Amifostin - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Groupe clinique et pharmacologique: & nbsp

Inclus dans la formulation

АТХ:

D.02 Préparations avec action adoucissante et protectrice

Pharmacodynamique:

Un promédicament est métabolisé en 3 métabolites de thiol actifs, ce qui réduit la cytotoxicité. Il se lie aux métabolites réactifs du cisplatine, de la mitomycine et des agents alkylants et les neutralise en agissant comme un piège des radicaux libres. Ces effets sont plus prononcés dans les tissus normaux que dans la tumeur, en raison de l'activité phosphatase, du pH et d'une meilleure vascularisation des tissus normaux, ce qui conduit à leur protection sélective, réduit le risque de réactions hémato-, néphro-, neuro- et ototoxiques pendant la chimiothérapie et la radiothérapie.

Effets pharmacologiques

Cytoprotecteur.

Pharmacocinétique

VD - 0,1 l / kg. Après administration intraveineuse, ils sont détectés dans les cellules de la moelle osseuse après 5-8 minutes. Sous l'action de la FA, la biotransformation de jusqu'à trois métabolites actifs du thiol, qui sont dégradés en métabolites disulfures inactifs, subit une biotransformation. T1 / 2 (distribution) - moins de 1 minute, T1 / 2 (élimination) - 8 minutes (après 6 minutes après l'injection, moins de 10% de la dose administrée reste dans le plasma). Cmax - 200 μmol / l, Cmax du métabolite actif WR-1065 (thiol libre) - 35 μmol / l. Dans l'heure suivant la perfusion à la dose de 740-910 mg / m2 pendant 15 minutes et l'administration par voie intraveineuse à la dose de 150 mg / m2, la libération de la substance inchangée, de ses métabolites disulfure et thiol dans l'urine est de 0,69%, 2,22 % et 2,64% de la dose administrée, respectivement. Cl - 2 l / min. L'élimination se fait principalement par métabolisme rapide dans les tissus et les reins.

Les indications:

Prévention de l'action hématotoxique provoquée par des agents chimiothérapeutiques se liant à l'ADN; prévention de l'action néphrotoxique, neurotoxique et ototoxique associée à un traitement basique par des médicaments à base de platine.

CIM-10

XIX.T51-T65.T56 Toxicité des métaux

Contre-indications

Hypersensibilité (y compris aux composés d'aminothiol). Déshydratation (correction avant le traitement avec l'amifostine est nécessaire). Hypotension artérielle (correction avant le traitement par l'amifostine est nécessaire). Grossesse, allaitement.

Soigneusement:

Il n'est pas recommandé d'appliquer amifostine avec des violations graves du foie et des reins.

Il n'est pas recommandé d'appliquer amifostine chez les enfants et les patients de plus de 70 ans, car l'expérience avec l'utilisation de ces groupes de patients ne suffit pas.

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Recommandations FDA catégorie C. Des études contrôlées sur les humains n'ont pas été menées. Il est également nécessaire de prendre en compte le risque potentiel causé par la nomination d'agents antitumoraux. Amifostine embryotoxique lorsqu'il est utilisé chez les lapins à une dose correspondant à 60% de l'homme recommandé. Chez les rats, dose-dépendante embryotoxique et tératogène à des doses dépassant 200 mg / kg. Il est recommandé d'éviter l'utilisation de l'antitumorale, en particulier la chimiothérapie combinée pendant la grossesse, en particulier au cours du premier trimestre. En présence d'indications, il est nécessaire de rapporter le risque et le bénéfice et de prendre en compte le potentiel mutagène et cancérogène de ces agents.

Lactation

Il n'y a aucune information sur la pénétration dans le lait maternel. En raison de l'excrétion d'autres médicaments antitumoraux avec du lait et du risque potentiel d'effets indésirables sur l'enfant pendant le traitement par l'amifostine, il est recommandé d'interrompre l'allaitement.

Dosage et administration:

Prophylaxie de la néphrotoxicité (induite par le cisplatine, dans le traitement du cancer de l'ovaire avancé, du cancer du poumon non à petites cellules, des tumeurs non germogéniques).

