Voriconazol Sandoz - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Hilfsstoffe: Lactosemonohydrat (Pharmatosis 200M) 63,250 mg, vorgelatinierte Stärke (Maisstärke 1500) 24,250 mg, Croscarmellose-Natrium (Ac-di-Sol) 6.250 mg, Povidon (Kollidon K 30) 5.000 mg, Magnesiumstearat 1.250 mg;

Zusammensetzung für Tablettenüberzüge: runterfallen II weißes ZZK58715 (HPC2910 / Hypromellose 6sP (E464) 1.500 mg, Lactosemonohydrat 1.012 mg, Titandioxid (E171) 0.900 mg, Triacetin 0.337 mg) 3.750 mg.

1 Tablette, filmbeschichtet, 200 mg, enthält:

aktive Substanz: Voriconazol 200.000 mg;

Hilfsstoffe: Lactosemonohydrat (Pharmacosis 200M) 253.000 mg, vorgelatinierte Stärke (Maisstärke 1500) 97.000 mg, Croscarmellose-Natrium (Ac-di-Sol) 25.000 mg, Povidon (Kollidon K 30) 20.000 mg, Magnesiumstearat 5.000 mg;

Zusammensetzung für Tablettenüberzüge: runterfallen II White ZZK58715 (HPC2910 / Hypromellose 6sP (E464) 6.000 mg, Lactosemonohydrat 4.050 mg, Titandioxid (E171) 3.600 mg, Triacetin 1.350 mg) 15.000 mg.

Beschreibung:

Tabletten 50 mg: weiße oder fast weiße, runde, bikonvexe Tabletten, die mit einer Filmhülle überzogen sind, auf der einen Seite "50" eingraviert und auf der anderen Seite glatt.

Tabletten 200 mg: weiße oder fast weiße, längliche, bikonvexe Tabletten, die mit einer Filmhülle überzogen sind, auf der einen Seite "200" und auf der anderen Seite glatt eingraviert sind.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antimykotikum

ATX: & nbsp;

J.02.A. C.03 Voriconazol

Pharmakodynamik:

Wirkmechanismus

Voriconazol ist ein Breitspektrum-Antimykotikum aus der Gruppe der Triazole. Der Wirkungsmechanismus von Voriconazol ist mit der Hemmung der Demethylierung von 14α-Sterol verbunden, vermittelt über pilzliches Cytochrom P450, das ein Schlüsselstadium in der Biosynthese von Ergosterol darstellt. Die Anreicherung von 14α-Methylsterol korreliert mit dem anschließenden Verlust von Ergosterol in Pilzen Zellmembranen, die die antimykotische Aktivität von Voriconazol bestimmt. Man fand heraus, dass Voriconazol selektiver für Cytochrom P450-Isoenzyme von Pilzen als für verschiedene Enzymsysteme von Säugetier-Cytochrom P450.

Ein positiver Zusammenhang zwischen den mittleren, maximalen und minimalen Werten der Voriconazol-Konzentration im Blutplasma und der Wirksamkeit des Arzneimittels in therapeutischen Studien wurde nicht aufgedeckt, und dieser Zusammenhang wurde in präventiven Studien nicht untersucht.

Die pharmakodynamische und pharmakokinetische Analyse dieser klinischen Studien ergab eine positive Beziehung zwischen der Konzentration von Voriconazol im Blutplasma und einer Abweichung von der Norm der biochemischen Parameter der Leberfunktion sowie Sehstörungen.

Im vitro Voriconazol hat ein breites Spektrum an antimykotischer Wirkung: aktiv gegen Candida spp. (einschließlich der Stämme VON. krusei, resistent gegen Fluconazol und resistente Stämme VON. Glabrata und VON. Albicans), und zeigt auch eine fungizide Wirkung gegen alle untersuchten Stämme Aspergillus spp. und pathogene Pilze, die in letzter Zeit relevant geworden sind, einschließlich Scedosporium spp. oder Fusarium spp., die für andere vorhandene antimykotische Mittel begrenzt empfindlich sind.

Die klinische Wirksamkeit von Voriconazol (mit partieller oder vollständiger Remission) wurde bei Infektionen durch Aspergillus spp., einschließlich EIN. Flavus, EIN. Fumigatus, EIN. terreus, EIN. Niger, EIN. Nidulaner; Candida spp., einschließlich VON. Albicans, VON. Glabrata, VON. krusei, VON. Parapsilosis, VON. tropicalissowie für eine begrenzte Anzahl von Stämmen VON. dubliniensis, VON. unauffällig und VON. guilliermondii; Scedosporium spp., einschließlich S. Apiospermum, S. prolificans; Fusarium spp.

Andere Pilzinfektionen, bei denen Voriconazol (manchmal mit einer teilweisen oder vollständigen Antwort), eingeschlossen einzelne Fälle von Infektionen durch Alternaria spp., Blastomyces Dermatitis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Kokzidiose Immitis, Conidiobolus Coronatus, Kryptococcus neoformans, Exserohilum Rostratum, Exophiola Spinifera, Fonsecaea Pedrosoi, Madurella Myzetomatis, Paecilomyces Lilacinus, Penicillium spp., einschließlich Marneffei, Phialophora Richardssiae, Scopulariopsis Brevicaulis und Trichosporon spp.einschließlich Infektionen T. beigelii.

Voriconazol Aktivität wurde nachgewiesen im vitro in Bezug auf klinische Belastungen Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Das Wachstum der meisten Stämme wurde bei Voriconazol-Konzentrationen von 0,05 μg / ml bis 2 μg / ml unterdrückt.

Die Aktivität von Voriconazol in vitro in einer Beziehung Curvularia spp. und Sporothrix spp., aber die klinische Bedeutung dieses Effekts ist unbekannt.

Pharmakokinetik:

allgemeine Charakteristiken

Pharmakokinetische Parameter von Voriconazol sind durch signifikante interindividuelle Variabilität gekennzeichnet.

Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist aufgrund der Sättigung seines Metabolismus nichtlinear. Mit einer Erhöhung der Dosis von Voriconazol, eine unverhältnismäßige (ausgeprägter) Anstieg der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC_τ). Eine Erhöhung der oralen Dosis von 200 mg zweimal täglich auf 300 mg zweimal täglich führt zu einem Anstieg AUC_τ im Durchschnitt 2,5 mal. Die Wirkung von Voriconazol bei Verabreichung einer Erhaltungsdosis von 200 mg (oder 100 mg bei Patienten mit einem Gewicht von weniger als 40 kg) entspricht der Wirkung von Voriconazol bei intravenöser Anwendung in einer Dosis von 3 mg / kg. Bei oraler Verabreichung in einer Erhaltungsdosis von 300 mg (oder 150 mg bei Patienten mit einem Gewicht von weniger als 40 kg) ist die Exposition mit Voriconazol bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 4 mg / kg konsistent.

Bei Einnahme von Voriconazol in gesättigten Dosen ist die Gleichgewichtskonzentration innerhalb der ersten 24 Stunden erreicht. Wenn das Arzneimittel zweimal täglich in mittleren (aber nicht in sättigenden) Dosen verabreicht wird, dann wird Voriconazol kumuliert, und die Gleichgewichtskonzentrationen werden bei den meisten Patienten bis zum 6. Tag erreicht.

Absaugung und Verteilung

Voriconazol resorbierte nach oraler Gabe schnell und nahezu vollständig: die maximale Konzentration im Blutplasma (C_mOh) wird 1-2 Stunden nach Aufnahme erreicht. Die Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Verabreichung beträgt 96%. Bei wiederholter Anwendung von Voriconazol bei Lebensmitteln mit hohem Fettgehalt C_mOhund AUC_τ Abnahme um 34% bzw. 24%. Absorption von Voriconazol ist unabhängig von pH von Magensaft.

