Vfend - Gebrauchsanweisungen, Dosierungen, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat 62,50 mg / 250,00 mg, vorgelatinierte Stärke 21,00 mg / 84,00 mg, Croscarmellose-Natrium 7,50 mg / 30,00 mg, Povidon 7,50 mg / 30,00 mg, Magnesium sttArat 1,50 mg / 6,00 mg;

Folienhülle: Opadrai weiß OY-LS-28914 (giGRomellose, Titandioxid, Lactosemonohydrat, Triacetin) 3,75 mg / 15,00 mg.

Beschreibung:

Dosierung 50 mg: runde bikonvexe Tabletten, mit einer Filmschale bedeckt, weiß oder fast weiß, mit Gravur "VORSO" auf der einen Seite und "Pfizer" - auf der anderen Seite.

Dosierung von 200 mg: länglich bikonvexe Tabletten, mit einer Filmhülle bedeckt, weiß oder fast weiß, mit Gravur "VOR200" auf der einen Seite und "Pfizer" - auf der anderen Seite.

Der Kern der Tabletten auf dem Querschnitt ist weiß oder fast weiß in der Farbe.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antimykotikum

ATX: & nbsp;

J.02.A. C.03 Voriconazol

Pharmakodynamik:

Wirkmechanismus

Voriconazol ist ein Breitspektrum-Antimykotikum aus der Gruppe der Triazole. Der Wirkungsmechanismus von Voriconazol ist mit der Hemmung der Methylierung von 14α-Sterol über Pilz-Cytochrom P verbunden₄₅₀Dies ist eine Schlüsselstufe in der Biosynthese von Ergostrotal. Akkumulation 14α-methylsterol korrelieren den nachfolgenden Verlust von Ergosterol in Pilzzellmembranen, was die antimykotische Aktivität von Voriconazol verursacht. Man fand heraus, dass Voriconazol selektiver für Cytochrom-Isoenzyme R₄₅₀ Pilze als in Bezug auf verschiedene enzymatische Systeme von Cytochrom R₄₅₀ Säugetiere.

Ein positiver Zusammenhang zwischen den mittleren, maximalen und minimalen Werten der Voriconazol-Konzentration im Blutplasma und der Wirksamkeit des Arzneimittels in therapeutischen Studien wurde nicht aufgedeckt, und dieser Zusammenhang wurde in präventiven Studien nicht untersucht.

Die pharmakodynamische und pharmakokinetische Analyse dieser klinischen Studien ergab eine positive Beziehung zwischen der Konzentration von Voriconazol im Blutplasma und einer Abweichung von der Norm der biochemischen Parameter der Leberfunktion sowie Sehstörungen.

Im vitro Voriconazol hat ein breites Spektrum an antimykotischer Wirkung: aktiv gegen Candida spp. (einschließlich der Stämme VON. krusei, resistent gegen Fluconazol und resistente Stämme VON. Glabrata und VON. Albicans), und zeigt auch eine fungizide Wirkung in Bezug auf alle untersuchten Stämme Aspergillus spp. und pathogene Pilze, die in letzter Zeit relevant geworden sind, einschließlich Scedosporium spp. oder Fusarium spp., die gegenüber vorhandenen antimykotischen Mitteln begrenzt empfindlich sind. Die klinische Wirksamkeit (mit partieller oder vollständiger Reaktion) von Voriconazol wurde bei Infektionen durch Aspergillus spp., einschließlich EIN. Flavus, EIN. Fumigatus, EIN. Lerreus, EIN. Niger, EIN. Nidulaner, Candida spp.. einschließlich VON. Albicans, VON. Glabrata, VON. krusei, VON. Parapsilosis und VON. tropicalis, sowie mit einer begrenzten Anzahl von Stämmen VON. dubliniensis, VON. unauffällig, und VON. Guilliermondii, Scedosporium spp.. einschließlich S. Apiospermum, S. Prolificans und Fusarium spp.

Andere Pilzinfektionen, bei denen Voriconazol (manchmal mit einer teilweisen oder vollständigen Antwort), eingeschlossen einzelne Fälle von Infektionen durch Alternaria spp., Blastomyces Dermatitis, Blastoschizomyces Hauptstadt uns. Cladosporium spp., Kokzidiose Immitis, VONOnidiobolus Coronatus, Kryptococcus neoformans, Exserohilum Rostratum, Exophiola Spinifera, Fonsecaea Pedrosoi, Madurella Myzetomatis, Paecilomyces Lilacinus, Penicillium spp., einschließlich P. Marneffei, Phialophora Richardssiae, Scopulariopsis Brevicaulis und Trichosporon spp., einschließlich T. beigelii.

Voriconazol Aktivität wurde nachgewiesen im vitro in Bezug auf klinische Belastungen Acremonium spp.. Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialopliora spp.. Hisloplasma Kapselung. Das Wachstum der meisten Stämme wurde bei Voriconazol-Konzentrationen von 0,05 μg / ml bis 2 μg / ml unterdrückt.

Die Aktivität von Voriconazol im vitro in einer Beziehung Curvularia spp. und Sporothrix spp., Die klinische Bedeutung dieses Effekts ist jedoch unbekannt.

Pharmakokinetik:

Allgemeine Eigenschaft

Pharmakokinetische Parameter von Voriconazol sind durch signifikante interindividuelle Variabilität gekennzeichnet.

Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist aufgrund der Sättigung seines Metabolismus nichtlinear. Wenn die Dosis erhöht wird, wird ein unverhältnismäßiger (ausgeprägterer) Anstieg der Fläche unter der "Konzentrations-Zeit" -Kurve beobachtet (AUCτ). Eine Erhöhung der oralen Dosis von 200 mg zweimal täglich auf 300 mg zweimal täglich führt zu einem Anstieg AUC, im Durchschnitt 2,5 mal. Die Wirkung von Voriconazol bei Verabreichung in einer Erhaltungsdosis von 200 mg (oder 100 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg) entspricht der Wirkung von Voriconazol bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 3 mg / kg. Bei oraler Verabreichung Bei einer Erhaltungsdosis von 300 mg (oder 150 mg bei Patienten mit einem Gewicht von weniger als 40 kg) ist die Exposition mit Voriconazol bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 4 mg / kg konsistent.

Bei Einnahme von Voriconazol in gesättigten Dosen ist die Gleichgewichtskonzentration innerhalb der ersten 24 Stunden erreicht. Wenn das Medikament zweimal täglich in mittleren (aber nicht in sättigenden) Dosen verschrieben wird, dann wird Voriconazol kumuliert. und Gleichgewichtskonzentrationen werden bei den meisten Patienten bis zum 6. Tag erreicht.

Absaugung und Verteilung

Voriconazol resorbierte nach oraler Gabe schnell und nahezu vollständig: die maximale Konzentration im Blutplasma (C_m_Oh) wird 1-2 Stunden nach Aufnahme erreicht. Die Bioverfügbarkeit von Voriconazol zur oralen Verabreichung beträgt 96%. Bei wiederholter Verabreichung von Voriconazol mit Lebensmitteln mit hohem Fettgehalt C_m_Oh und AUCτ Abnahme um 34% bzw. 24%. Die Absorption von Voriconazol hängt nicht vom pH-Wert des Magensaftes ab. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen von Voriconazol im Gleichgewichtszustand beträgt etwa 4,6 l / kg, was auf die aktive Verteilung von Voriconazol im Gewebe hinweist. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt 58%. Voriconazol durchdringt die Blut-Hirn-Schranke (BBB) und ist definiert in Zerebrospinalflüssigkeit.

Stoffwechsel

Laut Forschungsdaten im vitro Voriconazol wird durch Isofermente verstoffwechselt CYP2C19, CYP2C9, CYP3EIN4. Wichtige Rolle im Metabolismus von Voriconazol ist das Isoenzym CYP2C19, zeigt einen ausgeprägten genetischen Polymorphismus, in Verbindung mit dem ein reduzierter Metabolismus von Voriconazol bei 15-20% der Vertreter asiatischer Herkunft und 3-5% der Vertreter der kaukasoiden und negroiden Rassen möglich ist. Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist NOxid, dessen Anteil etwa 72% der Gesamtzahl der im Blutplasma zirkulierenden Metaboliten mit einer radioaktiven Markierung beträgt. Dieser Metabolit hat eine minimale antifungale Aktivität und trägt nicht zur klinischen Wirkung von Voriconazol bei.

Ausscheidung

Voriconazol wird als Metaboliten nach Biotransformation in der Leber ausgeschieden; In unveränderter Form werden weniger als 2% der verabreichten Dosis über die Nieren ausgeschieden. Nach wiederholter Verabreichung von VoriconazolnIntra- oder intravenös werden etwa 83% bzw. 80% der Dosis des Arzneimittels im Urin nachgewiesen. Die meisten (> 94%) der Gesamtdosis werden innerhalb der ersten 96 Stunden nach der Einnahme und intravenös ausgeschieden.

