. Ainsi, il n'est pas recommandé d'utiliser le médicament Zilacombe¹⁵en association avec la zalcitabine.

Emtricitabine. L'utilisation de cette combinaison de médicaments pour le traitement de l'infection par le VIH ne peut être recommandée en raison de la similarité entre la lamivudine et l'emtricitabine.

Ranitidine. Une interaction cliniquement significative est peu probable. Ranitidine seulement partiellement excrété par le système rénal de transport de cations organiques. La correction des doses de médicaments n'est pas nécessaire.

Cladribine. In vitro lamivudine inhibe le processus de phosphorylation intracellulaire de la cladribine, il y a donc un risque de diminution de l'efficacité de la cladribine lorsqu'elle est utilisée avec la lamivudine en pratique clinique. Certains résultats cliniques confirment également la possibilité d'une interaction entre la lamivudine et la cladribine. L'utilisation simultanée de lamivudine et de cladribine n'est pas recommandée.

Didanosine. L'interaction n'a pas été étudiée. La correction des doses de médicaments n'est pas nécessaire. Fluconazole. L'interaction n'a pas été étudiée.

Phénobarbital. L'interaction n'a pas été étudiée.

Acide valproïque. L'interaction n'a pas été étudiée.

Interaction avec la zidovudine

Atovahon. Zidovudine n'affecte pas la pharmacocinétique de l'atovahona. Cependant, les données pharmacocinétiques indiquent que l'atovahon réduit le degré de métabolisme de la zidovudine en glucuronide (à l'état d'équilibre, l'ASC de la zidovudine est augmentée de 33%, C_maxdans le plasma, le glucuronide est réduit de 19%). Lorsque la zidovudine est prescrite à des doses de 500-600 mg / jour et l'évolution concomitante du traitement de la pneumocystose aiguë par atovahona, une augmentation de l'incidence des effets indésirables associée à des concentrations élevées de zidovudine dans le plasma est peu probable.

Clarithromycine. L'absorption de la zidovudine diminue avec l'administration simultanée de clarithromycine sous forme de comprimés. Respecter l'intervalle entre la clarithromycine et la zidovudine au moins 2 heures.

Lamivudine. L'administration simultanée de zidovudine et de lamivudine entraîne une augmentation de 13% du temps d'exposition à la zidovudine et une augmentation de 28% du_maxdans le plasma.Cependant, l'exposition globale à la zidovudine (AUC) ne change pas de manière significative. Zidovudine n'affecte pas la pharmacocinétique de la lamivudine.

Phénytoïne. Chez certains patients qui ont reçu zidovudine en association avec la phénytoïne, une diminution de la concentration de phénytoïne dans le sang a été détectée, et dans un cas, une augmentation de la concentration de phénytoïne a été notée. Ces observations indiquent la nécessité de surveiller la concentration de phénytoïne dans le sang chez les patients qui prennent simultanément Zilacomb® et phénytoïne.

Probénécide. Selon certaines données, le probénécide augmente la T moyenne_1/2zidovudine et AUC à la suite de l'inhibition de la formation de glucuronide. En présence de probénécide, l'excrétion rénale du glucuronide et, éventuellement, de la zidovudine elle-même diminue. Rifampicine. Des données limitées montrent que lorsque la zidovudine et la rifampicine sont combinées, l'AZUC de la zidovudine est réduite de 48 ± 34%. Cependant, la signification clinique de cette observation est inconnue.

Stavudine. Zidovudine peut inhiber le processus de phosphorylation intracellulaire devenant udine au cours de leur administration simultanée. Ainsi, l'utilisation concomitante d'une combinaison de stavudine et de Zilacom® n'est pas recommandée.

Ribavirine. Les analogues de nucléosides qui perturbent la réplication de l'ADN, tels que ribavirine, peut réduire in vitro l'activité antivirale de la zidovudine. L'utilisation simultanée de ces médicaments avec la zidovudine n'est pas recommandée. Il y avait une augmentation de l'anémie causée par la ribavirine lorsque la zidovudine était incluse dans le traitement complexe de l'infection par le VIH. Il n'est pas recommandé d'utiliser zidovudine en association avec la ribavirine en raison d'un risque accru d'anémie.

Doxorubicine. L'utilisation simultanée de la zidovudine et de la doxorubicine n'est pas recommandée en raison de l'affaiblissement mutuel de l'activité de chacun des médicaments in vitro.

Emtricitabine. L'interaction cliniquement significative est absente.

Didanosine. L'interaction n'a pas été étudiée. La correction des doses de médicaments n'est pas nécessaire.