Perfusion intraveineuse (pendant 15 minutes) à 910 mg / m2 une fois par jour pendant 30 minutes avant l'introduction de cisplatine.

Perfusion intraveineuse sur 740 mg / m2 une fois par jour avec une dose de cisplatine inférieure à 100 mg / m2.

Avec une réduction significative de la pression artérielle, il est recommandé d'arrêter la perfusion d'amifostine. Lorsque la tension artérielle est rétablie à la valeur de référence dans les 5 minutes, et en l'absence de symptômes cliniques, il est possible de poursuivre la perfusion en une dose complète. Autrement, la dose d'amifostine dans les traitements ultérieurs devrait être réduite à 740 mg / m2.

Avec une chimiothérapie à base de cisplatine, l'ajout d'amifostine par rapport au témoin (chimiothérapie seule) permet de maintenir le DFG d'origine (et non de le réduire de 30% ou plus - de 108 à 80 ml / min), de réduire l'incidence hypomagnésémie à 17% (vs.69%), réduire la différence de microalbuminurie avant et pendant les 2ème, 4ème, 6ème, 10ème et 14ème jours après le traitement et la concentration de N-acétyl-β-D-glucase dans l'urine le 4, le 6 , 10e et 14e jours après le premier cycle de traitement (quel que soit le type de tumeur), la sévérité de l'hypercreatininémie et augmenter la clairance de la créatinine (et ≥40%), sans affecter l'efficacité de la chimiothérapie.

Prévention de la xérostomie, induite par la radiothérapie.

La perfusion intraveineuse (pendant 3 minutes) à 200 mg / m2 une fois par jour pendant 15-30 minutes avant la séance de radiothérapie.

Amifostin réduit l'incidence de la xérostomie modérée et sévère dans la radiothérapie adjuvante pour les tumeurs de la tête et du cou, lorsque le champ d'irradiation capture une partie importante des glandes salivaires parotides.

Lorsque la radiothérapie des tumeurs des organes de la tête et du cou (la dose focale totale de 50-70 Gy) amifostine réduit l'incidence de la xérostomie chronique de grade II et supérieur pendant 2 ans d'observation de 70 à 57,5% (sans affecter l'efficacité du traitement), xérostomie aiguë de grade III - de 45 à 39,3%, de 100 à 93, 9%.

Prévention de la myélotoxicité induite par les agents antitumoraux dans le traitement des tumeurs non germogéniques avec l'association de cyclophosphamide et de cisplatine, ainsi qu'avec de fortes doses de cisplatine dans les tumeurs de la tête et du cou, le carboplatine dans le cancer bronchique non à petites cellules radiothérapie pour les tumeurs de la tête et du cou.

Perfusion intraveineuse (pendant 15 minutes) à une dose de 910 mg / m2 une fois par jour pendant 30 minutes avant l'introduction de cisplatine.

Avec une réduction significative de la pression artérielle, il est recommandé d'arrêter la perfusion d'amifostine. Lorsque la tension artérielle est rétablie à la valeur initiale dans les 5 minutes, et en l'absence de symptômes cliniques, perfusion dans une dose complète peut être continuée. Sinon, la dose d'amifostine dans les traitements ultérieurs doit être réduite à 740 mg / m2.

Lors d'une chimiothérapie avec du cisplatine (75 mg / m2 par semaine) amifostine réduit l'incidence de thrombocytopénie de grade III-IV (de 2,9 à 0,5%), de neutropénie de grade IV et / ou d'infections nécessitant une antibiothérapie, la durée du séjour à l'hôpital et la durée de l'antibiothérapie sans affecter l'efficacité de la chimiothérapie.

L'amifostine n'a pas d'effet significatif sur la sévérité de la toxicité hématologique en monothérapie avec le carboplatine.

L'amifostine, utilisée pour prévenir la toxicité hématologique causée par l'association du paclitaxel et du carboplatine dans le traitement du cancer de l'ovaire, réduit de 3,3 à 0,6% la thrombocytopénie de grade III à IV, de 37,9 à 31 la neutropénie de grade III-IV, 3%, mucosite lourde - de 15,4 à 4,7% et neurotoxicité de degré III-IV - de 7,2 à 3,7% (sans incidence sur l'incidence de la leucopénie, de l'anémie et du délai médian de progression).