Die Halbwertszeit (T_1/2) Voriconazol hängt von der Dosis ab und beträgt ca. 6 Stunden bei Einnahme des Arzneimittels Vagron in einer Dosis von 200 mg. Im Zusammenhang mit der Nichtlinearität der Pharmakokinetik ist die Menge T_1/2 erlaubt nicht, die Kumulation oder Ausscheidung von Voriconazol vorherzusagen.

Pharmakokinetik in speziellen Gruppen

Fußboden

Mit mehrfacher Verabreichung von Voriconazol in C_m_Oh und AUCτ bei gesunden jungen Frauen waren 83% bzw. 113% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). Signifikante Unterschiede C_m_Oh und AUCτ bei gesunden älteren Männern und gesunden älteren Frauen (≥ 65 Jahre) nein. Die Gleichgewichtskonzentration von Voriconazol im Blutplasma bei Frauen war 100% höher als die von Männern. Es besteht keine Notwendigkeit, die Dosis von Voriconazol abhängig vom Geschlecht anzupassen. Die Konzentrationen im Blutplasma bei Männern und Frauen sind ähnlich.

Alter

Bei mehrfacher Verabreichung von Voriconazol in Form von Tabletten in C_m_Oh und AUCτ bei gesunden älteren Männern (≥ 65 Jahre alt) um 61% bzw. 86% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). Signifikante Unterschiede C_m_Oh und AUCτ bei gesunden älteren Frauen (≥ 65 Jahre alt) und gesunde junge Frauen (18-45 Jahre) nicht.

Das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei jungen und älteren Patienten ist nicht anders.

Es besteht keine Notwendigkeit, die Dosis von Voriconazol nach Alter anzupassen.

Kinder

Die geschätzte Gesamtkonzentration von Voriconazol bei Kindern mit oraler Verabreichung einer zweimal täglichen Erhaltungsdosis von 9 mg / kg (maximal 350 mg) ist vergleichbar mit der von Erwachsenen, die Voriconazol zweimal täglich in einer Dosis von 200 mg oral einnehmen. Die Konzentration von Voriconazol bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 8 mg / kg ist doppelt so hoch wie bei einer Dosis von 9 mg / kg. Die Bioverfügbarkeit von Voriconazol zur oralen Anwendung bei Kindern kann in diesem Alter durch eine Malabsorption und ein ausreichend niedriges Körpergewicht begrenzt sein, und in diesem Fall kann eine intravenöse Verabreichung indiziert sein.

Bei den meisten Jugendlichen entspricht die Konzentration von Voriconazol im Blutplasma diesem Parameter bei erwachsenen Patienten. Im Vergleich zu Erwachsenen wurden jedoch bei einigen Jugendlichen mit niedrigem Körpergewicht weniger Voriconazol-Konzentrationen im Plasma beobachtet, und bei Kindern lagen sie näher bei denselben Werten. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse sollten Jugendliche im Alter von 12 bis 14 Jahren mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg eine für die Zulassung bei Kindern empfohlene Dosis von Voriconazol erhalten.

Verletzung der Funktion der Nächte

Mit einer einmaligen Einnahme von Voriconazol im Inneren in einer Dosis von 200 mg von Patienten mit normaler Nierenfunktion und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion von mild (Kreatinin-Clearance (KK) -41-60 ml / min) zu stark (KK <20 ml / min), der Grad der Pharmakokinetik von Voriconazol wird durch den Grad der Nierenfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst. Die Bindung von Voriconazol an Plasmaproteine ist bei Patienten mit unterschiedlich ausgeprägter Niereninsuffizienz annähernd gleich (siehe Abschnitte "Dosierung und Anwendung" und "Besondere Hinweise").

Funktionsstörung der Leber

Nach einer einzigen Einnahme des Medikaments in einer Dosis von 200 mg AUCτ Voriconazol war bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberzirrhose (Klassen A und B nach der Child-Pugh-Klassifikation) 233% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Funktionsstörungen der Leber beeinflussen die Bindung von Voriconazol an Plasmaproteine nicht. Mit wiederholter Einnahme der Droge nach innen AUCτ Voriconazol ist vergleichbar bei Patienten mit Leberzirrhose mittlerer Schwere (Child-Pugh-Klasse B), die das Arzneimittel bei einer Erhaltungsdosis von 100 mg 2-mal / su g erhielten, und bei Patienten mit normaler Leberfunktion Voriconazol in einer Dosis von 200 mg zweimal täglich.Es gibt keine Informationen über die Pharmakokine von Voriconazol bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Klasse C, aber Child-Pugh-Klassifikation). Empfehlungen zur Dosierung des Arzneimittels finden Sie unter "Art der Anwendung und Dosierung".

Indikationen:

Invasive Aspergillose.

Candida bei Patienten ohne Neutropenie.

Schwere invasive Candidiasis-Infektionen (einschließlich C. krusei).

Candidiasis der Speiseröhre.

Schwere Pilzinfektionen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.

Andere schwere invasive Pilzinfektionen mit Intoleranz oder refraktär zu anderen Arzneimitteln.

Prävention von "Durchbruch" Pilzinfektionen bei Patienten mit eingeschränkter Funktion des Immunsystems, Fieber und Neutropenie, aus der Hochrisikogruppe (Empfänger von hämatopoetischen Stammzelltransplantation, Patienten mit Rückfall von Leukämie).

Prävention von invasiven Pilzinfektionen bei Patienten (Erwachsene und Kinder über 12 Jahre) von Risikogruppen, wie z. B. Empfänger von hämatopoetischen Stammzelltransplantation.

Kontraindikationen:

Vfend® ist bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Voriconazol oder eine andere Komponente des Arzneimittels kontraindiziert.

Kontraindizierte gleichzeitige Anwendung von Vfend und den folgenden Arzneimitteln (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln"): Substrate Isoenzym CYP3A4 - Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid oder Chinidin; Sirolimus; Rifampicin, Carbamazepin und lang wirkende Barbiturate (Phenobarbital); Rifabutin; Efavirenz in Dosen von 400 mg und mehr einmal täglich (mit Voriconazol in Standarddosen); Ritonavir in hohen Dosen (400 mg und höher zweimal täglich); Ergotalkaloide (Ergotamin, Dihydroergotamin), die Substrate des Isoenzyms CYP3A4 sind; Johanniskraut (der Induktor von Cytochrom R₄₅₀ und P-Glycoprotein).

Das Medikament Vfend® ist bei Kindern unter 3 Jahren (für diese Darreichungsform) kontraindiziert.

Kontraindiziert bei Patienten mit Lactase-Mangel, Laktoseintoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption.

Vorsichtig:

Überempfindlichkeit gegen andere Drogen - Derivate von Azolen.

Schweres Versagen der Leber, schweres Versagen der Nierenfunktion.

Voriconazol sollte bei Patienten mit proarrhythmischen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden: angeborene oder erworbene erhöhte QT-Intervall, Kardiomyopathie, insbesondere mit Herzinsuffizienz, Sinus Bradykardie, das Vorhandensein von symptomatischen Arrhythmien, gleichzeitiger Empfang von Medikamenten, die Verlängerung des QT-Intervalls verursachen.

Bei Patienten mit Elektrolytstörungen, wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, sollte Vfend ebenfalls sorgfältig behandelt werden.

Schwangerschaft und Stillzeit:Es gibt keine ausreichenden Informationen über die Anwendung von Voriconazol bei Schwangeren. In Tierversuchen wurde festgestellt, dass das Arzneimittel eine toxische Wirkung auf die Fortpflanzungsfunktion hat. Das mögliche Risiko für den Menschen ist unbekannt. Voriconazol Nicht bei Schwangeren anwenden, außer in den Fällen, in denen der erwartete Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fötus deutlich übersteigt. Die Ausscheidung von Voriconazol mit der Muttermilch wurde nicht untersucht. Für die Dauer des Medikaments sollte das Stillen abgebrochen werden.

Frauen im reproduktiven Alter, die Vfend® verwenden, sollten zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Dosierung und Verabreichung:

Inside, 1 Stunde vor dem Essen oder 1 Stunde nach dem Essen.

Vor Therapiebeginn ist es notwendig, solche Elektrolytstörungen wie Hypokalyse, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie zu korrigieren (siehe auch Abschnitt "Nebenwirkung").

Erwachsene Patienten

Die Ernennung von Vfend® sollte mit einer intravenösen Verabreichung in der empfohlenen Sättigungsdosis begonnen werden, um am ersten Tag eine ausreichende Konzentration im Blutplasma zu erreichen. Die intravenöse Verabreichung sollte für mindestens 7 Tage fortgesetzt werden, danach kann auf die orale Aufnahme des Medikaments umgestellt werden, vorausgesetzt, dass der Patient Medikamente zur oralen Verabreichung einnehmen kann. Angesichts der hohen Bioverfügbarkeit des Arzneimittels bei oraler Aufnahme, die 96% erreicht (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik"), ist es bei Vorliegen klinischer Indikationen möglich, ohne Dosiskorrektur von intravenöser auf orale Verabreichung umzustellen.