Fluconazole. En cas d'utilisation concomitante avec le fluconazole, une augmentation de l'ASC de la zidovudine de 74% est observée en raison de l'inhibition de l'UDP-glucuronosyltransférase (UDF HT). Compte tenu des données limitées, la signification clinique est inconnue. Il est nécessaire de surveiller les effets toxiques de la zidovudine.

Phénobarbital. L'interaction n'a pas été étudiée. Peut-être une légère diminution des concentrations plasmatiques de zidovudine en raison de l'induction de l'UDF GT. Il n'y a pas suffisamment de données pour les recommandations sur l'ajustement de la dose.

Acide valproïque. En cas d'utilisation concomitante avec l'acide valproïque, une augmentation de l'ASC de la zidovudine est observée de 80% en raison de l'inhibition de l'UDP-HT. Compte tenu des données limitées, la signification clinique est inconnue. Il est nécessaire de surveiller les effets toxiques de la zidovudine.

Ranitidine. L'interaction n'a pas été étudiée.

L'acide acétylsalicylique, codéine, morphine, indométhacine, le kétoprofène, naproxène, oxazépam, lorazépam, cimétidine, le clofibrate, dapsone, inosine pranobex peut modifier le métabolisme de la zidovudine en raison de l'inhibition compétitive du processus de glucuronisation ou de la suppression directe du métabolisme de la zidovudine par les enzymes hépatiques microsomales. Avant de prescrire ces médicaments en association avec Zilacomb®, en particulier pour un traitement à long terme, il est nécessaire d'évaluer les interactions médicamenteuses possibles.

L'administration simultanée de zidovudine et de médicaments potentiellement néphrotoxiques ou myélosuppresseurs (p. Ex. Administration systémique de pentamidine, de dapsone, de pyriméthamine, de cotrimoxazole, d'amphotéricine B, de flucytosine, de ganciclovir, d'interféron, de vincristine, de vinblastine et de doxorubicine) peut être utilisée simultanément. augmenter également les effets secondaires à risque de zidovudine. Avec l'administration simultanée de Zilacomb® et de l'un de ces médicaments, la fonction rénale et les paramètres hématologiques doivent être étroitement surveillés et, si nécessaire, réduits la dose d'un ou de plusieurs médicaments.

Parce que chez certains patients, malgré l'utilisation de Zilacom®, des infections opportunistes peuvent se développer, un traitement supplémentaire peut être nécessaire pour prévenir les infections. Pour une telle prophylaxie, le cotrimoxazole, la pentamidine sous la forme d'un aérosol, pyriméthamine et acyclovir. Des données limitées provenant d'essais cliniques indiquent qu'il n'y a pas d'augmentation significative de l'incidence des effets secondaires de la zidovudine lorsqu'elle est utilisée de façon concomitante avec ces médicaments.

Instructions spéciales:

S'il est nécessaire de sélectionner individuellement la dose, il est recommandé d'utiliser des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine. Les médecins devraient être guidés par des informations sur l'utilisation de ces médicaments.

Malgré l'utilisation de Zilacomb® ou de tout autre médicament antirétroviral, des infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH peuvent survenir chez les patients. Par conséquent, les patients doivent être sous la surveillance constante de médecins ayant une expérience dans le traitement de l'infection par le VIH.

Les patients doivent être informés que le traitement par antirétroviraux, tel que Zilacombe®, n'empêche pas le risque de transmission du VIH à d'autres personnes pendant les rapports sexuels ou la transfusion de sang infecté, les patients doivent donc prendre les précautions appropriées.

Il est nécessaire d'avertir les patients sur l'éventuelle interaction du médicament Zilacomb avec d'autres préparations à leur accueil concomitant.

Troubles hématologiques

Dans le contexte du traitement par Zilakomb®, il est possible de développer des troubles hématologiques: anémie, neutropénie et leucopénie (cette dernière étant généralement secondaire à une neutropénie). Ces phénomènes sont plus souvent observés lorsque la zidovudine est prescrite à fortes doses (1200-1500 mg / jour) chez des patients présentant des stades avancés d'infection par le VIH avec une réserve réduite de moelle osseuse avant le début du traitement.Par conséquent, pendant le traitement avec Zilacom®, il est nécessaire de surveiller attentivement les paramètres hématologiques. Ces changements hématologiques apparaissent habituellement au plus tôt 4-6 semaines après le début du traitement. Chez les patients présentant un stade tardif d'infection à VIH cliniquement exprimée, des analyses de sang doivent être effectuées au moins une fois toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement, puis au moins une fois par mois.

