Zidovudine + Lamivudine - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Excipients: cellulose microcristalline 232,5 mg; carboxyméthylamidon sodique 22,5 mg; dioxyde de colloïde de silicium 37,5 mg; stéarate de magnésium 7,5 mg.

substances auxiliaires (coquille): 19,0 mg (hypromellose 59,75%, dioxyde de titane 31,25%, macrogol 8,00%, polysorbate 80 1,00%).

La description:

Les comprimés biconvexes capsulaires recouverts d'un film de revêtement de couleur blanche, avec un risque des deux côtés. Le noyau est blanc ou presque blanc.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antiviral (VIH)

ATX: & nbsp

J.05.A.R.01 Zidovudine + Lamivudine

Pharmacodynamique:

Lamivudine et zidovudine sont de puissants inhibiteurs sélectifs de la transcriptase inverse du VIH-1 et du VIH-2. Les deux substances sont métabolisées séquentiellement par des kinases intracellulaires en 5'-triphosphate (TF). La lamivudine-TF et la zidovudine-TF sont des substrats de la transcriptase inverse du VIH et des inhibiteurs compétitifs de cette enzyme. Cependant, l'activité antivirale des médicaments est due à principalement en incorporant leur forme monophosphate dans la chaîne d'ADN viral, entraînant la fin de la chaîne. Les triphosphates de la lamivudine et de la zidovudine ont une affinité beaucoup plus faible pour les ADN polymérases des cellules humaines.

Il n'y avait pas d'effets antagonistes dans in vitro avec l'utilisation simultanée de la lamivudine et d'autres médicaments antirétroviraux (substances testées: abacavir, didanosine, névirapine, la zalcitabine et zidovudine). Il n'y avait pas d'effets antagonistes dans in vitro lors de l'utilisation de la zidovudine et d'autres médicaments antirétroviraux (substances testées: abacavir. didanosine, lamivudine et interféron alpha).

Dans les études dans in vitro La lamivudine a un faible effet cytotoxique sur les lymphocytes du sang périphérique, ainsi que sur les lignées cellulaires lymphocytaires et monocytaires-macrophages et un certain nombre d'autres cellules souches de la moelle osseuse. De cette façon, dans in vitro La lamivudine a un large index thérapeutique.

Effets pharmacodynamiques

La résistance du VIH-1 à la lamivudine est due à une mutation du codon M184Vsitué à proximité du centre actif de la transcriptase inverse virale du VIH. Cette mutation est observée à la fois dans des conditions dans in vitro, et chez les patients infectés par le VIH-1 qui ont subi une thérapie antirétrovirale combinée (Apte), qui comprend lamivudine. En cas de mutation dans le codon M184V réduit significativement la sensibilité à la lamivudine et réduit significativement la capacité du virus à se répliquer selon les données de recherche dans in vitro. Dans les études dans in vitro il est établi que les isolats du virus résistants à la zidovudine peuvent devenir sensibles à son action si ces isolats développent simultanément une résistance à la lamivudine. Cependant, la signification clinique de ces changements n'a pas été entièrement établie à ce jour.

Résistance aux analogues de la thymidine (tels que zidovudine) est bien étudié et se produit à la suite de l'accumulation progressive de mutations spécifiques dans 6 codons (41, 67, 70, 210, 215 et 219) de la transcriptase inverse du VIH. Les virus acquièrent une résistance phénotypique aux analogues de la thymidine à la suite de mutations combinées dans les codons 41 et 215 ou par l'accumulation d'au moins quatre des six mutations.Ces mutations d'analogues de thymidine ne provoquent pas en soi une forte résistance croisée à d'autres analogues nucléosidiques, ce qui permet par la suite l'utilisation d'autres inhibiteurs de la transcriptase inverse approuvés.

Deux types de mutations conduisent au développement d'une résistance multiple aux médicaments. Dans un cas, des mutations se produisent dans les positions 62, 75, 77, 116 et 151 de la transcriptase inverse du VIH. et dans le second cas, nous parlons de T69S des mutations avec l'insertion de 6 paires de bases azotées dans cette position, qui s'accompagne de l'apparition d'une résistance phénotypique à la zidovudine, ainsi qu'à d'autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Les deux types de mutations limitent significativement les possibilités thérapeutiques de l'infection par le VIH.

Dans les essais cliniques, l'association de la lamivudine et de la zidovudine a entraîné une réduction de la charge virale du VIH-1 et une augmentation du contenu. CD4 cellules. Des données cliniques suggèrent que l'association d'une combinaison de lamivudine et de zidovudine ou d'une combinaison de schémas contenant de la lamivudine et de la zidovudine entraîne une réduction significative du risque de progression de la maladie et de mortalité. Séparément, une monothérapie par la lamivudine ou la zidovudine a conduit à l'apparition d'isolats du VIH présentant une sensibilité réduite à ces médicaments. dans in vitro. Les preuves cliniques suggèrent que les patients qui n'ont pas reçu Apte, la polythérapie avec la lamivudine et la zidovudine ralentit l'émergence de souches résistantes à la zidovudine VIH.

Tests sur la sensibilité du VIH aux médicaments dans in vitro Ils n'étaient pas standardisés, donc divers facteurs méthodologiques peuvent influencer leurs résultats. À l'heure actuelle, l'association entre la sensibilité à la lamivudine et / ou à la zidovudine dans in vitro et l'effet clinique de la thérapie n'a pas été étudié.

Lamivudine et zidovudine largement utilisé comme composants d'un combiné Apte avec d'autres médicaments antirétroviraux de la même classe d'INTI ou d'autres classes (inhibiteurs de la protéase du VIH, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), inhibiteurs de l'intégrase et inhibiteurs de fusion). Modes combinés Apte, comprenant lamivudine, sont efficaces dans le traitement des patients qui n'ont pas reçu de médicaments antirétroviraux auparavant et des patients qui ont des souches de VIH avec une mutation M184V.