Die Tabelle enthält detaillierte Informationen zur Dosierung von Vfend®:

	Intravenös	Innerhalb
	Intravenös	Patienten mit einem Körpergewicht von 40 kg und mehr	Patienten mit einem Gewicht von weniger als 40 kg
Gesättigte Dosis - alle Anzeigen (erste 24 h)	6 mg / kg alle 12 Stunden	Nicht empfohlen	nicht empfohlen
Die Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 Stunden)
Prävention von invasiven Pilzinfektionen bei Patienten (Erwachsene und Kinder über 12 Jahre) mit hohem Risiko, wie Empfänger von hämatopoetischen Stammzelltransplantation / Prävention von Pilzinfektionen bei febrilen Patienten	3-4 mg / kg alle 12 h	200 mg alle 12 Stunden	100 mg alle 12 h
Invasive Aspergillose / Infektionen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp. / andere schwere invasive Pilzinfektionen	4 mg / kg alle 12 Stunden	200 mg alle 12 Stunden	100 mg alle 12 Stunden
Candida bei Patienten ohne Neutropenie	3-4 mg / kg alle 12 Stunden	200 mg alle 12 Stunden	100 mg alle 12 Stunden
Candidiasis der Speiseröhre	Nicht installiert	200 mg alle 12 Stunden	100 mg alle 12 Stunden

Auswahl der Dosis für die orale Verabreichung

Wenn die Behandlung nicht wirksam ist, kann eine Erhaltungsdosis von Vfend® zur oralen Verabreichung von 200 mg alle 12 Stunden auf 300 mg alle 12 Stunden erhöht werden. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg kann die Dosis alle 12 Stunden von 100 mg auf 150 mg erhöht werden.

Wenn der Patient das Medikament nicht in hoher Dosis (dh 300 mg oral alle 12 Stunden) verträgt, wird die Erhaltungsdosis für die orale Anwendung schrittweise in Schritten von 50 mg bis 200 mg alle 12 Stunden reduziert (für Patienten mit einem Gewicht unter 40) kg, bis zu 100 mg alle 12 Stunden). Die Dauer der Behandlung sollte so kurz wie möglich sein, abhängig von der klinischen Wirkung und den Ergebnissen der mykologischen Untersuchung. Die Behandlungsdauer sollte 180 Tage nicht überschreiten.

Prävention bei Erwachsenen und Kindern

Der prophylaktische Einsatz des Medikaments sollte am Tag der Transplantation begonnen werden und kann bis zu 100 Tagen fortgesetzt werden. Eine Verlängerung der Prophylaxe bis zu 180 Tagen nach der Transplantation ist nur im Falle einer Fortsetzung der immunsuppressiven Therapie oder der Entwicklung der "Graft-versus-Host" (TPH) -Reaktion möglich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Voriconazol für mehr als 180 Tage in klinischen Studien wurden nicht ausreichend untersucht.

Das Dosierungsschema für die Prävention ist das gleiche. sowie mit dem Zweck der Behandlung in den entsprechenden Altersgruppen.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Die Korrektur der Dosis von Voriconazol zur oralen Anwendung bei Patienten mit leichter oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist nicht erforderlich.

Funktionsstörung der Leber

Bei akuten Leberschäden, manifestiert durch erhöhte Aktivität der "Leber" Transaminasen: Alanin Aminotransferfrazy (EINLT) und Aspartat-Aminotransferase (HANDLUNG), Korrektur der Dosis ist nicht erforderlich, aber es wird empfohlen, weiterhin die Indikatoren der Leberfunktion zu überwachen.

Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Klasse A und B nach Child-Pugh-Klassifikation) sollten eine Standard-Sättigungsdosis von Vfend® erhalten und die Erhaltungsdosis sollte um den Faktor 2 verringert werden. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C, aber Child-Pugh-Klassifikationen) sollte Vfend® nur verschrieben werden, wenn der erwartete Nutzen das mögliche Risiko übersteigt, und unter ständiger Überwachung, um Anzeichen für toxische Wirkungen des Medikaments zu erkennen.

Ältere Patienten

Dosisanpassungen bei älteren Patienten sind nicht erforderlich.

Verwenden Sie bei Kindern

Das Medikament in Form von Tabletten wird Kindern verschrieben, falls ein Kind Tabletten schlucken kann.

Die Dosierung von Voriconazol bei Kindern (im Alter von 3 (für eine bestimmte Darreichungsform) bis 12 Jahre) und Jugendlichen im Alter von 12 bis 14 Jahren und einem Gewicht von weniger als 50 kg:

Intravenös

Innerhalb

Die Sättigungsdosis (erste 24 Stunden)

9 mg / kg alle 12 Stunden

Nicht empfohlen

Erhaltungsdosis

(nach den ersten 24 Stunden)

X mg / kg 2 mal pro Tag

9 mg / kg zweimal täglich (maximale Dosis von 350 mg zweimal täglich)

Es wird empfohlen, die Therapie mit einer intravenösen Verabreichung des Arzneimittels zu beginnen, und die Möglichkeit einer oralen Verabreichung von Vfend® sollte nur nach einer klinischen Verbesserung und der Fähigkeit des Patienten zur oralen Einnahme von Arzneimitteln in Betracht gezogen werden. Es sollte berücksichtigt werden, dass die Wirkung des Arzneimittels bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 8 mg / kg etwa doppelt so hoch ist wie bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 9 mg / kg. Pharmakokinetik und Verträglichkeit höherer Dosen von Voriconazol für orale Verabreichung bei Kindern wurde nicht untersucht.

Empfehlungen für die Anwendung von Voriconazol bei Kindern werden auf der Grundlage von Studien seiner Verwendung in Form eines Pulvers zur Herstellung einer Suspension zur oralen Verabreichung gegeben. Die Bioäquivalenz der Vfend®-Zubereitung in Pulverform zur Herstellung von Suspension zum Einnehmen und Tabletten bei Kindern wurde nicht untersucht.Da die Kinder durch die Passage des Magens durch den Gastrointestinaltrakt verlangsamt werden, ist es wahrscheinlich, dass die Absorption von Voriconazol in Form von Tabletten anders ist als bei Erwachsenen.

Die Anwendung von Voriconazol bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion wurde nicht untersucht.

Bei Jugendlichen (im Alter von 12 bis 14 Jahren mit einem Körpergewicht von 50 kg oder mehr, unabhängig vom Körpergewicht von 15 bis 18 Jahren) Voriconazol dosiert wie für Erwachsene.

Korrektur der Dosis

Bei unzureichender klinischer Reaktion des Patienten kann die Dosis in Schritten von 1 mg / kg erhöht werden (oder 50 mg, wenn eine maximale orale Dosis von 350 mg anfänglich verwendet wurde). Wenn das Kind die Therapie in der vorgeschriebenen Dosis nicht verträgt, sollte es in Schritten von 1 mg / kg (oder 50 mg, wenn eine maximale orale Dosis von 350 mg ursprünglich verwendet wurde) reduziert werden.

Nebenwirkungen:Die Sicherheitsdaten für Voriconazol basieren auf den Ergebnissen einer Studie mit mehr als 2000 Personen (1655 Patienten mit Voriconazol für therapeutische Zwecke und 279 für prophylaktische Zwecke), vertreten durch eine heterogene Population (Patienten mit malignen Neoplasien von Blut, HIV-infizierten Patienten mit Ösophagus-Candidiasis und refraktären Pilzinfektionen, Patienten ohne Neutropenie mit Candidämie oder Aspergillose und auch gesund Freiwillige).

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Anomalien in den Augen, abnormale Ergebnisse von funktionellen Leberuntersuchungen, Fieber, Hautausschlag, Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, periphere Ödeme, Bauchschmerzen und Atemdepression. Unerwünschte Reaktionen wurden gewöhnlich leicht oder mäßig ausgedrückt. Eine klinisch signifikante Abhängigkeit der Arzneimittelsicherheit von Alter, Rasse oder Ileum wurde nicht aufgedeckt. Kriterien für die Häufigkeitsschätzung: sehr oft ≥10%; häufig ≥ 1% und <10%; selten ≥ 0,1% und <1%; selten> 0,01% und <0,1%, sehr selten <0,01%, die Häufigkeit ist unbekannt - es ist unmöglich, die Häufigkeit basierend auf den verfügbaren Daten zu bestimmen.

Störungen aus dem Herzen: oft - supraventrikuläre Arrhythmie, Tachykardie, Bradykardie; selten - Kammerflimmern, ventrikuläre Extrasystole, ventrikuläre Tachykardie, supraventrikuläre Tachykardie; selten - Arrhythmie vom Typ "Pirouette", kompletter AV-Block, Blockade des Bündelbündels, Knotenarrhythmien.

Gefäßerkrankungen: oft - arterielle Hypotonie, Phlebitis; selten - Thrombophlebitis.

