Voriconazol - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

Voriconazol ist ein Breitspektrum-Antimykotikum aus der Gruppe der Triazole. Der Wirkmechanismus von Voriconazol ist mit der Hemmung der Demethylierung verbunden 14α-Sterol vermittelt über pilzliches Cytochrom P450, welches ein Schlüsselschritt in der Biosynthese von Ergosterol. Die Akkumulation von 14α-Methylstero korreliert mit. nachfolgender Verlust von Ergosterol in Pilzzellmembranen, der die antimykotische Aktivität von Voriconazol bestimmt. Man fand heraus, dass Voriconazol selektiver für Cytochrom P450-Isoenzyme von Pilzen als für verschiedene Enzymsysteme von Säugetier-Cytochrom P450.

Ein positiver Zusammenhang zwischen den mittleren, maximalen und minimalen Werten der Voriconazol-Konzentration im Blutplasma und der Wirksamkeit des Arzneimittels in therapeutischen Studien wurde nicht aufgedeckt, und dieser Zusammenhang wurde in präventiven Studien nicht untersucht.

Die pharmakodynamische und pharmakokinetische Analyse dieser klinischen Studien ergab eine positive Beziehung zwischen der Konzentration von Voriconazol im Blutplasma und einer Abweichung von der Norm der biochemischen Parameter der Leberfunktion sowie Sehstörungen.

Im vitro Voriconazol hat ein breites Spektrum an antimykotischer Wirkung: aktiv gegen Candida spp. (einschließlich der Stämme VON. krusei, resistent gegen Fluconazol und resistente Stämme VON. Glabrata und C. Albicans), und zeigt auch eine fungizide Wirkung gegen alle untersuchten Stämme Aspergillus spp. und pathogene Pilze, die in letzter Zeit relevant geworden sind, einschließlich Scedosporium spp. oder Fusarium spp., die gegenüber Antimykotika begrenzt empfindlich sind.

Die klinische Wirksamkeit (mit partieller oder vollständiger Reaktion) von Voriconazol wurde bei Infektionen durch Aspergillus spp., einschließlich EIN. Flavus, EIN. Fumigatus, EIN. terreus, EIN. Niger, EIN. Nidulaner, Candida spp., einschließlich Stämme von C. Albicans, VON. Glabrata, VON. krusei, VON. Parapsilosis und C. tropisch istsowie für eine begrenzte Anzahl von Stämmen VON. dubliniensis, VON. unauffällig und VON. guillermondii, Scedosporium spp., einschließlich S. Apiospermum, S. Prolifera und Fusarium spp.

Andere Pilzinfektionen, bei denen Voriconazol (manchmal mit einer teilweisen oder vollständigen Antwort), eingeschlossen einzelne Fälle von Infektionen durch Alternaria spp., Blastomyces Dermatitis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp.. Coccidoides Immitis, Conidiobolus Coronatus, Kryptococcus neoformans, Exserohilum Rostratum, Exophiola Spinifera, Fonsecaea Pedrosoi, Madurella Myzetomatis, Paecilomyces Lilacinus, Penicillium spp., einschließlich P. Marneffei, Phialophora Richardssiae, Scopulariopsis Brevicaulis und Trichosporon spp., einschließlich T. beigelii.

Voriconazol Aktivität wurde nachgewiesen im vitro in Bezug auf klinische Belastungen Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Das Wachstum der meisten Stämme wurde bei Voriconazol-Konzentrationen von 0,05 μg / ml bis 2 μg / ml unterdrückt.

Die Aktivität von Voriconazol im vitro in einer Beziehung Curvularia spp. und Sporothrix spp., Die klinische Bedeutung dieses Effekts ist jedoch unbekannt.

Pharmakokinetik:

Allgemeine Charakteristiken:

Pharmakokinetische Parameter von Voriconazol sind durch signifikante interindividuelle Variabilität gekennzeichnet.

Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist aufgrund der Sättigung seines Metabolismus nichtlinear. Wenn die Dosis erhöht wird, steigt die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC_T). Die Erhöhung der oralen Dosis von 200 mg 2-mal / Tag auf 300 mg 2-mal / Tag führt zu einem Anstieg AUC_T im Durchschnitt 2,5 mal. Die Wirkung von Voriconazol bei Verabreichung einer Erhaltungsdosis von 200 mg (oder 100 mg bei Patienten mit einem Gewicht von weniger als 40 kg) entspricht der Wirkung von Voriconazol bei intravenöser Anwendung in einer Dosis von 3 mg / kg. Bei Verabreichung in einer Erhaltungsdosis von 300 mg (oder 150 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg) entspricht die Exposition der Wirkung von Voriconazol bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 4 mg / kg.

Bei intravenöser Verabreichung oder Einnahme von Sättigungsdosis von Voriconazol ist die Gleichgewichtskonzentration innerhalb der ersten 24 Stunden erreicht. Wenn das Medikament zweimal täglich in mittleren (aber nicht in sättigenden) Dosen verabreicht wird, dann wird Voriconazol kumuliert und die Gleichgewichtskonzentrationen werden am 6. Tag der Mehrheit der Patienten erreicht.

Absaugung:

Voriconazol resorbierte nach oraler Gabe schnell und nahezu vollständig: die maximale Konzentration im Blutplasma (Cmah) ist 1-2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die Bioverfügbarkeit von Voriconazol zur oralen Verabreichung beträgt 96%. Bei wiederholter Verabreichung von Voriconazol mit Lebensmitteln mit hohem Fettgehalt Cmeine Hand AUC_T Abnahme um 34% bzw. 24%. Die Absorption von Voriconazol hängt nicht vom pH-Wert des Magensaftes ab.

Verteilung:

Das durchschnittliche Verteilungsvolumen von Voriconazol im Gleichgewichtszustand beträgt etwa 4,6 l / kg, was auf die aktive Verteilung von Voriconazol im Gewebe hinweist. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt 58%.

Voriconazol durchdringt die Blut-Hirn-Schranke (BBB) und wird in der Gehirn-Rückenmarksflüssigkeit bestimmt.

Stoffwechsel:

Laut Forschungsdaten im vitro Voriconazol wird durch Isozyme metabolisiert CYP2C19, CYP2C9, CYP3EIN4. Eine wichtige Rolle im Metabolismus von Voriconazol spielt das Isoenzym CYP2C19, zeigt einen ausgeprägten genetischen Polymorphismus, und daher ist ein reduzierter Metabolismus von Voriconazol in 15-20% der Patienten asiatischer Herkunft und 3-5% der kaukasoiden und negroiden Rassen möglich. Es wurde festgestellt, dass bei Patienten mit einem reduzierten Stoffwechsel AUC_T Voriconazol ist im Durchschnitt 4-mal höher als bei homozygoten Patienten mit hohem Metabolismus. Bei heterozygoten Patienten mit hohem Stoffwechsel AUC_T Voriconazol ist im Durchschnitt doppelt so hoch wie homozygot.

Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist NOxid, dessen Anteil etwa 72% der Gesamtzahl der im Blutplasma zirkulierenden Metaboliten mit einer radioaktiven Markierung beträgt. Dieser Metabolit hat eine minimale antifungale Aktivität und trägt nicht zur klinischen Wirkung von Voriconazol bei.

Ausscheidung:

Voriconazol wird als Metaboliten nach Biotransformation in der Leber ausgeschieden; In unveränderter Form werden weniger als 2% der verabreichten Dosis über die Nieren ausgeschieden.

Nach wiederholter Verabreichung von Voriconazol oder intravenöser Verabreichung in Urin werden etwa 83% bzw. 80% der Dosis des Arzneimittels nachgewiesen. Die meisten (> 94%) der Gesamtdosis werden innerhalb der ersten 96 Stunden nach der Einnahme und intravenös ausgeschieden.

Die Halbwertszeit (T1 / 2) von Voriconazol ist dosisabhängig und beträgt bei einer inneren Dosis von 200 mg etwa 6 Stunden. In Verbindung mit der Nichtlinearität der Pharmakokinetik lässt der T1 / 2-Wert keine Vorhersage der Kumulation oder Ausscheidung von Voriconazol zu.

Pharmakokinetik in speziellen Patientengruppen:

Fußboden

Mit mehrfacher Verabreichung von Voriconazol in Cmeine Hand AUC_T bei gesunden jungen Frauen waren 83% bzw. 113% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). Signifikante Unterschiede Cmeine Hand AUC_T bei gesunden älteren Männern und gesunden älteren Frauen (≥ 65 Jahre) nicht. Die Gleichgewichtskonzentration von Voriconazol im Blutplasma bei Frauen war 91% höher als bei Männern, nachdem das Medikament als Suspension genommen wurde. Es besteht keine Notwendigkeit, die Dosis von Voriconazol abhängig vom Geschlecht anzupassen. Die Konzentrationen im Blutplasma bei Männern und Frauen sind ähnlich.

Alter

Mit mehrfacher Verabreichung von Voriconazol in Cmeine Hand AUC_T bei gesunden älteren Männern (≥65 Jahre) um 61% bzw. 86% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). Signifikante Unterschiede Cmeine Hand AUC_T bei gesunden älteren Frauen (≥65 Jahre) und gesunden jungen Frauen (18-45 Jahre) nicht. Voriconazol Sicherheitsprofil junge und ältere Patienten ist nicht anders.

Es besteht keine Notwendigkeit, die Dosis von Voriconazol nach Alter anzupassen.