Pharmacocinétique

Succion

Lamivudine et zidovudine bien absorbé par l'intestin. Chez les patients adultes après administration orale, la biodisponibilité de la lamivudine est de 80 à 85% et celle de la zidovudine de 60 à 70%. Après avoir pris le médicament dans les concentrations maximales dans le plasma de lamivudine et de zidovudine (C_m_Oh) ont été notés entre 0,75 (0,50-2,00) et 0,50 (0,25-2,00) h et étaient respectivement de 1,5 (1,3-1,8) μg / ml et 1,8 (1,5-2,2) μg / ml. Le degré d'absorption de la lamivudine et de la zidovudine (en fonction de la valeur AUC, l'aire sous la courbe pharmacocinétique "concentration-temps") et la demi-vie (T1 / 2) après l'ingestion avec la nourriture étaient similaires à ceux après le jeûne, bien que la vitesse d'absorption ait été quelque peu ralentie.

Broyer les comprimés et les prendre avec une petite quantité de nourriture semi-solide ou liquide n'affecte pas les propriétés pharmacologiques du médicament et, par conséquent, l'effet clinique. Ces conclusions sont basées sur les caractéristiques physico-chimiques et pharmacocinétiques des substances actives, à condition que le patient prenne immédiatement 100% des comprimés broyés.

Distribution

Lorsqu'il est administré par voie intraveineuse, le volume moyen de distribution (Vd) pour la lamivudine et la zidovudine sont de 1,3 et 1,6 l / kg, respectivement. Lamivudine a une pharmacocinétique linéaire lorsqu'il est utilisé à des doses thérapeutiques et est lié à l'albumine plasmatique (moins de 36% de la sérumalbumine) dans in vitro). La zidovudine se lie aux protéines du plasma sanguin de 34 à 38%. Ainsi, l'interaction de la lamivudine et de la zidovudine avec d'autres médicaments par leur remplacement aux sites de liaison sur les protéines est peu probable.

Déterminé que lamivudine et zidovudine pénétrer dans le système nerveux central (SNC) et le liquide céphalo-rachidien. Après 2 à 4 heures après l'administration orale, le rapport entre la concentration de lamivudine et de zidovudine dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sérum est en moyenne de 0,12 et 0,5, respectivement.

Métabolisme

La lamivudine est excrétée du corps principalement par les reins sous forme inchangée. Les interactions métaboliques de la lamivudine sont peu probables en raison d'un léger métabolisme hépatique (de 5 à 10%) et d'une faible association avec les protéines plasmatiques. Le 5'-zidovudine glucuronide est le principal métabolite dans le plasma et l'urine, avec environ 50 à 80 % de la dose acceptée de zidovudine est excrétée par excrétion rénale.

Excrétion

La demi-vie de la lamivudine (T1 / 2) est de 5-7 heures. La clairance systémique de la lamivudine est d'environ 0,32 l / h / kg, la clairance rénale étant réalisée par sécrétion tubulaire active (système de transport des cations organiques) de plus de 70%.

Avec l'administration intraveineuse de zidovudine, la demi-vie moyenne (T1 / 2) est de 1,1 heure et la clairance moyenne du système est de 1,6 l / h / kg. La clairance rénale de la zidovudine est de 0,34 l / h / kg par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active.

Groupes de patients spéciaux

Patients âgés

La pharmacocinétique de la lamivudine et de la zidovudine n'a pas été étudiée chez les patients de plus de 65 ans.

Enfants

Chez les enfants âgés de plus de 5-6 mois, les paramètres pharmacocinétiques de la zidovudine sont similaires à ceux observés chez les adultes. Zidovudine bien absorbé de l'intestin après l'administration dans toutes les doses étudiées chez les adultes et les enfants; Sa biodisponibilité est de 60 à 74%, en moyenne de 65%. La concentration maximale à l'état d'équilibre (C_m_une_X) est de 4,45 μmol (1,19 μg / ml) après la prise de zidovudine sous forme de solution à la dose de 120 mg / m² la surface corporelle et 7,7 μmol (2,06 μg / ml) après avoir pris une dose de 180 mg / m². La dose de 180 mg / m² 4 fois par jour conduit à la même exposition systémique chez les enfants (AUC₂₄ 10,7 h х mcg / ml), ainsi que prendre 200 mg 6 fois par jour chez les adultes (AUC₂₄ 10,9 h x mcg / ml).

Dans une étude portant sur six enfants infectés par le VIH âgés de 2 à 13 ans, la pharmacocinétique de la zidovudine a été évaluée après une prise quotidienne de 120 mg / m 3 et après le passage à une dose de 180 mg / m² 2 fois par jour L'exposition du système (AUC et C_m_Oh) dans le plasma sanguin était similaire dans le régime posologique double et triple (la dose quotidienne est la même).

En général, la pharmacocinétique de la lamivudine chez les enfants est similaire à la pharmacocinétique chez les patients adultes. Cependant, la biodisponibilité absolue (environ 55-65%) a été réduite chez les enfants de moins de 12 ans. La clairance systémique chez les enfants est plus élevée que chez les adultes, et elle est susceptible de diminuer à mesure qu'elle grandit, atteignant les indicateurs, comme chez les adultes, de 12 ans. En tenant compte de ces différences, la dose recommandée de lamivudine chez les enfants (âgés de 3 mois à 12 ans et pesant de 6 kg à 40 kg) est de 8 mg / kg / jour. Après avoir pris cette dose AUC_0-12atteint 3800 - 5300 ng x h / ml. Des données récentes indiquent que l'exposition chez les enfants âgés de 2 à 6 ans peut être réduite de 30% par rapport aux autres groupes d'âge.

