Vorikoz - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Hilfsstoffe: Maisstärke, vorgelatiniert, 24,75 mg / 99,00 mg, Crospovidon 3,75 mg / 15,00 mg, Mannitol 62,50 mg / 250,00 mg, Magnesiumstearat 1,50 mg / 6,00 mg, Croscarmellose-Natrium - 7,50 mg / 30,00 mg;

Folienhülle): Rampage White II (85F18422) (Polyvinylalkohol 1,20 mg / 4,8 mg, Titandioxid 0,75 mg / 3,0 mg, Macrogol 4000 0,606 mg / 2,424 mg, Talk 0,444 mg / 1,776 mg) 3 mg / 12 mg.

Beschreibung:

Für eine Dosierung von 50 mg: runde bikonvexe Tabletten, mit Film überzogen, weiß oder fast weiß.

Für eine Dosierung von 200 mg: längliche, bikonvexe Tabletten, die mit einem Filmüberzug, weiß oder fast weiß, überzogen sind.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antimykotikum

ATX: & nbsp;

J.02.A. C.03 Voriconazol

Pharmakodynamik:

Wirkmechanismus

Voriconazol ist ein Breitspektrum-Antimykotikum aus der Gruppe der Triazole. Der Wirkmechanismus ist mit der Hemmung der Demethylierung verbunden 14α-Sterol vermittelt über Pilz-Cytochrom R₄₅₀; Diese Reaktion ist ein Schlüsselschritt in der Biosynthese von Ergosterol. Akkumulation 14α-Methylsterol korreliert mit dem anschließenden Verlust von Ergosterol in Pilzzellmembranen, was die antimykotische Aktivität von Voriconazol bestimmt. es war Voriconazol selektiver für Cytochrom-Isoenzyme R₄₅₀ Pilze als in Bezug auf verschiedene enzymatische Systeme von Cytochrom R₄₅₀ Säugetiere.

Ein positiver Zusammenhang zwischen den mittleren, maximalen und minimalen Werten der Voriconazol-Konzentration im Blutplasma und der Wirksamkeit des Arzneimittels in therapeutischen Studien wurde nicht aufgedeckt, und dieser Zusammenhang wurde in präventiven Studien nicht untersucht.

Pharmakodynamische und pharmakokinetische Analysen dieser klinischen Studien zeigten eine positive Beziehung zwischen der Konzentration von Voriconazol im Blutplasma und der Abweichung von der Norm der biochemischen Indikatoren der Leberfunktion sowie von Sehstörungen.

Im vitro Voriconazol hat ein breites Spektrum an antimykotischer Wirkung: aktiv gegen Candida spp. (einschließlich der Stämme VON. krusei, resistent gegen Fluconazol und resistente Stämme VON. Glabrata und VON. Albicans) und wirkt gegen alle untersuchten Stämme fungizid Aspergillus spp.sowie pathogene Pilze, die in jüngster Zeit relevant geworden sind, einschließlich Scedosporium spp. oder Fusarium spp., die in begrenztem Umfang empfindlich auf vorhandene antimykotische Mittel reagieren. Die klinische Wirksamkeit (mit partieller oder vollständiger Reaktion) von Voriconazol wurde bei Infektionen durch Aspergillus spp., einschließlich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., einschließlich Stämme C. albicans, C. glabrata, S. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, sowie mit einer begrenzten Anzahl von Stämmen VON. dubliniensis, C. incepicua, C. guilliermondii, Scedosporium spp. (einschließlich S. apiospermum, S. prolificans) und Fusarium spp.

Andere Pilzinfektionen, bei denen Voriconazol (mit teilweiser oder vollständiger Reaktion), eingeschlossen einzelne Fälle von Infektionen durch EINLternaria spp., Blastomyces Dermatitis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Kokzidiose Immitis, Conidiobolus Coronatus, Kryptococcus neoformans, Exserohilum Rostratum, Exophiola Spinifera, Fonsecaea Pedrosoi, Madurella Myzetomatis, Paecilomyces Lilacinus, Penicillium , einschließlich P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis und Trichosporon spp., einschließlich T. beigelii.

In vitro Voriconazol-Aktivität gegen klinische Stämme wurde nachgewiesen Acremonium spp., Alternaria spp., Bipola ist spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Das Wachstum der meisten Stämme wurde bei Voriconazol-Konzentrationen von 0,05 bis 2 ug / ml unterdrückt.

Im vitro Aktivität von Voriconazol in Bezug auf Curvularia spp. und Sporothrix spp. Seine klinische Bedeutung ist jedoch unbekannt.

Pharmakokinetik:

allgemeine Charakteristiken

Voriconazol in mikronisierter Form löst sich schneller auf und wird absorbiert, indem es in die Körpergewebe eindringt, was zu einer ausgeprägteren antimykotischen Wirkung führt. Pharmakokinetische Parameter von Voriconazol sind durch signifikante interindividuelle Variabilität gekennzeichnet.

Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist aufgrund der Sättigung seines Metabolismus nichtlinear. Wenn die Dosis erhöht wird, steigt die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC). Die Erhöhung der oralen Dosis von 200 mg 2-mal / Tag auf 300 mg 2-mal / Tag führt zu einem Anstieg AUC im Durchschnitt 2,5 mal. Die Wirkung von Voriconazol bei Verabreichung einer Erhaltungsdosis von 200 mg (oder 100 mg bei Patienten unter 40 kg) entspricht der Wirkung von Voriconazol bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 3 mg / kg. Bei oraler Verabreichung mit einer Erhaltungsdosis von 300 mg (oder 150 mg bei Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg) entspricht die Exposition mit Voriconazol bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 4 mg / kg.

Bei oraler Gabe von Voriconazol ist die Gleichgewichtskonzentration innerhalb der ersten 24 Stunden erreicht. Wenn das Medikament zweimal täglich in mittleren (aber nicht in sättigenden) Dosen verschrieben wird, dann wird Voriconazol kumuliert und die Gleichgewichtskonzentrationen werden bei den meisten Patienten bis zum 6. Tag erreicht.

Absaugung und Verteilung

Voriconazol wird nach oraler Gabe schnell und nahezu vollständig resorbiert; maximale Konzentration im Blutplasma (VON_m_Oh) ist in 1-2 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Die Bioverfügbarkeit von Voriconazol zur oralen Verabreichung beträgt 96%, bei wiederholter Einnahme von Lebensmitteln mit hohem Fettgehalt C_mOh und AUC Abnahme um 34% bzw. 24%. Die Absorption von Voriconazol hängt nicht vom pH-Wert des Magensaftes ab.

Das durchschnittliche Verteilungsvolumen von Voriconazol im Gleichgewichtszustand beträgt 4,6 l / kg, was auf eine aktive Verteilung von Voriconazol im Gewebe hinweist. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt 58%.

Voriconazol durchdringt die Blut-Hirn-Schranke (BBB) und wird in der Gehirn-Rückenmarksflüssigkeit bestimmt.

Stoffwechsel

Gemäß den Forschungsergebnissen im vitro bestimmt das Voriconazol unter der Wirkung von Cytochrom-Isoenzymen metabolisiert R₄₅₀ - CYP2C19, CYP2C9, CYP3EIN4, während CYP2C19 spielt eine wichtige Rolle im Metabolismus von Voriconazol. Dieses Enzym zeigt einen ausgeprägten genetischen Polymorphismus, und daher ist ein reduzierter Metabolismus von Voriconazol bei 15-20% der Vertreter asiatischer Abstammung und 3-5% der Vertreter der kaukasoiden und negroiden Rassen möglich.

Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist N-oxid (72% unter den im Blutplasma zirkulierenden Metaboliten, die mit einer radioaktiven Markierung markiert sind). Dieser Metabolit hat eine minimale antifungale Aktivität und trägt nicht zur klinischen Wirkung von Voriconazol bei.

Ausscheidung

Voriconazol wird als Metaboliten nach Biotransformation in der Leber ausgeschieden; In unveränderter Form werden weniger als 2% der verabreichten Dosis über die Nieren ausgeschieden.

Nach wiederholter Verabreichung von Voriconazol werden etwa 83% der Dosis im Urin gefunden. Die meisten (> 94%) der Gesamtdosis werden innerhalb der ersten 96 Stunden nach der Einnahme ausgeschieden.