Kinder

Kinder haben eine größere intraindividuelle Variabilität als Erwachsene. Vergleich der Kinder- und Erwachsenenbevölkerung zeigte, dass der Schätzwert AUC_T bei Kindern nach Verabreichung einer sättigenden Dosis von 9 mg / kg war vergleichbar mit dem bei Erwachsenen nach Verabreichung einer Sättigungsdosis von 6 mg / kg. Die geschätzte Gesamtkonzentration bei Kindern nach der Verabreichung einer Erhaltungsdosis von 4 mg / kg und 8 mg / kg zweimal täglich war auch vergleichbar mit dem bei Erwachsenen nach Verabreichung einer Erhaltungsdosis von 3 mg / kg und 4 mg / kg zweimal täglich. Die Konzentration von Voriconazol bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 8 mg / kg ist doppelt so hoch wie bei einer Dosis von 9 mg / kg. Die Bioverfügbarkeit von Voriconazol zur oralen Anwendung bei Kindern kann in diesem Alter durch eine Malabsorption und ein ausreichend niedriges Körpergewicht begrenzt sein. In diesem Fall kann eine intravenöse Verabreichung indiziert sein. Die Ergebnisse deuten auf eine höhere Elimination von Voriconazol bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen aufgrund des großen Verhältnisses von Lebergewicht und Körpergewicht hin. Bei den meisten Jugendlichen entspricht die Konzentration von Voriconazol im Blutplasma diesem Parameter bei erwachsenen Patienten. Im Vergleich zu Erwachsenen wurden jedoch bei einigen Jugendlichen mit niedrigem Körpergewicht weniger Voriconazol-Konzentrationen im Plasma beobachtet, und bei Kindern lagen sie näher bei denselben Werten. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse sollten Jugendliche im Alter von 12 bis 14 Jahren mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg eine Dosis von Voriconazol erhalten, die für die Anwendung bei Kindern empfohlen wird.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Die Bindung an Plasmaproteine ist bei Patienten mit unterschiedlichem Nierenversagen ähnlich. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Serum-Kreatinin-Konzentration ≥ 220 μmol / L oder 2,5 mg / dL) ist eine Akkumulation des Beta-Supplements von Natrium-sulfobutylat, welches Bestandteil des Lyophilisats zur Herstellung der Infusionslösung ist, möglich beobachtete.

Funktionsstörung der Leber

Funktionsstörungen der Leber beeinflussen die Bindung von Voriconazol an Plasmaproteine nicht. Es liegen keine Informationen zur Pharmakokinetik von Voriconazol bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor (Klasse C nach der Child-Pugh-Klassifikation).

Indikationen:

- Invasive Aspergillose;

- Candida bei Patienten ohne Neutropenie;

- schwere invasive Candidiasis-Infektionen (einschließlich VON. krusei);

Candidiasis der Speiseröhre;

- schwere Pilzinfektionen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.;

- andere schwere invasive Pilzinfektionen mit Intoleranz oder refraktär gegenüber anderen Arzneimitteln;

- Prävention von "Durchbruch" Pilzinfektionen bei Patienten mit eingeschränkter Funktion des Immunsystems, Fieber und Neutropenie, von Hochrisikogruppen (Empfänger von hämatopoetischen Stammzelltransplantation, Patienten mit Rückfall von Leukämie);

- Vorbeugung von invasiven Pilzinfektionen bei Patienten (Erwachsene und Kinder über 12 Jahre) bei Hochrisikogruppen, wie z. B. Empfängern von hämatopoetischen Stammzelltransplantationen.

Kontraindikationen:

Eine Droge Voriconazol Kontraindikationen bei Patienten mit einer Empfindlichkeit gegenüber Voriconazol oder einer anderen Komponente des Arzneimittels.

Kontraindizierte gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und den folgenden Arzneimitteln (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln"): Substrate Isoenzym CYP3EIN4 - Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid oder Chinidin; Sirolimus; Rifampicin, Carbamazepin und lang wirkende Barbiturate (Phenobarbital); Rifabutin; Efavirenz in Dosen von 400 mg und mehr einmal täglich (mit Voriconazol in Standarddosen); Ritonavir in hohen Dosen (400 mg und höher zweimal täglich); Ergotalkaloide (Ergotamin, Dihydroergotamin), die Substrate des Isoenzyms sind CYP3EIN4; Johanniskraut (der Induktor von Cytochrom P450 und P-Glycoprotein).

Eine Droge Voriconazol ist bei Kindern unter 2 Jahren kontraindiziert.

Vorsichtig:

Überempfindlichkeit gegen andere Drogen - Derivate von Azolen.

Schweres Versagen der Leber, schweres Versagen der Nierenfunktion.

Voriconazol sollte bei Patienten mit Proarrhythmie mit Vorsicht angewendet werden Zustände: Angeborene oder erworbene Zunahme des Intervalls QT, Kardiomyopathie, insbesondere mit Herzinsuffizienz, Sinus Bradykardie, das Vorhandensein symptomatische Arrhythmie, gleichzeitige Verwendung von Medikamenten, die Verlängerung verursachen Intervall QT (siehe Abschnitt "Besondere Hinweise").

Seien Sie auch vorsichtig, wenn Sie das Medikament verwenden Voriconazol bei Patienten mit Elektrolytstörungen, wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Es gibt keine ausreichenden Informationen über die Anwendung von Voriconazol bei Schwangeren.

In Tierversuchen wurde festgestellt, dass das Arzneimittel eine toxische Wirkung auf die Fortpflanzungsfunktion hat. Das mögliche Risiko für den Menschen ist unbekannt. Voriconazol sollte nicht bei Schwangeren angewendet werden, außer wenn der erwartete Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fetus deutlich übersteigt. Die Ausscheidung von Voriconazol mit der Muttermilch wurde nicht untersucht. Für die Dauer des Medikaments sollte das Stillen abgebrochen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter bei der Anwendung des Medikaments Voriconazol sollte zuverlässige Methoden der Empfängnisverhütung verwenden.

Dosierung und Verabreichung:

Eine Droge Voriconazol Es wird nicht empfohlen, in Form von Bolusinjektionen (Jet) zu verabreichen. Die Infusionsrate sollte 1-3 Stunden nicht über 3 mg / kg / h liegen.

Vor Beginn der Therapie ist es notwendig, solche Elektrolytanomalien wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie zu korrigieren (siehe auch Abschnitt "Nebenwirkung").

Erwachsene Patienten

Ernennung der Droge Voriconazol sollte mit der intravenösen Verabreichung in der empfohlenen Sättigungsdosis beginnen, so dass am ersten Tag eine ausreichende Konzentration im Blutplasma erreicht werden kann. Die intravenöse Verabreichung sollte für mindestens 7 Tage fortgesetzt werden, danach kann auf die orale Aufnahme des Medikaments umgestellt werden, vorausgesetzt, dass der Patient Medikamente zur oralen Verabreichung einnehmen kann. Angesichts der hohen Bioverfügbarkeit des Arzneimittels bei oraler Aufnahme, die 96% erreicht (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik"), ist es bei Vorliegen klinischer Indikationen möglich, von intravenöser auf orale Verabreichung umzustellen Medikament ohne Dosisanpassung.

Tabelle 1. Dosierung von Voriconazol

	Intravenös	Innerhalb
	Intravenös	Patienten mit einem Körpergewicht von 40 kg und mehr	Patienten mit einem Gewicht von weniger als 40 kg
Die Sättigungsdosis - alle Anzeigen (die ersten 24 Stunden)	6 mg / kg alle 12 Stunden	Nicht empfohlen	Nicht empfohlen
Die Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 Stunden)
Prävention von invasiven Pilzinfektionen bei Patienten (Erwachsene und Kinder über 12 Jahre) mit hohem Risiko, wie Empfänger von hämatopoetischen Stammzelltransplantation / Prävention von Pilzinfektionen bei febrilen Patienten	3-4 mg / kg alle 12 Stunden	200 mg alle 12 Stunden	100 mg alle 12 Stunden
Invasive Aspergillose / Infektionen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp. / andere schwere invasive Pilzinfektionen	4 mg / kg alle 12 Stunden	200 mg alle 12 Stunden	100 mg alle 12 Stunden
Candida bei Patienten ohne Neutropenie	3-4 mg / kg alle 12 Stunden	200 mg alle 12 Stunden	100 mg alle 12 Stunden
Candidiasis der Speiseröhre	Nicht installiert	200 mg alle 12 Stunden	100 mg alle 12 Stunden

Dosisauswahl für die intravenöse Verabreichung

Bei unzureichender Wirksamkeit der Behandlung, die Erhaltungsdosis des Arzneimittels Voriconazol zur intravenösen Verabreichung kann alle 12 Stunden auf 4 mg / kg erhöht werden. Wenn der Patient das Medikament nicht in hoher Dosis verträgt, wird es alle 12 Stunden auf 3 mg / kg reduziert.

Die Dauer der Behandlung sollte so kurz wie möglich sein, abhängig von der klinischen Wirkung und den Ergebnissen der mykologischen Forschung. Die Behandlungsdauer sollte 180 Tage nicht überschreiten.