Avec la chimioradiothérapie combinée (association de paclitaxel et de carboplatine), cancer bronchique non à petites cellules amifostine réduit le nombre de nouveaux cas de développement de l'œsophagite III-IV degré de 84,4 à 38,9% et la toxicité pulmonaire aiguë de degré III-IV - de 56,3 à 19,4% (sans affecter la fréquence des réponses).

Prévention de la neurotoxicité induite par le cisplatine.

Perfusion intraveineuse (pendant 15 minutes) à une dose de 910 mg / m2 une fois par jour pendant 30 minutes avant l'introduction de cisplatine.

Avec une réduction significative de la pression artérielle, il est recommandé d'arrêter la perfusion d'amifostine. Lorsque la pression artérielle est rétablie à la ligne de base dans les 5 minutes, et en l'absence de symptômes cliniques, la perfusion dans une dose complète peut être poursuivie. Autrement, la dose d'amifostine dans les traitements ultérieurs devrait être réduite à 740 mg / m2.

Selon des données expérimentales, amifostine peut influencer l'activité antitumorale du cisplatine, et par conséquent, il n'est pas recommandé de l'utiliser pour les tumeurs potentiellement curables (sauf pour les études cliniques). Dans le même temps cisplatine en combinaison avec le cyclophosphamide n'affecte pas l'efficacité dans le cancer de l'ovaire, et en combinaison avec la vinblastine - avec le cancer du poumon non à petites cellules.

Amifostin empêche le développement de la neuropathie induite par cisplatinum sévère (y compris la neurotoxicité subclinique), réduit sa sévérité et ototoxicity une fois traitée avec cisplatin.

Prévention de la mucite en association radiochimiothérapie.

Une perfusion intraveineuse (dans les 15 minutes) à la dose de 300 mg / m2 une fois par jour (un jour avant la radiothérapie).

Dans le traitement des tumeurs malignes amifostine (en comparaison avec le placebo) réduit légèrement le développement de la mucosite sévère et légère et approximativement comparable en efficacité avec des pâtes ou des pastilles avec des antibiotiques, des enzymes hydrolytiques et des tranches de glace.

Syndrome myélodysplasique (traitement en association avec d'autres agents, par exemple avec l'érythropoïétine, le topotécan, l'étoposide, la cytarabine).

Bolus intraveineux (pendant 15 minutes) à une dose de 200 mg / m2 3 fois par semaine pendant 3 semaines avec une pause ultérieure 2 semaines (en combinaison avec d'autres agents).

Utiliser chez les enfants

L'efficacité et la sécurité n'ont pas été étudiées.

Effets secondaires:

A partir du système cardiovasculaire: hypotension artérielle, fibrillation auriculaire (flutter), tachycardie supraventriculaire, hypertension transitoire. Il est possible de réduire la pression artérielle systolique et diastolique, qui peut être accompagnée d'apnée, dyspnée, hypoxie, tachycardie, bradycardie, extrasystole, douleur thoracique, ischémie myocardique et convulsions.Dans de rares cas, pendant et après l'hypotension survient OPN, infarctus du myocarde , arrêt de la respiration et du cœur. Avec une diminution significative de SBP (de 20 mm Hg avec une pression artérielle initiale inférieure à 100 mm Hg, 25 à 100-119 mm Hg, 30 à 120-139 mm Hg, 40 pour 140-179 mm Hg, 50 pour initiale pression artérielle supérieure à 180 mm Hg), il est recommandé d'arrêter la perfusion d'amifostine, de placer le patient dans la position de Trendelenburg et de déposer par voie intraveineuse une solution de chlorure de sodium à 0,9% dans une autre veine).Lorsque la pression est normalisée pendant 5 minutes et qu'il n'y a aucun symptôme clinique, vous pouvez reprendre la perfusion et entrer la dose complète. Sinon, il est nécessaire de réduire la dose, puis d'introduire jusqu'à 740 mg / m2.