Patients atteints d'insuffisance rénale

En raison de la réduction de la clairance rénale, l'excrétion de la lamivudine est altérée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. La réduction de la dose de lamivudine est recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 50 ml / min. La concentration de zidovudine dans le plasma sanguin est également augmentée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Une diminution de la glucuronisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique due à une cirrhose du foie peut conduire à un cumul de zidovudine. Une correction des doses est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Grossesse

La grossesse n'affecte pas la pharmacocinétique de la lamivudine et de la zidovudine. Lamivudine et zidovudine se retrouvent dans le sérum sanguin d'un enfant à la naissance dans les mêmes concentrations que dans le sérum maternel et le sang de cordon à la naissance, ce qui confirme la théorie de la pénétration passive à travers la barrière hématoplacentaire.

Les indications:

Traitement de l'infection par le VIH chez les adultes et les enfants pesant au moins 14 kg sous traitement antirétroviral combiné.

Contre-indications

- Hypersensibilité à la lamivudine, à la zidovudine ou à un autre composant du médicament;

- Neutropénie sévère (nombre de neutrophiles inférieur à 0,75 x 10⁹/ l);

- Anémie sévère (taux d'hémoglobine inférieur à 7,5 g / dl ou 4,65 mmol / l);

- Fonction rénale altérée avec une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min (pour cette forme posologique);

- Degré grave d'insuffisance hépatique (pour cette forme posologique);

- La période d'allaitement maternel

- Les enfants pesant moins de 14 kg.

Grossesse et allaitement:

La fertilité

Il n'y a pas de données sur l'effet de la lamivudine et de la zidovudine sur la fertilité chez les femmes. Zidovudine n'affecte pas le nombre, la morphologie et la motilité des spermatozoïdes chez les hommes.

Grossesse

La sécurité de la lamivudine chez les femmes pendant la grossesse n'a pas été étudiée à ce jour. Ne pas utiliser de médicaments contenant zidovudine et lamivudine, dans les 3 premiers mois de la grossesse, à moins que le bénéfice attendu pour la mère n'excède pas le risque probable pour le fœtus.

Il a été montré que le traitement par la zidovudine des femmes enceintes et l'introduction subséquente de médicament réduit l'incidence de la transmission du VIH de la mère au fœtus.

Il n'y a pas de telles données concernant la lamivudine. En conséquence, le médicament Zidovudine + Lamivudine peut être administré aux femmes enceintes le bénéfice attendu pour la mère dépasse le risque possible pour le fœtus.

Il existe des preuves d'une légère augmentation transitoire de la concentration de lactate dans le plasma sanguin, probablement en raison de troubles mitochondriaux chez les nouveau-nés et les nourrissons dont les mères ont pris des INTI pendant la grossesse et pendant la période périnatale. La signification clinique de cette amélioration n'est pas actuellement établie. En outre, il y a quelques rapports de retard développemental, convulsions convulsives et d'autres désordres neurologiques.

Cependant, la relation causale de ces troubles avec l'effet des INTI pendant les périodes intra-utérine et périnatale n'a pas été établie. Ces données n'abolissent pas les recommandations existantes Apte pendant la grossesse pour prévenir la transmission verticale du VIH.

Période d'allaitement

Les spécialistes ne recommandent pas l'allaitement aux patients infectés par le VIH pour éviter la transmission du VIH à l'enfant. Parce que le lamivudine, zidovudine et le VIH pénètre dans le lait maternel, l'allaitement est contre-indiqué.

Dosage et administration:

Une drogue Zidovudine + Lamivudine pris à l'intérieur, indépendamment de l'apport alimentaire. Traitement avec de la drogue Zidovudine + Lamivudine devrait être effectuée par des médecins expérimentés en thérapie anti-VIH.

Pour assurer l'exactitude du dosage, les comprimés doivent être avalés entiers. Pour les patients qui ont de la difficulté à avaler, il est recommandé d'écraser les comprimés et de les ajouter à une petite quantité d'aliments semi-solides ou liquides.Toute la quantité du mélange doit être prise immédiatement.

Adultes et enfants pesant au moins 30 kg

dose recommandée de la drogue Zidovudine + Lamivudine - 1 comprimé 2 fois par jour.

Enfants ayant un poids de 21 à 30 kg

dose recommandée de la drogue Zidovudine + Lamivudine - ½ comprimés le matin plus 1 comprimé le soir.

Enfants ayant un poids de 14 à 21 kg

dose recommandée de la drogue Zidovudine + Lamivudine - par ½ pilules 2 fois par jour.

Enfants pesant moins de 14 kg

administration de médicaments Zidovudine + Lamivudine Dans cette catégorie de patients, il est contre-indiqué, des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine doivent être utilisées.

Dans les cas où il est nécessaire de réduire la dose du médicament Zidovudine + Lamivudine, réduire la dose ou annuler l'un de ses composants (lamivudine ou zidovudine), il est possible d'utiliser des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine.

Patients âgés

Données spécifiques sur l'utilisation du médicament Zidovudine + Lamivudine chez les personnes âgées là-bas. Cependant, dans le traitement des patients âgés, une attention particulière doit être prise, en tenant compte des changements liés à l'âge, par exemple, des changements dans les paramètres hématologiques et une altération de la fonction rénale.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Puisque les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min) doivent choisir individuellement une dose de lamivudine et de zidovudine, il est recommandé de leur administrer des médicaments distincts pour la lamivudine et la zidovudine.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Chez les patients présentant un degré sévère d'insuffisance hépatique, des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine doivent être utilisées.