Prävention bei Erwachsenen und Kindern

Der prophylaktische Einsatz des Medikaments sollte am Tag der Transplantation begonnen werden und kann bis zu 100 Tagen fortgesetzt werden. Eine Verlängerung der Prophylaxe auf 180 Tage ist nur möglich, wenn die immunsuppressive Therapie oder die Entwicklung der "Graft-versus-Host" -Reaktion (TPH) fortgesetzt wird. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Voriconazol für mehr als 180 Tage in klinischen Studien wurden nicht ausreichend untersucht.

Das Dosierungsschema für die Prävention ist dasselbe wie für die Behandlung in den entsprechenden Altersgruppen.

Verwendung in speziellen Patientengruppen

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <50 ml / min) wird eine Kumulation einer Hilfskomponente der Betadex-Präparation von Natriumsulfobutylat beobachtet. So krank Voriconazol sollte oral verabreicht werden, außer wenn die beabsichtigte Verwendung der intravenösen Verabreichung das potenzielle Risiko übersteigt. In solchen Situationen sollte die Konzentration von Kreatinin regelmäßig überwacht werden und, wenn es erhöht wird, die Möglichkeit, das Auftreten von Voriconazol ins Innere zu wechseln. Voriconazol wird im Verlauf der Hämodialyse mit einer Clearance von 121 ml / min abgeleitet. Die 4-stündige Hämodialyse führt nicht zur Entfernung eines signifikanten Teils der Voriconazol-Dosis und erfordert keine Korrektur. Betadex-Natriumsulfobutylat wird während der Hämodialyse mit einer Clearance von 55 ml / min ausgeschieden.

Funktionsstörung der Leber

Bei akuten Leberschäden, die sich durch erhöhte Aktivität von "Leber" -Transaminasen manifestieren: Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (HANDLUNG), Dosisanpassung ist nicht erforderlich, aber es wird empfohlen, die Leberfunktion weiter zu überwachen. Patienten mit leichter oder mittelschwerer und eingeschränkter Leberfunktion (Klassen A und B nach der Child-Pugh-Klassifikation) sollte eine Standard-Sättigungsdosis von Voriconazol verordnet werden, und die Erhaltungsdosis sollte 2-fach reduziert werden. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach der Child-Pugh-Klassifikation) Voriconazol sollte nur in Fällen verschrieben werden, in denen der erwartete Nutzen das mögliche Risiko übersteigt, und unter ständiger Überwachung, um Anzeichen von toxischen Wirkungen des Medikaments zu identifizieren.

Ältere Patienten

Dosisanpassungen bei älteren Menschen sind nicht erforderlich.

Verwenden Sie bei Kindern

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Voriconazol bei Kindern unter 2 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

Tabelle 2. Die Dosierung von Voriconazol bei Kindern (im Alter von 2 bis 12 Jahren) und bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 14 Jahren und einem Körpergewicht von weniger als 50 kg.

Intravenös

Innerhalb

Gesättigte Dosis (erste 24 h)

9 mg / kg alle 12 Stunden

Nicht empfohlen

Die Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 Stunden)

8 mg / kg 2 mal am Tag

9 mg / kg zweimal täglich (maximale Dosis von 350 mg zweimal täglich)

Es wird empfohlen, die Therapie mit einer intravenösen Verabreichung des Arzneimittels zu beginnen, und die Möglichkeit einer oralen Verabreichung von Voriconazol sollte nur nach der klinischen Verbesserung und der Fähigkeit des Patienten zur oralen Einnahme von Arzneimitteln in Betracht gezogen werden. Es sollte berücksichtigt werden, dass die Wirkung des Arzneimittels bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 8 mg / kg etwa doppelt so hoch ist wie bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 9 mg / kg. Die Anwendung von Voriconazol bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion wurde nicht untersucht.

Bei Jugendlichen (im Alter von 12 bis 14 Jahren mit einem Körpergewicht von 50 kg oder mehr, 15 bis 18 Jahre, unabhängig vom Körpergewicht) Voriconazol dosiert wie für Erwachsene.

Korrektur der Dosis

Wenn das klinische Ansprechen des Patienten unzureichend ist, kann die Dosis in Schritten von 1 mg / kg erhöht werden (oder 50 mg, wenn die maximale orale Dosis anfänglich 350 mg beträgt).Wenn das Kind die Therapie in der vorgeschriebenen Dosis nicht verträgt, sollte es in Schritten von 1 mg / kg (oder 50 mg, wenn eine maximale orale Dosis von 350 mg ursprünglich verwendet wurde) reduziert werden.

Anweisungen zum Vorbereiten einer Lösung für Infusionen

Eine Droge Voriconazol ist in Einwegvials erhältlich. Der Inhalt der Ampulle wird durch Lösen in 19 ml Wasser zur Injektion und 20 ml eines klaren Konzentrats rekonstituiert Voriconazol in einer Konzentration von 10 mg / ml. Wenn das Lösungsmittel nicht unter Vakuumeinwirkung in die Durchstechflasche gelangt, kann die Durchstechflasche nicht verwendet werden. Vor der Verwendung wird die erforderliche Konzentratmenge (siehe Tabelle 3) zu der empfohlenen kompatiblen Infusionslösung (siehe unten) gegeben und eine Lösung hergestellt, die Folgendes enthält Voriconazol in Konzentrationen von 0,5 mg / ml bis 5 mg / ml.

Tabelle 3. Notwendige Mengen an Arzneimittelkonzentrat Voriconazol 10 mg / ml

Körpergewicht (kg)	Volumen des Arzneimittelkonzentrats Voriconazol (10 mg / ml) benötigt zum Kochen:
Körpergewicht (kg)	Dosis 3 mg / kg (Anzahl der Fläschchen)	Dosis 4 mg / kg (Anzahl der Fläschchen)	Dosis 6 mg / kg (Anzahl der Fläschchen)	Dosis 8 mg / kg (Anzahl der Fläschchen)	Dosis 9 mg / kg (Anzahl der Fläschchen)
10	-	4,0 ml (1)	-	8,0 ml (1)	9,0 ml (1)
15	-	6,0 ml (1)	-	12,0 ml (1)	13,5 ml (1)
20	-	8,0 ml (1)	-	16,0 ml (1)	18,0 ml (1)
25	-	10,0 ml (1)	-	20,0 ml (1)	22,5 ml (2)
30	9,0 ml (1)	12,0 ml (1)	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	27,0 ml (2)
35	10,5 ml (1)	14,0 ml (1)	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	31,5 ml (2)
40	12,0 ml (1)	16,0 ml (1)	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	36,0 ml (2)
45	13,5 ml (1)	18,0 ml (1)	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	40,5 ml (3)
50	15,0 ml (1)	20,0 ml (1)	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	45,0 ml (3)
55	16,5 ml (1)	22,0 ml (2)	33,0 ml (2)	44,0 ml (3)	49,5 ml (3)
60	18,0 ml (1)	24,0 ml (2)	36,0 ml (2)	48,0 ml (3)	54,0 ml (3)
65	19,5 ml (1)	26,0 ml (2)	39,0 ml (2)	52,0 ml (3)	58,5 ml (3)
70	21,0 ml (2)	28,0 ml (2)	42,0 ml (3)	-	-
75	22,5 ml (2)	30,0 ml (2)	45,0 ml (3)	-	-
80	24,0 ml (2)	32,0 ml (2)	48,0 ml (3)	-	-
85	25,5 ml (2)	34,0 ml (2)	51,0 ml (3)	-	-
90	27,0 ml (2)	36,0 ml (2)	54,0 ml (3)	-	-
95	28,5 ml (2)	38,0 ml (2)	57,0 ml (3)	-	-
100	30,0 ml (2)	40,0 ml (2)	60,0 ml (3)	-	-

Medikament Voriconazol, Lyophilisat zur Herstellung einer Infusionslösung, ist ein steriles Lyophilisat ohne Konservierungsmittel, das zum einmaligen Gebrauch bestimmt ist. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Medikament sofort verabreicht werden. Die rekonstituierte Lösung (Konzentrat) kann nicht länger als 24 Stunden bei einer Temperatur von 2 bis 8 ° C gelagert werden, wenn sie unter kontrollierten aseptischen Bedingungen hergestellt wurde.

Das Konzentrat kann mit den folgenden Lösungen weiter verdünnt werden:

- 0,9% ige Lösung von Natriumchlorid zur intravenösen Verabreichung;

Laktat-Rationer-Lösung zur intravenösen Verabreichung;

- 5% Dextroselösung und Laktat-Ratier-Lösung für die intravenöse Verabreichung;

- 5% Dextroselösung und 0,45% Natriumchloridlösung zur intravenösen Verabreichung;

- 5% Dextroselösung zur intravenösen Verabreichung;

- 5% Dextroselösung und 0,15% Kaliumchloridlösung zur intravenösen Verabreichung;

- 0,45% ige Lösung von Natriumchlorid zur intravenösen Verabreichung;

- 5% Dextroselösung und 0,9% Natriumchloridlösung zur intravenösen Verabreichung.

Kompatibilität von Voriconazol mit anderen als den oben genannten Lösungen ist nicht bekannt.