Du tractus gastro-intestinal: nausées, vomissements, goût métallique dans la bouche, hoquet. Du système nerveux: perte de conscience, convulsions, évanouissement, somnolence prononcée, vertiges. Dermatologique: éruptions cutanées. Hypersensibilité (patients hypersensibles à d'autres agents aminothiol, peut être hypersensible à l'amifostine): allergique, anaphylactoïde, réactions cutanées sévères.

Il est nécessaire d'examiner la peau du patient avant chaque administration d'amifostine, en différenciant les réactions cutanées induites par le médicament, de toute autre dermatite d'étiologie et de radiation.Dans des cas peu clairs (si des lésions érythémateuses, bulleuses ou édémateuses apparaissent en dehors du site d'irradiation ou de perfusion , sur la paume des mains ou la plante des pieds), le traitement par l'amifostine doit être interrompu. Une biopsie cutanée et une consultation dermatologique sont recommandées. Le traitement de renouvellement avec l'amifostine ne peut être effectué qu'après un examen clinique et dermatologique approfondi. Le traitement des réactions cutanées est symptomatique.

Cancérogénicité: aucun essai prolongé sur les animaux n'a été effectué, mais des études in vitro et in vivo suggèrent que le médicament pourrait protéger contre les effets génotoxiques des agents antitumoraux et les effets cancérogènes de la radiothérapie. Amifostine n'est pas mutagène dans le test d'Ames et le test du micronoyau chez la souris, mais les métabolites thiol libres sont mutagènes dans le test d'Ames et les tests de souris in vitro, ne montrent pas d'effet mutagène chez les souris et ne sont pas clastogènes pour les lymphocytes humains. Des études in vitro et in vivo suggèrent que amifostine peut protéger contre l'effet mutagène des agents antitumoraux.

Autres: hypocalcémie, fièvre, éternuements, sensations inhabituelles de chaleur ou de froid, rougeur du visage ou du cou, hoquet, diminution de la concentration de calcium dans le plasma sanguin.

Surdosage:

Non décrit. Le signe clinique le plus probable est l'hypotension. Lors de l'utilisation de doses élevées, l'anxiété et la rétention urinaire réversible peuvent se développer.

Traitement: perfusion (solution de chlorure de sodium à 0,9%) et traitement d'entretien.

Interaction:

Les médicaments antihypertenseurs ou les médicaments qui réduisent la pression artérielle, les β-bloquants, aldesleukin, alprostadil, amantadine, les anesthésiques généraux, les antidépresseurs, les inhibiteurs de la MAO, les antidépresseurs tricycliques, les antihypertenseurs, les benzodiazépines utilisées pour la prémédication, les bloqueurs lents des canaux calciques, tosylate de brethil, bromocriptine, halopéridol, hydralazine, déféroxamine (avec administration intraveineuse à une dose supérieure à 15 mg / kg par jour), diurétiques, droperidol, Inhibiteurs de l'ECA, cabergoline, solutions pour perfusion contenant du calcium, carbidopa, quétiapine, acide gadopentétique, clozapine, des moyens paramagnétiques et de contraste superparamagnétiques contrastés, levodopa, lidocaïne (pour une utilisation systémique), loxapine, sulfate de magnésium (pour administration parenterale), mirtazapine, molindone, analgésiques narcotiques, édétate de calcium et de sodium, nitrates, nitrites, olanzapine, paclitaxel, pentamidine, pentoxifylline, pimozide, pramipexole, procaïnamide, propofol, Sulfate de protamine (avec une introduction très rapide), ranitidine, bismuth tricalcium dicitrate, médicaments hydrosolubles radiocontrastés, iodures organiques (avec application intravasculaire), risperidone, rituximab, le ropinirol, les thioxanthènes, tizanidine, tokainid, tolcapone, agents thrombolytiques, phénothiazines, quinidine, éthanol ρ - amifostine peut causer de l'hypotension. Il est nécessaire d'annuler les antihypertenseurs ou les antihypertenseurs 24 heures avant l'administration d'amifostine. Si l'annulation n'est pas possible, n'entrez pas amifostine.

L'amifostine ne peut pas être diluée avec d'autres solvants, à l'exception de la solution de chlorure de sodium à 0,9%.

