Voriconazol wird durch die Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert. Inhibitoren oder Induktoren dieser Isoenzyme können jeweils eine Erhöhung oder Verringerung der Konzentrationen von Voriconazol im Plasma bewirken.
Kombinationen, bei denen sich die Konzentration von Voriconazol im Blutplasma signifikant ändert
Kombinationen, die keine Korrektur der Voriconazol-Dosis erfordern
Cimetidin
Bei gleichzeitiger Anwendung von Cimetidin (einem nicht spezifischen Inhibitor des CYP450-Isoenzymsystems) in einer Dosis von 400 mg zweimal täglich Cmax und AUC Voriconazol um 18% bzw. 23% erhöht.
Ranitidin
Ranitidin in einer Dosis von 150 mg 2 mal am Tag bei gleichzeitiger Anwendung hat keinen signifikanten Effekt auf Cmax und AUC von Voriconazol.
Erythromycin
Erythromycin (Inhibitor des Isoenzyms CYP3A4), wenn es in einer Dosis von 1 g zweimal täglich verabreicht wird, beeinflusst C nicht signifikantmax und AUC von Voriconazol.
Azithromycin
Azthromycin in einer Dosis von 500 mg einmal täglich hat keinen signifikanten Effekt auf Cmax und AUC von Voriconazol. Die Wirkung von Voriconazol auf den Metabolismus von Azithromycin ist nicht bekannt. Korrektur der Dosis ist nicht erforderlich.
Voriconazol hemmt die Aktivität der Isoenzyme CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, so dass es möglich ist, die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die durch diese Isoenzyme metabolisiert werden, zu erhöhen.
Kombinationen sind kontraindiziert
Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid und Chinidin ist eine signifikante Erhöhung der Plasmakonzentration möglich, was zu einer Verlängerung des QT - Intervalls und in seltenen Fällen zur Entwicklung ventrikulärer Tachykardien führen kann Pirouette-Typ.
Rifampicin
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Rifampicin (Induktorsystem Isoenzyme CYP450) in einer Dosis von 600 mg pro Tag Cmax und AUC-Voriconazol nahmen um 93% bzw. 96% ab.
Ritonavir
Ritonavir (Induktor des CYP450-Isoenzymsystems, Inhibitor und Substrat des Isoenzyms CYP3A4) in einer Dosis von 400 mg zweimal täglich Cmax im Gleichgewichtszustand und AUC Voriconazol, um 66% bzw. 82% zurückgegangen. Darüber hinaus Cmax und die AUC von Ritonavir ändert sich nicht.
Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und hohen Dosen von Ritonavir (400 mg und mehr 2 mal täglich) ist kontraindiziert.
In Kombination mit niedrigen Dosen von Ritonavir 100 mg zweimal täglich Cmax und die AUC von Ritonavir nahm um 25% bzw. 13% ab. Cmax und AUC Voriconazol nahmen um 24% bzw. 9% ab. Die Wirkung von Ritonavir bei niedrigeren Dosen auf die Konzentration von Voriconazol ist nicht bekannt. Gleichzeitig sollte die Anwendung von Voriconazol und Ritonavir in niedrigen Dosen (100 mg 2-mal täglich) nur dann erfolgen, wenn der erwartete Nutzen der Einnahme von Voriconazol das Risiko ihrer kombinierten Anwendung signifikant übersteigt.
Carbamazepin und Barbiturate
Wenn das CYP450-Isoenzymsystem (Carbamazepin) oder langwirkende Barbiturate (Phenobarbital) gleichzeitig mit starken Induktoren verwendet wird, ist eine signifikante Reduktion von Cmax Voriconazol im Plasma, obwohl ihre Wechselwirkung nicht untersucht wurde.
Sirolimus
Bei gleichzeitiger Anwendung
Voriconazol erhöht C
max und AUC von Sirolimus (2 mg einmal) 6,6-mal bzw. 11-mal.