Nebenwirkungen:

Die Sicherheitsdaten für Voriconazol basieren auf den Ergebnissen einer Studie mit mehr als 2000 Personen (1655 Patienten mit Voriconazol für therapeutische Zwecke und 279 für prophylaktische Zwecke), dargestellt durch eine heterogene Population (Patienten mit malignem Blutwachstum, HIV-infizierte Patienten mit ösophagealer Candidose und refraktärer Pilzinfektion, Patienten ohne Neutropenie mit Candidämie oder Aspergillose und gesunden Freiwilligen). Die häufigsten Nebenwirkungen sind Abnormalitäten im Körper des Auges, Anomalien in den Ergebnissen der funktionellen Leberuntersuchungen, Fieber, Hautausschlag, Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, periphere Ödeme, Bauchschmerzen und Atemdepression. Nebenwirkungen waren in der Regel leicht oder mäßig ausgedrückt. Eine klinisch signifikante Abhängigkeit der Arzneimittelsicherheit von Alter, Rasse und Geschlecht wurde nicht aufgedeckt.

Kriterien für die Häufigkeitsschätzung: Sehr oft ≥ 10%; oft von ≥ 1% bis <10%: selten von ≥ 0,1% bis <1%; selten von ≥ 0,01% bis <0,1%; selten -< 0,01 %; es ist nicht bekannt - es ist unmöglich, die Häufigkeit basierend auf den verfügbaren Daten zu bestimmen.

Aus dem Herzen: oft - supraventrikuläre Arrhythmie, Tachykardie, Bradykardie; selten - Kammerflimmern, ventrikuläre Extrasystole, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie; selten - Arrhythmie vom Typ "Pirouette", kompletter AV-Block, Blockade des Bündelbündels, Knotenarrhythmien.

Von der Seite der Schiffe: oft - arterielle Hypotonie, Phlebitis; selten - Thrombophlebitis.

Von Seiten der Hämatopoese und des Lymphsystems: oft - Agranulozytose (einschließlich febriler Neutropenie und Neutropenie), Panzytopenie, Thrombozytopenie (einschließlich immun-thrombozytopenischer Purpura), Anämie; selten - Knochenmarksdepression, Leukopenie, Lymphadenopathie, Eosinophilie, disseminiertes intravasales Gerinnungssyndrom.

Vom Nervensystem: sehr oft - Kopfschmerzen; häufig - Synkope, Tremor, Parästhesien, Benommenheit, Schwindel, Krämpfe, Nystagmus; selten - Hirnödem, Enzephalopathie, extrapyramidale Störung, periphere Neuropathie, Ataxie, Hypästhesie, Dysgeusie (gestörte Geschmackswahrnehmung); selten - hepatische Enzephalopathie, Guillain-Barré-Syndrom.

Von der Seite des Sehorgans: sehr oft - Verletzung des Sehorgans (einschließlich verschwommenes Sehen, verschwommenes Sehen, Photophobie, Chloropie, Chromatopsie, Photophobie, Farbenblindheit, Zianopsie, das Vorhandensein von hellen Lichtkreisen, Nachtblindheit, Oszillopsie, Photopsie, szintillierendes Skotom, reduziertes Sehvermögen, Sehhelligkeit, Gesichtsfelddefekt, Floatingtrübungen des Glaskörpers und Xantopsie); häufig - Blutung in die Netzhaut des Auges; selten - Optikusneuritis, Sehnervödemnippel, Augenhöhlenkrise, Diplopie, Skleritis, Blepharitis; selten - Atrophie des Sehnervs, Hornhauttrübung.

Von der Seite des Gehörorgans und des Vestibularapparates: selten - Schwindel, Hypoakusie, Tinnitus.

Auf Seiten der Atemwege, des Brustkorbs und des Mediastinums: sehr oft - Atemwegs beschwerden; häufig - Lungenödem, akutes Atemnotsyndrom.

Aus dem Magen-Darm-Trakt: sehr oft - Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Schmerzen in der Bauch; häufig - Cheilitis, Verdauungsstörungen, Verstopfung; selten - Duodenitis, Glossitis, Pankreatitis, Ödem der Zunge.

Von der Seite der Nieren und Harnwege: oft - akute Nierenfunktion Insuffizienz, Hämaturie; selten - Nekrose der Nierentubuli, Proteinurie, Nephritis.

Aus der Haut und dem Unterhautgewebe: sehr oft - Ausschlag; häufig - exfolierend Dermatitis, Alopezie, Hautjucken, makulopapulöser Ausschlag, Erythem; selten - Stevens-Johnson-Syndrom, Lichtempfindlichkeit, Urtikaria, Ekzem, toxische epidermale Nekrolyse, Angioödem, Erythema multiforme, Psoriasis, allergische Dermatitis, Purpura, papulöser Ausschlag, makulärer Hautausschlag; selten Pseudoporphyrie, persistierendes Arzneimittel-Erythem; Frequenz unbekannt - kutane Form von systemischem Lupus erythematodes.

Vom Muskel-Skelett- und Bindegewebe: oft - Rückenschmerzen; selten - Arthritis; Frequenz unbekannt - Periostitis.

Aus dem endokrinen System: selten - Insuffizienz der Nebennierenrinde, Hypothyreose; selten - Hyperthyreose.

Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung: sehr oft - periphere Ödeme; häufig - Hypokaliämie, Hypoglykämie, Hyponatriämie (in Post-Registrierung Studien gezeigt).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen: oft - Sinusitis, Gastroenteritis, Gingivitis; selten - Pseudomembranöse Kolitis, Lymphangitis, Peritonitis.

Allgemeine Störungen und Beschwerden an der Injektionsstelle: sehr oft - Fieber; häufig - Schüttelfrost, Asthenie, Brustschmerzen, grippeähnliche Erkrankung, Gesichtsödem (einschließlich periorbitales Ödem, Schwellung der Lippen und Schwellung des Mundes); selten - Reaktion / Entzündung an der Injektionsstelle.

Vom Immunsystem: selten - allergische Reaktionen; selten - anaphylaktoide Reaktionen.

Aus dem hepatobiliären System: sehr oft - Abweichungen von der Norm der Ergebnisse von funktionellen hepatischen Tests (erhöhte Aktivität von Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase, alkalische Phosphatase, Gamma-Glutamyltransferase, Lactat-Dehydrogenase, Hyperbilirubinämie); häufig - Gelbsucht, cholestatische Gelbsucht, Hepatitis; selten - Leberinsuffizienz, Cholezystitis, Cholelithiasis, Vergrößerung der Leber.

Psychische Störungen: oft Halluzinationen, Verwirrtheit, Depression, Angst, Schlaflosigkeit, Unruhe.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neoplasien (einschließlich Zysten und Polypen): Häufigkeit unbekannt - Plattenepithelkarzinom der Haut.

Forschung: oft - Erhöhung der Konzentration von Kreatinin im Blut; selten Intervallverlängerung QT auf einem Elektrokardiogramm, eine Erhöhung der Konzentration von Harnstoff im Blut, eine Erhöhung der Konzentration von Cholesterin im Blut.

Nebenwirkung bei Kindern:

Es wurde festgestellt, dass die unerwünschten Wirkungen des Arzneimittels bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren denen bei Erwachsenen ähnlich sind. Kinder hatten eine höhere Häufigkeit von Leberenzymaktivität. Im Zuge von Post-Registration-Studien wurde die Entwicklung einer Pankreatitis bei Kindern mit Voriconazol-Therapie sowie das häufigere Auftreten von Hautreaktionen aufgedeckt.

Überdosis:

Es gibt drei Fälle von versehentlicher Überdosierung. Alle diese Fälle traten bei Kindern auf, die intravenös eine Dosis von Voriconazol erhielten, das Fünffache der empfohlenen Dosis.

Es gibt einen Bericht über einen einzigen Fall von Photophobie, der 10 Minuten dauert. Das Gegenmittel von Voriconazol ist unbekannt. Im Falle einer Überdosierung ist eine symptomatische und unterstützende Therapie indiziert.

Voriconazol wird während der Hämodialyse mit einer Clearance von 121 ml / min, Betadax, ausgeschieden Natriumsulfobutylat - mit einer Clearance von 55 ml / min. Im Falle einer Überdosis Hämodialyse kann die Entfernung von Voriconazol und Betadexulfobutylat aus fördern Organismus.

Interaktion:

Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom-P450-Isoenzymen (CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4) können jeweils einen Anstieg oder Abfall der Konzentration von Voriconazol im Blutplasma verursachen.

Voriconazol hemmt die Aktivität der Isoenzyme Cytochrom P450 - CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4 - und kann die Plasmakonzentration von Substanzen erhöhen, die mit Cytochrom-P450-Isoenzymen metabolisiert werden

Tabelle 4. Wechselwirkung von Voriconazol mit anderen Arzneimitteln und Empfehlungen bei gleichzeitiger Anwendung.