Application aux troubles hématologiques

Lorsque la teneur en hémoglobine est inférieure à 9 g / dL (5,59 mmol / L) ou neutropénie (le nombre de neutrophiles est inférieur à 1,0 x 10)⁹/ l), un ajustement de la dose de zidovudine peut être nécessaire. Lors de l'utilisation du médicament Zidovudine + Lamivudine il est impossible de sélectionner individuellement la dose de lamivudine et de zidovudine, il est recommandé d'utiliser des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine.

Effets secondaires:

Des effets indésirables ont été décrits dans le traitement des patients infectés par le VIH par la lamivudine et la zidovudine sous forme de monothérapie ou de combinaison de ces médicaments. Pour de nombreux effets indésirables, on ne sait pas s'ils sont médiés par la lamivudine, la zidovudine ou un large éventail d'autres médicaments utilisés pour traiter l'infection par le VIH ou s'ils sont la conséquence de la maladie sous-jacente. La composition du médicament comprend lamivudine et zidovudineet, par conséquent, les réactions secondaires décrites ci-dessous, par le type et la gravité de chacun des composants, peuvent être attendues. À l'heure actuelle, il n'y a aucune preuve que la combinaison de lamivudine et de zidovudine a une toxicité additive.

Des cas d'acidose lactique, parfois mortelle, associée en règle générale à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique ont été enregistrés avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques. Combiné Apte peut provoquer une redistribution / accumulation de tissu adipeux (lipodystrophie), en particulier, obésité centrale, accumulation tissu adipeux dans les zones dorso-cervicales (bosse, bosse) et thoraciques, amincissement des graisses dans les membres ou le visage.

Application de combiné Apte était associée à des troubles métaboliques tels que l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, la résistance à l'insuline. hyperglycémie et hyperlactatémie.

Chez les patients infectés par le VIH présentant une immunodéficience sévère au début Apte exacerbation du processus inflammatoire sur un fond d'infection opportuniste asymptomatique ou résiduelle.Il y a également eu des cas de maladies auto-immunes (par exemple, la maladie de Travis) se développant dans le contexte de la restauration de l'immunité, mais le temps des manifestations primaires variait et la maladie pourrait survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Des cas d'ostéonécrose ont été signalés, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque typiques, un stade avancé de l'infection par le VIH, ou l'utilisation à long terme de médicaments combinés. Apte. La fréquence d'apparition de ce phénomène est inconnue.

La fréquence d'apparition est déterminée selon la classification de l'OMS:

Très souvent: ≥ 1/10;

Fréquemment: ≥ 1/100 et <1/10;

Rarement: ≥ 1/1000 et <1/100;

Rarement: ≥ 1/10000 et <1/1000;

Très rarement: <1/10000;

Lamivudine

Violations du système sanguin et lymphatique:

Rarement: neutropénie, anémie, thrombocytopénie;

Rarement: véritable aplasie érythrocytaire.

Système nerveux altéré:

Souvent: mal de tête, insomnie;

Rarement: neuropathie périphérique (paresthésie).

Perturbations du système respiratoire, organes du thorax et du médiastin:

Souvent: toux, symptômes nasaux.

Troubles du tractus gastro-intestinal:

Souvent: nausées, vomissements, douleurs abdominales ou coliques, diarrhée:

Rarement: une pancréatite, dont l'association avec le traitement par la lamivudine n'a pas été établie; une augmentation de l'activité de l'amylase dans le sérum sanguin.

Troubles du foie et des voies biliaires:

Rarement: augmentation transitoire de l'activité des enzymes hépatiques (alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (ACTE));

Rarement: hépatite.

Les perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés:

Souvent: éruption cutanée, alopécie:

Rarement: angioedème.

Les perturbations du tissu musculo-squelettique et conjonctif:

Souvent: arthralgie, troubles musculaires;

Rarement: rhabdomyolyse.

Troubles généraux et troubles au site d'administration:

Souvent: fatigue, malaise général, fièvre.

Zidovudine

Violations du système sanguin et lymphatique:

Souvent: anémie (transfusion sanguine peut être nécessaire), neutropénie et leucopénie.

Ces effets indésirables se produisent souvent avec des doses élevées de zidovudine (1200-1500 mg par jour), chez les patients présentant une infection à VIH avancée (en particulier avec une réserve de moelle osseuse réduite avant le traitement) et. en particulier, chez les patients avec un certain nombre de cellules CD4 moins de 100 en mm³. Chez certains patients, il est nécessaire de réduire la dose de zidovudine jusqu'à l'annulation. La neutropénie est plus fréquente chez les patients dont le nombre de neutrophiles, de concentrations d'hémoglobine et de vitamine B12 dans le sérum sanguin est réduit au moment de l'instauration du traitement par la zidovudine.

Rarement: thrombocytopénie et pancytopénie (avec hypoplasie de la moelle osseuse);

Rarement: véritable aplasie érythrocytaire;

Rarement: l'anémie aplasique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

Souvent: hyperlactatémie:

Rarement: acidose lactique, anorexie.

Troubles de la psyché:

Rarement: anxiété et dépression.

Système nerveux altéré:

Souvent: mal de tête;

Souvent: vertiges;

Rarement: insomnie, paresthésie, somnolence, diminution de l'activité mentale, convulsions.

Maladie cardiaque

Rarement: cardiomyopathie.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux:

Rarement: dyspnée;

Rarement: la toux.

Troubles du tractus gastro-intestinal:

Souvent: la nausée;

Souvent: Vomissements, douleurs abdominales et diarrhée;

Rarement: flatulence;

Rarement: pigmentation de la muqueuse buccale, distorsion du goût, dyspepsie, pancréatite.

Troubles du foie et des voies biliaires:

Souvent: augmentation de l'activité sanguine des enzymes hépatiques et de la concentration de bilirubine;

Rarement: lésions hépatiques, telles qu'une hépatomégalie grave avec stéatose.

Les perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés:

Rarement: éruption cutanée et démangeaisons;

Rarement: pigmentation des ongles et de la peau, de l'urticaire et de la transpiration.