4-Loch perforiert
Bei gleichzeitiger Anwendung von 300 mg Johanniskraut dreimal täglich mit einer Einzeldosis von 400 mg Voriconazol wird eine Abnahme der AUC von Voriconazol um 59% beobachtet.
Everolimus (Substrat des Isoenzyms CYP3A4 und P-Glykoprotein)
Die Interaktion wurde jedoch nicht untersucht
Voriconazolwahrscheinlich, kann die Plasmakonzentration von Everolimus signifikant erhöhen, so dass die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird. Im Moment gibt es nicht genug Informationen, um eine Korrektur des Dosierungsregimes zu empfehlen.
Rifabutin
Bei gleichzeitiger Anwendung
Rifabutin (Induktor des CYP450-Isoenzymsystems), das einmal täglich in einer Dosis von 300 mg verwendet wird, reduziert C
max und AUC-Voriconazol (200 mg einmal täglich) um 69% bzw. 78%. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Rifabutin C
max und AUC Voriconazol (350 mg zweimal täglich) beträgt 96% und 68% der Indices mit Monotherapie mit Voriconazol (200 mg zweimal täglich). Bei Anwendung von Voriconazol in einer Dosis von 400 mg zweimal täglich C
max bzw. AUC um 104% und 87% höher als bei Monotherapie mit Voriconazol in einer Dosis von 200 mg 2-mal täglich.
Voriconazol in einer Dosis von 400 mg zweimal täglich erhöht C
max und Rifabutin-AUC um 195% bzw. 331%).
Alkaloide von Mutterkorn
Bei gleichzeitiger Anwendung
Voriconazol kann eine Erhöhung der Konzentration von Ergotalkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) im Plasma und die Entwicklung von Ergotismus verursachen.
Kombinationen, die eine ständige klinische Kontrolle und Dosisanpassung erfordern
Cyclosporin
Bei gleichzeitiger Anwendung bei Patienten, die einer Nierentransplantation unterzogen wurden und sich in einem stabilen Zustand befinden,
Voriconazol erhöht C
max und AUC von Cyclosporin um mindestens 13% bzw. 70%, was mit einem erhöhten Risiko der Entwicklung von Nephrotoxizität einhergeht. Bei Anwendung von Voriconazol bei Patienten, die
CiclosporinEs wird empfohlen, die Dosis von Ciclosporin um die Hälfte zu reduzieren und seine Konzentration im Blutplasma zu überwachen. Nach Voriconazol-Aufhebung ist es notwendig, die Konzentration von Cyclosporin zu kontrollieren und gegebenenfalls seine Dosis zu erhöhen.
Tacrolimus
Bei gleichzeitiger Anwendung
Voriconazol erhöht C
max und Tacrolimus AUC (angewendet in einer Dosis von 0,1 mg / kg einmal) um 117% bzw. 221%, was mit Nephrotoxizität einhergehen kann. Bei der Verschreibung Voriconazol, Patienten erhalten
TacrolimusEs wird empfohlen, die Dosis des letzteren auf 1/3 zu reduzieren und seine Konzentration im Plasma zu überwachen. Nach der Voriconazol-Aufhebung ist es notwendig, die Konzentration von Tacrolimus zu überwachen und gegebenenfalls seine Dosis zu erhöhen.
Langwirksame Opiate (Substrate des Isoenzyms CYP3A4)
Oxycodon (10 mg einmal)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Cmax und die AUC von Oxycodon erhöhte sich 1,7-fach bzw. 3,6. Die Möglichkeit, die Dosis von Oxycadon und anderen lang wirkenden Opiaten, die durch das CYP3A4-Isoenzym (z. B. Hydrocodon) metabolisiert werden, sollte untersucht werden. Es kann notwendig sein, den Zustand des Patienten in kurzen Zeitabständen zu überwachen, um unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit Opiaten zu entwickeln.