Störungen aus dem Blut- und Lymphsystem: oft - Agranulozytose (einschließlich febriler Neutropenie und Neutropenie), Panzytopenie, Thrombozytopenie (einschließlich immunthrombozytopenischer Purpura), Anämie; selten - Knochenmarksdepression, Leukopenie, Lymphadenopathie, Eosinophilie, disseminiertes intravasales Gerinnungssyndrom.

Störungen des Nervensystems: sehr oft - Kopfschmerzen; häufig - Synkope, Tremor, Parästhesien, Benommenheit, Schwindel, Krämpfe, Nystagmus; selten - Hirnödem, Enzephalopathie, extrapyramidale Störung, periphere Neuropathie, Ataxie, Hypästhesie, Dysgeusie (gestörte Geschmackswahrnehmung); selten - hepatische Enzephalopathie, Hyenna-Barré-Syndrom.

Störungen von der Seite des Sehorgans: sehr oft - Sehbehinderung (einschließlich verschwommenes Sehen, verschwommenes Sehen, Photophobie, Chloropie, Chromatographie, Photophobie, Farbenblindheit, Cyanopsie, Vorhandensein irisierender Kreise um die Lichtquellen, Nachtblindheit, Oszilloskopie, Photopsie, Szintillationsskotom, Verringerung der Sehschärfe, visuelle Helligkeit, Gesichtsfelddefekt, schwimmende Vitalität und Xanthopie; häufig - Blutung in die Netzhaut des Auges; selten - Neuritis des Sehnervs, Ödem der Nippel des Sehnervs, okulogische Krise, Skleritis, Diplopie, Blepharitis; selten - Atrophie des Sehnervs, Hornhauttrübung.

Verletzungen des Hörorgans und des Gleichgewichtsorgans: selten - Schwindel, Hypoakusie, Tinnitus.

Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe: sehr oft -Atemwegs beschwerden; häufig - Lungenödem, akutes Atemnotsyndrom.

Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt: sehr oft - Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen; häufig - Cheilitis, Verdauungsstörungen, Verstopfung; selten - Duodenitis, Glossitis, Pankreatitis, Ödem der Zunge.

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege: oft - akutes Nierenversagen, Hämaturie; selten - Nekrose der Nierentubuli, Proteinurie, Nephritis.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes: sehr oft - Ausschlag; häufig - exfoliative Dermatitis, Alopezie, Juckreiz, makulopapulöser Ausschlag, Erythem; selten - Stevens-Johnson-Syndrom, Lichtempfindlichkeit, Urtikaria, Ekzem, toxische epidermale Nekrolyse, Angioödem, Erythem multimorph, Psoriasis, allergische Dermatitis, Purpura, papulöser Ausschlag, makulärer Hautausschlag; selten - Pseudoporphyrie, persistierendes Arzneimittel-Erythem;Frequenz unbekannt - kutaner systemischer Lupus erythematodes.

Verletzungen des Bewegungsapparates und Bindegewebe: oft - Rückenschmerzen; selten - Arthritis; Frequenz unbekannt - Periostitis.

Störungen des endokrinen Systems: selten - Insuffizienz der Nebennierenrinde, Hypothyreose; selten - Hyperthyreose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Häufig - periphere Ödeme; häufig - Hypokaliämie, Hypoglykämie, Hyponatriämie (identifiziert in Post-Registrierungsstudien).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen: oft - Sinusitis, Gastroenteritis, Gingivitis; selten Pseudomembranöse Kolitis, Lymphangitis, Peritonitis.

Allgemeine Störungen und Beschwerden an der Injektionsstelle: sehr oft Fieber; häufig - Schüttelfrost, Asthenie, Brustschmerzen, grippeähnliche Erkrankung, Gesichtsödem (einschließlich periorbitales Ödem, Schwellung der Lippen und Schwellung des Mundes); selten - Reaktion / Entzündung an der Injektionsstelle.

Erkrankungen des Immunsystems: selten - allergische Reaktionen; selten anaphylaktoide Reaktionen.

Verstöße von Leber-Gallen-System: sehr oft - Abweichungen von der Norm der Ergebnisse der funktionellen hepatischen Tests (erhöhte Aktivität von Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase, alkalische Phosphatase, Gamma-Glutamyltransferase, Lactat-Dehydrogenase, Gillerbilirubinämie); häufig - Gelbsucht, cholestatische Gelbsucht, Hepatitis; selten - Cholezystitis, Cholelithiasis, Lebervergrößerung, Leberversagen.

Psychische Störungen: oft - Halluzinationen, Depression, Angst, Schlaflosigkeit, Unruhe, Verwirrung.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen): Häufigkeit unbekannt - Plattenepithelkarzinom der Haut.

Forschung: oft - Erhöhung der Konzentration von Kreatinin im Blut; selten - Intervallverlängerung QT auf einem Elektrokardiogramm, eine Erhöhung der Konzentration von Harnstoff im Blut, eine Erhöhung der Konzentration von Cholesterin im Blut.

Nebenwirkung bei Kindern: Es wurde festgestellt, dass die unerwünschten Wirkungen des Arzneimittels bei Kindern im Alter von 3 (für eine gegebene Darreichungsform) bis 12 Jahre denen bei Erwachsenen ähnlich sind. Kinder hatten eine höhere Häufigkeit von Leberenzymaktivität. Im Zuge von Post-Registration-Studien wurde die Entwicklung einer Pankreatitis bei Kindern mit Voriconazol-Therapie sowie das häufigere Auftreten von Hautreaktionen aufgedeckt.

Überdosis:

Es gibt drei Fälle von versehentlicher Überdosierung. Alle diese Fälle traten bei Kindern auf, die intravenös eine Dosis von Voriconazol erhielten, das Fünffache der empfohlenen Dosis.

Es gibt einen Bericht über einen einzigen Fall von Photophobie, der 10 Minuten dauert. Das Gegenmittel von Voriconazol ist unbekannt. Im Falle einer Überdosierung ist eine symptomatische und unterstützende Therapie indiziert.

Voriconazol wird während der Hämodialyse mit einer Clearance von 121 ml / min ausgeschieden. Im Falle einer Überdosierung kann die Hämodialyse helfen, Voriconazol aus dem Körper zu entfernen.

Interaktion:Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom-P450-Isoenzymen (CYP2C19, CYP2C9 und CYP3A4) können jeweils einen Anstieg oder Abfall der Konzentration von Voriconazol im Blutplasma verursachen.

Voriconazol hemmt die Cytochrom-P-Isoferment-Aktivität₄₅₀ - CYP2C19, CYP2C9 und CYP3EIN4, - und kann die Plasmakonzentration von Substanzen erhöhen, die unter Beteiligung von Cytochrom-P-Isoenzymen metabolisiert werden₄₅₀.

Die Wechselwirkungen von Voriconazol mit anderen Arzneimitteln und Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung sind in der folgenden Tabelle dargestellt:

Medizinische Affinität (Mechanismus der Interaktion)

Wechselwirkung: Veränderungen der pharmakokinetischen Parameter (%)

Empfehlungen für die gleichzeitige Anwendung

Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Chinidin und Terfenadin [Isoenzymsubstrate CYP3EIN4]

Interaktionen wurden nicht untersucht, aber es besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass erhöhte Konzentrationen dieser Medikamente zu einer Verlängerung des Intervalls führen können QTc und in seltenen Fällen das Auftreten von ventrikulären Tachykardien des Typs "Pirouette"

Kontraindiziert

Carbamazepin und langwirksame Barbiturate (z. B. Phenobarbital, Mefobarbital)

[starke Cytochrom-P-Induktoren₄₅₀]

Die Interaktion wurde jedoch nicht untersucht Carbamazepin n lang wirkende Barbiturate verringern wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von Voriconazol signifikant

Kontraindiziert

Medizin

(Der Mechanismus der Interaktion)

Interaktion: Veränderung

pharmakokinetisch

Parameter (%)

Empfehlungen für

gleichzeitige Anwendung

Efavirenz (Nicht-Nukleosid

Reverse-Inhibitor

Transkriptase)

[Induktor von Cytochrom P450;

Inhibitor und Substrat

Isoenzyme CYP3A4]

Gleichzeitige Anwendung

Efavirenz 400 mg einmal

pro Tag und Voriconazol in einer Dosis von 200

mg zweimal täglich *

Gleichzeitige Anwendung von 300

mg Efavirenz einmal täglich und

Voriconazol 400 mg zweimal täglich

Tag)

Cmax Efavirenz ↑ 38%

AUCτ Efavirenz ↑ 44%

Cmax Voriconazol ↓ 61%

AUC & tgr; Voriconazol ↓ 77%

Im Vergleich zu Efavirenz

600 mg einmal täglich:

Cmax Efavirenz ↔

AUCτ Efavirenz ↑ 17%

Im Vergleich zu Voriconazol

200 mg zweimal täglich:

Cmax Voriconazol ↑ 23%

AUCτ Voriconazol ↓ 7%

Die Verwendung von Standarddosen

Voriconazol und Efavirenz in

eine Dosis von 400 mg einmal täglich

es ist kontraindiziert.