Les perturbations du tissu musculo-squelettique et conjonctif:

Souvent: la myalgie;

Rarement: myopathie.

Troubles des reins et des voies urinaires:

Rarement: urination fréquente.

Violations des organes génitaux et du sein:

Rarement: gynécomastie.

Troubles généraux et troubles au site d'administration

Souvent: malaise général;

Rarement: fièvre, syndrome de douleur généralisée et asthénie;

Rarement: frissons, douleur thoracique, syndrome pseudo-grippal.

Surdosage:

Symptômes:

Informations sur les cas de surdosage Zidovudine + Lamivudine sont limités. Aucun symptôme spécifique n'a été trouvé en cas de surdosage aigu de lamivudine ou de zidovudine à l'exception de ceux listés action. "Aucun de ces cas n'a abouti à une issue fatale et l'état de tous les patients a été normalisé.

Traitement:

En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller l'état du patient pour la détection rapide des signes d'intoxication et d'effectuer un traitement d'entretien standard. Parce que le lamivudine est dérivé par dialyse, l'hémodialyse continue peut être utilisée pour un surdosage, cependant, il n'y a pas encore d'expérience clinique pertinente. Apparemment, l'hémodialyse et la dialyse péritonéale sont inefficaces pour éliminer la zidovudine du corps, mais ces méthodes accélèrent l'élimination de son métabolite (glucuronide). Des informations plus détaillées sont contenues dans les instructions d'utilisation de la lamivudine et de la zidovudine.

Interaction:

Parce que le médicament contient lamivudine et zidovudine, il peut entrer dans toutes les interactions caractéristiques de chacun de ses composants. La probabilité d'interactions métaboliques avec la lamivudine est faible, car seule une petite partie du médicament injecté subit un métabolisme et se lie aux protéines du plasma sanguin, et le médicament est excrété par les reins sans modification.

La zidovudine se lie également dans une faible mesure aux protéines plasmatiques, mais elle est éliminée principalement par métabolisme hépatique en glucuronide inactif. Préparations à métabolisme hépatique prédominant, notamment par glucuronisation. potentiellement inhiber le métabolisme de la zidovudine.

Ci-dessous sont énumérés certains médicaments qui représentent des classes de médicaments qui devraient être utilisés avec prudence face à la pharmacothérapie Zidovudine + Lamivudine.

Interactions dues à la présence de lamivudine

La lamivudine est principalement excrétée par la sécrétion tubulaire active (le système de transport des cations organiques), respectivement, il faut se souvenir de la possibilité d'interaction médicamenteuse Zidovudine + Lamivudine avec des médicaments qui ont la même voie.

Trimethoprim

La prise de triméthoprime / sulfaméthoxazole 160 mg / 800 mg (co-trimoxazole) entraîne une augmentation de 40% de l'exposition à la lamivudine, due à la présence de triméthoprime. Cependant, à l'exception des patients atteints d'insuffisance rénale, la correction de la dose de lamivudine n'est pas requise. Lamivudine n'affecte pas la pharmacocinétique triméthoprime et sulfaméthoxazole. Utilisation concomitante de la lamivudine et de doses plus élevées de co-trimoxazole pour traiter la pneumonie Pneumocystis carinii) et la toxoplasmose, n'a pas été étudié et devrait être évité.

Zalcitabine

La lamivudine peut supprimer la phosphorylation intracellulaire de la zalcitabine tout en prenant simultanément ces médicaments. À cet égard, il n'est pas recommandé de prendre le médicament Zidovudine + Lamivudine en combinaison avec la zalcitabine.

Emtricitabine

Avec application simultanée lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de l'emtricitabine.De plus, le mécanisme de développement de la résistance à la fois à la lamivudine et à l'emtricitabine est associé à une mutation dans le même codon du gène de la transcriptase inverse (M184V), et donc l'efficacité thérapeutique de ces médicaments peut être limitée. L'utilisation de la lamivudine en association avec l'emtricitabine ou des associations à dose fixe l'emtricitabine, Non recommandé.

Didanosine

L'interaction n'est pas étudiée; la correction de la dose n'est pas requise.

Fluconazole

L'interaction n'a pas été étudiée. Comme les données disponibles sont limitées, la signification clinique est inconnue.

Phénobarbital

L'interaction n'est pas étudiée; les données pour recommander l'ajustement de la dose ne suffisent pas.

Acide valproïque

L'interaction n'a pas été étudiée. Puisque les données limitées sont disponibles, la signification clinique est inconnue.

Ranitidine

L'interaction n'a pas été étudiée. Un effet cliniquement significatif est peu probable. Ranitidine partiellement excrété par sécrétion tubulaire active (système de transport de cations organiques). La correction de la dose n'est pas requise.

Cladribine

L'interaction n'a pas été étudiée. Dans in vitro La lamivudine inhibe la phosphorylation intracellulaire de la cladribine, entraînant un risque possible de perte de l'efficacité de la cladribine dans le cas d'une association en pratique clinique. Certaines données cliniques confirment également l'interaction possible entre la lamivudine et la cladribine, donc l'utilisation combinée de la lamivudine et de la cladribine n'est pas recommandée.

Interactions, en raison de la présence de zidovudine

Atovahon

La zidovudine n'a aucun effet sur la pharmacocinétique de l'atovahona. Cependant, les données pharmacocinétiques indiquent que l'atovahon réduit le degré de métabolisme de la zidovudine en glucuronide (à l'état d'équilibre). AUC La zidovudine augmente de 33%, la concentration maximale dans le plasma sanguin du glucuronide (C_m_OhLorsque la zidovudine est prescrite à des doses de 500 à 600 mg / jour et le traitement concomitant de 3 semaines de pneumocystis pneumonie aiguë avec atovahon, une augmentation de l'incidence des effets indésirables associés à une élévation de la zidovudine plasmatique les concentrations sont peu probables. Si une plus longue utilisation combinée de ces médicaments est nécessaire, une surveillance attentive de l'état clinique du patient est recommandée.