Das durchschnittliche Verteilungsvolumen von Voriconazol im Gleichgewichtszustand beträgt etwa 4,6 l / kg, was auf die aktive Verteilung von Voriconazol in Geweben hinweist. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt 58%. Voriconazol dringt in die Blut-Hirn-Schranke ein und wird in der Zerebrospinalflüssigkeit bestimmt.

Stoffwechsel

Laut Forschungsdaten im vitro Voriconazol wird in der Leber durch Isozyme metabolisiert CYP2C19, CYP2C9 und CYP3EIN4. Eine wichtige Rolle im Metabolismus von Voriconazol spielt das Isoenzym CYP2C19, die einen ausgeprägten genetischen Polymorphismus und damit einen verzögerten Metabolismus von Voriconazol zeigt, ist bei 15-20% der Vertreter asiatischer Abstammung und 3-5% der Vertreter der kaukasoiden und negroiden Rassen möglich. Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist NOxid, Fraktion das sind etwa 72% der Gesamtzahl der im Blutplasma zirkulierenden Metaboliten, die mit einem radioaktiven Isotop markiert sind. Dieser Metabolit hat eine minimale antimykotische Aktivität und beeinflusst die klinische Wirkung von Voriconazol nicht.

Ausscheidung

Voriconazol wird in Form von Metaboliten nach Biotransformation in der Leber ausgeschieden, in unveränderter Form werden weniger als 2% der applizierten Dosis des Arzneimittels über die Nieren ausgeschieden.

Nach wiederholter Verabreichung von Voriconazol innerhalb oder nach intravenöser Verabreichung im Urin werden etwa 83% bzw. 8% der Medikamentendosis nachgewiesen. Die meisten (> 94%) der Gesamtdosis von Voriconazol wird innerhalb der ersten 96 Stunden nach der Einnahme oder intravenös ausgeschieden.

Die Halbwertszeit (T_1/2) Voriconazol ist dosisabhängig und beträgt bei einer inneren Dosis von 200 mg etwa 6 Stunden. Im Zusammenhang mit der Nichtlinearität der Pharmakokinetik ist die Menge T_1/2erlaubt nicht, die Kumulation oder Ausscheidung von Voriconazol vorherzusagen.

Pharmakokinetik in speziellen Gruppen

Fußboden

Mit mehrfacher Verabreichung von Voriconazol in C_mOh und AUC_τ bei gesunden jungen Frauen waren 83% bzw. 113% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). Signifikante Unterschiede C_mOh und AUC_τ bei gesunden älteren Männern und gesunden älteren Frauen (≥ 65 Jahre) nicht. Die Gleichgewichtskonzentration von Voriconazol im Blutplasma bei Frauen war 100% höher als die von Männern. Es besteht keine Notwendigkeit, die Dosis von Voriconazol abhängig vom Geschlecht anzupassen. Die Konzentrationen im Blutplasma bei Männern und Frauen sind ähnlich.

Alter

Bei wiederholter Anwendung von Voriconazol in Form von Tabletten in C_mOh und AUC_τ bei gesunden älteren Männern (≥ 65 Jahre) um 61% und 86% jeweils höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). Signifikante Unterschiede C_mOh und AUC_τ bei gesunden älteren Frauen (≥65 Jahre) und gesunden jungen Frauen (18-45 Jahre) nicht.

Das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei jungen und älteren Patienten ist nicht anders. Es besteht keine Notwendigkeit, die Dosis von Voriconazol nach Alter anzupassen.

Kinder

Die geschätzte Gesamtkonzentration von Voriconazol bei Kindern mit oraler Verabreichung einer Erhaltungsdosis von 9 mg / kg (maximal 350 mg) 2-mal täglich ist vergleichbar mit der von Erwachsenen, wenn Voriconazol oral in einer Dosis von 200 mg 2-mal täglich eingenommen wird . Die Konzentration von Voriconazol mit einer intravenösen Dosis von 8 mg / kg ist doppelt so hoch wie die orale Verabreichung bei einer Dosis von 9 mg / kg. Die Bioverfügbarkeit von Voriconazol zur oralen Anwendung bei Kindern kann in diesem Alter durch eine Malabsorption und ein ausreichend niedriges Körpergewicht begrenzt sein, und in diesem Fall kann eine intravenöse Verabreichung indiziert sein.

Bei den meisten Jugendlichen entspricht die Konzentration von Voriconazol im Blutplasma diesem Parameter bei erwachsenen Patienten. Dennoch wurden bei einigen Jugendlichen mit niedrigem Körpergewicht im Vergleich zu Erwachsenen weniger Konzentrationen von Voriconazol im Blutplasma beobachtet und lagen bei Kindern näher bei den Werten des gleichen Index. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse sollten Jugendliche im Alter von 12 bis 14 Jahren mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg eine Dosis von Voriconazol erhalten, die für die Anwendung bei Kindern empfohlen wird.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Wenn Voriconazol einmal in einer Dosis von 200 mg von Patienten mit normaler Nierenfunktion oder mit eingeschränkter Nierenfunktion von milden (Kreatinin-Clearance 41-60 ml / min) zu schweren (CF <20 ml / min), der Grad der Pharmakokinetik von Voriconazol hängt nicht wesentlich vom Grad der eingeschränkten Nierenfunktion ab. Die Bindung von Voriconazol an Plasmaproteine ist bei Patienten mit unterschiedlichem Nierenversagen in etwa gleich (siehe "Dosierung und Verwaltungund "Spezielle Anweisungen").

Funktionsstörung der Leber

Nach einer einzigen Einnahme des Medikaments in einer Dosis von 200 mg AUC_τVoriconazol war bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberzirrhose (Klassen A und B nach der Klassifikation Child-Pugh) um 233% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Funktionsstörungen der Leber beeinflussen die Bindung von Voriconazol an Plasmaproteine nicht.

Mit wiederholter Einnahme der Droge nach innen AUC_τ Voriconazol ist vergleichbar bei Patienten mit Leberzirrhose von mittlerer Schwere (Klasse B nach der Child-Pugh-Klassifikation), die das Medikament in einer Erhaltungsdosis von 100 mg zweimal täglich erhalten, und bei Patienten mit normaler Leberfunktion, die das Medikament erhalten in einer Dosis von 200 mg zweimal täglich. Es liegen keine Informationen zur Pharmakokinetik von Voriconazol bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose vor (Klasse C nach der Child-Pugh-Klassifikation). Empfehlungen zur Dosierung finden Sie unter "Art der Verabreichung und Dosis."

Indikationen:

- Invasive Aspergillose;

- Candida bei Patienten ohne Neutropenie;

- Candidiasis der Speiseröhre;

- schwere invasive Candidiasis-Infektionen (einschließlich Candida krusei);

- schwere Pilzinfektionen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.;

- andere schwere invasive Pilzinfektionen mit Intoleranz oder refraktär zu anderen Arzneimitteln;

- Prophylaxe von Durchbruch Pilzinfektionen bei Patienten mit verminderter Funktion des Immunsystems, Fieber, Neutropenie, Hochrisikogruppe (Empfänger von hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSC), Patienten mit Rückfall von Leukämie);

- Prävention von invasiven Pilzinfektionen bei Patienten (Erwachsene und Kinder über 12 Jahre) mit hohem Risiko, wie Empfänger von hämatopoetischen Stammzelltransplantation.