Gleichzeitige Anwendung

vielleicht wenn

Erhaltungsdosis

Voriconazol wird sein

erhöht auf 400 mg zweimal

pro Tag und die Dosis von Efavirenz

reduziert auf 300 mg einmal

Tag. Mit Abbruch der Therapie

mit Voriconazol.

Die Dosis von Efavirenz sollte sein

restauriert.

Mutterkornalkaloide (zum Beispiel

Ergotamin und Dihydroergotamin)

[isoenzymatische Substrate

CYP3A4]

Interaktion von Voriconazol mit

Alkaloide von Mutterkorn

(Ergotamin und

Digindroergotamin) ist es nicht

studiert, aber es gibt

hohe Wahrscheinlichkeit, h

Voriconazol kann verursachen

Konzentrationsanstieg

dieser Präparate zu Plasma Blut und führen zu Ergotismus.

Kontraindiziert

Rifabutin

[starker Cytochrom-Induktor

P450]

300 mg einmal täglich

300 mg einmal täglich (mit

gleichzeitige Anwendung mit

Voriconazol 400 mg zweimal täglich Tag)*

Cmax Voriconazol ↓ 69%

AUCτ Voriconazol ↓ 78%

Cmax Rifabutin ↑ 195%

AUCτ Rifabutin ↑ 331%

Im Vergleich zu Voriconazol

200 mg zweimal täglich:

Cmax Voriconazol ↑ 104%

AUCτVoriconazol ↑ 87%

Kontraindiziert

Rifampicin (600 mg einmal alle

Tag)

[starker Cytochrom-Induktor

P450]

Cmax Voriconazol ↓ 93%

AUCτ Voriconazol ↓ 96%

Kontraindiziert

Ritonavir (Proteaseinhibitor)

[starker Cytochrom-Induktor

P450; Inhibitor und Substrat des Isoenzyms CYP3A4]

Hohe Dosen (400 mg zweimal täglich

Tag)

Niedrige Dosen (100 mg zweimal täglich

Tag)*

Cmax und AUCτ von Ritonavir ↔

Cmax Voriconazol ↓ 66%

AUC & sup4; Voriconazol ↓ 82%

Cmax von Ritonavir ↓ 25%

AUCτ von Ritonavir ↓ 13%

Cmax Voriconazol ↓ 24%

AUC & supmin; Voriconazol ↓ 39%

Gleichzeitige Anwendung

Voriconazol und hohe Dosen

Ritonavir (400 mg und höher

zweimal am Tag)

es ist kontraindiziert.

Bewerben Sie sich gleichzeitig

Voriconazol und Ritonavrinv

niedrige Dosen (100 mg 2 mal in

Tag) folgt nur darin

Wenn das erwartet wird Die Vorteile der Einnahme von Voriconazol übersteigen das Risiko ihrer kombinierten Anwendung signifikant.

Johanniskraut perforiert [Cytochrom-P450-Induktor und P-Glykoprotein]

300 mg dreimal täglich (gleichzeitige Anwendung mit einer Einzeldosis von Voriconazol 400 mg)

Laut einer unabhängigen Studie:

AUC0-∞ Voriconazol ↓ 59%

Kontraindiziert

Everolimus

[ein Substrat des Isoenzyms CYP3A4 und P-Glykoprotein]

Die Interaktion wurde jedoch nicht untersucht Voriconazolkann wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von Everolimus signifikant erhöhen.

Eine gleichzeitige Nutzung wird nicht empfohlen, da dies erwartet wird Voriconazol signifikant erhöht die Konzentration von Everolimus im Blutplasma. Im Moment gibt es nicht genug Informationen, um eine Korrektur des Dosierungsregimes zu empfehlen.

Fluconazol (200 mg einmal täglich)

[Inhibitor der Isoenzyme CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4]

Cmax Voriconazol ↑ 57%

AUCτ Voriconazol ↑ 74% Keine Veränderungen der Cmax und AUCτ von Fluconazol

Ein geeignetes Regime für die Dosisanpassung und / oder die Aufnahmefrequenz von Voriconazol und Fluconazol ist nicht festgelegt. Falls falls Voriconazol angewendet nach Fluconazol. Es wird empfohlen, dass eine sorgfältige Überwachung der unerwünschten Reaktionen mit Voriconazol.

Phenytoin

[Substrat des Isoenzyms CYP2C9

und ein starker Cytochrominduktor

P450]

300 mg einmal täglich

(gleichzeitige Verwendung mit

Voriconazol in einer Dosis von 400 mg zwei

Mal am Tag) *

Cmax Voriconazol ↑ 49%

AUCτVoriconazol ↑ 69%

Cmax Phenytoin ↑ 67%

AUCτ von Phenytoin ↑ 81%

Im Vergleich zu Voriconazol

200 mg zweimal täglich,

Cmax Voriconazol ↑ 34%

AUCt von Voriconazol ↑ 39%

Vermeiden

gleichzeitiger Empfang

Voriconazol und Phenytoin, z

ausser wenn

Nutzen für den Patienten

übersteigt das Risiko.

Empfohlen

kontrolliert, Plasma

Konzentration von Phenytoin.

Gleichzeitige Anwendung

ist nur in dem Fall möglich,

wenn die Erhaltungsdosis

Voriconazol wird sein

erhöht auf 5 mg / kg

intravenös oder mit 200 mg zu

400 mg oral zweimal täglich

Tag (bei Patienten mit Gewicht

Körper weniger als 40 kg mit 100 mg zu

200 mg oral zweimal täglich

Tag).

Antikoagulans

Warfarin (30 mg einmal

gleichzeitig mit Voriconazol

300 mg zweimal täglich)

[isoenzymatisches Substrat

CYP2C9]

Erhöhen Sie das Maximum

Prothrombinzeit war

ungefähr zweimal.

Wenn der Patient empfängt

Zubereitungen von Cumarin.

ernennen Voriconazol.

notwendig mit kurzen

Intervalle

Prothrombinzeit und

Andere mündlich

Antikoagulantien zum Beispiel

Fenprokumon, Acenocoumarol

[Substrate von Isoenzymen

CYP2C9 und CYP3A4]

Benzodiazepine (z.B.

Midazolam, Triazolam,

Alprazolam)

[isoenzymatische Substrate

CYP3A4]

Es wird vorgeschlagen, dass Voriconazol

kann Plasma erhöhen

Konzentration von Kumarnns das

kann zu einem Anstieg führen

Prothrombin-Zeit.

In vitro Voriconazol kann

einen Anstieg verursachen

Plasmakonzentrationen

Benzodiazepine, die

metabolisiert unter

Isoenzym

CYP3A4, und verursachen Entwicklung

verlängerte Sedierung

bewirken.

entsprechend

titrieren

Antikoagulanzien.

Es wird empfohlen, dass

Zweckmäßigkeit der Korrektur

Benzodiazepin-Dosen.

Immunsuppressiva

[isoenzymatische Substrate

CYP3A4]

Sirolimus (2 mg einmal)

Cyclosporin (bei Patienten,

nach der Transplantation

Niere und sein in

stabiler Zustand)

Laut unabhängigen

Forschung:

Cmax Sirolimus ↑ 6,6 mal

AUC0-∞ Sirolimus ↑ 11 mal

Cmax Cyclosporin ↑ 13%

AUC & tgr; -Cyclosporin ↑ 70%

Gleichzeitige Anwendung

Voriconazol und Sirolimus

es ist kontraindiziert.

Bei der Ernennung

Voriconazol-Patienten,

Empfang Ciclosporin,

es wird empfohlen, dass

Die Dosis von Cyclosporin ist verdoppelt und

es kontrollieren

Konzentration in

Blutplasma. Erhöhen, ansteigen

Konzentrationen von Cyclosporin

wird von Nephrotoxizität begleitet. Nach dem Voriconazol-Entzug ist es notwendig, die Konzentration von Cyclosporin zu überwachen und gegebenenfalls die Dosis zu erhöhen.

Tacrolimus (0,1 mg / kg

Einmal)

Cmax Tacrolimus ↑ 117%

AUCT Tacrolimus ↑ 221%

Bei der Ernennung

Voriconazol-Patienten,

Empfang Tacrolimus,

es wird empfohlen, dass

die Dosis des letzteren zu eins

drittens und kontrolliere es

Konzentration im Plasma

Blut. Erhöhen, ansteigen

Konzentration von Tacrolimus

begleitet von

Nephrotoxizität. Nach

Entzug von Voriconazol

muss überwacht werden

Konzentration von Tacrolimus und

Falls benötigt

erhöhen Sie die Dosis.