Medikament (Mechanismus der Interaktion)	Interaktion: Änderungen Pharmakokinetische Parameter (%)	Empfehlungen für die gleichzeitige Anwendung
Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Chinidin und Terfenadin [Substrate des Isoenzyms CYP3A4]	Wechselwirkungen sind nicht untersucht worden, aber es besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass erhöhte Konzentrationen dieser Arzneimittel zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls und in seltenen Fällen zum Auftreten einer ventrikulären Pirouette-Tachykardie führen können.	Kontraindiziert.
Carbamazepin und langwirksame Barbiturate (z. B. Phenobarbital, Mefobarbital) [starke Cytochrom-P450-Induktoren]	Die Interaktion wurde jedoch nicht untersucht Carbamazepin und langwirksame Barbiturate werden wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von Voriconazol signifikant reduzieren.	Kontraindiziert.
Efavirenz (Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer) [Induktor von Cytochrom P450; Inhibitor und Substrat des Isoenzyms CYP3A4]
Gleichzeitige Anwendung von Efavirenz in einer Dosis von 400 mg einmal täglich und Voriconazol in einer Dosis von 200 mg zweimal täglich *	Stamm Efavirenz ↑ 38% AUCt Efavirenz ↑ 44% Smax Voriconazol ↓ 61% AUCt Voriconazol ↓ 77%	Die Anwendung von Standard-Dosen von Voriconazol und Efavirenz 400 mg einmal täglich ist kontraindiziert. Simultane Anwendung ist möglich. wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg zweimal täglich erhöht wird und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg einmal täglich reduziert wird. Mit dem Entzug der Therapie mit Voriconazol sollte die Anfangsdosis von Efavirenz wiederhergestellt werden.
Gleichzeitige Anwendung von 300 mg Efavirenz einmal täglich und Voriconazol 400 mg zweimal täglich *	Im Vergleich zu Efavirenz 600 mg einmal täglich: Stammzellen von Efavirenz <-> AUCt Efavirenz ↑ 17% Im Vergleich mit Voriconazol 200 mg zwei einmal am Tag: Smax Voriconazol ↑ 23% AUCt Voriconazol ↓ 7%
Ergotalkaloide (zB Ergotamin und Dihydroergotamin) [Substrate des Isoenzyms CYP3A4]	Die Interaktion von Voriconazol mit Mutterkornalkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) wurde nicht untersucht, aber es ist sehr wahrscheinlich, dass Voriconazol kann zu einer Erhöhung der Konzentrationen dieser Medikamente im Blutplasma führen und zu Ergotismus führen.	Kontraindiziert.
Rifabutin [starker Cytochrom-P450-Induktor]
300 mg einmal täglich	Stach Voriconazol ↓ 69% AUCt Voriconazol ↓ 78% Stammzellen von Rifabutin ↑ 195% AUCt Rifabutin ↑ 331%	Kontraindiziert.
300 mg einmal täglich (bei gleichzeitiger Anwendung von 400 mg Voriconazol zweimal täglich) *	Im Vergleich zu 200 mg Voriconazol zweimal täglich: Smax Voriconazol ↑ 104% AUCt von Voriconazol ↑ 87%	Kontraindiziert.
Rifampicin (600 mg einmal täglich) [starker Cytochrom-P450-Induktor]	Smax Voriconazol ↓ 93% AUCt Voriconazol ↓ 96%	Kontraindiziert.
Ritonavir (Proteaseinhibitor) [starker Cytochrom-P450-Induktor; Inhibitor und Substrat des Isoenzyms СUR3А4]
Hohe Dosen (400 mg zweimal täglich)	Stax und AUCT von Ritonavir <-> Stavoriconazol ↓ 66% AUCt Voriconazol ↓ 82%	Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und hohen Dosen von Ritonavir (400 mg und mehr zweimal täglich) ist kontraindiziert.
Niedrige Dosen (100 mg zweimal täglich) *	Stents von Ritonavir ↓ 25% AUCt von Ritonavir ↓ 13% Smax Voriconazol ↓ 24% AUCt Voriconazol ↓ 39%	Bewerben Sie sich gleichzeitig Voriconazol und Ritonavir in niedrigen Dosen (100 mg zweimal täglich) sollte nur gegeben werden, wenn der erwartete Nutzen der Einnahme von Voriconazol das Risiko ihrer kombinierten Anwendung signifikant übersteigt.
Johanniskraut perforiert [Induktor von Cytochrom P450 und P-Glykoprotein] 300 mg dreimal täglich (gleichzeitige Anwendung mit einer Einzeldosis von Voriconazol 400 mg)		Kontraindiziert.
	Laut unabhängiger Forschung: AUC_0-∞Voriconazol ↓ 59%	Kontraindiziert.
Everolimus [Substrat des Isoenzyms CYP3A4 und P-Glykoprotein]	Die Interaktion wurde jedoch nicht untersucht Voriconazolkann wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von Everolimus signifikant erhöhen.	Eine gleichzeitige Nutzung wird nicht empfohlen, da dies erwartet wird Voriconazol signifikant erhöht die Konzentration von Everolimus im Blutplasma. Im Moment gibt es nicht genug Informationen, um eine Korrektur des Dosierungsregimes zu empfehlen.
Fluconazol (200 mg einmal täglich) [Inhibitor der Isoenzyme CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4]	Smax Voriconazol ↑ 57% AUCt Voriconazol ↑ 79% Veränderungen von Cmax und AUCt von Fluconazol sind nicht belegt.	Ein geeignetes Regime für die Dosisanpassung und / oder die Aufnahmefrequenz von Voriconazol und Fluconazol ist nicht festgelegt. Falls falls Voriconazol Wird nach Fluconazol angewendet, wird empfohlen, dass eine sorgfältige Überwachung unerwünschter Reaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Voriconazol empfohlen wird.
Phenytoin [Substrat des Isoenzyms CYP2C9 und leistungsfähiger Cytochrom-P450-Induktor]		Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol und Phenytoin, außer in Fällen. wenn die Verwendung für den Patienten das Risiko übersteigt. Es wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen von Phenytoin zu überwachen.Eine gleichzeitige Anwendung ist nur möglich, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 5 mg / kg intravenös oder 200 mg bis 400 mg oral zweimal täglich erhöht wird (bei Patienten mit einem Gewicht unter 40 kg von 100 mg bis 200 mg oral zweimal täglich).
300 mg einmal täglich	Smax Voriconazol ↓ 49% AUCt Voriconazol ↓ 69%
300 mg einmal täglich (gleichzeitige Anwendung mit Voriconazol in einer Dosis von 400 mg zweimal täglich)	Phasen von Phenytoin ↑ 67% AUCt von Phenytoin ↑ 81% Im Vergleich zu Voriconazol 200 mg zweimal täglich, Smax Voriconazol ↑ 34% AUCt von Voriconazol ↑ 39%
Antikoagulanzien		Wenn Patienten, die Cumarin-Präparate erhalten, verschrieben werden VoriconazolEs ist notwendig, die Prothrombinzeit in kurzen Intervallen zu überwachen und die Antikoagulanzien entsprechend auszuwählen.
Warfarin (30 mg einmal mit 300 mg Voriconazol zweimal täglich) [Isoenzymsubstrat CYP2C9]	Die Erhöhung der maximalen Prothrombinzeit war ungefähr zweifach.
Andere orale Antikoagulanzien, beispielsweise Fenprokumon, Acenocoumarol [Substrate der Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4]	Es wird angenommen dass Voriconazol kann die Plasmakonzentration von Cumarinen erhöhen, was zu einer Verlängerung der Prothrombinzeit führen kann.
Benzodiazepine (z.B. Midazolam, Trazolam, Alprazolam) [Substrate des Isoenzyms CYP3A4]	In vitro Voriconazol kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Benzodiazepinen führen, die durch das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden und die Entwicklung einer verlängerten Sedierung verursachen.	Es wird empfohlen, die Angemessenheit der Dosisanpassung für Benzodiazepine zu bewerten.
Immunsuppressiva [Substrate des Isoenzyms CYP3A4]
Sirolimus (2 mg einmal)	Laut einer unabhängigen Studie: Staubblätter von Sirolimus ↑ 6,6 mal AUC_0-∞Sirolimus ↑ 11 mal	Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Sirolimus ist kontraindiziert. Wenn Voriconazol Patienten verschrieben wird, die es erhalten CiclosporinEs wird empfohlen, die Dosis von Ciclosporin um die Hälfte zu reduzieren und seine Konzentration im Blutplasma zu überwachen. Eine Erhöhung der Konzentration von Cyclosporin ist begleitet von Nephrotoxizität. Nach Voriconazol-Aufhebung ist es notwendig, die Konzentration von Cyclosporin zu kontrollieren und gegebenenfalls seine Dosis zu erhöhen. Mit der Ernennung von Voriconazol zu Patienten, Empfang TacrolimusEs wird empfohlen, die Dosis des letzteren auf ein Drittel und die Kontrolle zu reduzieren seine Konzentration im Blutplasma. Erhöhen, ansteigen Konzentrationen Tacrolimus begleitet von Nephrotoxizität. Nach der Voriconazol-Aufhebung ist es notwendig, die Konzentration von Tacrolimus zu überwachen und gegebenenfalls seine Dosis zu erhöhen.