Clarithromycine

L'absorption de la zidovudine diminue avec l'administration simultanée de clarithromycine sous forme de comprimés. L'intervalle entre la zidovudine et la clarithromycine doit être d'au moins 2 heures.

Lamivudine

L'administration simultanée de zidovudine et de lamivudine entraîne une augmentation de 13% du temps d'exposition à la zidovudine et une augmentation de 28% de ses concentrations maximales de C_m_Oh dans le plasma sanguin. Cependant, dans ce cas, l'exposition totale à la zidovudine (AUC) ne change pas de manière significative. Zidovudine n'affecte pas la pharmacocinétique de la lamivudine.

Phénytoïne

Chez certains patients qui ont reçu zidovudine en association avec la phénytoïne, une diminution de la concentration de phénytoïne dans le sang a été détectée et, dans un cas, une augmentation de la concentration de phénytoïne a été constatée. Ces observations indiquent la nécessité de surveiller la concentration de phénytoïne dans le sang chez les patients prendre le médicament Zidovudine + Lamivudine et phénytoïne.

Probénécide

Par certaines données, le probénécide augmente la demi-vie moyenne (T1 / 2) de la zidovudine et AUC à la suite de l'inhibition de la formation de glucuronide. En présence de probénécide, l'excrétion rénale du glucuronide et, éventuellement, de la zidovudine elle-même diminue.

Rifampicine

Des données limitées montrent que lorsqu'il est combiné avec la zidovudine et la rifampicine AUC la zidovudine a diminué de 48 ± 34%. Cependant, la signification clinique cette observation n'est pas connue.

Stavudine

La zidovudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de la stavudine pendant leur administration simultanée. Ainsi, l'utilisation combinée de la stavudine et du médicament n'est pas recommandée Zidovudine + Lamivudine.

Didanosine

L'interaction n'est pas étudiée; la correction de la dose n'est pas requise.

Fluconazole

L'utilisation combinée de fluconazole à raison de 400 mg 1 fois par jour et de zidovudine à raison de 200 mg 3 fois par jour entraîne une augmentation AUC zidovudine de 74% (inhibition de l'UDP-glucuronyltransférase (UDF-HT)) en raison de données limitées disponibles, la signification clinique n'est pas connue.Un suivi des symptômes de la toxicité de la zidovudine est nécessaire.

Phénobarbital

L'interaction n'a pas été étudiée. Potentiellement réduit la concentration de zidovudine dans le plasma sanguin par induction de l'UDF-HT. Il n'y a pas assez de données pour corriger la dose.

Acide valproïque

L'utilisation combinée de l'acide valproïque à raison de 250 mg ou 500 mg 3 fois par jour et de la zidovudine à raison de 100 mg 3 fois par jour entraîne une augmentation AUC de 80% (inhibition de l'UDP-HT). La surveillance des symptômes de la toxicité de la zidovudine est requise.

Ranitidine

L'interaction n'a pas été étudiée. La correction de la dose n'est pas requise.

Ribavirine

Des cas d'anémie accrue avec la ribavirine ont été signalés zidovudine a été utilisé dans le cadre du régime de traitement du VIH, mais le mécanisme exact reste inexpliqué. L'utilisation combinée de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison du risque accru d'anémie.

D'autres drogues: l'acide acétylsalicylique, codéine, la morphine, la méthadone, indométhacine, le kétoprofène, naproxène, oxazépam, le lorazépam, cimétidine, le clofibrate, dapsone et inosine pranobeks peut modifier le métabolisme de la zidovudine en raison de l'inhibition compétitive du processus de glucuronisation ou de la suppression directe du métabolisme microsomique de la zidovudine.Avant la nomination de ces médicaments en combinaison avec le médicament Zidovudine + Lamivudine, en particulier pour le traitement à long terme, il est nécessaire d'évaluer les interactions médicamenteuses possibles.

Utilisation simultanée, en particulier pour le traitement d'affections aiguës, la zidovudine et potentiellement les médicaments néphrotoxiques ou myélosuppresseurs (par exemple, l'administration systémique pentamidine, dapsone, pyriméthamine, co-trimoxazole, amphotéricine B, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine. vinblastine et doxorubicine) peut également augmenter le risque d'effets secondaires de la zidovudine. Avec l'administration simultanée de la drogue Zidovudine + Lamivudine et n'importe lequel de ces médicaments devrait surveiller étroitement la fonction rénale et les paramètres hématologiques et, si nécessaire, réduire la dose d'un ou de plusieurs médicaments.

Depuis chez certains patients, malgré l'administration du médicament Zidovudine + Lamivudine, les infections opportunistes peuvent se développer, un traitement antimicrobien supplémentaire peut être nécessaire pour les prévenir. Pour une telle prophylaxie, le cotrimoxazole, la pentamidine sous la forme d'un aérosol, pyriméthamine et acyclovir. Des données limitées provenant d'essais cliniques indiquent qu'il n'y a pas d'augmentation significative de l'incidence des effets indésirables de la zidovudine lorsqu'elle est appliquée simultanément avec ces médicaments.

Les analogues de nucléosides qui perturbent la réplication de l'ADN, tels que ribavirine, pouvez dans in vitro réduire l'activité antivirale de la zidovudine. L'utilisation simultanée de ces médicaments avec la zidovudine n'est pas recommandée. L'utilisation simultanée de la zidovudine et de la doxorubicine n'est pas recommandée en raison de l'affaiblissement mutuel de l'activité de chacun des médicaments dans in vitro.