Halbwertzeit (T_1/2) Voriconazol ist dosisabhängig und beträgt bei einer inneren Dosis von 200 mg etwa 6 Stunden. In Zusammenhang mit der Nichtlinearität der Pharmakokinetik, der Größenordnung T_1/2 erlaubt nicht, die Kumulation oder Ausscheidung von Voriconazol vorherzusagen.

Pharmakokinetik in speziellen Gruppen

Fußboden

Mit mehrfacher Verabreichung von Voriconazol in C_maxund AUC bei gesunden jungen Frauen waren 83% bzw. 113% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). Signifikante Unterschiede C_mOh und AUC bei gesunden älteren Männern und gesunden älteren Frauen (≥ 65 Jahre) nicht. Die Gleichgewichtskonzentration von Voriconazol im Blutplasma bei Frauen war 100% höher als die von Männern. Die Notwendigkeit einer Dosisanpassung in Bezug auf das Geschlecht ist nicht angegeben. Die Konzentrationen im Blutplasma bei Männern und Frauen sind ähnlich.

Alter

Mit mehrfacher Verabreichung von Voriconazol in C_mOhund AUC bei gesunden älteren Männern (≥65 Jahre) um 61% bzw. 86% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). Signifikante Unterschiede C_mOh und AUC bei gesunden älteren Frauen (≥65 Jahre) und gesunden jungen Frauen (18-45 Jahre) nicht.

Die Sicherheit von Voriconazol bei jungen und älteren Patienten ist dieselbe, bei der die Korrektur der Dosis von Voriconazolo je nach Alter nicht erforderlich ist.

Kinder

Die geschätzte Gesamtkonzentration von Voriconazol bei Kindern mit oraler Verabreichung einer zweimal täglichen Erhaltungsdosis von 9 mg / kg (maximal 350 mg) ist vergleichbar mit der von Erwachsenen, die Voriconazol oral in einer Dosis von 200 mg zweimal täglich einnehmen von Voriconazol mit intravenöser Gabe in einer Dosis von 8 mg / kg ist doppelt so hoch wie bei einer Einnahme von 9 mg / kg. Die Bioverfügbarkeit von Voriconazol zur oralen Anwendung bei Kindern kann in diesem Alter durch eine Malabsorption und ein ausreichend niedriges Körpergewicht begrenzt sein, und in diesem Fall kann eine intravenöse Verabreichung indiziert sein.

Bei den meisten Jugendlichen entspricht die Konzentration von Voriconazol im Blutplasma diesem Parameter bei erwachsenen Patienten. Im Vergleich zu Erwachsenen wurden jedoch bei einigen Jugendlichen mit niedrigem Körpergewicht weniger Voriconazol-Konzentrationen im Plasma beobachtet, und bei Kindern lagen sie näher bei denselben Werten. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse sollten Jugendliche im Alter von 12 bis 14 Jahren mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg eine Dosis von Voriconazol erhalten, die für die Anwendung bei Kindern empfohlen wird.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Mit einer Einzeldosis von 200 mg Voriconazol bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 41-60 ml / min) bis schwerer (CF unter 20 ml / min) ist der Grad der Pharmakokinetik von Voriconazol nicht signifikant Die Bindung von Voriconazol an Plasmaproteine ist bei Patienten mit unterschiedlich ausgeprägter Niereninsuffizienz ähnlich (siehe Abschnitte "Dosierung und Anwendung" und "Besondere Hinweise").

Funktionsstörung der Leber

Nach einer einzigen Einnahme des Medikaments in einer Dosis von 200 mg AUC Voriconazol ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberzirrhose (Klassen A und B auf der Child-Pugh-Skala) 233% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion.

Funktionsstörungen der Leber beeinflussen die Bindung von Voriconazol an Plasmaproteine nicht.

Mit wiederholter Einnahme der Droge nach innen AUC Voriconazol ist vergleichbar bei Patienten mit Leberzirrhose von mittlerer Schwere (Klasse B auf der Child-Pugh-Skala), die das Medikament in einer Erhaltungsdosis von 100 mg 2 mal / Tag erhielten, und bei Patienten mit normaler Leberfunktion erhalten Voriconazol in einer Dosis von 200 mg 2 mal / Tag. Es liegen keine Informationen zur Pharmakokinetik von Voriconazol bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose vor (Grad C auf der Child-Pugh-Skala). Empfehlungen zur Dosierung des Arzneimittels (siehe Abschnitte "Dosierung und Anwendung" und "Besondere Anweisungen").

Indikationen:

- Invasive Aspergillose;

- Candida bei Patienten ohne Neutropenie;

- schwere invasive Formen von Candidiasis Infektionen (einschließlich Candida krusei);

- Candidiasis der Speiseröhre;

- schwere Pilzinfektionen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.

- andere schwere invasive Pilzinfektionen mit Intoleranz oder refraktär zu anderen Arzneimitteln;

- Prävention von Pilzinfektionen bei Patienten mit eingeschränkter Funktion des Immunsystems, Fieber und Neutropenie, aus Hochrisikogruppen (Empfänger von hämatopoetischen Stammzelltransplantationen, Patienten mit Rückfall von Leukämie);

- Prävention von invasiven Pilzinfektionen bei Patienten (Erwachsene und Kinder über 12 Jahre) in Risikogruppen, wie z. B. Empfänger von hämatopoetischen Stammzelltransplantation.

Kontraindikationen:

- Überempfindlichkeit gegen Voriconazol oder andere Komponenten des Arzneimittels;

- Die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol und den folgenden Arzneimitteln ist indikativ: Isoenzym-Substrate CYP3EIN4-Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid und Chinidin; Sirolimus; Rifampicin, Carbamazepin und lang wirkende Barbiturate (Phenobarbital); Rifabutin; Ritonavir in hohen Dosen (400 mg und höher zweimal täglich); Efavirenz in Dosen von 400 mg und mehr einmal täglich (mit Voriconazol in Standarddosen); Ergotalkaloide (Ergotamin, Dihydroergotamin); Johanniskraut (der Induktor von Cytochrom R₄₅₀ und P-Glykoprotein) (siehe Abb. "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln");

- Voriconazol ist bei Kindern unter 3 Jahren (für diese Darreichungsform) kontraindiziert.

Vorsichtig:

Mit erhöhter Empfindlichkeit gegenüber anderen Drogen - Derivate von Azolen.

Das Arzneimittel wird Patienten mit schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz mit Vorsicht verabreicht.

Voriconazol sollte bei Patienten mit proarrhythmischen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden: angeborene oder erworbene Verlängerung des Intervalls QT, Kardiomyopathie, insbesondere Herzinsuffizienz, Sinusbradykardie, Vorhandensein symptomatischer Arrhythmie, gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten, die Verlängerungsintervall verursachen QT.

Bei Patienten mit Elektrolytstörungen, wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, sollte Voriconazol ebenfalls beachtet werden.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Es gibt keine ausreichenden Informationen über die Verwendung des Arzneimittels bei Schwangeren. In experimentellen Tierversuchen wurde festgestellt, dass Voriconazol in hohen Dosen hat eine toxische Wirkung auf die Fortpflanzungsfunktion. Das mögliche Risiko für den Menschen ist unbekannt.

Voriconazol sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer wenn der erwartete Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fötus übersteigt.

Die Ausscheidung von Voriconazol mit der Muttermilch wurde nicht untersucht. Für die Dauer des Medikaments sollte das Stillen abgebrochen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der gesamten Therapie mit Voricosis zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Dosierung und Verabreichung:

Das Medikament VORIKOZ (mikronisiert) wird oral 1 Stunde vor den Mahlzeiten oder 1 Stunde nach den Mahlzeiten verschrieben. Die Tablette sollte vollständig, nicht flüssig, mit ausreichend Wasser abgepudert werden.

Vor dem Beginn der Therapie ist es notwendig, solche Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie zu korrigieren.

Bei Erwachsenen wird das Medikament am ersten Tag mit der empfohlenen Sättigungsdosis verschrieben, so dass am ersten Tag der Therapie eine Konzentration vor dem Erreichen des Gleichgewichts im Blutplasma erreicht wird.