Chez les patients présentant un stade précoce de l'infection par le VIH, les effets secondaires du système sanguin sont rares. Des tests sanguins peuvent être effectués moins souvent, en se concentrant sur l'état général des patients, par exemple, 1 fois en 1-3 mois. Une dose spéciale de zidovudine peut être nécessaire en cas d'anémie sévère ou de myélosuppression pendant le traitement par Zilacomb®, ainsi que chez les patients ayant déjà subi une suppression médullaire, par exemple à une concentration d'hémoglobine de 90 g / L (5,59 mmol / L) ou neutrophile. compter moins de 1,0х10⁹/ l. Comme il n'est pas possible de sélectionner complètement la dose de Zilacom®, il est recommandé d'utiliser des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine.

Pancréatite

Chez les patients qui ont pris lamivudine et zidovudine, de rares cas de développement de la pancréatite sont décrits. Cependant, il n'est pas établi si cette complication est causée par des médicaments ou la maladie sous-jacente - infection par le VIH. Le traitement par Zilacomb® doit être arrêté immédiatement si des symptômes cliniques ou des signes cliniques de pancréatite apparaissent (douleurs abdominales, nausées, vomissements ou augmentation de l'activité des marqueurs biochimiques).

Acidose lactique / hépatomégalie sévère avec stéatose

Chez les patients qui ont pris des analogues de nucléosides sous forme de monothérapie ou en combinaison, y compris, lamivudine et zidovudine, de rares cas d'acidose lactique et d'hépatomégalie sévère avec dystrophie graisseuse du foie sont décrits, mais avec une issue fatale possible. Des phénomènes similaires ont été observés, principalement chez les femmes. Symptômes cliniques de l'acidose lactique: faiblesse générale, perte d'appétit, perte de poids soudaine et inexpliquée, symptômes de lésions gastro-intestinales (nausées, vomissements, douleurs abdominales), troubles respiratoires (essoufflement et augmentation de la respiration), symptômes neurologiques (faiblesse musculaire) .

Les analogues nucléosidiques doivent être utilisés avec précaution chez tous les patients (en particulier les femmes obèses) atteints d'hépatomégalie, d'hépatite ou d'autres facteurs de risque connus de maladie hépatique et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments et alcool). À un risque accru, les patients co-infectés par l'hépatite C traités par l'interféron alfa et la ribavirine sont exposés. L'administration d'analogues nucléosidiques doit être arrêtée lorsque des signes cliniques ou biologiques d'acidose lactique ou d'hépatotoxicité apparaissent (y compris une hépatomégalie et une stéatose, même en l'absence d'augmentation significative de l'activité transaminase).

Redistribution / accumulation de graisse sous-cutanée

Chez certains patients recevant un traitement antirétroviral combiné, il existe une redistribution / accumulation de tissu adipeux, y compris l'obésité centrale, le dépôt de graisse dorsovissoriale, la perte de poids des membres et du visage, l'augmentation du volume des lipides sériques et de la glycémie. Les symptômes énumérés chez les patients peuvent être observés ensemble ou séparément.

Bien qu'un ou plusieurs des effets secondaires ci-dessus associés à un syndrome commun, souvent attribués à la lipodystrophie, peuvent causer tous les médicaments liés aux inhibiteurs de la protéase et aux INTI, les données suggèrent qu'il existe des différences entre les représentants de ces classes de médicaments. capacité à provoquer ces effets d'effets secondaires.

Il convient également de noter que le syndrome de lipodystrophie a une étiologie multifactorielle; par exemple, le stade de l'infection par le VIH, l'âge avancé et la durée de la thérapie antirétrovirale jouent un rôle important, peut-être synergique.

Les effets à long terme de ces effets secondaires sont actuellement inconnus. L'examen clinique des patients doit inclure une évaluation des signes physiques de la redistribution du tissu adipeux. La concentration des lipides sériques et de la glycémie doit être déterminée. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être traités, guidés par leurs manifestations cliniques.

Infections opportunistes.

Lors de la prise de Zilacomb® et d'autres traitements antirétroviraux, la possibilité de développer des infections opportunistes persiste. Par conséquent, les patients doivent être supervisés par un spécialiste du traitement du VIH.

Syndrome d'immunodéficience

Au début du traitement antirétroviral des patients infectés par le VIH présentant une immunodéficience sévère, des réactions inflammatoires et des infections opportunistes résiduelles peuvent se développer, ce qui entraîne parfois des conséquences cliniques graves ou une augmentation des symptômes. Typiquement, de telles réactions sont observées au cours des premières semaines ou des premiers mois après le début du traitement antirétroviral. Des exemples typiques sont la rétinite à cytomégalovirus, infection généralisée ou focale causée par Pneumocystis jiroveci (R. Carinii). L'apparition de tout symptôme d'inflammation nécessite un examen immédiat et, si nécessaire, un traitement.