Methadon (32-100 mg einmal täglich)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Cmax und AUC R-Methadon (aktiver Metabolit) ist um 31% bzw. 47% erhöht. Cmax und die AUC von S-Methadon stieg um 65% bzw. 103%. Eine Erhöhung der Konzentration von Methadon im Blutplasma führt zu toxischen Effekten, einschließlich der Verlängerung des QT-Intervalls. Es wird empfohlen, dass der Patient häufig auf die Entwicklung unerwünschter Reaktionen und Toxizität (einschließlich Verlängerung des QT-Intervalls) in Verbindung mit Methadon überwacht wird. Möglicherweise müssen Sie die Methadondosierung reduzieren.
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) (Substrate des Isoenzyms CYP2C9)
Ibuprofen (400 mg einmal)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Cmax und AUC S-Ibuprofen ist um 20% bzw. 100% erhöht.
Diclofenac (50 mg einmal)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Cmax und die AUC von Diclofenac stieg um 114% bzw. 78%.
Warfarin
Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol (300 mg zweimal täglich) und Warfarin (30 mg einmal täglich) wurde von einer Erhöhung der maximalen Prothrombinzeit auf 93% begleitet. Bei gleichzeitiger Gabe von Warfarin und Voriconazol wird empfohlen, die Prothrombinzeit zu überwachen.
Fentprokumon, Acenocoumarol
Voriconazol bei gleichzeitiger Anwendung kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Fenprocumon, Acenocumarol (Substrate der Isoenzyme CYP2C9, CYP3A4) und einer Verlängerung der Prothrombinzeit führen. Wenn Patienten, die Cumarin-Präparate erhalten, verschrieben werden
VoriconazolEs ist notwendig, die Prothrombinzeit in kurzen Intervallen zu überwachen und die Antikoagulanzien entsprechend auszuwählen.
Derivate von Sulfonylharnstoffen
Bei gleichzeitiger Anwendung
Voriconazol kann zu einer Erhöhung der Konzentration von Sulfonylharnstoffderivaten (Substrate des Isoenzyms CYP2C9) - Tolbutamid, Glipizid und Glibenclamid im Plasma führen und Hypoglykämie verursachen. Bei ihrer gleichzeitigen Anwendung ist es notwendig, die Konzentration von Glukose im Blut sorgfältig zu überwachen.
Fluconazol (Inhibitor der Isoenzyme CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol 200 mg einmal täglich C
max und AUC-Voriconazol stiegen um 57% bzw. 79%. Änderungen in C
max und AUC Fluconazol sind nicht etabliert. Ein geeignetes Regime für die Dosisanpassung und / oder die Aufnahmefrequenz von Voriconazol und Fluconazol ist nicht festgelegt. Falls falls
Voriconazol Wird nach Fluconazol angewendet, wird empfohlen, dass eine sorgfältige Überwachung unerwünschter Reaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Voriconazol empfohlen wird.
Lovastatin
In vitro
Voriconazol hemmt den Metabolismus von Lovastatin (das Substrat des Isoenzyms CYP3A4). Bei gleichzeitiger Anwendung ist es möglich, die Plasmakonzentrationen von Statinen, die durch das CYP3A4-Isoenzym metabolisiert werden, zu erhöhen, was das Risiko einer Rhabdomyolyse erhöhen kann. Bei gleichzeitiger Anwendung wird empfohlen, die Korrektheit der Statindosis zu beurteilen.Eine Erhöhung der Konzentration von Statinen im Blutplasma wurde manchmal von der Entwicklung von Rhabdomyolyse begleitet.
Benzodiazepine
In vitro
Voriconazol hemmt den Metabolismus von Midazolam (Substrat des Isoenzyms CYP3A4). Bei gleichzeitiger Anwendung ist eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Benzodiazepinen unter der Wirkung der CYP3A4 Isoform (Midazolam, Triazolam, Alprazolam) und die Entwicklung eines verlängerten Sedierungseffekts möglich. Bei gleichzeitiger Anwendung dieser Medikamente wird empfohlen, diese zu bewerten die Angemessenheit der Dosisanpassung für Benzodiazepin.