Hinweise	Patienten mit Körpergewicht ≥40 kg	Patienten mit einem Körpergewicht <40 kg
Die Sättigungsdosis alle Indikationen (erste 24 h) 6 mg / kg alle 12 Stunden intravenöses Voriconazol für mindestens 7 Tage, danach kann auf orale Aufnahme des Arzneimittels umgestellt werden, sofern der Patient in der Lage ist, Arzneimittel zur oralen Verabreichung einzunehmen.
Erhaltungsdosen (nach den ersten 24 Stunden)
Prävention von invasiven Pilzinfektionen bei Patienten (Erwachsene und Kinder über 12 Jahre) von Risikogruppen, wie z. B. Empfänger von hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Prävention von "Durchbruch" Pilzinfektionen bei febrilen Patienten	200 mg alle 12 Stunden	100 mg alle 12 Stunden
Invasive Aspergillose, Infektionen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp., andere schwere invasive Pilzinfektionen.	200 mg alle 12 Stunden	100 mg alle 12 Stunden
Candida bei Patienten ohne Neutropenie	200 mg alle 12 Stunden	100 mg alle 12 Stunden
Candidiasis der Speiseröhre	200 mg alle 12 Stunden	100 mg alle 12 Stunden

Dosisauswahl

Wenn die Wirksamkeit der Therapie unzureichend ist, kann die Erhaltungsdosis für die Einnahme alle 12 Stunden von 200 mg auf 300 mg erhöht werden, und bei Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg kann die Dosis von 100 mg auf 150 mg erhöht werden alle 12 Stunden.

Wenn das Medikament in hoher Dosis (innerhalb von 300 mg alle 12 Stunden) intolerant ist, wird die Erhaltungsdosis für die Einnahme nach 12 Stunden allmählich um 50 mg auf eine Dosis von 200 mg reduziert (für Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 40) kg - bis zu 100 mg alle 12 Stunden).

Die Dauer der Behandlung sollte so kurz wie möglich sein, abhängig von der klinischen Wirkung und den Ergebnissen der mykologischen Untersuchung. Die Behandlungsdauer sollte 180 Tage nicht überschreiten.

Prävention bei Erwachsenen und Kindern

Der prophylaktische Einsatz des Medikaments sollte am Tag der Transplantation begonnen werden und kann bis zu 100 Tagen fortgesetzt werden. Eine Verlängerung der Prophylaxe bis zu 180 Tagen nach der Transplantation ist nur im Falle einer Fortsetzung der immunsuppressiven Therapie oder der Entwicklung der "Graft-versus-Host" (TPH) -Reaktion möglich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Voriconazol für mehr als 180 Tage in klinischen Studien wurden nicht untersucht.

Das Dosierungsschema für die Prävention ist dasselbe wie für die Behandlung in den entsprechenden Altersgruppen.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Die Korrektur der Dosis von Voriconazol zur oralen Anwendung bei Patienten mit leichter oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist nicht erforderlich.

Funktionsstörung der Leber

Bei akuten Leberschäden mit erhöhter Aktivität von "Leber" Transaminasen (ALT, HANDLUNG) Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, aber die Leberfunktion sollte überwacht werden, um einen weiteren Anstieg der Transaminaseaktivität festzustellen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion von leichter oder mittlerer Schwere (Klasse A und B auf der Child-Pugh-Skala) sollte eine Standard-Sättigungsdosis von Voriconazol verordnet werden, und die Erhaltungsdosis sollte um den Faktor 2 verringert werden.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Grad C auf der Child-Pugh-Skala) Voriconazol sollte nur in Fällen verschrieben werden, in denen der beabsichtigte Nutzen das potenzielle Risiko übersteigt, in welchem Fall es notwendig ist, den Zustand des Patienten ständig zu überwachen, um Zeichen von toxischen Effekten des Rauschgifts zu identifizieren.

Ältere Patienten

Dosisanpassungen bei älteren Patienten sind nicht erforderlich.

Verwenden Sie bei Kindern

Das Medikament in Form von Tabletten wird Kindern verschrieben, falls ein Kind Tabletten schlucken kann.

Die Dosierung von Voriconazol bei Kindern (im Alter von 3 bis 12 Jahren) und Jugendlichen im Alter von 12 bis 14 Jahren und einem Körpergewicht von weniger als 50 kg)

Intravenös	Verschlucken
Die Sättigungsdosis (die ersten 24 Stunden) 9 mg / kg alle 12 Stunden	Nicht empfohlen
Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 Stunden) 8 mg / kg 2 mal täglich	9 mg / kg alle 12 Stunden (Höchstdosis von 350 mg zweimal täglich)

Es wird empfohlen, die Therapie mit der intravenösen Einführung von Voriconazol zu beginnen, und die Möglichkeit der oralen Verabreichung des Arzneimittels Vorikoz sollte nur nach der klinischen Verbesserung und der Fähigkeit des Patienten, orale Medikamente einzunehmen, in Betracht gezogen werden. Es sollte berücksichtigt werden, dass die Wirkung des Arzneimittels bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 8 mg / kg etwa doppelt so hoch ist wie bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 9 mg / kg.

Pharmakokinetik und Verträglichkeit höherer Dosen von Voriconazol zur oralen Anwendung bei Kindern wurden nicht untersucht.

Anwendung von Voriconazol bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion nicht studiert.

Für Jugendliche (im Alter von 12 bis 14 Jahren mit einem Körpergewicht von 50 kg oder mehr, 15 bis 18 Jahre, unabhängig vom Körpergewicht) Die Dosierung von Voriconazol ist die gleiche wie für Erwachsene.

Korrektur der Dosis

Bei unzureichender klinischer Reaktion des Patienten kann die Dosis in Schritten von 1 mg / kg erhöht werden (oder 50 mg, wenn eine maximale orale Dosis von 350 mg anfänglich verwendet wurde).

Wenn das Kind die Therapie in der vorgeschriebenen Dosis nicht verträgt, sollte es in Schritten von 1 mg / kg (oder 50 mg, wenn eine maximale orale Dosis von 350 mg ursprünglich verwendet wurde) reduziert werden.

Nebenwirkungen:

Das Folgende sind unerwünschte Phänomene, die bei der Verwendung des Arzneimittels beobachtet wurden und möglicherweise mit der Behandlung verbunden waren.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Anomalien in den Augen, Anomalien in den Ergebnissen der funktionellen Leberuntersuchungen, Fieber, Hautausschlag, Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, periphere Ödeme, Bauchschmerzen, Atemdepression. Unerwünschte Reaktionen wurden gewöhnlich leicht oder mäßig ausgedrückt. Eine klinisch signifikante Abhängigkeit der Arzneimittelsicherheit von Alter, Rasse oder Geschlecht wurde nicht aufgedeckt.

Kriterien für die Häufigkeitsschätzung: sehr häufig, • 10%; oft, • 1% und <10%; selten, • 0,1% und <1%; selten, • 0,01% und <0,1%, sehr selten <0,01%, die Häufigkeit ist unbekannt - es ist unmöglich, die Häufigkeit anhand der verfügbaren Daten zu bestimmen.

Herzkrankheit: oft - supraventrikuläre Arrhythmie, Tachykardie, Bradykardie; selten - Kammerflimmern, ventrikuläre Extrasystole, ventrikuläre Tachykardie, supraventrikuläre Tachykardie; selten - die Arrhythmie des Typs "pirouette", die volle atrioventrikuläre Blockade, die Blockierung des Bündels des Bündels, die Arrhythmie des Knotens.

Gefäßerkrankungen: häufig - arterielle Hypotonie, Phlebitis; selten - Thrombophlebitis.

Störungen aus dem hämatopoetischen System und lymphatischen System: oft - Agranulozytose, Panzytopenie, Thrombozytopenie, Anämie; selten - Knochenmarksdepression, Leukopenie, Lymphadenopathie, Eosinophilie, disseminiertes intravasales Gerinnungssyndrom.

Aus dem Nervensystem: sehr oft - Kopfschmerzen; oft Synkope, Zittern, Schwindel, Krämpfe, Nystagmus, Parästhesien, Benommenheit, Schwindel; selten - zerebrales Ödem, Enzephalopathie, extrapyramidale Störung, periphere Neuropathie, Ataxie, Hypästhesie, Dysgeusie (gestörte Geschmackswahrnehmung); selten - hepatische Enzephalopathie, Hyenna-Barré-Syndrom.

Von der Seite des Sehorgans: sehr oft - Sehbehinderung (verschwommenes Sehen, Chromotopie, Photophobie); oft - Blutung in der Netzhaut des Auges; selten - Optikusneuritis, Ödem des Sehnervs, Augenhöhlenkrise, Skleritis, Diplopie, Blepharitis; selten - Atrophie des Sehnervs, Hornhauttrübung.