Langwirksame Opiate

[isoenzymatische Substrate

CYP3A4]

Oxycodon (10 mg einmal)

Laut unabhängigen

Forschung:

Cmax Oxycodon ↑ 1,7-mal

AUC0-

∞ Oxycodon ↑ 3,6-mal

Es sollte bewertet werden

Möglichkeit der Dosisreduktion

Oxycodon und andere

langfristig

Opioide metabolisiert durch

Isoenzym CYP3A4

(z. B. Hydrocodon).

Es kann notwendig sein

Überwachen des Zustands des Patienten

mit kurzen Intervallen bei

Gegenstand der Entwicklung

unerwünschte Reaktionen

mit Opiaten assoziiert.

Methadon (32-100 mg einmal täglich

Tag)

[isoenzymatisches Substrat

SUR FÜR 4]

Cmax R-Methadon (aktiv

Metabolit) ↑ 31%

AUC & tgr; R-Methadon (aktiv

Metabolit) ↑ 47%

Cmax S-Methadon ↑ 65%

AUCτ S-Methadon ↑ 103%

Erhöhung der Konzentration

von Methadon im Blutplasma

führt zur Manifestation

toxische Wirkungen.

einschließlich Intervallverlängerung

VON. Empfohlen häufig

Überwachung des Zustands des Patienten

zur Entwicklung

unerwünschte Reaktionen und

Toxizität (einschließlich

Dehnungsintervall QT),

mit Methadon verbunden.

Es kann notwendig sein

Verringerung der Methadon-Dosis.

Nichtsteroidal

entzündungshemmend

Vorbereitungen (IIVB)

[isoenzymatische Substrate

CYP2C9]

Ibuprofen (einmal 400 mg)

Diclofenac (50 mg einmal)

Cmax S-Ibunrofen ↑ 20%

AUC0-∞ S-Ibuprofenpa ↑ 100%

Cmax von Diclofenac ↑ 114%

AUC0-

∞ Diclofenac ↑ 78%

Patienten sollten mit beobachtet werden

der Zweck der Identifizierung möglich

toxische Wirkungen und

brauchen

passen Sie die Dosis von NSAIDs an.

Omeprazol (40 mg einmal täglich

Tag)*

[Inhibitor von Isoenzym

CYP2C19; Substrat

Isoenzyme CYP2C19 und

CYP3A4]

Cmax von Omeprazol ↑ 116%

AUCT von Omeprazol ↑ 280%

Cmax Voriconazol ↑ 15%

AUC & sup4; Voriconazol ↑ 41%

Voriconazol kann auch

unterdrücken Sie die Aktion anderer

Protonenpumpeninjektoren.

welche sind Substrate

Isoenzym CYP2C19, welches

kann zu einer Erhöhung führen

Plasmakonzentrationen von diesen

Medikamente.

Korrektur der Dosis

Voriconazol ist nicht erforderlich.

Zu Beginn der Zulassung

Voriconazol-Patienten.

bereits Therapie erhalten

Omeprazol in Dosen von 40 mg

oder höher, es wird empfohlen

Verringerung der Omeprazol - Dosis in

zweimal.

Orale Kontrazeptiva *

[isoenzymatische Substrate

CYPZA4; Inhibitoren

Isoenzym CYP2C19]

Norethisteron / Ethinylestradiol

(1 mg / 0,35 mg einmal täglich)

Cmax Ethinylestradiol ↑ 36%

AUC & tgr; Ethinylestradiol ↑ 61%

Cmax von Norethisteron ↑ 15%

AUCτ von Norethisteron ↑ 53%

Cmax Voriconazol ↑ 14%

AUC & supmin; Voriconazol ↑ 46%

Kontrolle wird empfohlen

Zustand des Patienten bei

Gegenstand der Entwicklung

unerwünschte Reaktionen.

bezogen auf die Anwendung

orale Kontrazeptiva

und Voriconazol.

Narkotische Analgetika

kurz wirkende [Substrate

Isoenzym C YP3A4]

Alfentanil (eine Einzeldosis von 20

mkg / kg mit gleichzeitiger

Anwendung von Naloxon)

Fentanyl (Einzeldosis

5 μg / kg)

Laut unabhängigen

Forschung:

AUC0-∞ von Alfentanil ↑ 6-mal

Laut unabhängigen

Forschung:

AUC0-∞ Fentanyl ↑ 1,34 mal

Es sollte bewertet werden

Möglichkeit der Dosisreduktion

Alfentanil, Fentanyl und

andere Rauschgifte

Analgetika kurz

Aktionen, die ähnlich sind

Alfentanil-Chemikalie

Struktur und

metabolisiert

Isoenzym CYP3A4

(z.B. Sufentanil).

Patienten sollten

untergehen Beobachtung zur Verhinderung von Atemdepression oder anderen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verwendung von kurz wirkenden narkotischen Analgetika, und falls erforderlich, sollte ihre Dosis reduziert werden.

Statine (zum Beispiel Lovastatin) [Substrate des Isoenzyms CYP3A4]

Die Wechselwirkung wurde jedoch nicht untersucht, Voriconazol kann die Plasmakonzentrationen von Statinen erhöhen, die durch das CYP3A4-Isoenzym metabolisiert werden und zu Rhabdomyolyse führen können.

Es sollte die Möglichkeit einer Dosisreduktion der Statine geprüft werden.

Derivate

Sulfonylharnstoffe (zum Beispiel Tolbutamid, Glinizid, Glibenclamid)

[Substrate des Isoenzyms CYP2C9]

Die Wechselwirkung wurde jedoch nicht untersucht, Voriconazol kann die Plasmakonzentrationen von Sulfonylharnstoffen erhöhen und Hypoglykämie verursachen.

Es ist notwendig, die Konzentration von Glukose im Blutplasma sorgfältig zu überwachen.

Vinca-Alkaloide (zum Beispiel Vincristin und Vinblastin) [Substrate des Isoenzyms CYP3A4]

Voriconazol kann die Vinca-Alkaloide (Vincristin und Vinblastin) im Blutplasma erhöhen und Neurotoxizität verursachen.

Es wird empfohlen, die Möglichkeit der Korrektur der Vinca-Alkaloide-Dosis zu prüfen.

Andere HIV-Protease-Inhibitoren (PIs) (z. B. Saquinavir, Amprenavir und Nelfipavir) * [Inhibitoren und Substrate des Isoenzyms C YP3A4]

In-vitro-Studien weisen darauf hin Voriconazol kann den Metabolismus von HIV Protease Inhibitoren inhibieren: Saquinavir, Amprenavir und Nelfinavir. Im Gegenzug können HIV-Proteaseinhibitoren den Metabolismus von Voriconazol unterdrücken.

Es wird empfohlen, dass der Patient sorgfältig auf Anzeichen einer Arzneimittelvergiftung überwacht wird und / oder Unzulänglichkeit der Aktion. Wahrscheinlich ist Korrektur einer Dosis von Vorbereitungen erforderlich.

Andere nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) (z. B. Delavirdin, Nevirapin)*

[Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 und Substrate des Isoenzyms CYP3A4]

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass der Metabolismus von Voriconazol durch NNRTI gehemmt werden kann, und Voriconazol wiederum kann den Stoffwechsel der NNRTI hemmen. Basierend auf den Ergebnissen der Studie über die Wirkung von Efavirenz auf VoriconazolEs kann angenommen werden, dass NNRTIs den Metabolismus von Voriconazol verstärken können.

Es wird empfohlen, den Zustand des Patienten sorgfältig auf die Entwicklung von toxischen Wirkungen und / oder mangelnder Wirkung zu überwachen. Möglicherweise müssen Sie die Medikamentendosis anpassen.

Cimetidin (400 mg zweimal täglich)

[unspezifisch hemmt Cytochrom P450 und erhöht den pH-Wert von Magensaft]

Cmax Voriconazol ↑ 18% AUCτ Voriconazol ↑ 23%

Eine Dosiskorrektur ist nicht erforderlich

Digoxin (0,25 mg einmal täglich)

[P-Glykoproteinsubstrat]

Cmax Digoxin ↔

AUC & tgr; Digoxin ↔

Eine Dosiskorrektur ist nicht erforderlich

Indinavir (800 mg dreimal täglich)

[Inhibitor und Substrat des Isoenzyms CYP3A4]

Cmax indinavir↔

AUCT von Indinavir ↔

Cmax Voriconazol ↔

AUC & tgr; Voriconazol ↔

Eine Dosiskorrektur ist nicht erforderlich

Antibiotika der Makrolidgruppe

Erythromycin (1 g zweimal täglich)

[Inhibitor von Isoenzym CYP3A4]

Azithromycin (500 mg einmal täglich)

Cmax und AUCτ von Voriconazol ↔

VONmax und AUCVoriconazol Die Wirkung von Voriconazol auf den Metabolismus von Erythromycin oder Azithromycin ist nicht bekannt.