Amifostine est pharmaceutiquement incompatible avec l'amphotéricine, l'acyclovir, le ganciclovir, l'hydroxyzine, le miconazole, la minocycline, la prochlorpérazine, la chlorpromazine, la céfopérazone et la cisplatine lorsqu'ils sont perfusés à travers le séparateur Y.

Amifostin abaisse la clairance rénale de carboplatin, augmente son AUC et T1 / 2 (de 64%).

Instructions spéciales:

Surveillance de la pression artérielle (toutes les 5 minutes dans la prévention de la néphrotoxicité, avant et après la perfusion dans la prévention de la xérostomie post-irradiation), la concentration de calcium dans le sang (chez les patients hypocalcémiques, par exemple, syndrome néphrotique ou administration d'amifostine), l'équilibre hydrique (lorsque l'amifostine est associée à une chimiothérapie entraînant des vomissements sévères), des réactions d'hypersensibilité avant, pendant et après la perfusion).

L'utilisation du médicament à des doses dépassant 1300 mg / m2 par jour n'a pas été étudiée. L'efficacité et la sécurité n'ont pas été étudiées.

Avant l'administration intraveineuse, on ajoute 9,7 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% au contenu du flacon et on prépare une solution à 50 mg / ml que l'on dilue avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% avant la perfusion.

Amifostin est administré par voie intraveineuse goutte à goutte (pendant 15 min) 30 minutes avant la chimiothérapie. Avec des perfusions plus longues, les effets secondaires se produisent plus souvent.

Avant la radiothérapie des tumeurs malignes des organes de la tête et du cou amifostine injecté dans un jet (pendant 3 minutes) pendant 15-20 minutes avant la séance.

Avant la perfusion d'amifostine, une hydratation complète du patient est nécessaire.

Parce que le amifostine peut provoquer des nausées et des vomissements sévères, une prophylaxie par des antiémétiques est nécessaire (p. ex. combinaison d'une administration intraveineuse de dexaméthasone à la dose de 20 mg et d'un antagoniste de la sérotonine ou d'autres agents, selon la chimiothérapie).

Parce que le amifostine peut provoquer une hypotension transitoire, avant son introduction, il est nécessaire d'hydrater complètement le patient. Pendant la perfusion, il devrait être en position couchée sur le dos. La pression artérielle est mesurée toutes les 5 minutes (en particulier chez les patients recevant un traitement antihypertenseur, car son annulation et l'hydratation intraveineuse peuvent provoquer une augmentation de la pression artérielle). Possible développement d'hypotension à la fois pendant et immédiatement après la perfusion.

Le département devrait avoir du matériel et des médicaments (épinéphrine, oxygène), nécessaire pour le soulagement des réactions d'hypersensibilité sévères.

Il est nécessaire d'examiner la peau du patient avant chaque injection d'amifostine, pendant et après la perfusion - un examen approfondi pour la détection des réactions cutanées.

Le risque potentiel et le bénéfice de l'amifostine en pathologie cardiovasculaire lors d'une anamnèse (arythmie, CHF, CHD), accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire de l'anamnèse doivent être corrélés (la tolérance de l'amifostine chez ces patients n'est pas définie), avec prédisposition à hypocalcémie, par exemple, dans le syndrome néphrotique (un suivi attentif de la concentration en Ca2 + est nécessaire), prédisposition aux nausées ou aux vomissements (prémédication avec antiémétique, en particulier en combinaison avec des vomissements et suivi attentif de l'équilibre hydrique), insuffisance rénale ou hépatique, plus de 70 ans.

L'expérience avec l'amifostine chez les patients âgés de plus de 70 ans est limitée: aucune étude n'a été menée, l'efficacité et la sécurité n'ont pas été déterminées. Il doit être utilisé avec prudence, considérer que la pathologie cardiovasculaire n'est pas rare à cet âge.

Une solution avec une concentration de 50 mg / ml est stable pendant 5 heures à température ambiante (25 ° C) et 24 heures dans un réfrigérateur (2-8 ° C). Après une dilution supplémentaire pendant le stockage en capacité de chlorure de polyvinyle, la préparation est stable pendant 5 heures à température ambiante et 24 heures au réfrigérateur. Ne pas utiliser en cas de turbidité ou de sédimentation!

Instructions

Amifostine (Amifostinum)