Kontraindikationen:

- Überempfindlichkeit gegen Voriconazol oder eine andere Komponente des Arzneimittels;

- gleichzeitige Anwendung mit folgenden Arzneimitteln, die mit Hilfe des Isoenzyms CYP3A4 metabolisiert werden (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln"): Terfenadin, AstemizolCisaprid, Pimozid, Chinidin, Rifampicin, Carbamazepinlang wirkende Barbiturate (Phenobarbital), Efavirenz (in einer Dosis von 400 mg und höher einmal am Tag), Ritonavir (in einer Dosis von 400 mg und mehr 2 mal am Tag), Mutterkornalkaloide (Ergotamin, Dihydroergotamin), Sirolimus, RifabutinJohanniskrautpräparate parfümiert;

- Kinder unter 3 Jahren (für diese Darreichungsform);

- Mangel an Laktase, Laktoseintoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption.

Vorsichtig:

Überempfindlichkeit gegen andere Drogen - Azole, Leberinsuffizienz, schweres Nierenversagen, möglicherweise proaritmogene Bedingungen bei Patienten mit multiplen Risikofaktoren (angeborene oder erworbene Erhöhung des Intervalls QTKardiomyopathie, insbesondere mit Herzinsuffizienz, Sinus Bradykardie, das Vorhandensein von symptomatischen Arrhythmien, gleichzeitige Verwendung von Medikamenten, die das Intervall erhöhen QT), Elektrolytstörungen, wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Es gibt keine ausreichenden Informationen über die Anwendung von Voriconazol bei Schwangeren. In Tierversuchen wurde festgestellt, dass das Arzneimittel eine toxische Wirkung auf die Fortpflanzungsfunktion hat. Das mögliche Risiko für den Menschen ist unbekannt. Voriconazol sollte nicht bei Schwangeren angewendet werden, außer wenn der erwartete Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fetus deutlich übersteigt.

Die Ausscheidung von Voriconazol mit der Muttermilch wurde nicht untersucht.Für die Dauer des Medikaments sollte das Stillen abgebrochen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter bei der Anwendung von Voriconazol sollten zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Dosierung und Verabreichung:

Inside, 1 Stunde vor dem Essen oder 1 Stunde nach dem Essen.

Vor Beginn der Therapie sollten Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie korrigiert werden.

Erwachsene Patienten

Die Ernennung von Voriconazol sollte mit der intravenösen Verabreichung der empfohlenen Sättigungsdosis beginnen, um am ersten Tag eine ausreichende Konzentration im Blutplasma zu erreichen. Die intravenöse Verabreichung sollte für mindestens 7 Tage fortgesetzt werden, danach kann auf die orale Aufnahme des Medikaments umgestellt werden, vorausgesetzt, dass der Patient Medikamente zur oralen Verabreichung einnehmen kann. Angesichts der hohen Bioverfügbarkeit des Arzneimittels mit oraler Aufnahme, erreicht 96% (siehe Abschnitt "PharmakokinetikIn Gegenwart von klinischen Indikationen ist es möglich, von einer intravenösen zu einer oralen Verabreichung des Arzneimittels ohne Dosisanpassung überzugehen.

Die Tabelle enthält detaillierte Informationen zur Dosierung von Voriconazol.

	Intravenös	Innerhalb
	Intravenös	Patienten mit einem Körpergewicht von 40 kg und mehr	Patienten mit einem Gewicht von weniger als 40 kg
Gesättigte Dosis - alle Anzeigen (erste 24 h)	6 mg / kg alle 12 Stunden	Nicht empfohlen	Nicht empfohlen
Die Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 Stunden)
Prophylaxe von invasiven Pilzinfektionen bei Patienten (Erwachsene und Kinder über 12 Jahre), Hochrisikogruppen, wie Transplantatempfänger von hämatopoetischen Stammzellen / Prävention von "Durchbruch" von Pilzinfektionen bei febrilen Patienten	3-4 mg / kg alle 12 Stunden	200 mg alle 12 Stunden	100 mg alle 12 Stunden
Invasive Aspergillose / Infektionen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp. / andere schwere invasive Pilzinfektionen	4 mg / kg alle 12 Stunden	200 mg alle 12 Stunden	100 mg alle 12 Stunden
Candida bei Patienten ohne Neutropenie	3-4 mg / kg alle 12 Stunden	200 mg alle 12 Stunden	100 mg alle 12 Stunden
Candidiasis der Speiseröhre	Nicht ist festgelegt	200 mg alle 12 Stunden	100 mg alle 12 Stunden

Auswahl der Dosis für die orale Verabreichung

Bei unzureichender Wirksamkeit der Behandlung kann Voriconazol die Erhaltungsdosis für die orale Verabreichung um 200 mg alle 12 Stunden auf 300 mg alle 12 Stunden erhöhen. Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg kann die Dosis alle 12 Stunden von 100 mg auf 150 mg erhöht werden.

Wenn der Patient das Medikament nicht in hoher Dosis (dh 300 mg oral alle 12 Stunden) verträgt, wird die Erhaltungsdosis für die orale Anwendung schrittweise in Schritten von 50 mg bis 200 mg alle 12 Stunden reduziert (für Patienten mit einem Gewicht unter 40) kg, bis zu 100 mg alle 12 Stunden).

Dauer der Behandlung

Die Dauer der Behandlung sollte so kurz wie möglich sein, abhängig von der klinischen Wirkung und den Ergebnissen der mykologischen Untersuchung der Patienten. Die Behandlungsdauer sollte 180 Tage nicht überschreiten.

Prävention bei Erwachsenen und Kindern

Der prophylaktische Einsatz des Medikaments sollte am Tag der Transplantation begonnen werden und kann bis zu 100 Tagen fortgesetzt werden. Eine Verlängerung der Prophylaxe bis zu 180 Tagen nach der Transplantation ist nur bei Fortsetzung der immunsuppressiven Therapie oder Entwicklung der "Transplantat-gegen-Wirt" -Reaktion möglich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Voriconazol für mehr als 180 Tage in klinischen Studien wurde nicht ausreichend untersucht.

Das Dosierungsschema für die Prävention ist das gleiche wie im Fall der Behandlung in den entsprechenden Altersgruppen.

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Die Korrektur der Dosis von Voriconazol zur oralen Anwendung bei Patienten mit leichter oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist nicht erforderlich.

Funktionsstörung der Leber

Bei akuten Leberschäden, die sich durch erhöhte Aktivität von "Leber" -Transaminasen manifestieren: Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (HANDLUNG), Dosisanpassung ist nicht erforderlich, aber es wird empfohlen, die Leberfunktion weiter zu überwachen.

Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen A und B) sollten eine Standard-Sättigungsdosis des Arzneimittels erhalten und die Erhaltungsdosis sollte um den Faktor 2 verringert werden.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach der Child-Pugh-Klassifikation) Voriconazol sollte nur in Fällen verschrieben werden, in denen der erwartete Nutzen das mögliche Risiko übersteigt, und unter ständiger Überwachung, um Anzeichen von toxischen Wirkungen des Medikaments zu identifizieren.

Ältere Patienten

Korrektur der Dosis bei älteren Patienten ist nicht erforderlich.

Verwenden Sie bei Kindern

Das Medikament in Form von Tabletten wird Kindern verschrieben, falls ein Kind Tabletten schlucken kann.

Die Dosierung von Voriconazol bei Kindern (3 Jahre (für eine bestimmte Darreichungsform) bis 12 Jahre) und Jugendlichen im Alter von 12 bis 14 Jahren mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg:

	Intravenös	Innerhalb
Gesättigte Dosis (erste 24 h)	9 mg / kg alle 12 Stunden	Nicht empfohlen
Die Erhaltungsdosis (nach den ersten 24 Stunden)	8 mg / kg 2 mal am Tag	9 mg / kg 2-mal täglich (maximale Dosis von 350 mg zweimal täglich)

Es wird empfohlen, die Therapie mit intravenösem Voriconazol zu beginnen, und die Möglichkeit einer oralen Verabreichung des Arzneimittels sollte nur nach einer klinischen Verbesserung und der Fähigkeit des Patienten zur oralen Einnahme von Arzneimitteln in Betracht gezogen werden.Es sollte berücksichtigt werden, dass die Wirkung des Arzneimittels bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 8 mg / kg etwa doppelt so hoch ist wie bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 9 mg / kg.