Vinca-Alkaloide
Bei gleichzeitiger Anwendung
Voriconazol kann den Gehalt von Vinca-Alkaloiden (Substrate des Isoenzyms CYP3A4) - Vincristin, Vinblastin im Plasma erhöhen und zur Entwicklung von neurotoxischen Reaktionen führen. Es wird empfohlen, die Möglichkeit der Korrektur der Vinca-Alkaloide-Dosis zu prüfen.
Prednisolon
Kombinationen, die keine Dosisanpassung erfordern
Voriconazol erhöht Cmax und Prednisolon AUC (Substrat des Isoenzyms CYP3A4), angewendet in einer Dosis von 60 mg einmal um 11% und 34%.
Digoxin
Bei gleichzeitiger Anwendung
Voriconazol hat keinen signifikanten Einfluss auf C
max und AUC-Digoxin, verabreicht in einer Dosis von 0,25 mg einmal am Tag.
Mikophenolsäure
Bei gleichzeitiger Anwendung
Voriconazol wirkt sich nicht auf C aus
max und AUC von Mycophenolsäure, verabreicht in einer Dosis von 1 g.
Bilaterale Interaktion
Efavirenz
Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol (in einer Dosis von 200 mg zweimal täglich)
Efavirenz (Induktor des Isoenzymsystems des Isoenzyms CYP450, Inhibitor und Substrat für das Isoenzym CYP3A4), wird einmal täglich in einer Dosis von 400 mg verwendet, reduziert im Gleichgewicht C
max und AUC-Voriconazol durchschnittlich 61% bzw. 77%.
Voriconazol in einem Gleichgewichtszustand (400 mg oral alle 12 Stunden am ersten Tag, dann 200 mg oral alle 12 Stunden für 8 Tage) erhöht das Gleichgewicht C
max und AUC von Efavirenz im Durchschnitt um 38% bzw. 44%. Diese Kombination ist kontraindiziert.
Bei gleichzeitiger Anwendung von 300 mg Efavirenz 1 Mal pro Tag und Voriconazol 400 mg 2 Mal täglich, verglichen mit Efavirenz 600 mg einmal täglich Cmax Efavirenz ändert sich nicht und die AUC von Efavirenz steigt um 17%. Im Vergleich zu Voriconazol 200 mg zweimal täglich Cmax Voriconazol stieg um 23% und VUC von Voriconazol um 7%. Eine gleichzeitige Anwendung ist möglich, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol zweimal täglich auf 400 m 2 erhöht wird und die Dosis von Efavirenz einmal täglich auf 300 mg reduziert wird. Mit dem Entzug der Voriconazol-Therapie sollte die Anfangsdosis von Efavirenz wiederhergestellt werden.
Phenytoin
Bei gleichzeitiger Anwendung
Phenytoin (Substrat des Isoenzyms CYP2C9 und ein starker Induktor des CYP450-Isoenzymsystems), das einmal täglich in einer Dosis von 300 mg verwendet wird, reduziert C
max und AUC-Voriconazol um 49% bzw. 69%; ein
Voriconazol (400 mg zweimal täglich) erhöht C
max und AUC von Phenytoin um 67% bzw. 81% (wenn eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, sollte das Verhältnis von erwartetem Nutzen und potentiellem Risiko einer Kombinationstherapie sorgfältig abgeschätzt werden und auch die Konzentration von Phenytoin im Blutplasma sorgfältig überwacht werden).
Omeprazol
Bei gleichzeitiger Anwendung in einer Dosis von 40 mg einmal täglich
Omeprazol (Inhibitor des Isoenzyms CYP2C19, ein Substrat der Isoenzyme CYP2C19 und CYP3A4) erhöht C
max und AUC Voriconazol um 15% bzw. 41% und
Voriconazol erhöht C
max und AUC von Omeprazol um 116% bzw. 280%, daher ist eine Korrektur der Dosis von Voriconazol nicht erforderlich. Wenn Sie Voriconazol bei Patienten beginnen, die bereits eine Omeprazol-Therapie in Dosen von 40 mg oder mehr erhalten, sollte die Omeprazol-Dosis um die Hälfte reduziert werden. Es sollte die Möglichkeit der Arzneimittelinteraktion Voriconazol mit anderen Inhibitoren H berücksichtigt werden
+-ZU
--ATPase, die Substrate des Isoenzyms CYP2C19 sind.