Cyclosporin (bei Patienten, die einer Nierentransplantation unterzogen wurden und sich in einem stabilen Zustand befinden)	Cmax Cyclosporin ↑ 13% AUCt Cyclosporin ↑ 70%
Tacrolimus (0,1 mg / kg einmal)	Tram von Tacrolimus ↑ 117% AUCt Tacrolimus ↑ 221%
Langwirksame Opiate [Substrate des Isoenzyms CYP3A4]
Oxycodon (10 mg einmal)	nach einer unabhängigen Studie: Oxymodonoxide ↑ 1,7 mal auc_0-∞Oxycodon \| in 3,6 mal	Man sollte die Möglichkeit prüfen, die Dosis von Oxycodon und anderen lang wirkenden Opiaten, die durch das Isoenzym Cyp3a4 metabolisiert werden (z. B. Hydrocodon), zu untersuchen. Es kann notwendig sein, den Zustand des Patienten in kurzen Zeitabständen zu überwachen, um unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit Opiaten zu entwickeln. eine Erhöhung der Konzentration von Methadon im Blutplasma führt zur Manifestation von toxischen Wirkungen, einschließlich der Verlängerung des Intervalls qt. Es wird empfohlen, dass der Patient häufig auf die Entwicklung unerwünschter Reaktionen und Toxizität (einschließlich der Verlängerung des Qt-Intervalls) im Zusammenhang mit Methadon überwacht wird. Möglicherweise müssen Sie die Methadondosis reduzieren.
Methadon (32-100 mg einmal täglich) [Substrat des Cyp3a4-Isoenzyms]	von r-Methadon (aktiver Metabolit) ↑ 31% act r-Methadon (aktiver Metabolit) ↑ 47% смах s-Methadon ↑ 65% Auct s-Methadon ↑ 103%
nichtsteroidale Antirheumatika (NVP) [Isoenzymsubstrate cyp2c9]		Patienten sollten beobachtet werden, um mögliche toxische Wirkungen zu erkennen und gegebenenfalls die NVP-Dosis anzupassen.
Ibuprofen (400 mg einmal)	von s-Ibuprofen ↑ 20% auc_0-∞s-Ibuprofen ↑ 100%
Diclofenac (50 mg einmal)	von Diclofenac ↑ 114% auc_0-∞Diclofenac ↑ 78%
Omeprazol (40 mg einmal täglich) * [Inhibitor von Isoenzym cyp2c19; Substrat cyp2c19 und cyp3a4]	von Omeprazol ↑ 116% Aukt von Omeprazol ↑ 280% von Variconazol ↑ 15% act Voriconazol ↑ 41% Voriconazol kann auch die Wirkung anderer Protonenpumpenhemmer hemmen, die Substrate des cyp2c19-Isoenzyms sind, was zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieser Medikamente führen kann.	Korrektur der Dosis von Voriconazol ist nicht erforderlich. Wenn Sie Voriconazol bei Patienten beginnen, die bereits eine Omeprazol-Therapie in Dosen von 40 mg oder mehr erhalten, wird eine Dosisreduktion von Omeprazol um die Hälfte empfohlen.
orale Kontrazeptiva * [Substrate des Isoenzyms Cyp3a4; Inhibitoren des Isoenzyms cyp2c19] Norethisteron / Ethinylestradiol (1 mg / 0,35 mg einmal täglich)	Ethanol Estradiol ↑ 36% aux von Ethinylestradiol ↑ 61% von Norethisteron ↑ 15% Aureus von Norethisteron ↑ 53% von Variconazol ↑ 14% Voriconazol ↑ 46%	Es wird empfohlen, den Zustand des Patienten für die Entwicklung von unerwünschten Reaktionen im Zusammenhang mit der Verwendung von oralen Kontrazeptiva und Voriconazol zu überwachen.
narkotische Analgetika der kurzen Wirkung [Substrate des Isoenzyms cyp3a4]		Man sollte die Möglichkeit einer Dosisreduktion von Alfentanil, Fentanyl und anderen kurz wirkenden narkotischen Analgetika mit einer chemischen Struktur, die Alfentanil ähnlich ist und durch das Isoenzym cyp3a4 metabolisiert wird (z. B. Sufentanil), untersuchen. Die Patienten sollten unter ständiger Aufsicht stehen, um die Unterdrückung der Atemfunktion oder anderer Nebenwirkungen zu verhindern, die mit der Anwendung von kurz wirkenden narkotischen Analgetika verbunden sind, und falls erforderlich, sollte ihre Dosis reduziert werden.
Alfentanil (eine Einzeldosis von 20 μg / kg bei gleichzeitiger Verwendung von Naloxon)	nach einer unabhängigen Studie: auc_0-∞ Alfentanil ↑ 6 mal
Fentanyl (eine Einzeldosis von 5 μg / kg)	nach einer unabhängigen Studie: auc_0-∞ Fentanyl ↑ 1,34 mal
Statine (z.B. Lovastatin) [Substrate des Isoenzyms cyp3a4]	die Wechselwirkung wurde jedoch nicht untersucht, Voriconazol kann die Plasmakonzentration von Statinen erhöhen, die durch das Isoenzym cyp3a4 metabolisiert werden und zur Rhabdomyolyse führen können.	sollte die Möglichkeit der Verringerung der Dosis von Statinen bewerten.
Derivate von Sulfonylharnstoffen (z. B. Tolbutamid, Glipizid, Glibenclamid) [Isoenzymsubstrate cyp2c19]	die Wechselwirkung wurde jedoch nicht untersucht, Voriconazol kann die Plasmakonzentrationen von Sulfonylharnstoffen erhöhen und Hypoglykämie verursachen.	Es ist notwendig, die Konzentration von Glukose im Blutplasma sorgfältig zu überwachen.
Alkaloide von Vinca (zum Beispiel Vincristin und Vinblastin) [Substrate des Isoenzyms cyp3a4]	Voriconazol kann die Vinca-Alkaloide (Vincristin und Vinblastin) im Blutplasma erhöhen und Neurotoxizität verursachen.	Es wird empfohlen, die Durchführbarkeit der Korrektur der Vinca-Alkaloide zu überprüfen.
andere Protease-Inhibitoren (ip) vich (zum Beispiel Saquinavir, Amprenavir und Nelfinavir)* [Inhibitoren und Substrate von Cyp3a4-Isoenzym]	In-vitro-Studien weisen darauf hin Voriconazol kann den Metabolismus von Proteasehemmern hemmen: Saquinavir, Amprenavir und Nelfinavir. Im Gegenzug können HIV-Proteaseinhibitoren den Metabolismus von Voriconazol unterdrücken.	Es wird empfohlen, den Patienten sorgfältig auf mögliche toxische Wirkungen und / oder mangelnde Wirkung zu überwachen. Sie müssen möglicherweise die Dosis von Drogen anpassen.
andere nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (nniot) (z. B. Delavirdin, Nevirapin)* [Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom p450 und Substraten des Isoenzyms cyp3a4]	In-vitro-Studien haben gezeigt, dass der Metabolismus von Voriconazol durch die Wirkung des Niotts gehemmt werden kann, und Voriconazol wiederum kann den Stoffwechsel von Niott hemmen. basierend auf den Ergebnissen der Studie über die Wirkung von Efavirenz auf Voriconazol Es kann angenommen werden, dass der Niot den Metabolismus von Voriconazol verstärken kann.	Es wird empfohlen, dass der Patient sorgfältig auf Toxizität und / oder fehlende Wirkung überwacht wird. es kann notwendig sein, die Dosis von Drogen anzupassen.
Cimetidin (400 mg zweimal täglich) [unspezifisch hemmt Cytochrom p450 und erhöht den pH-Wert von Magensaft]	von Variconazol ↑ 18% Voriconazol ↑ 23%	Korrektur der Dosis ist nicht erforderlich.
Digoxin (0,25 mg einmal täglich) [p-Glycoproteinsubstrat]	von Digoxin <-> Digoxin-Aukt <->	Korrektur der Dosis ist nicht erforderlich.
Indinavir (800 mg dreimal täglich) [Inhibitor und Substrat des Isoenzyms cyp3a4]	von Digoxin <-> Digoxin-Aukt <-> von Variconazol <-> aucte von Voriconazol <->	Korrektur der Dosis ist nicht erforderlich.
Antibiotika der Makrolidgruppe		Korrektur der Dosis ist nicht erforderlich.
Erythromycin (1 g zweimal täglich) [Inhibitor des Cyp3a4-Isoenzyms]	Smax und Auct von Voriconazol <->
Azithromycin (500 mg einmal täglich)	Smax und Auct von Voriconazol <-> Die Wirkung von Voriconazol auf den Metabolismus von Erythromycin oder Azithromycin ist nicht bekannt.
Mycophenolsäure (1 g einmal) [Uridin-5'-Diphosphat-Glucuronyltransferasesubstrat]	Mycophenolsäure <-> act von Mycophenolsäure <->	Korrektur der Dosis ist nicht erforderlich.
Prednisolon (60 mg einmal) [Substrat des Cyp3a4-Isoenzyms]	von Prednisolon ↑ 11% auc_0-∞Prednisolon ↑ 34%	Korrektur der Dosis ist nicht erforderlich.
Ranitidin (150 mg zweimal täglich) [erhöht den pH-Wert des Magensaftes]	Smax und Auct von Voriconazol <->	Korrektur der Dosis ist nicht erforderlich.