Verletzungen des Hörorgans und des Gleichgewichtsorgans: selten - Schwindel, Hypoakusie, Tinnitus.

Störungen des Atmungssystems, Thorax und Mediastinum: oft - Lungenödem, akutes Atemnotsyndrom; sehr oft - Atemdepression.

Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt: sehr oft - Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen; oft - Cheilitis, Verdauungsstörungen, Verstopfung; selten - Duodenitis, Glossitis, Pankreatitis, Ödem der Zunge.

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege: oft akutes Nierenversagen, Hämaturie; selten - Nekrose der Nierentubuli, Proteinurie, Nephritis.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes: sehr oft - ein Ausschlag; häufig - exfoliative Dermatitis, Alopezie, Hautjucken, makulopapulöser Ausschlag, Erythem; selten - toxische epidermale Nekrolyse, Angioödem, Erythema multiforme, Psoriasis, allergische Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom, Lichtempfindlichkeit, Urtikaria, Purpura, papulöser Ausschlag, makulärer Ausschlag, Ekzem; selten - Pseudoporphyrie, persistierendes Arzneimittel-Erythem; Häufigkeit unbekannt - Dermale Form des systemischen Lupus erythematodes.

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes: oft - Rückenschmerzen; selten - Arthritis; Frequenz ist unbekannt - Periostitis.

Störungen des endokrinen Systems: selten - Insuffizienz der Nebennierenrinde, Hypothyreose, selten - Hyperthyreose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: sehr oft - periphere Ödeme, oft - Hypokaliämie, Hypoglykämie, Hyponatriämie (in Post-Registrierung Studien gezeigt).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen: häufig - Sinusitis, Gastroenteritis, Gingivitis; selten - pseudomembranöse Kolitis, Lymphangitis, Peritonitis.

Allgemeine Störungen: sehr oft Pyrexie; häufig - grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost, Asthenie, Brustschmerzen, Gesichtsödem (periorbitales Ödem, Schwellung der Lippen, Schwellung des Mundes).

Erkrankungen des Immunsystems: selten - allergische Reaktionen; selten anaphylaktoide Reaktionen.

Störungen des hepatobiliären Systems: sehr oft - Anomalien in den Ergebnissen der funktionellen Leberuntersuchungen, erhöhte Aktivität Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase, alkalische Phosphatase, Gamma-Glutamyltransferase, Lactat-Dehydrogenase, Hyperbilirubinämie; oft - Gelbsucht, cholestatische Gelbsucht, Hepatitis; selten - Cholezystitis, Cholelithiasis, Lebervergrößerung, Leberinsuffizienz.

Psychische Störungen: oft - Halluzinationen, Depression, Angst Schlaflosigkeit, Agitation, Verwirrung.

Neubildungen gutartig, maligne und unspezifische (einschließlich Zysten und Polypen): Häufigkeit unbekannt - Plattenepithelkarzinom der Haut.

Forschung: oft - Erhöhung der Konzentration von Kreatinin im Blut, selten - Verlängerung des Intervalls QT auf einem Elektrokardiogramm, eine Erhöhung der Konzentration von Harnstoff im Blut, eine Erhöhung der Konzentration von Cholesterin im Blut.

Nebenwirkung bei Kindern

Es wurde festgestellt, dass die unerwünschten Wirkungen des Arzneimittels bei Kindern im Alter von 3 bis 12 Jahren denen bei Erwachsenen ähnlich sind.Kinder hatten eine höhere Häufigkeit von Leberenzymaktivität. Im Zuge von Post-Registration-Studien wurde die Entwicklung einer Pankreatitis bei Kindern mit Voriconazol-Therapie sowie das häufigere Auftreten von Hautreaktionen aufgedeckt.

Überdosis:

Behandlung: Gegenmittel Voriconazol ist nicht bekannt, wenn notwendig, führen symptomatische Therapie, ist es möglich, Magenspülung durchzuführen. Voriconazol wird in Hämodialyse mit einer Clearance von 121 ml / min ausgegeben. Im Falle einer Überdosierung ist eine Hämodialyse indiziert.

Interaktion:

Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom-Isoenzymen P₄₅₀(CYP2C19, CYP2C9 und CYP3EIN4) kann zu einer Zunahme oder Abnahme der Konzentration von Voriconazol im Blutplasma führen.

Voriconazol hemmt die Aktivität von Cytochrom-P-Isoenzymen450 - CYP2C19, CYP2C9 und CYP3EIN4, - und kann die Plasmakonzentration von Substanzen erhöhen, die unter Beteiligung von Cytochrom-P-Isoenzymen metabolisiert werden450

Die Wechselwirkungen von Voriconazol mit anderen Arzneimitteln und Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung sind in der folgenden Tabelle dargestellt:

Medikament (Mechanismus der Interaktion)	Interaktion: Veränderung Pharmakokinetische Parameter (%)	Empfehlungen für gleichzeitig Anwendung von
Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Chinidin und Terfenadin [CYP Isoenzymsubstrate3EIN4]	Wechselwirkungen sind nicht untersucht worden, aber es besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass erhöhte Konzentrationen dieser Arzneimittel zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können_C und in seltenen Fällen das Auftreten von ventrikulären Tachykardien des Typs "Pirouette"	Kontraindiziert
Carbamazepin und langwirksame Barbiturate (z. B. Phenobarbital, Mefobarbital) [starke Induktoren Cytochrom R₄₅₀]	Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht, aber Carbamazepin und lang wirkende Barbiturate sind wahrscheinlich signifikant reduzieren Plasmakonzentrationen von Voriconazol	Kontraindiziert
Efavirenz (Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor) [Cytochrom-Induktor R₄₅₀; Inhibitor und Substrat des Isoenzyms CYP3A4J
Gleichzeitige Anwendung von Efavirenz in einer Dosis von 400 mg einmal täglich und Voriconazol in einer Dosis von 200 mg zweimal täglich *	VON_m_Oh Efavirenz ↑ 38% AUC_t Efavirenz ↑ 44% VON_m_OhVoriconazol ↓61% AUC_T Voriconazol-↓77%	Die Anwendung von Standard-Dosen von Voriconazol und Efavirenz 400 mg einmal täglich ist kontraindiziert.
Gleichzeitige Anwendung von 300 mg Efavirenz einmal täglich und Voriconazol 400 mg zweimal täglich	Im Vergleich zu Efavirenz 600 mg einmal täglich: VON_m_Oh Efavirenz ↔ AUC_tEfavirenz↑17%	Eine gleichzeitige Anwendung ist möglich, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol zweimal täglich auf 400 mg erhöht wird und die Efavirenz-Dosis auf 300 mg einmal täglich reduziert wird.
	Im Vergleich zu 200 mg Voriconazol zweimal täglich: VON_m_Oh Voriconazol ↑ 23% AUC_T Voriconazol ↓17 %	Mit dem Entzug der Voriconazol-Therapie sollte die Anfangsdosis von Efavirenz wiederhergestellt werden.
Ergotalkaloide (zB Ergotamin und Dihydroergotamin) [Substrate des Isoenzyms CYP3A4]	Die Interaktion von Voriconazol mit Mutterkornalkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) wurde nicht untersucht, aber es ist sehr wahrscheinlich, dass Voriconazol kann zu einer Erhöhung der Konzentrationen dieser Medikamente im Blutplasma führen und zu Ergotismus führen.	Kontraindiziert
Rifabutin [ein starker Induktor von Cytochrom R₄₅₀] 300 mg einmal täglich	VON_m_Oh Voriconazol ↓ 69% AUC_T Voriconazol ↓ 78% VON_m_Oh Rifabutin ↑ 195% AUC_T Rifabutin ↑ 331%
300 mg einmal täglich (bei gleichzeitiger Anwendung von 400 mg Voriconazol zweimal täglich) *	Im Vergleich zu 200 mg Voriconazol zweimal täglich: VON_m_OhVoriconazol ↑ 104% AUC_T Voriconazol ↑ 87%	Kontraindiziert
Rifampicin (600 mg einmal täglich) [ein potenter Cytochrom-Induktor R₄₅₀]	VONmOh Voriconazol ↓93% AUC_T Voriconazol ↓96%	Kontraindiziert
Ritonavir (Proteaseinhibitor) [starker Cytochrom-Induktor R₄₅₀; Inhibitor und Isoenzymsubstrat CYP3EIN4/ Hohe Dosen (400 mg zweimal täglich)	VON_m_Oh AUC_T Ritonavir ↔ VON_m_Oh Voriconazol ↓66% AUC_T Voriconazol ↓82%	Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und hohen Dosen von Ritonavir (400 mg und mehr zweimal täglich) ist kontraindiziert.
Niedrige Dosen (100 mg zweimal täglich) *	VON_mOh Ritonavir ↓25% AUC_T Ritonavir ↓ 13% VON_mOh Voriconazol ↓24% AUC_T Voriconazol ↓ 39 %	Bewerben Sie sich gleichzeitig Voriconazol und Ritonavir in niedrigen Dosen (100 mg zweimal täglich) sollte nur gegeben werden, wenn der erwartete Nutzen der Einnahme von Voriconazol das Risiko ihrer kombinierten Anwendung signifikant übersteigt
Johanniskraut perforiert [Induktor von Cytochrom R₄₅₀ und P-Glykoprotein] 300 mg dreimal täglich (gleichzeitige Anwendung mit einer Einzeldosis von Voriconazol 400 mg)	Laut einer unabhängigen Studie: AUC_0-∞Voriconazol ↓59%	Kontraindiziert
Everolimus [Substrat des Isoenzyms CYP3A4 und P-Glykoprotein]	Die Interaktion wurde jedoch nicht untersucht Voriconazolkann wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von Everolimus signifikant erhöhen.	Eine gleichzeitige Nutzung wird nicht empfohlen, da dies erwartet wird Voriconazol signifikant erhöht die Konzentration von Everolimus im Blutplasma. Im Moment gibt es nicht genug Informationen, um eine Korrektur des Dosierungsregimes zu empfehlen.
Fluconazol (200 mg einmal täglich) [Inhibitor der Isoenzyme CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4J	VON_m_Oh Voriconazol↑57% AUC_T Voriconazol ↑ 79% Änderungen VON_m_Oh und AUC_t Fluconazol nicht etabliert	Ein geeignetes Regime für die Dosisanpassung und / oder die Aufnahmefrequenz von Voriconazol und Fluconazol ist nicht festgelegt. Falls falls Voriconazol Wird nach Fluconazol angewendet, wird empfohlen, dass eine sorgfältige Überwachung unerwünschter Reaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Voriconazol empfohlen wird.
Phenytoin [Substrat des Isoenzyms CYP2C9 und ein starker Induktor von Cytochrom R₄₅₀] 300 mg einmal täglich	VON_m_Oh Voriconazol ↓49 % AUC_T Voriconazol ↓ 69%	Vermeiden Sie die gleichzeitige Verabreichung von Voriconazol und Phenytoin, es sei denn, der Nutzen des Patienten übersteigt das Risiko. Es wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen von Phenytoin zu überwachen.
300 mg einmal täglich (gleichzeitige Anwendung mit Voriconazol in einer Dosis von 400 mg zweimal täglich)	VON_m_Oh Phenytoin ↑67% AUC_T Phenytoin ↑81% Im Vergleich zu Voriconazol 200 mg zweimal täglich, VON_m_OhVoriconazol ↑34% AUC_T Voriconazol ↑39%	Eine gleichzeitige Anwendung ist nur möglich, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 5 mg / kg intravenös oder 200 mg bis 400 mg oral zweimal täglich erhöht wird (bei Patienten mit einem Gewicht unter 40 kg von 100 mg bis 200 mg oral zweimal täglich).
Antikoagulanzien Warfarin (30 mg einmal mit 300 mg Voriconazol zweimal täglich) [Substrat des Isoenzyms CYP2C9J	Die Erhöhung der maximalen Prothrombinzeit war ungefähr zweifach.	Wenn Patienten, die Cumarin-Präparate erhalten, verschrieben werden Voriconazol. es ist in kurzen Intervallen notwendig, die Prothrombinzeit zu überwachen und die Antikoagulanzien entsprechend auszuwählen.
Andere orale Antikoagulanzien, beispielsweise Fenprokumon, Acenocoumarol [Substrate von Isoenzymen CYP2C9 und CYP3EIN4]	Es wird angenommen dass Voriconazol kann die Plasmakonzentration von Cumarinen erhöhen, was zu einer Verlängerung der Prothrombinzeit führen kann.
Benzodiazepine (z.B. MidazolamTriazolam, Alprazolam) [Substrate des Isoenzyms CYP3A4]	Im vitro Voriconazol kann einen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Benzodiazepinen verursachen, die durch das Isoenzym metabolisiert werden CYP3EIN4, und verursachen die Entwicklung von länger anhaltenden Beruhigungseffekt.	Es wird empfohlen, die Angemessenheit der Dosisanpassung für Benzodiazepine zu bewerten.
Immunsuppressiva [isoenzymatische Substrate CYP3EIN4] Sirolimus (2 mg einmal)	Laut einer unabhängigen Studie: VON_mOh Sirolimus ↑ 6,6 mal AUC_0-∞ Sirolimus ↑ 11 mal	Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Sirolimus ist kontraindiziert.
Cyclosporin (bei Patienten, die einer Nierentransplantation unterzogen wurden und sich in einem stabilen Zustand befinden)	VON_mOh Cyclosporin ↑ 13% AUC_T Cyclosporin ↑70%	Wenn Voriconazol Patienten verschrieben wird, die es erhalten CiclosporinEs wird empfohlen, die Dosis von Ciclosporin um die Hälfte zu reduzieren und seine Konzentration im Blutplasma zu überwachen. Eine Erhöhung der Konzentration von Cyclosporin ist begleitet von Nephrotoxizität. Nach Voriconazol-Aufhebung ist es notwendig, die Konzentration von Cyclosporin zu kontrollieren und gegebenenfalls seine Dosis zu erhöhen.