Pharmakokinetik und Verträglichkeit höherer Dosen von Voriconazol zur oralen Anwendung bei Kindern wurden nicht untersucht.

Empfehlungen für die Anwendung von Voriconazol bei Kindern werden auf der Grundlage von Studien seiner Verwendung in Form eines Pulvers zur Herstellung einer Suspension zur oralen Verabreichung gegeben. Die Bioäquivalenz von Voriconazol in Form eines Pulvers zur Herstellung einer Suspension zur Einnahme und Tabletten bei Kindern wurde nicht untersucht. Angesichts der Tatsache, dass Kinder die Passage von Nahrung durch den Magen-Darm-Trakt verlangsamt haben, ist es wahrscheinlich, dass die Absorption von Voriconazol in Form von Tabletten anders ist als bei Erwachsenen.

Die Anwendung von Voriconazol bei Kindern im Alter von 2 bis 12 Jahren mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion wurde nicht untersucht.

Bei Jugendlichen (im Alter von 12 bis 14 Jahren mit einem Körpergewicht von 50 kg oder mehr, 15 bis 18 Jahre, unabhängig vom Körpergewicht) Voriconazol wird ebenso wie für Erwachsene dosiert.

Korrektur der Dosis

Wenn das klinische Ansprechen des Patienten unzureichend ist, kann die Dosis in Schritten von 1 mg / kg erhöht werden (oder 50 mg, wenn die maximale orale Dosis anfänglich 350 mg beträgt). Wenn das Kind die Therapie in der vorgeschriebenen Dosis nicht verträgt, sollte es in Schritten von 1 mg / kg (oder 50 mg, wenn eine maximale orale Dosis von 350 mg ursprünglich verwendet wurde) reduziert werden.

Nebenwirkungen:

Die Sicherheitsdaten für Voriconazol basieren auf den Ergebnissen einer Studie mit mehr als 2000 Personen (1655 Patienten mit Voriconazol für therapeutische Zwecke und 279 für prophylaktische Zwecke), dargestellt durch eine heterogene Population (Patienten mit maligner Blutbildung, HIV-infizierte Patienten mit ösophagealer Candidose und refraktärer Pilzinfektion, Patienten ohne Neutropenie mit Candidämie oder Aspergillose und gesunden Freiwilligen).

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Anomalien im Augenkörper, Abweichungen von den Normen der Ergebnisse von funktionellen Leberuntersuchungen, Fieber, Hautausschlag, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Kopfschmerzen, periphere Ödeme, Bauchschmerzen und Atemdepression. Unerwünschte Reaktionen wurden gewöhnlich leicht oder mäßig ausgedrückt. Eine klinisch signifikante Abhängigkeit der Arzneimittelsicherheit von Alter, Rasse oder Geschlecht wurde nicht aufgedeckt.

Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) werden unerwünschte Wirkungen nach ihrer Entwicklungshäufigkeit wie folgt eingeteilt: sehr oft (≥1/10), oft (aus ≥1/100 Vor <1/10), selten ≥1/1000 bis <1/100), selten (von ≥1 / 10000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10000); Häufigkeit ist unbekannt - nach den verfügbaren Daten konnte die Häufigkeit des Auftretens nicht festgestellt werden.

Herzkrankheit

häufig: supraventrikuläre Arrhythmie, Tachykardie, Bradykardie;

selten: Kammerflimmern, ventrikuläre Extrasystole, supraventrikuläre und ventrikuläre Tachykardie;

selten: Arrhythmie vom Typ "Pirouette", komplette AV-Block, Blockade der Beine des Bündels der Guiss, noduläre Arrhythmien.

Gefäßerkrankungen

häufig: arterielle Hypotonie, Phlebitis;

selten: Thrombophlebitis.

Verletzungen des Blut- und Lymphsystems

häufig: Agranulozytose (einschließlich febriler Neutropenie und Neutropenie), Panzytopenie, Thrombozytopenie (einschließlich immunthrombozytopenischer Purpura), Anämie;

selten: Knochenmarkdepression, Leukopenie, Lymphadenopathie, Eosinophilie, Syndrom der disseminierten intravasalen Gerinnung.

Störungen aus dem Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen;

häufig: Synkope, Tremor, Parästhesien, Benommenheit, Schwindel, Krämpfe, Nystagmus;

selten: Hirnödem, Enzephalopathie, extrapyramidale Störung, periphere Neuropathie, Ataxie, Hypästhesie, Dysgeusie (eine Verletzung der Geschmackswahrnehmung);

selten: hepatische Enzephalopathie, Guillain-Barré-Syndrom.

Störungen seitens des Sehorgans

Häufig: Sehstörungen (einschließlich verschwommenes Sehen, verschwommenes Sehen, Photophobie, Chloropie, Chromatographie, Farbenblindheit, Cyanopsie, Vorhandensein irisierender Kreise um die Lichtquellen im Gesichtsfeld, Nachtblindheit, Oszilloskopie, Photopsie, Szintillationsskotom, Sehschärfe, visuelle Helligkeit) Gesichtsfelddefekt, schwimmende Glaskörpertrübung und Xantopsie);

häufig: Blutung in die Netzhaut des Auges;

selten: Neuritis des Sehnervs, Ödem der Nippel des Sehnervs, okulogische Krise, Skleritis, Diplopie, Blepharitis;

selten: Atrophie des Sehnervs, Hornhauttrübung.

Verletzungen des Gehörs und der vestibulären Organe

selten: Schwindel, Hypoakusie, Tinnitus.

Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe

Häufig: Atemwegs beschwerden;

häufigLungenödem, akutes Atemnotsyndrom.

Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen;

häufig: Dyspepsie, Verstopfung, Cheilitis;

selten: Duodenitis, Glossitis, Pankreatitis, Ödem der Zunge.

Störungen der Nieren und der Harnwege

häufig: akutes Nierenversagen, Hämaturie;

selten: Nekrose der Nieren, Proteinurie, Nephritis.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Ausschlag;

häufig: exfoliative Dermatitis, Alopezie, Juckreiz, makulopapulöser Ausschlag, Erythem;

selten: Stevens-Johnson-Syndrom, Lichtempfindlichkeit, Urtikaria, Ekzem, toxische epidermale Nekrolyse, Angioödem, Erythema multiforme, Psoriasis, allergische Dermatitis, Purpura, papulöser Ausschlag, makulärer Ausschlag;

selten: Pseudoporphyrie, persistierendes Arzneimittel-Erythem;

Frequenz unbekannt: kutaner systemischer Lupus erythematodes.

Störungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes

häufig: Rückenschmerzen;

selten: Arthritis;

Frequenz unbekannt: Periostitis.

Störungen des endokrinen Systems

selten: Insuffizienz der Nebennierenrinde, Hypothyreose;

selten: Hyperthyreose.

Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung

Häufig: periphere Ödeme;

häufig: Hypokaliämie, Hypoglykämie, Hyponatriämie (identifiziert in Post-Registrierungsstudien).

Infektiöse und parasitäre Krankheiten

häufig: Sinusitis, Gastroenteritis, Gingivitis;

selten: Pseudomembranöse Kolitis, Lymphangitis, Peritonitis.

Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort

Häufig: Fieber;

häufig: Schüttelfrost, Asthenie, Schmerzen in der Brust, grippeähnliche Erkrankung, Gesichtsödem (einschließlich periorbitales Ödem, Ödem der Lippen und Schwellung des Mundes).

Erkrankungen des Immunsystems

selten: allergische Reaktionen;

selten: anaphylaktoide Reaktionen.