Eine Dosiskorrektur ist nicht erforderlich

Mycophenolsäure (1 g einmal)

[Uridin-5'-Diphosphat-Glucuronyltransferasesubstrat]

VONmax Mycophenolsäure ↔

AUCt Mycophenolsäure ↔

Eine Dosiskorrektur ist nicht erforderlich

Prednisolon (60 mg einmal) [isoenzymatisches Substrat CYP3EIN4]

VONmax Prednisolon ↑ 11% AUC_0- _∞Prednisolon ↑ 34%

Dosisanpassungen sind erforderlich

Ranitidin (150 mg zweimal täglich)

[erhöht den pH-Wert des Magensaftes]

VONmax und AUCτ Voriconazol ↔

Eine Dosiskorrektur ist nicht erforderlich

Der pharmakokinetische Parameter, der auf dem 90% -Konfidenzintervall des mittleren geometrischen Werts basiert, ist innerhalb (↔), höher (↑) oder niedriger (↓) des Intervalls

80 % - 125 %.

* Gegenseitige Wirkung.

AUCτ, AUCT, AUC_0-∞ - Fläche unter der Kurve "Konzentrations-Zeit" während der Dosierungsperiode, vom Zeitpunkt der Verabreichung des Arzneimittels bis zur sichtbaren Konzentration im Blutplasma, vom Moment der Arzneimittelverabreichung bis zum Unendlichen.

Spezielle Anweisungen:

Die Entnahme des Materials für die Aussaat und andere Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) zum Isolieren und Identifizieren von Krankheitserregern sollte vor Beginn der Behandlung erfolgen. Die Behandlung kann vor den Ergebnissen der Laboruntersuchungen beginnen. Nach Erhalt dieser Ergebnisse ist es jedoch notwendig, die antimykotische Therapie anzupassen. Zu den Arten, die am häufigsten Infektionen beim Menschen verursachen, gehören S. albicans, C. parapsilosis, C.tropicalis, C. glabrata und C. krusei, während für alle von ihnen die minimale suppressive Konzentration (MIC) von Voriconazol normalerweise weniger als 1 mg / ml beträgt.

In vitro ist die Aktivität von Voriconazol gegen Pilze verschiedener Arten von Candida jedoch nicht die gleiche. Insbesondere ist die MHK von Voriconazol für Fluconazol-resistente Isolate von S. glabrata proportional höher als die MHK für Fluconazol-empfindliche Isolate. In dieser Hinsicht sollten Pilze der Gattung Candida in allen möglichen Fällen auf Speziesebene identifiziert werden. Wenn es möglich ist, die Empfindlichkeit von Pilzen gegenüber Antimykotika zu bestimmen, sollten die Werte der MIC unter Verwendung von Schwellenkriterien interpretiert werden.

Nebenwirkungen aus dem Herz-Kreislauf-System System.

Die Anwendung von Voriconazol ist mit der Verlängerung des QT-Intervalls auf einem Elektrokardiogramm verbunden, was mit seltenen Fällen von Fibrillation / Flattern der Ventrikel in ernsthaften Kranken einhergeht Patienten mit

mehrere Risikofaktoren, wie kardiotoxische Chemotherapie. Kardiomyopathie, Hypokaliämie und begleitende Therapie, die zur Entwicklung dieser Komplikation beitragen könnte. Voriconazol sollte bei Patienten mit den folgenden potenziell proarrhythmischen Bedingungen mit Vorsicht angewendet werden:

- Angeborene oder erworbene Verlängerung des QT-Intervalls;

- Kardiomyopathie, insbesondere in Kombination mit Herzversagen;

- Sinusbradykardie;

- bestehende Arrhythmien mit klinischen Manifestationen;

- gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

Elektrolytstörungen, wie Hypokaliämie. Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, falls erforderlich, sollten vor und während der Therapie mit Voriconazol überwacht und beseitigt werden.

In einer Studie an gesunden Probanden über die Wirkung von Voriconazol auf das QT-Intervall im EKG, wenn Einzeldosen verwendet wurden, die die übliche Tagesdosis um nicht mehr als 4 Male überschritten, wurde festgestellt, dass keiner der Probanden einen Anstieg der QT beobachtete Intervall um 60 oder mehr ms von der Norm. Außerdem hatte keiner der Versuchspersonen eine Überschreitung des Intervalls über der klinisch signifikanten Schwelle von 500 ms.

Hepatotoxizität. Die Häufigkeit von klinisch signifikanten Anstieg der Aktivität von "hepatischen" Transaminasen bei Patienten, die Voriconazol, ist 13,4%. In den meisten Fällen sind die Leberfunktionsparameter sowohl während der Fortsetzung der Behandlung ohne Änderung der Dosis oder nach ihrer Korrektur als auch nach Beendigung der Therapie normalisiert. Bei der Anwendung von Voriconazol waren Fälle schwerer Hepatotoxizität (Gelbsucht, Hepatitis und Leberzellinsuffizienz, die zum Tod führten) bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen selten. Unerwünschte Erscheinungen aus der Leber werden hauptsächlich bei Patienten mit schweren Erkrankungen, hauptsächlich malignen Bluttumoren beobachtet. Bei Patienten ohne Risikofaktoren werden vorübergehende Reaktionen der Leber, einschließlich Hepatitis und Gelbsucht, beobachtet. Eine Leberfunktionsstörung ist in der Regel reversibel und geht nach Absetzen der Behandlung über.

Überwachung der Leberfunktion. Während der Behandlung mit Voriconazol wird empfohlen, die Leberfunktion bei Kindern und Erwachsenen konstant zu überwachen. Das klinische Management solcher Patienten sollte eine Laborbeurteilung der Leberfunktion (insbesondere ACT- und ALT-Aktivität) zu Beginn der Behandlung mit Voriconazol und mindestens einmal pro Woche während des ersten Behandlungsmonats umfassen. Im Falle der Fortsetzung der Behandlung in Abwesenheit von Änderungen der biochemischen Parameter der Leberfunktion kann die Häufigkeit der Laboruntersuchung auf einmal pro Monat reduziert werden. Mit einem deutlichen Anstieg der biochemischen Parameter der Leberfunktion Voriconazol sollte verworfen werden, es sei denn, das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Therapie gemäß der medizinischen Bewertung rechtfertigt keine weitere Verwendung (siehe Abschnitt "Anwendung und Dosierung").

Sehstörungen. Bei der Behandlung mit Voriconazol treten bei etwa 21% der Patienten Sehstörungen auf: verschwommenes Sehen, Veränderungen der Farbwahrnehmung oder Photophobie. Sehstörungen sind vorübergehend und vollständig reversibel; In den meisten Fällen verschwinden sie spontan innerhalb von 60 Minuten. Bei wiederholter Anwendung von Voriconazol kommt es zu einer Schwächung ihrer Schwere. Sehstörungen sind in der Regel leicht zu äußern, erfordern selten einen Abbruch der Behandlung und führen zu keinen Fernwirkungen. Der Mechanismus der Entwicklung von Sehstörungen ist unbekannt. Entschlossen, dass Voriconazol Reduziert die Amplitude der Wellen im Elektroretinogramm (ERG) bei gesunden Probanden. Diese Veränderungen wachsen nicht ERG mit fortgesetzter Behandlung für 29 Tage und verschwand vollständig nach dem Absetzen von Voriconazol. Die Langzeittherapie mit Voriconazol (durchschnittlich 169 Tage) bei Patienten mit Parakokzidioidose hatte keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Sehfunktion, was durch die Ergebnisse der Tests für Sehschärfe, Gesichtsfeld, Farbwahrnehmung und Kontrastempfindlichkeit bestätigt wurde. Laut Post-Marketing-Forschung gibt es Berichte über die Entwicklung von Fällen von Sehstörungen, die für lange Zeit bestehen, insbesondere das Auftreten eines "Schleiers" vor den Augen, Optikusneuritis und Ödeme der Papille. Es sollte angemerkt werden, dass diese Störungen am häufigsten bei schwer kranken Patienten auftreten und / oder eine begleitende Therapie erhalten, die solche unerwünschten Phänomene verursachen kann.

Nebenwirkungen von den Nieren. Bei schwer erkrankten Patienten Voriconazol, gab es Fälle von Entwicklung von akutem Nierenversagen, die wahrscheinlich mit der Therapie von primären oder Begleiterkrankungen mit nephrotoxischen Drogen verbunden war.

Überwachung der Nierenfunktion. Patienten sollten beobachtet werden, um Anzeichen einer eingeschränkten Nierenfunktion zu identifizieren. Hierzu müssen insbesondere Labortests durchgeführt werden, um die Konzentration von Kreatinin im Blutserum zu bestimmen (siehe Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung").

Überwachung der Pankreasfunktion. Erwachsene und Kinder mit Risikofaktoren für akute Pankreatitis (kürzliche Chemotherapie, Transplantation hämatopoetische Stammzellen) sollten untersucht werden (Bestimmung der Aktivität von Amylase und Lipase im Blutserum), um das Problem der Therapie mit Voriconazol anzugehen.