Dans le contexte du syndrome de récupération immunitaire, il est également possible de former des maladies auto-immunes (maladie de Graves, polymyosite, syndrome de Guillain-Barre). Le temps des manifestations primaires variait, et la maladie pouvait survenir plusieurs mois après le début du traitement et avoir un cours atypique. En cas de faiblesse musculaire, de tremblements, de tremblements, d'hyperactivité, il est conseillé aux patients de prévenir immédiatement le médecin traitant.

Les patients qui sont simultanément infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B

Zilacombe® doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une cirrhose hépatique décompensée due à l'hépatite B chronique, car dans de rares cas, il peut s'agir d'une exacerbation de l'hépatite lorsque la lamivudine est retirée. Il est nécessaire de surveiller la fonction hépatique et les marqueurs de la réplication du virus de l'hépatite B dans les 4 mois suivant l'arrêt du médicament.

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée ou une cirrhose peuvent avoir besoin d'une réduction de la dose quotidienne de zidovudine. Zilakomb®, en tant que combinaison médicamenteuse à dose fixe, n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Les patients qui sont simultanément infectés par le VIH et le virus de l'hépatite C

L'aggravation de l'anémie a été observée avec l'administration combinée de ribavirine et de zidovudine, bien que le mécanisme de développement de ce phénomène reste peu clair. Ainsi, l'utilisation concomitante de ribavirine et de Zilacomb® n'est pas recommandée, en particulier chez les patients ayant des antécédents d'anémie induite par la zidovudine. Dans ce cas, il est recommandé d'envisager la possibilité de modifier le régime de traitement antirétroviral en vue de l'abolition de la zidovudine.

Ostéonécrose

Le développement de l'ostéonécrose est dû à divers facteurs (y compris la prise de glucocorticostéroïdes, l'abus d'alcool, l'immunodépression sévère, l'indice de masse corporelle élevé), en particulier des cas d'ostéonécrose chez des patients présentant un VIH avancé et / ou à long terme. thérapie antirétrovirale combinée. Il est recommandé à cette catégorie de patients de consulter un spécialiste en cas de douleur articulaire, de raideur et de raideur articulaire.

Dysfonction mitochondriale

Les analogues des nucléotides et des nucléosides montrent la capacité de causer des dommages mitochondriaux in vitro et in vivo. Il existe des données sur le développement des dysfonctionnements mitochondriaux chez les nourrissons séronégatifs exposés à des analogues nucléosidiques au cours du développement fœtal et / ou postnatal. Les phénomènes indésirables suivants ont été enregistrés: troubles hématologiques - anémie, neutropénie; troubles métaboliques - concentrations accrues de lactate et de lipase. Ces phénomènes étaient pour la plupart transitoires. Il y avait des manifestations neurologiques lointaines (hypertonie, syndrome convulsif, troubles du comportement). À l'heure actuelle, on ne sait pas si les troubles neurologiques sont persistants ou transitoires. Les enfants exposés à des analogues nucléotidiques et nucléosidiques pendant le développement du fœtus, en cas de manifestation des symptômes pertinents, ont besoin d'une observation clinique et d'un examen pour le diagnostic d'un dysfonctionnement mitochondrial.

Maladies du foie

Le risque de complications hépatiques graves, voire létales, est accru chez les patients atteints d'hépatite B ou C. Les patients atteints de maladies hépatiques antérieures, y compris l'hépatite chronique active, présentent un risque accru de dysfonction hépatique associée à un traitement antirétroviral combiné et doivent être surveillés conformément aux normes acceptées. Avec une aggravation évidente de l'évolution de la maladie du foie dans ce groupe de patients, il est nécessaire de décider d'interrompre ou d'arrêter la thérapie.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Il n'y avait pas d'étude spéciale sur les effets de la lamivudine et de la zidovudine sur l'aptitude à conduire et à travailler avec des machines. Les propriétés pharmacologiques de ces médicaments indiquent une faible probabilité d'un tel effet. L'état clinique du patient, ainsi que les effets secondaires de la lamivudine et de la zidovudine, doivent être pris en compte.

Forme de libération / dosage:

Comprimés enrobés d'une pellicule de 300,0 mg + 150,0 mg.

Emballage:

Pour 10 comprimés dans une boîte de maille de contour faite de film de PVC et de papier d'aluminium. 6 packs de contour avec des instructions pour une utilisation dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:

Conservez au sec l'endroit sombre à une température ne dépassant pas 30 ° C.

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-002581

Date d'enregistrement:14.08.2014 / 11.02.2016

Date d'expiration:14.08.2019

Le propriétaire du certificat d'inscription:BIOCAD, CJSC BIOCAD, CJSC Russie

Fabricant: & nbsp

PHARMSTANDART-TOMSKHIMFARM, OJSC Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp13.10.2017

Instructions illustrées

Instructions

Zilacombe® (Zilacomb®)