Störungen aus Leber und Gallengängen

Häufig: Abweichung von der Norm der Ergebnisse von funktionellen Leber-Tests (erhöhte Aktivität von Aspartat-Aminotransferase, Alanin-Aminotransferase, alkalische Phosphatase, Gamma-Glutamyltransferase, Lactat-Dehydrogenase, Hyperbilirubinämie);

häufig: Gelbsucht, cholestatische Gelbsucht, Hepatitis;

selten: Cholezystitis, Cholelithiasis, Lebervergrößerung, Leberinsuffizienz.

Störungen der Psyche

häufig: Halluzinationen, Depression, Angst, Schlaflosigkeit, Unruhe, Verwirrung.

Gutartig, bösartige und unspezifische Neoplasmen (einschließlich Zysten und Polypen)

Häufigkeit ist unbekannt: Plattenepithelkarzinom der Haut.

Labor- und instrumentelle Daten

häufig: erhöhte Serum-Kreatinin-Konzentration;

selten: Intervallverlängerung QT auf einem Elektrokardiogramm, eine Erhöhung der Konzentration von Harnstoff im Blutserum, eine Erhöhung der Konzentration von Cholesterin im Blutserum.

Nebenwirkung bei Kindern

Es wurde gefunden, dass die unerwünschten Wirkungen des Arzneimittels bei Kindern im Alter von 3 Jahren (für eine gegebene Dosierungsform) bis 12 Jahren denen bei Erwachsenen ähnlich sind. Kinder hatten eine höhere Häufigkeit von Leberenzymaktivität. Im Zuge von Post-Registration-Studien wurde die Entwicklung einer Pankreatitis bei Kindern mit Voriconazol-Therapie sowie das häufigere Auftreten von Hautreaktionen aufgedeckt.

Überdosis:

Es gibt drei Fälle von Überdosierung. Alle diese Fälle traten bei Kindern auf, die intravenös eine Dosis von Voriconazol erhielten, das fünffache der empfohlenen Dosis. Es gibt einen Bericht über einen einzigen Fall von Photophobie, der 10 Minuten dauert.

Behandlung

Das Gegenmittel ist unbekannt. Im Falle einer Überdosierung ist eine symptomatische und unterstützende Therapie indiziert.

Interaktion:

Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom-P450-Isoenzymen (CYP2C19, CYP2C9 und CYP3EIN4) kann zu einer Zunahme oder Abnahme der Konzentration von Voriconazol im Blutplasma führen.

Voriconazol hemmt die Aktivität von Cytochrom-P450-Isoenzymen - CYP2C19, CYP2C9 und CYP3EIN4 - und kann die Plasmakonzentration von Substanzen erhöhen, die unter Beteiligung von Cytochrom-P450-Isoenzymen metabolisiert werden. Die Wechselwirkungen von Voriconazol mit anderen Arzneimitteln und Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung sind in der folgenden Tabelle dargestellt:

Medizin [Interaktionsmechanismus]	Interaktion: Änderung der pharmakokinetischen Parameter (%)	Empfehlungen für die gleichzeitige Anwendung
Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Chinidin und Terfenadin [Substrate des Isoenzyms CYP3A4]	Wechselwirkungen sind nicht untersucht worden, aber es besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass erhöhte Konzentrationen dieser Arzneimittel im Blutplasma zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls und in seltenen Fällen zum Auftreten einer ventrikulären Pirouetten-Tachykardie führen können.	Kontraindiziert
Carbamazepin und langwirksame Barbiturate (z. B. Phenobarbital, Mefobarbital) [starke Induktoren CYP450]	Interaktion wurde nicht untersucht, möglicherweise kann die Konzentration von Voriconazol im Blutplasma signifikant reduzieren.	Kontraindiziert
Efavirenz (Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor) [CYP450-Induktor; Inhibitor und Substrat des Isoenzyms CYP3A4]
Gleichzeitige Anwendung von Efavirenz in einer Dosis von 400 mg einmal täglich und Voriconazol in einer Dosis von 200 mg zweimal täglich *	VON_maxEfavirenz ↑ 38% AUC_τ Efavirenz ↑ 44% VON_maxVoriconazol ↓ 61% AUC_τ Voriconazol ↓ 77%	Die Anwendung von Standard-Dosen von Voriconazol und Efavirenz 400 mg einmal täglich ist kontraindiziert.
Gleichzeitige Anwendung von Efavirenz in einer Dosis von 300 mg einmal täglich und von Voriconazol in einer Dosis von 400 mg 2-mal täglich *	Im Vergleich zu Efavirenz in einer Dosis von 600 mg einmal täglich, VON_maxEfavirenz ↔ AUC_τ Efavirenz ↑ 17%. Im Vergleich zu Voriconazol in einer Dosis von 200 mg 2 mal am Tag, VON_max Voriconazol ↑ 23% AUC_τ Voriconazol ↓ 7%	Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Efavirenz ist möglich, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg 2-mal täglich erhöht wird und die Efavirenz-Dosis auf 300 mg einmal täglich reduziert wird. Nach Beendigung der Therapie mit Voriconazol sollte die Anfangsdosis von Efavirenz wiederhergestellt werden.
Ergotalkaloide (zB Ergotamin und Dihydroergotamin) [Substrate des Isoenzyms CYP3A4]	Die Interaktion von Voriconazol mit Mutterkornalkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) wurde nicht untersucht, aber es ist sehr wahrscheinlich, dass Voriconazol kann zu einer Erhöhung der Konzentrationen dieser Medikamente im Blutplasma führen und zu Ergotismus führen.	Kontraindiziert
Rifabutin [ein starker Induktor von CYP450]
300 mg einmal täglich	VON_max Voriconazol ↓ 69% AUC_τ Voriconazol ↓ 78% VON_max Rifabutin ↑ 195% AUC_τ Rifabutin ↑ 331%
300 mg einmal täglich bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol in einer Dosis von 400 mg 2-mal täglich *	Im Vergleich zu Voriconazol in einer Dosis von 200 mg 2 mal am Tag: VON_max Voriconazol ↑ 104% AUC_τ Voriconazol ↑ 87%	Kontraindiziert
Rifampicin (600 mg einmal täglich) [starker CYP450-Induktor]	VON_max Voriconazol ↓ 93% AUC_τ Voriconazol ↓ 96%	Kontraindiziert
Ritonavir (Proteaseinhibitor) [starker Induktor des Cytochrom-P450-Isoenzyme-Inhibitors und Substrat des Isoenzyms CYP3A4]
Hohe Dosen (400 mg zweimal täglich)	VON_max und AUC_τ Ritonavir ↔ VON_maxVoriconazol ↓ 66% AUC_τ Voriconazol ↓ 82%	Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und hohen Dosen von Ritonavir (400 mg und mehr 2 mal täglich) ist kontraindiziert.
Niedrige Dosen (100 mg zweimal täglich) *	VON_max Ritonavir ↓ 25% AUC_τ Ritonavir ↓ 13% VON_max Voriconazol ↓ 24% AUC_τ Voriconazol ↓ 39%	Bewerben Sie sich gleichzeitig Voriconazol und Ritonavir in niedrigen Dosen (100 mg zweimal täglich) sollte nur gegeben werden, wenn der erwartete Nutzen der Einnahme von Voriconazol das Risiko ihrer kombinierten Anwendung übersteigt.
Johanniskraut perforiert [Cytochrom-P450-Isoenzym-Induktor; Induktor von P-Glykoprotein] 300 mg 3-mal täglich (gleichzeitige Anwendung mit einer Einzeldosis von Voriconazol 400 mg)	Laut unabhängiger Forschung: AUC_0-∞ Voriconazol ↓ 59%	Kontraindiziert
Everolimus [Substrat des Isoenzyms CYP3A4 und P-Glykoprotein]	Die Interaktion wurde jedoch nicht untersucht Voriconazolkann wahrscheinlich die Plasmakonzentrationen von Everolimus signifikant erhöhen.	Eine gleichzeitige Nutzung wird nicht empfohlen, da dies erwartet wird Voriconazol signifikant erhöht die Konzentration von Everolimus im Blutplasma. Im Moment gibt es nicht genug Informationen, um eine Korrektur des Dosierungsregimes zu empfehlen.
Fluconazol (200 mg einmal täglich) [Inhibitor der Isoenzyme CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4]	VON_maxVoriconazol ↑ 57% AUC_τ Voriconazol ↑ 79% Änderungen in C_max und AUC_τFluconazol sind nicht etabliert.	Ein geeignetes Dosierungsschema und / oder Häufigkeit der Verabreichung von Voriconazol und Fluconazol sind nicht festgelegt. Falls falls Voriconazol Wird nach Fluconazol angewendet, wird empfohlen, dass eine sorgfältige Überwachung unerwünschter Reaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Voriconazol empfohlen wird.
Phenytoin [CYP2C9-Substrat und starker CYP450-Induktor]
300 mg einmal täglich	VON_max Voriconazol ↓ 49% AUC_τ Voriconazol ↓ 69%	Es sollte den gleichzeitigen Empfang von Voriconazol und Phenytoin vermeiden, es sei denn, der erwartete Nutzen übersteigt das Risiko. Es wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen von Phenytoin zu überwachen.
300 mg einmal täglich bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol in einer Dosis von 400 mg 2-mal täglich *	VON_max Phenytoin ↑ 67% AUC_τ Phenytoin ↑ 81% Im Vergleich zu Voriconazol in einer Dosis von 200 mg 2 mal am Tag, VON_max Voriconazol ↑ 34% AUC_τ Voriconazol ↑ 39%	Eine gleichzeitige Anwendung ist möglich, wenn die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 5 mg / kg intravenös oder 200 mg bis 400 mg zweimal täglich erhöht wird (oder von 100 mg auf 200 mg zweimal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg). .
Antikoagulanzien Warfarin (30 mg einmal mit 300 mg Voriconazol zweimal täglich) [Substrat des Isoenzyms CYP2C9]	Der maximale Anstieg der Prothrombinzeit ist ungefähr 2-fach.	Wenn Patienten, die Cumarin-Präparate erhalten, verschrieben werden VoriconazolEs ist notwendig, die Prothrombinzeit in kurzen Intervallen zu überwachen und die Antikoagulanzien entsprechend auszuwählen.
Andere orale Cumarine (z. B. Fenprokumon, Acenocoumarol) [Substrate der Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4]	Es wird angenommen dass Voriconazol kann die Plasmakonzentration von Cumarinen erhöhen, was zu einer Verlängerung der Prothrombinzeit führen kann.
Benzodiazepine (z.B. MidazolamTriazolam, Alprazolam) [Substrate des Isoenzyms CYP3A4]	In vitro Voriconazol kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Benzodiazepinen führen, die durch das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden und die Entwicklung einer verlängerten Sedierung verursachen.	Es wird empfohlen, die Angemessenheit der Dosisanpassung für Benzodiazepine zu bewerten.
Immunsuppressiva [Substrate des Isoenzyms CYP3A4]
Sirolimus (2 mg einmal)	Laut einer unabhängigen Studie: VON_max Sirolimus ↑ 6,6 mal AUC_0-∞ Sirolimus ↑ 11 mal	Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Sirolimus ist kontraindiziert.
Cyclosporin (bei Patienten, die einer Nierentransplantation unterzogen wurden und sich in einem stabilen Zustand befinden)	VON_max Cyclosporin ↑ 13% AUC_τ Cyclosporin ↑ 70%	Bei der Verschreibung Voriconazol, Patienten erhalten CiclosporinEs wird empfohlen, die Dosis von Ciclosporin um das 2-fache zu reduzieren und seine Konzentration im Blutplasma sorgfältig zu überwachen. Es gab eine Korrelation zwischen einer Erhöhung der Konzentration von Cyclosporin und Nephrotoxizität. Nach Voriconazol-Aufhebung sollte die Konzentration von Cyclosporin im Blutplasma sorgfältig überwacht und, falls erforderlich, die Dosis erhöht werden.