Instructions spéciales:

S'il est nécessaire de sélectionner individuellement la dose, il est recommandé d'utiliser des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine. Les médecins devraient être guidés par des informations sur l'utilisation de ces médicaments.

Les patients doivent être avertis des conséquences possibles associées à l'utilisation conjointe d'autres médicaments sans prescrire un médecin.

Les patients doivent être informés que le traitement par médicaments antirétroviraux, tels que Zidovudine + Lamivudine, n'empêche pas le risque de transmission du VIH à d'autres personnes pendant les rapports sexuels ou la contamination sanguine, les patients doivent donc prendre les précautions appropriées.

Infections opportunistes

Malgré la prise du médicament Zidovudine + Lamivudine ou tout autre médicament antirétroviral, les patients peuvent développer opportuniste infection et autres complications de l'infection par le VIH. Par conséquent, les patients doivent être sous la surveillance constante de médecins ayant une expérience dans le traitement des patients atteints de maladies associées au VIH.

Réactions indésirables du système hématopoïétique

Développement possible d'anémie, de neutropénie et de leucopénie (généralement secondaire à la neutropénie) chez les patients zidovudine. Ces phénomènes sont plus souvent observés avec la prise de fortes doses de zidovudine (1200-1500 mg / jour) chez les patients en phase avancée d'infection par le VIH avec une réserve réduite de moelle osseuse avant le début du traitement. Par conséquent, chez les patients recevant le médicament Zidovudine + Lamivudine, il est nécessaire de surveiller attentivement les paramètres hématologiques. Ces changements hématologiques apparaissent habituellement au plus tôt 4-6 semaines après le début du traitement. Chez les patients présentant un tableau clinique développé de l'infection par le VIH, les tests sanguins doivent être contrôlés au moins une fois toutes les deux semaines au cours des trois premiers mois de traitement, puis au moins une fois par mois.

Chez les patients à un stade précoce de l'infection par le VIH, les réactions indésirables du système sanguin sont rares. Dans cette situation, un test sanguin général peut être fait moins souvent, en se concentrant sur l'état général du patient, par exemple, une fois tous les 1-3 mois. Une dose spéciale de zidovudine peut être nécessaire si une anémie sévère ou une myélosuppression se développe pendant le traitement par le médicament. Zidovudine + Lamivudine, ainsi que chez les patients ayant déjà subi une suppression de la moelle osseuse, avec un taux d'hémoglobine inférieur à 9 g / dL (5,59 mmol / L) ou un nombre de neutrophiles inférieur à 1,0 x 10⁹/ l. Parce que la dose individuelle de la drogue Zidovudine + Lamivudine Il est impossible, il est recommandé d'utiliser des préparations séparées de lamivudine et de zidovudine.

Pancréatite

Chez les patients qui ont pris lamivudine et zidovudine, de rares cas de développement de la pancréatite sont décrits. Cependant, il n'est pas établi si cette complication est causée par des médicaments ou la maladie sous-jacente - infection par le VIH. Si le patient a des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements ou des marqueurs biochimiques accrus, il faut envisager la possibilité d'une pancréatite. Arrêter immédiatement de prendre le médicament Zidovudine + Lamivudine jusqu'au diagnostic de pancréatite.

Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose

Des cas d'acidose lactique, d'hépatomégalie grave avec stéatose et d'issue fatale dus à l'utilisation de Apte analogues de nucléosides sous la forme de préparations séparées, y compris lamivudine ou une combinaison de ceux-ci. Phénomènes similaires ont été principalement observés chez les femmes.

Les signes cliniques d'acidose lactique sont une faiblesse générale, une anorexie, une perte de poids rapide et inexpliquée, des symptômes gastro-intestinaux (nausées, vomissements et douleurs abdominales) et respiratoires (respiration rapide et / ou profonde), des symptômes neurologiques (y compris une faiblesse motrice) .

Le traitement par des analogues nucléosidiques doit être arrêté si une hyperlactatémie symptomatique et une acidose métabolique / acidose lactique apparaissent, une hépatomégalie progressive ou une augmentation rapide des taux d'aminotransférase. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'analogues nucléosidiques pour traiter tout patient (en particulier les femmes obèses) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou d'autres facteurs de risque connus de lésions hépatiques et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments).

Les patients co-infectés par l'hépatite C et les patients traités par l'interféron alpha et la ribavirine peuvent constituer un groupe à risque particulier.

Lipodystrophie

Chez certains patients recevant combiné Apte, on peut observer une redistribution et / ou une accumulation de graisses sous-cutanées, y compris obésité dans le type central, dépôt adipeux dorsocervical (buffalo buffalo), réduction de la couche graisseuse sous-cutanée sur le visage et les extrémités, hypertrophie des glandes mammaires, augmentation du sérum. les concentrations de lipides et la concentration de glucose dans le sang, à la fois individuellement et ensemble.

Bien que tous les médicaments issus des classes du VIH et des INTI puissent provoquer une ou plusieurs des réactions indésirables associées à un syndrome commun, souvent appelé lipodystrophie, les données accumulées suggèrent qu'il existe une différence entre les représentants individuels de ces classes de médicaments dans la capacité à induire ces réactions indésirables.

Il convient également de noter que le syndrome de lipodystrophie a une étiologie multifactorielle: par exemple, le stade de l'infection par le VIH, l'âge avancé et la durée de la thérapie antirétrovirale jouent un rôle important, éventuellement synergique, dans le développement de cette complication.

Les effets à long terme de ces effets secondaires sont actuellement inconnus. Lors de l'examen clinique, il convient de prêter attention aux signes de redistribution des graisses sous-cutanées. Les lipides sériques et la concentration de glucose dans le sang doivent être étroitement surveillés. En violation de le métabolisme des lipides est prescrit un traitement approprié.