Tacrolimus (0,1 mg / kg einmal)	VON_m_OhTacrolimus ↑ 117% AUC_t Tacrolimus ↑ 221%	Wenn Voriconazol Patienten verschrieben wird, die es erhalten TacrolimusEs wird empfohlen, die Dosis des letzteren auf ein Drittel zu reduzieren und seine Konzentration im Blutplasma zu überwachen. Erhöhte Konzentration von Tacrolimus wird von Nephrotoxizität begleitet. Nach Absetzen von Voriconazol Es ist notwendig, die Konzentration von Tacrolimus zu überwachen und, falls erforderlich, die Dosis zu erhöhen.
Langwirksame Opiate [isoenzymatische Substrate CYP3EIN4J Oxycodon (10 mg einmal)	Laut einer unabhängigen Studie: VON_m_Oh Oxycodon ↑ 1,7-mal AUC_0-∞ Oxycodon ↑ 3,6 mal	Die Möglichkeit, die Dosis von Oxycodon und anderen langwirksamen Opiaten zu reduzieren, die durch das Isoenzym metabolisiert werden CYP3EIN4 (z. B. Hydrocodon). Es kann notwendig sein, den Zustand des Patienten in kurzen Zeitabständen zu überwachen, um unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit Opiaten zu entwickeln.
Methadon (32-100 mg einmal täglich) [Substrat des Isoenzyms CYP3A4	VON_m_Oh RMetadon (aktiver Metabolit) ↑ 31% AUC_T R-Metadon (aktiver Metabolit) ↑ 47% VON_mOh S-Metadon ↑ 65% AUC_T SMethadon ↑ 103%	Eine Erhöhung der Konzentration von Methadon im Blutplasma führt zu toxischen Effekten, einschließlich der Verlängerung des QT-Intervalls. Es wird empfohlen, dass der Patient häufig auf die Entwicklung unerwünschter Reaktionen und Toxizität (einschließlich Verlängerung des QT-Intervalls) in Verbindung mit Methadon überwacht wird. Möglicherweise müssen Sie die Methadondosierung reduzieren.
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) [Substrate des Isoenzyms CYP2C9] Ibuprofen (einmal 400 mg)	VON_mOh S-ibuprofen ↑ 20% AUC_0-∞ SIbuprofen ↑ 100%	Patienten sollten beobachtet werden, um mögliche toxische Wirkungen zu identifizieren und, falls erforderlich, die Dosis von NSAIDs anzupassen.
Diclofenac (50 mg einmal)	VON_mOh Diclofenac ↑ 114% AUC_0-∞ Diclofenac ↑78%
Omeprazol (40 mg einmal täglich) * [Inhibitor des Isoenzyms CYP2C19; Substrat von Isoenzymen CYP2C19 und CYP3A4]	VON_mOh Omeprazol ↑ 116% AUC_T Omeprazol ↑ 280% VON_mOh Voriconazol ↑ 15% AUC_T Voriconazol ↑ 41% Voriconazol kann auch die Wirkung anderer Protonenpumpenhemmer hemmen, die Substrate des Isoenzyms sind CYP2C19, was zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieser Medikamente führen kann.	Eine Korrektur der Voriconazol-Dosis ist nicht erforderlich. Wenn Sie Voriconazol bei Patienten beginnen, die bereits eine Omeprazol-Therapie in Dosen von 40 mg oder mehr erhalten, wird eine Dosisreduktion von Omeprazol um die Hälfte empfohlen.
Orale Kontrazeptiva * [isoenzymatische Substrate CYP3EIN4; Inhibitoren von Isoenzym CYP2C19] Norethisteron / Ethinylestradiol (1 mg / 0,35 mg einmal täglich)	VON_mOh Ethinylestradiol↑36% AUC_TEthinylestradiol ↑ 61% VON_mOh Norethisteron ↑ 15% AUC_T Norethisteron ↑ 53% VON_mOh Voriconazol ↑ 14% AUC_T Voriconazol ↑46%	Es wird empfohlen, den Zustand des Patienten für die Entwicklung von unerwünschten Reaktionen im Zusammenhang mit der Verwendung von oralen Kontrazeptiva und Voriconazol zu überwachen.
Narkotische Analgetika von kurzer Wirkung [isoenzymatische Substrate CYP3EIN4] Alfentanil (eine Einzeldosis von 20 μg / kg bei gleichzeitiger Verwendung von Naloxon)	Laut unabhängiger Forschung: AUC₀_-∞ Alfentanil ↑ 6 mal	Es sollte die Möglichkeit einer Reduktion der Dosis von Alfentanil, Fentanyl und anderen kurz wirkenden narkotischen Analgetika bewertet werden, die eine ähnliche chemische Struktur wie Alfentanilom und das metabolisierbare Isoenzym CYP3A4 (z. B. Sufentanil) aufweisen. Die Patienten sollten ständig überwacht werden, um Atemdepression oder andere Nebenwirkungen zu vermeiden, die mit der Anwendung von kurz wirkenden narkotischen Analgetika verbunden sind. Bei Bedarf sollte ihre Dosis reduziert werden.
Fentanyl (Einzeldosis von 5 m kg / kg)	Laut einer unabhängigen Studie: AUC_0-∞ Fentanyl ↑ 1,34 mal
Statine (zum Beispiel Lovastatin) [isoenzymatische Substrate CYP3EIN4]	Die Wechselwirkung wurde jedoch nicht untersucht, Voriconazol kann die Plasmakonzentrationen von Statinen erhöhen, die durch ein Isoenzym metabolisiert werden CYP3EIN4 und kann zu Rhabdomyolyse führen.	Es sollte die Möglichkeit einer Dosisreduktion der Statine geprüft werden.
Derivate von Sulfonylharnstoffen (z. B. Tolbutamid, Glipizid, Glibenclamid) [Substrate des Isoenzyms CYP2C9J	Die Wechselwirkung wurde jedoch nicht untersucht, Voriconazol kann die Plasmakonzentrationen von Sulfonylharnstoffen erhöhen und Hypoglykämie verursachen.	Es ist notwendig, die Konzentration von Glukose im Blutplasma sorgfältig zu überwachen.
Vinca-Alkaloide (zum Beispiel Vincristin und Vinblastin) [Substrate des Isoenzyms CYP3A4]	Voriconazol kann die Vinca-Alkaloide (Vincristin und Vinblastin) im Blutplasma erhöhen und Neurotoxizität verursachen.	Es wird empfohlen, die Möglichkeit der Korrektur der Vinca-Alkaloide-Dosis zu prüfen.
Andere Inhibitoren der HIV-Protease (AI) (zB Saquinavir, Amprenavir und Nelfinavir) * [Inhibitoren und Substrate des Isoenzyms CYP3A4J	Forschung im vitro Beweise dafür Voriconazol kann den Metabolismus von HIV-Proteaseinhibitoren hemmen: Saquinavir, Amprenavir und Nelfinavir. Im Gegenzug können HIV-Proteaseinhibitoren den Metabolismus von Voriconazol unterdrücken.	Es wird empfohlen, dass der Patient sorgfältig auf Anzeichen einer Arzneimittelvergiftung und / oder mangelnde Wirkung überwacht wird. Wahrscheinlich ist Korrektur einer Dosis von Vorbereitungen erforderlich.
Andere nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) (z. B. Delavirdin, Nevirapin) * [Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom R₄₅₀ und Substrate des Isoenzyms CYP3A4]	Forschung im vitro zeigten, dass der Voriconazol - Metabolismus durch NNRTI gehemmt werden kann, und Voriconazol wiederum kann den Stoffwechsel der NNRTI hemmen. Basierend auf den Ergebnissen der Studie über die Wirkung von Efavirenz auf VoriconazolEs kann angenommen werden, dass NNRTIs den Metabolismus von Voriconazol verstärken können.	Es wird empfohlen, den Zustand des Patienten sorgfältig auf die Entwicklung von toxischen Wirkungen und / oder mangelnder Wirkung zu überwachen. Möglicherweise müssen Sie die Medikamentendosis anpassen.
Cimetidin (400 mg zweimal täglich) [hemmt unspezifisch Cytochrom R₄₅₀ und erhöht den pH-Wert des Magensaftes]	VON_m_OhVoriconazol↑18% AUC_T Voriconazol ↑23%	Eine Dosiskorrektur ist nicht erforderlich
Digoxin (0,25 mg einmal täglich) [P-Glykoprotein-Substrat]	VON_m_Oh Digoxin ↔ AUC_T Digoxin	Eine Dosiskorrektur ist nicht erforderlich
Indinavir (800 mg dreimal täglich) [Inhibitor und Substrat des Isoenzyms CYP3A4]	VON_m_OhIndinavir ↔ AUC_t Indinavir ↔ VON_m_Oh Voriconazol AUC_T Voriconazol	Eine Dosiskorrektur ist nicht erforderlich
Antibiotika der Makrolidgruppe Erythromycin (1 g zweimal täglich) [Inhibitor des Isoenzyms CYP3A4]	VON_m_Ohund AUC_T Voriconazol	Eine Dosiskorrektur ist nicht erforderlich
Azithromycin (500 mg einmal täglich)	VON_m_Oh und AUC_T Voriconazol Die Wirkung von Voriconazol auf den Metabolismus von Erythromycin oder Azithromycin ist nicht bekannt.
Mycophenolsäure (1 g einmal) [Uridin-5-diphosphat-Glucuronyltransferasesubstrat]	VON_m_Oh Mycophenolsäure AUC_t Mycophenolsäure ↔	Eine Dosiskorrektur ist nicht erforderlich
Prednisolon (60 mg einmal) [Substrat des Isoenzyms CYP3A4]	VON_m_Oh Prednisolon ↑ 11% AUC₀_-∞ Prednisolon ↑ 34%	Eine Dosiskorrektur ist nicht erforderlich
Ranitidin (150 mg zweimal täglich) [erhöht den pH-Wert des Magensaftes]	VON_m_Ohund AUC_T Voriconazol ↔	Eine Dosiskorrektur ist nicht erforderlich