Tacrolimus (eine Einzeldosis von 0,1 mg / kg)	VON_max Tacrolimus ↑ 117% AUC_t Tacrolimus ↑ 221%	Bei der Verschreibung Voriconazol, Patienten erhalten TacrolimusEs wird empfohlen, die Dosis von Tacrolimus auf 1/3 der Anfangsdosis zu reduzieren und seine Konzentration im Blutplasma sorgfältig zu überwachen. Es gab eine Korrelation zwischen erhöhter Tacrolimus-Konzentration und Nephrotoxizität. Nach dem Voriconazol-Entzug sollte die Konzentration von Tacrolimus im Blutplasma sorgfältig überwacht und, falls erforderlich, die Dosis erhöht werden.
Langwirksame Opiate [Substrate des Isoenzyms CYP3A4]
Oxycodon (10 mg einmal)	Laut einer unabhängigen Studie: VON_max Oxycodon ↑ 1,7-mal AUC_0-∞ Oxycodon ↑ in 3,6 mal	Die Möglichkeit, die Dosis von Oxycodon und anderen lang wirksamen Opiaten, die durch das CYP3A4-Isoenzym (z. B. Hydrocodon) metabolisiert werden, sollte untersucht werden. Es kann notwendig sein, den Zustand des Patienten mit kurzen zu überwachen Intervalle für die Entwicklung unerwünschter Reaktionen mit Opiaten.
Methadon (32-100 mg einmal täglich) [Substrat des Isoenzyms CYP3A4]	VON_max R-Methadon (aktiv) ↑ 31% AUC_τ R-Methadon (aktiv) ↑ 47% VON_max S-Methadon ↑ 65% AUC_τ S-Methadon ↑ 103%	Eine Erhöhung der Konzentration von Methadon im Blutplasma führt zu toxischen Effekten, einschließlich der Verlängerung des QT-Intervalls. Es wird empfohlen, dass der Patient häufig auf die Entwicklung unerwünschter Reaktionen und Toxizität (einschließlich Verlängerung des QT-Intervalls) in Verbindung mit Methadon überwacht wird. Möglicherweise müssen Sie die Methadondosierung reduzieren.
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) [Substrate des Isoenzyms CYP2C9]		Patienten sollten beobachtet werden, um mögliche toxische Wirkungen zu identifizieren und, falls erforderlich, die Dosis von NSAIDs anzupassen.
Ibuprofen (einmal 400 mg)	VON_max S-Ibuprofen ↑ 20% AUC_0-∞ S-Ibuprofen ↑ 100%
Diclofenac (50 mg einmal)	VON_max Diclofenac ↑ 114% AUC_0-∞ Diclofenac ↑ 78%
Omeprazol (1 40 mg einmal täglich) * [Isoenzym-Inhibitor CYP2C19; Substrat der Isoenzyme CYP2C19 und CYP3A4]	VON_maxOmeprazol ↑ 116% AUC_τ Omeprazol ↑ 280% VON_maxVoriconazol ↑ 15% AUC_τ Voriconazol ↑ 41%	Eine Korrektur der Voriconazol-Dosis ist nicht erforderlich. Wenn Sie Voriconazol bei Patienten beginnen, die bereits eine Omeprazol-Therapie in Dosen von 40 mg oder mehr erhalten, wird empfohlen, die Omeprazol-Dosis um den Faktor 2 zu reduzieren.
	Voriconazol kann andere Protonenpumpenhemmer (PPI) hemmen, die Substrate des CYP2C19-Isoenzyms sind, die zu einer Erhöhung ihrer Konzentrationen im Blutplasma führen können.
Orale Kontrazeptiva * [Substrate des Isoenzyms CYP3A4; Inhibitoren des Isoenzyms CYP2C19] Norethisteron / Ethinylestradiol (1 mg / 0,035 mg einmal täglich)	VON_max Ethinylestradiol ↑ 36% AUC_τEthinylestradiol ↑ 61% VON_max Norethisteron ↑ 15% AUC_τ Norethisteron ↑ 53% VON_max Voriconazol ↑ 14% AUC_τ Voriconazol ↑ 46%	Es wird empfohlen, den Zustand des Patienten für die Entwicklung von unerwünschten Reaktionen im Zusammenhang mit der Verwendung von oralen Kontrazeptiva und Voriconazol zu überwachen.
Narkotische Analgetika mit kurzer Wirkung [Substrate des Isoenzyms CYP3A4]		Die Möglichkeit, die Dosis von Alfentanil und anderen Rauschgiften zu reduzieren kurz wirkende Analgetika mit einer chemischen Struktur, die Alfentanil ähnlich ist und durch das CYP3A4-Isoenzym (z. B. Sufentanil) metabolisiert wird. Die Patienten sollten unter ständiger Aufsicht stehen, um die Unterdrückung der Atemfunktion oder anderer Nebenwirkungen zu verhindern, die mit der Anwendung von kurz wirkenden narkotischen Analgetika verbunden sind. Falls erforderlich, sollte ihre Dosis reduziert werden.
Alfentanil (eine Einzeldosis von 20 μg / kg, mit der gleichzeitigen Verabreichung von Naloxon)	Laut einer unabhängigen Studie: AUC_0-∞ Alfentanil ↑ 6 mal
Fentanyl (5 μg / kg Einzeldosis)	Laut einer unabhängigen Studie: AUC_0-∞ Fentanyl ↑ 1,34 mal
Statine (zum Beispiel Lovastatin) [Substrate des Isoenzyms CYP3A4]	Die Wechselwirkung wurde jedoch nicht untersucht, Voriconazol kann die Plasmakonzentrationen von Statinen erhöhen, die durch das CYP3A4-Isoenzym metabolisiert werden, was zur Rhabdomyolyse führen kann.	Es sollte die Möglichkeit einer Dosisreduktion der Statine geprüft werden.
Derivate von Sulfonylharnstoffen (z. B. Tolbutamid, Glipizid, Glibenclamid) [Substrate des Isoenzyms CYP2C9]	Die Wechselwirkung wurde jedoch nicht untersucht, Voriconazol kann die Plasmakonzentrationen von Sulfonylharnstoffen erhöhen und Hypoglykämie verursachen.	Es ist notwendig, die Konzentration von Glukose im Blutplasma sorgfältig zu überwachen.
Vinca-Alkaloide (zum Beispiel Vincristin und Vinblastin) [Substrate des Isoenzyms CYP3A4]	Voriconazol kann die Vinca-Alkaloide (Vincristin und Vinblastin) im Blutplasma erhöhen und Neurotoxizität verursachen.	Es wird empfohlen, die Möglichkeit der Korrektur der Vinca-Alkaloide-Dosis zu prüfen.
Andere HIV-Protease-Inhibitoren (z. Saquinavir, Amprenavir und Nelfinavir) [Substrate und Inhibitoren des Isoenzyms CYP3A4]	Forschung in vitro Beweise dafür Voriconazol kann den Metabolismus von HIV-Proteaseinhibitoren hemmen: Saquinavir, Amprenavir und Nelfinavir. Im Gegenzug können HIV-Proteaseinhibitoren den Metabolismus von Voriconazol unterdrücken.	Es wird empfohlen, dass der Patient sorgfältig auf Anzeichen einer Arzneimittelvergiftung und / oder mangelnde Wirkung überwacht wird. Wahrscheinlich ist Korrektur einer Dosis von Vorbereitungen erforderlich.
Andere nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) (z. B. Delavirdin, Nevirapin) * [Substrate des CYP3A 4-Isoenzyms, Inhibitoren oder Induktoren von CYP450]	Forschung in vitro zeigten, dass der Voriconazol - Metabolismus durch NNRTI gehemmt werden kann, und Voriconazol wiederum kann den Metabolismus des NNRTI.Based auf den Ergebnissen der Studie der Wirkung von Efavirenz auf hemmen Voriconazol Es kann angenommen werden, dass NNRTIs den Metabolismus von Voriconazol verstärken können.	Es wird empfohlen, den Zustand des Patienten sorgfältig auf die Entwicklung von toxischen Wirkungen und / oder mangelnder Wirkung zu überwachen. Möglicherweise müssen Sie die Medikamentendosis anpassen.
Cimetidin (400 mg zweimal täglich) [unspezifisch hemmt CYP450, erhöht den pH-Wert von Magensaft]	VON_max Voriconazol ↑ 18% AUC_τ Voriconazol ↑ 23%	Korrektur der Dosis ist nicht erforderlich
Digoxin (0,25 mg einmal täglich) [P-Glykoprotein-Substrat]	VON_max Digoxin ↔ AUC_τ Digoxin ↔	Korrektur der Dosis ist nicht erforderlich
Indinavir (800 mg 3-mal täglich) [Inhibitor und Substrat des Isoenzyms CYP3A4]	VON_max Indinavir ↔ AUC_T Indinavir ↔ VON_max Voriconazol ↔ AUC_τ Voriconazol ↔	Korrektur der Dosis ist nicht erforderlich
Antibiotika der Makrolidgruppe		Korrektur der Dosis ist nicht erforderlich
Erythromycin (1 g 2 mal pro Tag) [Inhibitor des Isoenzyms CYP3A4]	VON_max und AUC_τ Voriconazol ↔
Azithromycin (500 mg einmal täglich)	VON_max und AUC_τ Voriconazol ↔ Wirkung von Voriconazol auf Erythromycin oder Azithromycin ist unbekannt.
Mycophenolsäure (1 g einmal) [Uridin-5-diphosphat-Glucuronyltransferasesubstrat]	VON_max Mycophenolsäure ↔ AUC_t Mycophenolsäure	Korrektur der Dosis ist nicht erforderlich
Prednisolon (60 mg einmal) [Substrat des Isoenzyms CYP3A4]	VON_max Prednisolon ↑ 11% AUC_0-∞ Prednisolon ↑ 34%	Korrektur der Dosis ist nicht erforderlich
Ranitidin (150 mg zweimal täglich) [erhöht den pH-Wert des Magensaftes]	VON_max und AUC_τ Voriconazol ↔	Korrektur der Dosis ist nicht erforderlich