Orale Kontrazeptiva
Bei gleichzeitiger Anwendung in einer Dosis von 1 mg / 0,35 mg einmal täglich Norethisteron / Ethinylestradiol (Substrate des Isoenzyms CYP3A4, Inhibitoren des Isoenzyms CYP2C19), Cmax und AEC von Ethinylestradiol um 36% bzw. 61%; erhöht Cmax und AEC von Norethisteron um 15% bzw. 53% Cmax und AUC-Voriconazol um 14% bzw. 46%.
Es wird empfohlen, den Zustand des Patienten für die Entwicklung von unerwünschten Reaktionen im Zusammenhang mit der Verwendung von oralen Kontrazeptiva und Voriconazol zu überwachen.
Narkotische Analgetika von kurzer Wirkung (Substrate des Isoenzyms CYP3A4)
Bei Anwendung einer Einzeldosis von 20 μg Alfentanil / kg bei gleichzeitiger Anwendung von Naloxon erhöht sich die AUC von Alfentanil um den Faktor 6.
Bei Einnahme einer Einzeldosis Fentanyl 5 μg / kg erhöht sich die Fentanyl-AUC um das 1,34-fache. Es sollte die Möglichkeit einer Reduktion der Dosis von Alfentanil, Fentanyl und anderen kurz wirkenden narkotischen Analgetika bewertet werden, die eine ähnliche chemische Struktur wie Alfentanilom und das metabolisierbare Isoenzym CYP3A4 (z. B. Sufentanil) aufweisen. Die Patienten sollten ständig überwacht werden, um Atemdepression oder andere Nebenwirkungen zu vermeiden, die mit der Anwendung von kurz wirkenden narkotischen Analgetika verbunden sind. Bei Bedarf sollte ihre Dosis reduziert werden.
Indinavir
Indinavir (der Inhibitor und das Substrat des Isoenzyms CYP3A4), das dreimal täglich in einer Dosis von 800 mg angewendet wird, beeinflusst den Wert von Cmax und AUC von Voriconazol nicht signifikant, und
Voriconazol wirkt sich nicht auf C aus
max und AUC von Indinavir.
HIV-Protease-Inhibitoren
Bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen HIV-Protease-Inhibitoren (Inhibitoren des Substrates und Isoenzym CYP3A4), überwachen den Zustand des Patienten, um die Entwicklung von möglichen toxischen Wirkungen und / oder unzureichende Wirkung zu verhindern, In-vitro-Studien haben gezeigt, dass
Voriconazol und HIV-Protease-Inhibitoren (
Saquinavir,
Amprenavir,
Nelfinavir) können gegenseitig den Stoffwechsel hemmen. Wahrscheinlich ist Korrektur einer Dosis von Vorbereitungen erforderlich.
Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass der Metabolismus von Voriconazol durch die Wirkung von Nicht-Nukleosid-Inhibitoren der Bild-Transkriptase (Substrate des Isoenzyms CYP3A4, Inhibitoren oder Induktoren des CYP450-Isoenzyme-Systems) inhibiert werden kann, und
Voriconazol kann wiederum den Metabolismus von Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren inhibieren.
Basierend auf den Ergebnissen der Studie über die Wirkung von Efavirenz auf
Voriconazol Es kann angenommen werden, dass nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer den Metabolismus von Voriconazol verstärken können. Es wird empfohlen, den Zustand des Patienten sorgfältig auf die Entwicklung von toxischen Wirkungen und / oder mangelnder Wirkung zu überwachen. Möglicherweise müssen Sie die Medikamentendosis anpassen.