Der pharmakokinetische Parameter, der auf dem 90% -Konfidenzintervall des mittleren geometrischen Wertes basiert, ist innerhalb (↔), höher (↑) oder niedriger (↓) des Intervalls 80-125%.

* Gegenseitige Wirkung.

AUC_T, AUC_t, AUC₀_-∞ - Fläche unter der Kurve "Konzentrations-Zeit" während der Dosierungsperiode, vom Zeitpunkt der Verabreichung des Arzneimittels bis zur sichtbaren Konzentration im Blutplasma, vom Moment der Arzneimittelverabreichung bis zum Unendlichen.

Spezielle Anweisungen:

Die Entnahme des Materials für die Aussaat und andere Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) zum Isolieren und Identifizieren von Krankheitserregern sollte vor Beginn der Behandlung erfolgen. Die Behandlung kann vor den Ergebnissen der Laboruntersuchungen beginnen. Nach Erhalt dieser Ergebnisse ist es jedoch notwendig, die antimykotische Therapie anzupassen.

Zu den Arten, die am häufigsten Infektionen beim Menschen verursachen, gehören: VON. Albicans, VON. Parapsilosis, VON. tropicalis, VON. Glabrata und C. kgbenutzenich, während für alle von ihnen die minimale suppressive Konzentration (MIC) von Voriconazol in der Regel weniger als 1 mg / ml ist. aber im vitro Voriconazol-Aktivität gegen Pilze verschiedener Arten Candida ist nicht das Gleiche. Insbesondere die MIC von Voriconazol für Fluconazol-resistente Isolate von C. Glabrata ist bei Isolaten, die gegenüber Fluconazol empfindlich sind, proportional höher als die MHK. In dieser Hinsicht Pilze der Gattung Candida In allen möglichen Fällen identifizieren Sie sich auf der Artenebene. Wenn es möglich ist, die Empfindlichkeit von Pilzen gegenüber antimykotischen Arzneimitteln zu bestimmen, sollten die Werte der MIC unter Verwendung von Schwellenkriterien interpretiert werden.

Nebenwirkungen aus dem Herz-Kreislauf-System. Die Verwendung von Voriconazol ist mit einer Verlängerung des Intervalls verbunden QT auf einem Elektrokardiogramm, das von seltenen Fällen von Kammerflimmern / -flattern bei schwer kranken Patienten mit multiplen Risikofaktoren wie kardiotoxische Chemotherapie, Kardiomyopathie, Hypokaliämie und Begleittherapie begleitet wird, die zur Entstehung dieser Komplikation beitragen könnten.

Voriconazol sollte bei Patienten mit den folgenden potenziell proarrhythmischen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden:

- angeborenes oder erworbenes Verlängerungsintervall QT;

- Kardiomyopathie, insbesondere in Kombination mit Herzinsuffizienz;

- Sinusbradykardie;

- bestehende Arrhythmien mit klinischen Manifestationen;

- gleichzeitige Verwendung von Medikamenten, die das Intervall verlängern QT (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Drogen").

Elektrolytstörungen, zum Beispiel Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, sollten, falls erforderlich, vor und während der Therapie überwacht und beseitigt werden Voriconazol th.

Bei Tests an gesunden Probanden wurde die Wirkung von Voriconazol auf das Intervall untersucht QT auf dem EKG mit einzelnen Dosen, die die übliche tägliche Dosis nicht mehr als 4 Male überschritten, wurde es gefunden, dass keiner der Themen eine Vergrößerung des Intervalls hatte QT bei 60 oder mehr Millisekunden von der Norm entfernt. Außerdem hatte keiner der Versuchspersonen eine Überschreitung des Intervalls über der klinisch signifikanten Schwelle von 500 ms.

Hepatotoxizität. Die Häufigkeit von klinisch signifikanten Anstieg der Aktivität von "hepatischen" Transaminasen bei Patienten, die Voriconazol, ist 13,4%. In den meisten Fällen sind die Leberfunktionsparameter sowohl während der Fortsetzung der Behandlung ohne Änderung der Dosis oder nach ihrer Korrektur als auch nach Beendigung der Therapie normalisiert. Bei der Anwendung von Voriconazol waren Fälle schwerer Hepatotoxizität (Gelbsucht, Hepatitis und Leberzellinsuffizienz, die zum Tod führten) bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen selten.

Unerwünschte Erscheinungen aus der Leber werden hauptsächlich bei Patienten mit schweren Erkrankungen, hauptsächlich malignen Bluttumoren beobachtet. Bei Patienten ohne Risikofaktoren werden vorübergehende Reaktionen der Leber, einschließlich Hepatitis und Gelbsucht, beobachtet. Eine Leberfunktionsstörung ist in der Regel reversibel und geht nach Absetzen der Behandlung über.

Überwachung der Leberfunktion. Während der Behandlung mit Voriconazol wird empfohlen, die Leberfunktion sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen ständig zu überwachen. Die klinische Betreuung solcher Patienten sollte eine Laborbeurteilung der Leberfunktion (insbesondere Aktivitätsbestimmung) umfassen HANDLUNG und ALT) zu Beginn der Behandlung mit Voriconazol und mindestens einmal pro Woche während des ersten Therapiemonats. Im Falle einer Fortsetzung der Behandlung in Abwesenheit von Änderungen in den biochemischen Parametern der Leberfunktion kann die Häufigkeit der Laboruntersuchungen auf einmal pro Monat reduziert werden. Mit einem deutlichen Anstieg der biochemischen Parameter der Leberfunktion Voriconazol sollte verworfen werden, es sei denn, das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Therapie gemäß der medizinischen Bewertung rechtfertigt keine weitere Verwendung (siehe Abschnitt "Anwendung und Dosierung").

Sehstörungen. Bei der Behandlung mit Voriconazol treten bei etwa 21% der Patienten Sehstörungen auf: verschwommenes Sehen, Veränderungen der Farbwahrnehmung oder Photophobie. Sehstörungen sind vorübergehend und vollständig reversibel; In den meisten Fällen verschwinden sie spontan innerhalb von 60 Minuten. Bei wiederholter Anwendung von Voriconazol kommt es zu einer Schwächung ihrer Schwere. Sehstörungen sind in der Regel leicht zu äußern, erfordern selten einen Abbruch der Behandlung und führen zu keinen Fernwirkungen.

Der Mechanismus der Entwicklung von Sehstörungen ist unbekannt. Entschlossen, dass Voriconazol Reduziert die Amplitude der Wellen im Elektroretinogramm (ERG) bei gesunden Probanden.Diese Veränderungen wachsen nicht ERG mit fortgesetzter Behandlung für 29 Tage und verschwand vollständig nach dem Absetzen von Voriconazol.

Die Langzeittherapie mit Voriconazol (durchschnittlich 169 Tage) bei Patienten mit Parakokzidioidose hatte keinen klinisch signifikanten Effekt auf die Sehfunktion, was durch die Ergebnisse der Tests für Sehschärfe, Gesichtsfeld, Farbwahrnehmung und Kontrastempfindlichkeit bestätigt wurde.

Laut Post-Marketing-Forschung gibt es Berichte über die Entwicklung von Fällen von Sehstörungen, die für lange Zeit bestehen, insbesondere das Auftreten eines "Schleiers" vor den Augen, Optikusneuritis und Ödeme der Papille. Es sollte angemerkt werden, dass diese Störungen am häufigsten bei schwer kranken Patienten auftreten und / oder eine begleitende Therapie erhalten, die solche unerwünschten Phänomene verursachen kann.

Nebenwirkungen von den Nieren. Bei schwer erkrankten Patienten Voriconazol, gab es Fälle von Entwicklung von akutem Nierenversagen, die wahrscheinlich mit der Therapie von primären oder Begleiterkrankungen mit nephrotoxischen Drogen verbunden war.

Überwachung der Nierenfunktion. Patienten sollten beobachtet werden, um Anzeichen einer eingeschränkten Nierenfunktion zu identifizieren. Hierzu müssen insbesondere Labortests durchgeführt werden, um die Konzentration von Kreatinin im Blutserum zu bestimmen (siehe Abschnitt "Art der Anwendung und Dosierung").

Überwachung der Pankreasfunktion. Erwachsene und Kinder mit Risikofaktoren für akute Pankreatitis (kürzliche Chemotherapie, hämatopoetische Stammzelltransplantation) sollten einem Screening unterzogen werden (Bestimmung der Amylase- und Lipaseaktivität im Blutserum), um das Problem der Voriconazol-Therapie anzugehen.

Unerwünschte Haut Nebenwirkungen. Wenn Voriconazol-Therapie häufig Hautreaktionen entwickeln, vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen, während Sie andere Medikamente einnehmen. In den meisten Fällen wurde ein leichter bis mäßiger Hautausschlag beobachtet.

Während der Behandlung mit Voriconazol kam es bei den Patienten zu seltenen Fällen von exfoliativen Hautreaktionen wie dem Stevens-Johnson-Syndrom.

Wenn der Patient exfoliative Hautreaktionen entwickelt, dann Voriconazol sollte abgebrochen werden. Da während der Therapie mit Voriconazol die Entwicklung einer Photosensibilisierung möglich ist, wird empfohlen, dass Patienten (einschließlich Kinder) direkte Sonneneinstrahlung vermeiden und Schutzmaßnahmen wie das Tragen von Kleidung und die Verwendung von Sonnenschutzmitteln mit hohem UV-Schutzfaktor ergreifenSPF).