Syndrome d'immunodéficience

En présence de patients infectés par le VIH présentant une immunodéficience sévère, des infections opportunistes asymptomatiques ou leurs effets résiduels au moment de l'apparition Apte, la conduite d'une telle thérapie peut conduire à une augmentation des symptômes d'infections opportunistes ou d'autres conséquences graves. Habituellement, ces réactions se produisent dans les premières semaines ou mois après le début Apte. Des exemples typiques sont la rétinite à cytomégalovirus, l'infection généralisée ou focale causée par les mycobactéries et la pneumonie causée par Pneumocystis jiroveci (P.cariniiL'apparition de tout symptôme d'inflammation nécessite un examen immédiat et, si nécessaire, un traitement approprié.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Graves, la polymyosite, le syndrome de Guillain-Barré) ont été observées dans le contexte de la restauration de l'immunité, mais les manifestations primaires ont varié et la maladie peut survenir plusieurs mois après le début du traitement. cours.

Co-infection par le VIH et l'hépatite virale B

Les études cliniques et les données post-enregistrement sur l'utilisation de la lamivudine suggèrent que chez certains patients atteints d'hépatite B virale concomitante (HBV) Des signes cliniques ou biologiques de récurrence de l'hépatite B peuvent apparaître après l'arrêt de la lamivudine, ce qui peut avoir des conséquences plus graves chez les patients présentant des lésions hépatiques non compensées.

En conséquence, chez les patients atteints d'hépatite B virale concomitante lorsque le médicament est retiré Zidovudine + Lamivudine devrait surveiller la performance des échantillons hépatiques fonctionnels et déterminer régulièrement les marqueurs de la réplication du virus de l'hépatite B dans les 4 mois.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique initialement présente, y compris une forme active d'hépatite chronique, il y a une augmentation de l'incidence de la dysfonction hépatique en combinaison Apte. Ces patients doivent être surveillés conformément à la pratique clinique standard. Il est nécessaire d'envisager la possibilité de suspendre ou d'arrêter le traitement en cas de manifestation d'une aggravation de la maladie hépatique chez ces patients.

Co-infection par le VIH et l'hépatite virale C

L'aggravation de l'anémie a été observée avec l'utilisation combinée de la ribavirine et de la zidovudine, bien que le mécanisme de développement de ce phénomène reste incertain. Ainsi, l'utilisation simultanée de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée. notamment patients atteints d'anémie induite par la zidovudine dans l'anamnèse. Dans ces cas, il est recommandé d'envisager la possibilité d'un changement de régime Apte dans le but d'inverser la zidovudine.

Maladies du foie:

L'efficacité et l'innocuité de la zidovudine n'ont pas été établies chez les patients atteints d'hépatopathie concomitante grave.

Chez les patients atteints d'hépatite B ou C chronique, en utilisant une combinaison Apte. le risque de décès grave et potentiellement mortel, les réactions indésirables du foie augmente.En cas de traitement antiviral concomitant pour le traitement de l'hépatite B ou C, se référer également aux instructions d'utilisation pertinentes pour les médicaments utilisés.

Dysfonction mitochondriale

Recherche dans in vitro et dans vivo ont montré que les analogues des nucléosides et des nucléotides peuvent causer des dommages différents aux mitochondries. Une dysfonction mitochondriale a été observée chez des enfants séronégatifs ayant reçu des analogues intra-utérins et / ou post-nucléosidiques. Les principales réactions indésirables étaient les troubles hématologiques (anémie, neutropénie), les troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipémie). Ces réactions indésirables sont souvent transitoires. Certains troubles neurologiques à déclenchement tardif ont été rapportés (hypertension, convulsions, troubles du comportement).Si ces troubles neurologiques sont transitoires ou persistants est actuellement inconnu. Tout enfant, même séronégatif, exposé à une exposition prénatale à des analogues nucléosidiques et nucléotidiques, doit subir un examen clinique et de laboratoire afin d'exclure la dysfonction mitochondriale en cas de révélation des signes ou des symptômes correspondants. Ces données n'affectent pas les recommandations nationales en vigueur. pour utilisation Apte chez les femmes enceintes pour la prévention de la transmission verticale de l'infection par le VIH.

Ostéonécrose

Bien que l'étiologie de cette maladie soit multifactorielle (corticoïdes, consommation d'alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été observés le plus souvent chez des patients à un stade avancé d'infection par le VIH et / ou à long terme. Apte. Les patients devraient consulter un médecin s'ils éprouvent de la douleur et de la raideur articulaire ou de la difficulté à bouger.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Il n'y a pas eu d'étude spéciale sur les effets de la zidovudine et de la lamivudine sur l'aptitude à conduire des véhicules et à s'engager dans d'autres activités potentiellement dangereuses. Les propriétés pharmacologiques de la lamivudine et de la zidovudine indiquent une faible probabilité d'un tel effet. L'état clinique du patient, ainsi que la présence et la nature des effets indésirables de la lamivudine et de la zidovudine doivent être pris en compte.

Forme de libération / dosage:

Comprimés, pelliculés, 300 mg + 150 mg.

Emballage:

10 comprimés dans une boîte de maille de contour faite de film de polychlorure de vinyle et de feuille d'aluminium laqué imprimé ou 60 comprimés dans une boîte de polymère, couvercle couvert. 6 paquets de maille de contour ou 1 pot avec des instructions pour l'usage dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:

Conserver à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date d'expiration indiquée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-004313

Date d'enregistrement:29.05.2017

Date d'expiration:29.05.2022

Le propriétaire du certificat d'inscription:IRVIN 2, LLC IRVIN 2, LLC Russie

Fabricant: & nbsp

ZIO-HEALTH, JSC Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp22.06.2017

Instructions illustrées

Instructions

Zidovudine + Lamivudine (Zidovudine + Lamivudine)