Der pharmakokinetische Parameter, der auf dem 90% -Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts basiert, liegt innerhalb (<->), oberhalb (↑) oder unterhalb (↓) des Intervalls von 80% - 125%.

* gegenseitige Wirkung.

aucten, auc_0-∞- die Fläche unter der "Konzentrations-Zeit" -Kurve während des Dosierungszeitraums, vom Zeitpunkt der Arzneimittelverabreichung bis zur sichtbaren Konzentration im Blutplasma, vom Zeitpunkt der Arzneimittelverabreichung bis zum Infinity.

pharmazeutische Inkompatibilität

Voriconazol ist mit 4,2% iger Natriumbicarbonatlösung nicht kompatibel, daher wird empfohlen, es nicht als Lösungsmittel zu verwenden. Kompatibilität mit anderen Konzentrationen von Natriumbicarbonat ist unbekannt.

Das Arzneimittel Voriconazol kann nicht gleichzeitig mit Blutprodukten oder hochkonzentrierten Elektrolytlösungen verabreicht werden, auch wenn separate Katheter für Infusionen verwendet werden.

Infusion des Arzneimittels Voriconazol sollte nicht durch einen einzelnen Katheter oder eine Kanüle mit anderen Arzneimitteln, einschließlich Präparaten für die parenterale Ernährung (Aminofuzin 10% plus) durchgeführt werden. das Arzneimittel kann jedoch gleichzeitig mit vollständiger parenteraler Ernährung und mit Lösungen von Elektrolyten niedriger Konzentration durch getrennte Katheter oder einen separaten Eingang eines Mehrkanalkatheters verabreicht werden.

Das Arzneimittel Voriconazol darf nicht mit anderen Arzneimitteln verwechselt werden, mit Ausnahme der im Abschnitt "Anweisungen zur Zubereitung einer Lösung für Infusionen" aufgeführten Arzneimittel.

Spezielle Anweisungen:

Die Entnahme des Materials für die Aussaat und andere Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) zum Isolieren und Identifizieren von Krankheitserregern sollte vor Beginn der Behandlung erfolgen. Die Behandlung kann vor den Ergebnissen der Laboruntersuchungen beginnen. Nach Erhalt dieser Ergebnisse ist es jedoch notwendig, die antimykotische Therapie anzupassen.

Zu den Arten, die am häufigsten Infektionen beim Menschen verursachen, gehören S. Albicans, VON. Parapsilosis, VON. tropicalis, VON. Glabrata und VON. krusei, während für alle von ihnen die minimale suppressive Konzentration (MIC) von Voriconazol in der Regel weniger als 1 mg / ml ist. aber im vitro Voriconazol-Aktivität gegen Pilze verschiedener Arten Candida nicht ist dasselbe. Insbesondere die MIC von Voriconazol für Fluconazol-resistente Isolate VON. Glabrata ist bei Isolaten, die gegenüber Fluconazol empfindlich sind, proportional höher als die MHK. In dieser Hinsicht Pilze der Gattung Candida In allen möglichen Fällen identifizieren Sie sich auf der Artenebene. Wenn es möglich ist, die Empfindlichkeit von Pilzen gegenüber antimykotischen Arzneimitteln zu bestimmen, sollten die Werte der MIC unter Verwendung von Schwellenkriterien interpretiert werden.

Isolierte klinische Stämme von Mikroorganismen, die eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Voriconazol aufweisen. Erhöhte minimale inhibitorische Konzentrationen (MICs) erlauben jedoch nicht immer eine Vorhersage der klinischen Ineffizienz: Es gibt Fälle, in denen Voriconazol war wirksam bei Patienten, die mit Mikroorganismen infiziert waren, die gegenüber anderen Azolen resistent waren. Um die Korrelation zwischen Voriconazol-Aktivität unter Bedingungen zu bewerten im vitro Angesichts der Komplexität von Patienten, die in klinische Studien eingeschlossen wurden, sind klinische Behandlungsergebnisse schwierig. Die Borderline-Konzentrationen von Voriconazol, mit denen die Empfindlichkeit gegenüber diesem Arzneimittel beurteilt werden kann, wurden nicht ermittelt.

Nebenwirkungen aus dem Herz-Kreislauf-System.

Die Verwendung von Voriconazol ist mit einer Verlängerung des Intervalls verbunden QT auf einem Elektrokardiogramm, das von seltenen Fällen von Kammerflimmern / -flattern bei schwer kranken Patienten mit multiplen Risikofaktoren wie kardiotoxische Chemotherapie, Kardiomyopathie, Hypokaliämie und Begleittherapie begleitet wird, die zur Entstehung dieser Komplikation beitragen könnten.

Voriconazol sollte bei Patienten mit den folgenden potenziell proarrhythmischen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden:

- Angeborenes oder erworbenes Verlängerungsintervall QT;

- Kardiomyopathie, insbesondere in Kombination mit Herzversagen;

- Sinusbradykardie;

- bestehende Arrhythmien mit klinischen Manifestationen;

- gleichzeitige Verwendung von Arzneimitteln, die das Intervall verlängern QT (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

Elektrolytstörungen, z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, sollten, falls erforderlich, vor und während der Therapie mit Voriconazol überwacht und beseitigt werden.

Bei Tests an gesunden Probanden wurde die Wirkung von Voriconazol auf das Intervall untersucht QT Bei EKG-Untersuchungen mit einzelnen Dosen, die die übliche Tagesdosis nicht mehr als 4 Mal überschritten, wurde festgestellt, dass keiner der Probanden beobachtet wurde das Intervall erhöhen QT 60 oder mehr Millisekunden von der Norm entfernt. Auch keiner der Probanden gab es keine Überschreitung des Intervalls über der klinisch signifikanten Schwelle in 500 ms.

Hepatotoxizität.

Die Häufigkeit von klinisch signifikanten Anstieg der Aktivität von "hepatischen" Transaminasen bei Patienten, die Voriconazol, ist 13,4%. In den meisten Fällen sind die Leberfunktionsparameter sowohl während der Fortsetzung der Behandlung ohne Änderung der Dosis oder nach ihrer Korrektur als auch nach Beendigung der Therapie normalisiert. Bei der Anwendung von Voriconazol waren Fälle schwerer Hepatotoxizität (Gelbsucht, Hepatitis und Leberzellinsuffizienz, die zum Tod führten) bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen selten.

Unerwünschte Erscheinungen aus der Leber werden hauptsächlich bei Patienten mit schweren Erkrankungen, hauptsächlich malignen Bluttumoren beobachtet. Bei Patienten ohne Risikofaktoren werden vorübergehende Reaktionen der Leber, einschließlich Hepatitis und Gelbsucht, beobachtet. Eine Leberfunktionsstörung ist in der Regel reversibel und geht nach Absetzen der Behandlung über.

Überwachung der Leberfunktion.

Während der Behandlung mit Voriconazol wird empfohlen, die Leberfunktion bei Kindern und Erwachsenen konstant zu überwachen. Das klinische Management solcher Patienten sollte eine Laborbeurteilung der Leberfunktion umfassen (insbesondere Aktivitätsbestimmung) HANDLUNG und ALT) zu Beginn der Behandlung mit Voriconazol und mindestens einmal pro Woche während des ersten Therapiemonats. Im Falle der Fortsetzung der Behandlung in Abwesenheit von Änderungen der biochemischen Parameter der Leberfunktion kann die Häufigkeit der Laboruntersuchung auf einmal pro Monat reduziert werden. Mit einem deutlichen Anstieg der biochemischen Parameter der Leberfunktion Voriconazol sollte abgeschafft werden, es sei denn, das Verhältnis von Nutzen und Risiken der Therapie nach medizinischer Bewertung rechtfertigt keine weitere Verwendung.

Sehstörungen.

Bei der Behandlung mit Voriconazol treten bei etwa 21% der Patienten Sehstörungen auf: verschwommenes Sehen, Veränderungen der Farbwahrnehmung oder Photophobie.

Sehstörungen sind vorübergehend und vollständig reversibel: In den meisten Fällen verschwinden sie spontan innerhalb von 60 Minuten. Bei wiederholter Anwendung von Voriconazol kommt es zu einer Schwächung ihrer Schwere.Sehstörungen sind in der Regel leicht zu äußern, erfordern selten einen Abbruch der Behandlung und führen zu keinen Fernwirkungen.

Der Mechanismus der Entwicklung von Sehstörungen ist unbekannt. Es wurde festgestellt, dass Voriconazol Reduziert die Amplitude der Wellen im Elektroretinogramm (ERG) bei gesunden Probanden. Diese Veränderungen wachsen nicht ERG mit fortgesetzter Behandlung für 29 Tage und verschwand vollständig nach dem Absetzen von Voriconazol.

Die Langzeittherapie mit Voriconazol (durchschnittlich 169 Tage) bei Patienten mit Parakokzidioidose hatte keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Sehfunktion, was durch die Ergebnisse der Tests für Sehschärfe, Gesichtsfeld, Farbwahrnehmung und Kontrastempfindlichkeit bestätigt wurde.

Nach Post-Marketing-Forschungsdaten wird über die Entwicklung von Fällen von Sehstörungen berichtet, die für lange Zeit bestehen, insbesondere das Auftreten von "Schleiern" vor den Augen, Optikusneuritis und Ödemen der Papille. Es sollte angemerkt werden, dass diese Störungen am häufigsten bei schwer kranken Patienten auftreten und / oder eine begleitende Therapie erhalten, die solche unerwünschten Phänomene verursachen kann.

Nebenwirkungen von den Nieren.

Bei schwer erkrankten Patienten Voriconazol, gab es Fälle von Entwicklung von akutem Nierenversagen, die wahrscheinlich mit der Therapie von primären oder Begleiterkrankungen mit nephrotoxischen Drogen verbunden war.

Überwachung der Nierenfunktion.

Patienten sollten beobachtet werden, um Anzeichen einer eingeschränkten Nierenfunktion zu identifizieren. Hierzu müssen insbesondere Labortests durchgeführt werden, um die Konzentration von Kreatinin im Blutserum zu bestimmen (siehe Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung").

Überwachung der Pankreasfunktion.