Langzeitbehandlung

Bei Patienten mit Haut-Photosensibilitätsreaktionen und zusätzlichen Risikofaktoren wird über die Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen der Haut und Melanomen vor dem Hintergrund einer längeren Therapie berichtet. Wenn ein Patient phototoxischen Reaktionen ausgesetzt ist, sollte er von entsprechenden Spezialisten konsultiert und an einen Dermatologen geschickt werden. Voriconazol sollte in Betracht gezogen werden. Bei Fortsetzung der Therapie mit Voriconazol sollte der Patient trotz Auftreten von phototoxischen Hautläsionen regelmäßig dermatologisch untersucht werden, um präkanzeröse Hauterkrankungen frühzeitig zu erkennen und zu behandeln. Wenn der Patient Hautläsionen im Zusammenhang mit präkanzerösen Hauterkrankungen, Plattenepithelkarzinomen, entwickelt Zellkarzinom der Haut oder des Melanoms, sollte die Therapie mit Voriconazol abgesetzt werden.

Noninfektiöse Periostitis. Bei Patienten nach einer Transplantation, die eine Langzeittherapie mit Voriconazol erhielten, wurden Fälle von Periostitis berichtet. Die Therapie mit Voriconazol sollte abgebrochen werden, wenn der Patient Knochenschmerzen hat und das Röntgenbild Veränderungen zeigt, die für eine Periostitis charakteristisch sind.

Verwenden Sie bei Kindern. Voriconazol ist für die Anwendung bei Kindern im Alter von 3 Jahren (für eine bestimmte Darreichungsform) und älter bei konstanter Überwachung der Leberfunktion angezeigt. Die Bioverfügbarkeit von Voriconazol zur oralen Anwendung bei Kindern im Alter von 3 Jahren (für eine gegebene Darreichungsform) bis 12 Jahre kann durch beeinträchtigte Absorption oder vermindertes Körpergewicht reduziert werden. In solchen Fällen ist eine intravenöse Verabreichung von Voriconazol indiziert.

Die Häufigkeit phototoxischer Reaktionen bei Kindern ist höher. Aufgrund der Tatsache, dass phototoxische Läsionen zu Plattenepithelkarzinomen (PKC) ausarten können, sollten Kinder strenge Maßnahmen ergreifen, um die Haut vor ultravioletter Strahlung zu schützen.Kinder mit Anzeichen von Lichtalterung der Haut, wie Lentigo oder Sommersprossen, wird empfohlen, die Sonne und wird von einem Dermatologen auch nach Absetzen der Behandlung untersucht.

Narkotische Analgetika der kurzen Wirkung (Substrate des Isoenzyms СYР3А4)

Da die Halbwertszeit von Alfentanil, wenn es gleichzeitig mit Voriconazol angewendet wird, um das Vierfache erhöht ist, ist eine sorgfältige Überwachung unerwünschter Phänomene im Zusammenhang mit der Anwendung von narkotischen Analgetika, einschließlich einer längeren Überwachung der Atemfunktion, erforderlich.

Langwirkende narkotische Analgetika (Substrate des Isoenzyms CYP3EIN4)

Es sollte möglich sein, die Dosis von Oxycodon und anderen langwirkenden narkotischen Analgetika zu reduzieren, die durch das Isoenzym metabolisiert werden CYP3EIN4 (Hydrocodon) bei gleichzeitiger Anwendung mit Voriconazol. Es ist notwendig, unerwünschte Phänomene, die mit der Anwendung von narkotischen Analgetika verbunden sind, sorgfältig zu überwachen (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

Phenytoin (ein starker Induktor von Cytochrom P450 und Isoenzymsubstrat CYP2C9)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Phenytoin und Voriconazol wird empfohlen, die Phenytoinkonzentration kontinuierlich zu überwachen. Wenn möglich, sollte die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin vermieden werden, es sei denn, der erwartete Nutzen übersteigt das potenzielle Risiko (siehe "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

Efavirenz (Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor, Cytochrom-P450-Induktor-Inhibitor und Isoenzym-Substrat CYP3EIN4)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol und Efavirenz sollte die Dosis von Voriconazol zweimal täglich auf 400 mg erhöht und die Efavirenz-Dosis alle 24 Stunden auf 300 mg reduziert werden (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

Rifabutin

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin ist kontraindiziert, da Rifabutin signifikant reduziert die Konzentration von Voriconazol im Blutplasma.

Ritonavir (ein starker Induktor von Cytochrom P450 Inhibitor und Isoenzymsubstrat CYP3EIN4)

Bewerben Sie sich gleichzeitig Voriconazol und Ritonavir in niedrigen Dosen (100 mg zweimal täglich) sollte nur gegeben werden, wenn der erwartete Nutzen der Einnahme von Voriconazol das Risiko ihrer kombinierten Anwendung signifikant übersteigt (siehe Abschnitte "Gegenanzeigen" und "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

Everolimus (isoenzymatisches Substrat CYP3EIN4 und P-Glykoprotein)

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Everolimus wird nicht empfohlen, da dies erwartet wird Voriconazol signifikant erhöht die Konzentration von Everolimus im Plasma Blut. Im Moment gibt es nicht genug Informationen, um eine Korrektur des Dosierungsregimes zu empfehlen.

Methadon (isoenzymatisches Substrat CYP3EIN4)

Eine Erhöhung der Konzentration von Methadon im Blutplasma führt zu toxischen Effekten, einschließlich einer Verlängerung des Intervalls QT. Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol und Methadon ist es notwendig, die Manifestation unerwünschter und toxischer Wirkungen genau zu überwachen. Bei Bedarf kann die Methadondosierung reduziert werden (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

Fluconazol (Inhibitor von Isoenzymen CYP2C9, CYP2C19 und CYP3F4)

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Fluconazol bei gesunden Probanden führt zu einem signifikanten Anstieg von C_max und AUCT Voriconazol. Ein geeignetes Regime für die Dosisanpassung und / oder die Aufnahmefrequenz von Voriconazol und Fluconazol ist nicht festgelegt. Falls falls Voriconazol Wird nach Fluconazol angewendet, wird empfohlen, dass eine sorgfältige Überwachung unerwünschter Reaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Voriconazol empfohlen wird.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Voriconazol kann eine vorübergehende und reversible Sehbeeinträchtigung verursachen, einschließlich des Auftretens eines "Schleiers" vor den Augen, einer beeinträchtigten / gesteigerten visuellen Wahrnehmung und / oder Photophobie. Bei solchen Symptomen sollten Patienten die Durchführung potenziell gefährlicher Handlungen vermeiden, insbesondere beim Fahren oder bei der Verwendung komplexer Geräte. Bei der Einnahme von Voriconazol sollten Patienten das Auto nicht nachts fahren.

Formfreigabe / Dosierung:Tabletten mit einer Filmbeschichtung, 50 mg und 200 mg beschichtet.

Verpackung:

Mit 1, 2, 4, 5, 7 oder 10 Tabletten in einer Blisterpackung aus Al / PVDC oder einer Blisterpackung aus Al / Al. Durch 1, 2, 5 oder 10 Blasen [№ 1 (1x1); № 2 (1x2); № 4 (1x4; 2x2); № 5 (1x5); № 7 (1x7); № 10 (1x10; 2x5); № 14 (2x7); № 40 (10x4); № 50 (5x10; 10x5); № 70 (7x10; 10x7); № 100 (10x10)] mit Anweisungen für die Verwendung in einer Packung Karton.

Für Krankenhäuser: Für 100, 500 oder 1000 Tabletten in einem Beutel aus PVC, eine Verpackung mit Anweisungen für die Verwendung in einem Gefäß aus Polyethylen hoher Dichte.

Lagerbedingungen:

An einem trockenen, dunklen Ort bei einer Temperatur von 8 ° C bis 25 ° C lagern.

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

3 Jahre.

Verwenden Sie nicht nach Ablaufdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-003577

Datum der Registrierung:19.04.2016

Haltbarkeitsdatum:19.04.2021

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Highgans Laboratories Pvt. GmbH.Highgans Laboratories Pvt. GmbH. Indien

Hersteller: & nbsp;

HIGLANCE LABORATORIES Pvt. GmbH. Indien

Darstellung: & nbsp;Pharma Gruppe, LLCPharma Gruppe, LLCRussland

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;06.03.2017

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

VORICOZ (Voricoze)