Unerwünschte Haut Nebenwirkungen. Wenn Voriconazol-Therapie häufig Hautreaktionen entwickeln, vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen, während der Einnahme anderer Medikamente. In den meisten Fällen wurde ein leichter bis mäßiger Hautausschlag festgestellt. Während der Behandlung mit Voriconazol traten bei Patienten exfoliative Hautreaktionen auf, wie das Stevens-Johnson-Syndrom. Wenn der Patient exfoliative Hautreaktionen entwickelt, dann Voriconazol sollte abgebrochen werden. Da während der Therapie mit Voriconazol eine Photosensibilisierung auftreten kann, wird Patienten (einschließlich Kindern) während der Behandlung empfohlen, direkte Sonnenbestrahlung zu vermeiden und Schutzmaßnahmen wie das Tragen von Kleidung und die Verwendung von Sonnenschutzmitteln mit hohem Schutzfaktor zu ergreifen von ultravioletter Strahlung (SPF).

Langzeitbehandlung

Bei Patienten mit Hautempfindlichkeitsreaktionen und zusätzliche Risikofaktoren werden gemeldet Über Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen der Haut und des Melanoms auf dem Hintergrund einer längeren Therapie. Wann das Patienten mit phototoxischen Reaktionen, sollte er von entsprechenden Spezialisten konsultiert und an einen Dermatologen geschickt werden. Voriconazol sollte in Betracht gezogen werden. Mit fortgesetzter Therapie mit Voriconazol, trotz des Auftretens von Deutsch: bio-pro.de/de/region/stern/magazin/...2/index.html. Englisch: bio-pro.de/en/region/stern/magazin/...3/index.html Bei phototoxischen Hautveränderungen sollte der Patient regelmäßig dermatologisch untersucht werden, um präkanzeröse Hauterkrankungen frühzeitig zu erkennen und zu behandeln Wenn der Patient Hautläsionen in Verbindung mit präkanzerösen Hauterkrankungen, Plattenepithelkarzinomen der Haut oder des Melanoms entwickelt, sollte eine Unterbrechung der Voriconazol-Therapie in Betracht gezogen werden.

Noninfektiöse Periostitis. Es wurden Fälle von Periostitis bei Patienten nach Transplantation berichtet, die eine Langzeittherapie mit Voriconazol erhalten. Die Therapie mit Voriconazol sollte abgebrochen werden, wenn der Patient Knochenschmerzen hat und das Röntgenbild Veränderungen zeigt, die für eine Periostitis charakteristisch sind.

Verwenden Sie bei Kindern. Voriconazol ist für die Anwendung bei Kindern im Alter von 3 Jahren (für eine bestimmte Darreichungsform) und älter bei konstanter Überwachung der Leberfunktion angezeigt. Bei Kindern ist eine Erhöhung der Aktivität von Leberenzymen häufiger. Die Bioverfügbarkeit von Voriconazol zur oralen Anwendung bei Kindern im Alter von 3 Jahren (für eine gegebene Darreichungsform) bis 12 Jahre kann durch beeinträchtigte Absorption oder vermindertes Körpergewicht reduziert werden. In solchen Fällen ist eine intravenöse Verabreichung von Voriconazol indiziert.

Die Häufigkeit phototoxischer Reaktionen bei Kindern ist höher. Aufgrund der Tatsache, dass phototoxische Läsionen zu Plattenepithelkarzinomen (PKC) ausarten können, sollten Kinder strenge Maßnahmen ergreifen, um die Haut vor UV-Strahlung zu schützen. Kinder mit Anzeichen von Lichtalterung der Haut, Wie Lentigo oder Sommersprossen wird empfohlen, die Sonne zu vermeiden und von einem Dermatologen auch nach Beendigung der Behandlung untersucht werden.

Narkotische Analgetika der kurzen Wirkung (Substrate des Isoenzyms CYP3EIN4). Weil das Die Halbwertszeit von Alfentanil bei gleichzeitiger Anwendung mit Voriconazol erhöht sich um das 4-fache, sorgfältige Überwachung unerwünschter Phänomene, die mit der Anwendung verbunden sind narkotische Analgetika, einschließlich Mehr

kontinuierliche Überwachung der Atemfunktion.

Narkotika Analgetika langwirksame (Substrate von Isoenzym CYP3EIN4).

Es sollte möglich sein, die Dosis von Oxycodon und anderen langwirkenden narkotischen Analgetika zu reduzieren, die durch das Isoenzym metabolisiert werden CYP3EIN4 (Hydrocodon) bei gleichzeitiger Anwendung mit Voriconazol. Es ist notwendig, eine sorgfältige Überwachung von unerwünschten Phänomenen im Zusammenhang mit der Verwendung von narkotischen Analgetika durchzuführen (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

Phenytoin (starker Induktor Cytochrom P₄₅₀und Isoenzymsubstrat CYP2C9)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Phenytoin und Voriconazol wird empfohlen, die Phenytoinkonzentration kontinuierlich zu überwachen. Wenn möglich, sollte die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin vermieden werden, es sei denn, der erwartete Nutzen übersteigt das potenzielle Risiko (siehe "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

Efavirenz (Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor, Induktor Cytochrom P450, Inhibitor und Substrat Isoenzym CYP3EIN4)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol und Efavirenz sollte die Dosis von Voriconazol zweimal täglich auf 400 mg erhöht und die Efavirenz-Dosis alle 24 Stunden auf 300 mg reduziert werden (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

Rifabutin

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin ist kontraindiziert, da Rifabutin signifikant reduziert die Konzentration von Voriconazol im Blutplasma.

Ritonavir (ein starker Induktor von Isochrom R₄₅₀, Inhibitor und Substrat von Isoenzym CYP3EIN4)

Bewerben Sie sich gleichzeitig Voriconazol und Ritonavir in niedrigen Dosen (100 mg zweimal täglich) sollte nur gegeben werden, wenn der erwartete Nutzen der Einnahme von Voriconazol das Risiko ihrer kombinierten Anwendung signifikant übersteigt (siehe Abschnitte "Gegenanzeigen" und "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

Everolimus (isoenzymatisches Substrat CYP3EIN4 und P-Glykoprotein)

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Everolimus wird nicht empfohlen, da dies erwartet wird Voriconazol signifikant erhöht die Konzentration von Everolimus im Blutplasma. Im Moment gibt es nicht genug Informationen, um eine Korrektur des Dosierungsregimes zu empfehlen.

Methadon (isoenzymatisches Substrat CYP3EIN4)

Eine Erhöhung der Konzentration von Methadon im Blutplasma führt zu toxischen Effekten, einschließlich einer Verlängerung des Intervalls QT. Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol und Methadon ist es notwendig, die Manifestation unerwünschter und toxischer Wirkungen genau zu überwachen. Bei Bedarf kann die Methadondosierung reduziert werden (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

Fluconazol (Inhibitor von Isoenzymen CYP2C9, CYP2C19 und CYP3EIN4)

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Fluconazol bei gesunden Probanden führt zu einem signifikanten Anstieg VON_m_Oh und AUC_τ Voriconazol. Ein geeignetes Regime für die Dosisanpassung und / oder die Aufnahmefrequenz von Voriconazol und Fluconazol ist nicht festgelegt. Falls falls Voriconazol Wird nach Fluconazol angewendet, wird empfohlen, dass eine sorgfältige Überwachung unerwünschter Reaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Voriconazol empfohlen wird.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Voriconazol kann eine vorübergehende und reversible Sehbehinderung verursachen, einschließlich des Auftretens eines "Schleiers" vor den Augen, einer Störung / Verstärkung visuelle Wahrnehmung und / oder Photophobie. Bei solchen Symptomen sollten Patienten die Durchführung potenziell gefährlicher Handlungen vermeiden, insbesondere beim Fahren oder bei der Verwendung komplexer Geräte. Bei der Einnahme von Voriconazol sollten Patienten das Auto nicht nachts fahren.

Formfreigabe / Dosierung:

Tabletten, Film überzogen 50 mg und 200 mg.

Verpackung:

2, 7 oder 10 Tabletten in einer Blase aus Polyvinylchlorid und Aluminiumfolie 1 Blister für 2, 7 oder 10 Tabletten; 2, 4 oder 8 Blister für 7 Tabletten;

3, 5 oder 10 Blisterpackungen mit 10 Tabletten in einer Pappschachtel zusammen mit Gebrauchsanweisungen.

Lagerbedingungen:

Bei Temperaturen nicht über 30 ° C lagern. Darf nicht in die Hände von Kindern gelangen.

Haltbarkeit:

3 Jahre. Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:П N015540 / 01

Datum der Registrierung:10.04.2009 / 05.05.2015

Haltbarkeitsdatum:Unbegrenzt

Der Inhaber des Registrierungszertifikats: Pfizer Inc. Pfizer Inc. USA

Hersteller: & nbsp;

PFIZER MANUFACTURING DEUTSCHLAND, GmbH Deutschland

PFIZER ITALIA, S.r.L. Italien

Darstellung: & nbsp;Pfizer LtdPfizer LtdUSA

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;28.02.2017

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

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