Erwachsene und Kinder mit Risikofaktoren für akute Pankreatitis (kürzliche Chemotherapie, hämatopoetische Stammzelltransplantation) sollten sich einem Test (Bestimmung der Amylase- und Lipaseaktivität im Blutserum) unterziehen, um das Problem der Voriconazol-Therapie anzugehen.

Unerwünschte Haut Nebenwirkungen.

Wenn Voriconazol-Therapie häufig Hautreaktionen entwickeln, vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen, während Sie andere Medikamente einnehmen. In den meisten Fällen wurde ein leichter bis mäßiger Hautausschlag beobachtet.

Während der Behandlung mit Voriconazol kam es bei den Patienten zu seltenen Fällen von exfoliativen Hautreaktionen wie dem Stevens-Johnson-Syndrom. Wenn der Patient exfoliative Hautreaktionen entwickelt, dann Voriconazol sollte sein stornieren. Da während der Therapie mit Voriconazol die Entwicklung einer Photosensibilisierung möglich ist, wird empfohlen, dass Patienten (einschließlich Kinder) während der Behandlung die direkte Sonnenbestrahlung meiden und Schutzmaßnahmen wie das Tragen von Kleidung und die Anwendung von Sonnencremes mit hohem UV-Schutz beachten sollten (SPF).

Verlängerte Behandlung.

Bei Patienten mit Haut-Photosensibilitätsreaktionen und zusätzlichen Risikofaktoren wird über die Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen der Haut und Melanomen vor dem Hintergrund einer längeren Therapie berichtet. Wenn ein Patient phototoxischen Reaktionen ausgesetzt ist, sollte er von entsprechenden Spezialisten konsultiert und an einen Dermatologen geschickt werden. Voriconazol sollte in Erwägung gezogen werden. Bei Fortsetzung der Therapie mit Voriconazol sollte der Patient trotz Auftreten phototoxischer Hautläsionen regelmäßig dermatologisch untersucht werden, um präkanzeröse Hauterkrankungen frühzeitig zu erkennen und zu behandeln. Wenn ein Patient eine Hautläsion in Verbindung mit präkanzerösen Erkrankungen der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut Melanom Feuer entwickelt, sollten Sie in Betracht ziehen, die Therapie mit Voriconazol abbrechen.

Noninfektiöse Periostitis.

Bei Patienten nach einer Transplantation, die eine Langzeittherapie mit Voriconazol erhielten, wurden Fälle von Periostitis berichtet. Die Therapie mit Voriconazol sollte abgebrochen werden, wenn der Patient Knochenschmerzen hat und das Röntgenbild Veränderungen zeigt, die für eine Periostitis charakteristisch sind.

Verwenden Sie bei Kindern.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Voriconazol bei Kindern unter 2 Jahren wurden nicht untersucht. Voriconazol ist zur Anwendung bei Kindern ab 2 Jahren mit kontinuierlicher Überwachung der Leberfunktion indiziert. Die Bioverfügbarkeit von Voriconazol zur oralen Anwendung bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren kann durch gestörte Resorption oder vermindertes Körpergewicht reduziert werden. In solchen Fällen ist die intravenöse Verabreichung von Voriconazol indiziert.

Die Häufigkeit phototoxischer Reaktionen bei Kindern ist höher. Aufgrund der Tatsache, dass phototoxische Läsionen zu Plattenepithelkarzinomen (PKC) ausarten können, sollten Kinder strenge Maßnahmen ergreifen, um die Haut vor UV-Strahlung zu schützen. Kinder mit Anzeichen von Lichtalterung der Haut, wie Lentigo oder Sommersprossen, sollten die Sonne meiden und auch nach Beendigung der Behandlung von einem Dermatologen untersucht werden.

Narkotische Analgetika der kurzen Wirkung (Substrate des Isoenzyms CYP3EIN4)

Da die Halbwertszeit von Alfentanil, wenn es gleichzeitig mit Voriconazol angewendet wird, um das 4-fache erhöht ist, ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich unerwünschte Phänomene, die mit der Verwendung von narkotischen Analgetika verbunden sind, einschließlich längerer Überwachung der Atmungsfunktion.

Langwirkende narkotische Analgetika (Substrate des Isoenzyms CYP3EIN4)

Es sollte möglich sein, die Dosis von Oxycodon und anderen langwirkenden narkotischen Analgetika zu reduzieren, die durch das Isoenzym metabolisiert werden CYP3EIN4 (Hydrocodon) bei gleichzeitiger Anwendung mit Voriconazol. Es ist notwendig, unerwünschte Erscheinungen im Zusammenhang mit der Anwendung von narkotischen Analgetika sorgfältig zu überwachen (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

Phenytoin (starker Cytochrom P450-Induktor und Isoenzym-Substrat CYP2C9)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Phenytoin und Voriconazol wird empfohlen, die Phenytoinkonzentration kontinuierlich zu überwachen. Wenn möglich, sollte die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin vermieden werden, es sei denn, der erwartete Nutzen übersteigt das potenzielle Risiko (siehe "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

Efavirenz (Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor, Cytochrom-P450-Induktor, Inhibitor und Isoenzym-Substrat CYP3EIN4)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol und Efavirenz sollte die Dosis von Voriconazol zweimal täglich auf 400 mg erhöht und die Efavirenz-Dosis alle 24 Stunden auf 300 mg reduziert werden (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

Rifabutin

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin ist kontraindiziert, da Rifabutin signifikant reduziert die Konzentration von Voriconazol im Blutplasma.

Ritonavir (ein starker Induktor von Cytochrom P450, Inhibitor und Substrat von Isoenzym CYP3EIN4)

Bewerben Sie sich gleichzeitig Voriconazol und Ritonavir in niedrigen Dosen (100 mg zweimal täglich) sollte nur gegeben werden, wenn der erwartete Nutzen der Einnahme von Voriconazol das Risiko ihrer kombinierten Anwendung signifikant übersteigt (siehe Abschnitte "Gegenanzeigen" und "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

Everolimus (isoenzymatisches Substrat CYP3EIN4 und P-Glykoprotein)

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Everolimus wird nicht empfohlen, da dies erwartet wird Voriconazol signifikant erhöht die Konzentration von Everolimus im Plasma Blut. Im Moment gibt es nicht genügend Informationen für Korrektur des Dosierungsregimes.

Methadon (isoenzymatisches Substrat CYP3EIN4)

Eine Erhöhung der Konzentration von Methadon im Blutplasma führt zu toxischen Effekten, einschließlich einer Verlängerung des Intervalls QT. Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol und Methadon ist es notwendig, die Manifestation unerwünschter und toxischer Wirkungen genau zu überwachen. Bei Bedarf kann die Methadondosierung reduziert werden (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

Fluconazol (Inhibitor von Isoenzymen CYP2C9, CYP2C19 und CYP3EIN4)

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Fluconazol bei gesunden Probanden führt zu einem signifikanten Anstieg von Cmeine Hand AUCT Voriconazol. Ein geeignetes Regime für die Dosisanpassung und / oder die Aufnahmefrequenz von Voriconazol und Fluconazol ist nicht festgelegt. Falls falls Voriconazol Wird nach Fluconazol angewendet, wird empfohlen, dass eine sorgfältige Überwachung unerwünschter Reaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Voriconazol empfohlen wird.

Der Natriumgehalt

Jede Ampulle enthält 217,6 mg Natrium, dies muss bei der Anwendung des Arzneimittels bei Patienten berücksichtigt werden, die sich an eine Diät mit reduziertem Natriumgehalt halten.

Reaktionen im Zusammenhang mit der Einführung

Wenn intravenös Voriconazol verabreicht wird, gibt es Infusionen im Zusammenhang mit der Infusion, insbesondere "Gezeiten" von Blut auf der Gesichtshaut und Übelkeit. Wenn diese Symptome ausgedrückt werden, sollte die Zweckmäßigkeit des Behandlungsstopps besprochen werden (siehe Abschnitt "Nebenwirkung").

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Voriconazol kann eine vorübergehende und reversible Sehbeeinträchtigung verursachen, einschließlich des Auftretens eines "Schleiers" vor den Augen, einer beeinträchtigten / gesteigerten visuellen Wahrnehmung und / oder Photophobie. Bei solchen Symptomen sollten Patienten insbesondere die Durchführung potenziell gefährlicher Handlungen vermeiden Fahrzeuge fahren oder komplexe Ausrüstung benutzen. Bei der Einnahme von Voriconazol sollten Patienten das Auto nicht nachts fahren.

Formfreigabe / Dosierung:Liofilizate zur Herstellung von Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 200 mg.

Verpackung:Durch 200 mg Voriconazol in die Flaschen aus farblosem Neutralglas I der hydrolytischen Klasse, verschlossen mit Gummistopfen mit einem rollenden Aluminiumkappen mit einem Kunststoffdeckel Typ "umdrehen-aus". Für jede Flasche kleben Sie das Etikett selbstklebend.

1 Flasche mit Gebrauchsanweisung befindet sich in einer Pappschachtel.

Lagerbedingungen:

An einem dunklen Ort bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 ° C aufbewahren. Darf nicht in die Hände von Kindern gelangen.

Haltbarkeit:

3 Jahre.

Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-004210

Datum der Registrierung:24.03.2017

Haltbarkeitsdatum:24.03.2022

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:BIOCAD, CJSC BIOCAD, CJSC Russland

Hersteller: & nbsp;

BIOCAD, CJSC Russland

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;04.05.2017

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Voriconazol (Voriconazol)