* Gegenseitige Wirkung.

Der pharmakokinetische Parameter, der auf einem 90% -Konfidenzintervall des geometrischen Mittelwerts basiert, liegt innerhalb von (↔), unterhalb (↓) oder darüber (↑) des Intervalls von 80% -125%.

AUC_τ, AUC_t und AUC_0-∞- Fläche unter der Kurve "Konzentrations-Zeit" während der Dosierungsperiode, vom Zeitpunkt der Verabreichung des Arzneimittels bis zur sichtbaren Konzentration im Blutplasma bzw. vom Zeitpunkt der Arzneimittelverabreichung bis zum Unendlichen.

Spezielle Anweisungen:

Die Entnahme des Materials für die Aussaat und andere Laboruntersuchungen (Serologie, Histopathologie) zum Isolieren und Identifizieren von Krankheitserregern sollte vor Beginn der Behandlung erfolgen. Die Behandlung kann vor den Ergebnissen der Laboruntersuchungen beginnen. Nach Erhalt dieser Ergebnisse ist es jedoch notwendig, die antimykotische Therapie anzupassen.

Zu den Arten, die am häufigsten Infektionen beim Menschen verursachen, gehören: VON. Albicans, VON. Paraprilose, VON. tropicalis, VON. Glabrata und VON. krusei, während für alle von ihnen die minimale suppressive Konzentration (MIC) von Voriconazol in der Regel weniger als 1 mg / ml ist.

aber im vitro Voriconazol-Aktivität gegen Pilze verschiedener Arten Candida ist nicht das Gleiche. Insbesondere die MIC von Voriconazol für Fluconazol-resistente Isolate VON. Glabrata ist bei Isolaten, die gegenüber Fluconazol empfindlich sind, proportional höher als die MHK. In dieser Hinsicht Pilze der Gattung Candida In allen möglichen Fällen identifizieren Sie sich auf der Artenebene. Wenn es möglich ist, die Empfindlichkeit von Pilzen gegenüber antimykotischen Arzneimitteln zu bestimmen, sollten die Werte der MIC unter Verwendung von Schwellenkriterien interpretiert werden.

Nebenwirkungen aus dem Herz-Kreislauf-System

Die Verwendung von Voriconazol ist mit einer Verlängerung des Intervalls verbunden QT auf einem Elektrokardiogramm (EKG), das von seltenen Fällen von Kammerflimmern / -flattern bei schwer kranken Patienten mit multiplen Risikofaktoren, wie kardiotoxische Chemotherapie, Kardiomyopathie, Hypokaliämie, Begleittherapie begleitet wird, die zur Entwicklung dieser Komplikation beitragen könnte.

Voriconazol sollte bei Patienten mit den folgenden potenziell proarrhythmischen Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden:

- angeborenes oder erworbenes Verlängerungsintervall QT;

- Kardiomyopathie, insbesondere in Kombination mit Herzinsuffizienz;

- Sinusbradykardie;

- bestehende Arrhythmien mit klinischen Manifestationen;

- gleichzeitige Verwendung von Medikamenten, die das Intervall verlängern QT (siehe Sektion "Wechselwirkung mit anderen Drogen ").

Elektrolytstörungen, z. B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie, sollten, falls erforderlich, vor und während der Therapie mit Voriconazol überwacht und beseitigt werden.

Bei Tests an gesunden Probanden wurde die Wirkung von Voriconazol auf das Intervall untersucht QT Bei EKG-Untersuchungen mit Einzelgaben, die die übliche Tagesdosis nicht mehr als 4 Mal überschritten, wurde festgestellt, dass keiner der Probanden eine Verlängerung des Intervalls hatte QT für 60 ms oder mehr von der Norm. Außerdem hatte keiner der Versuchspersonen eine Überschreitung des Intervalls über der klinisch signifikanten Schwelle von 500 ms.

Hepatotoxizität

Die Häufigkeit von klinisch signifikanten Anstieg der Aktivität von "hepatischen" Transaminasen bei Patienten, die Voriconazol, ist 13,4%. In den meisten Fällen sind die Leberfunktionsparameter sowohl während der Fortführung der Behandlung ohne Änderung der Dosis oder nach ihrer Korrektur als auch nach Beendigung der Therapie normalisiert. Bei der Anwendung von Voriconazol traten Fälle schwerer Hepatotoxizität (Gelbsucht, Hepatitis und Leberzellinsuffizienz) auf zum Tod führen) waren bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen selten.

Unerwünschte Erscheinungen aus der Leber werden hauptsächlich bei Patienten mit schweren Erkrankungen, hauptsächlich malignen Bluttumoren beobachtet. Bei Patienten ohne Risikofaktoren werden vorübergehende Reaktionen der Leber, einschließlich Hepatitis und Gelbsucht, beobachtet. Eine Leberfunktionsstörung ist in der Regel reversibel und geht nach Absetzen der Behandlung über.

Überwachung der Leberfunktion

Während der Behandlung mit Voriconazol wird empfohlen, die Leberfunktion bei Kindern und Erwachsenen konstant zu überwachen. Das klinische Management solcher Patienten sollte eine Laborbeurteilung der Leberfunktion umfassen (insbesondere Aktivitätsbestimmung) HANDLUNG und ALT) zu Beginn der Behandlung mit Voriconazol und mindestens einmal pro Woche während des ersten Behandlungsmonats. Im Falle der Fortsetzung der Behandlung in Abwesenheit von Änderungen in den biochemischen Parametern der Leberfunktion, kann die Häufigkeit der Laboruntersuchungen auf einmal im Monat reduziert werden. Mit einem deutlichen Anstieg der biochemischen Parameter der Leberfunktion Voriconazol sollte verworfen werden, es sei denn, die Korrelation zwischen dem Nutzen und dem Risiko einer Therapie gemäß der medizinischen Bewertung rechtfertigt keine weitere Verwendung (siehe Abschnitt "Dosierung und Anwendung").

Sehstörungen

Bei der Behandlung mit Voriconazol treten bei etwa 21% der Patienten Sehstörungen auf: verschwommenes Sehen, Veränderungen der Farbwahrnehmung oder Photophobie. Sehstörungen sind vorübergehend und vollständig reversibel; In den meisten Fällen verschwinden sie spontan innerhalb von 60 Minuten. Bei wiederholter Anwendung von Voriconazol kommt es zu einer Schwächung ihrer Schwere. Sehstörungen sind in der Regel leicht zu äußern, erfordern selten einen Abbruch der Behandlung und führen zu keinen Fernwirkungen.

Der Mechanismus der Entwicklung von Sehstörungen ist unbekannt. Entschlossen, dass Voriconazol Reduziert die Amplitude der Wellen im Elektroretinogramm (ERG) bei gesunden Probanden. Diese ERG-Veränderungen nahmen mit der Fortsetzung der Behandlung für 29 Tage nicht zu und verschwanden vollständig nach Absetzen von Voriconazol.

Die Langzeittherapie mit Voriconazol (durchschnittlich 169 Tage) bei Patienten mit Paracoccidioidose hatte einen signifikanten Effekt auf die Sehfunktion, was durch die Ergebnisse der Tests für Sehschärfe, Gesichtsfeld, Farbwahrnehmung und Kontrastempfindlichkeit bestätigt wurde.

Laut Post-Marketing-Forschung gibt es Berichte über die Entwicklung von Fällen von Sehstörungen, die für lange Zeit bestehen, insbesondere das Auftreten eines "Schleiers" vor den Augen, Optikusneuritis und Ödeme der Papille. Es sollte angemerkt werden, dass diese Störungen am häufigsten bei schwer kranken Patienten auftreten und / oder eine begleitende Therapie erhalten, die solche unerwünschten Phänomene verursachen kann.

Nebenwirkungen der Nieren

Bei schwer kranken Patienten erhalten Patienten Voriconazol, gab es Fälle von Entwicklung von akutem Nierenversagen, die wahrscheinlich mit der Therapie von primären oder Begleiterkrankungen mit nephrotoxischen Drogen verbunden war.

Überwachung der Nierenfunktion

Patienten sollten beobachtet werden, um Anzeichen einer eingeschränkten Nierenfunktion zu identifizieren. Dazu müssen insbesondere Labortests durchgeführt werden, um die Serumkreatinin-Konzentration zu bestimmen (siehe auch Abschnitt "Art der Verabreichung und Dosis ").

Überwachung der Pankreasfunktion

Erwachsene und Kinder mit Risikofaktoren für akute Pankreatitis (kürzliche Chemotherapie, hämatopoetische Stammzelltransplantation) sollten einem Screening unterzogen werden (Bestimmung der Amylase- und Lipaseaktivität im Blutserum), um das Problem der Voriconazol-Therapie anzugehen.

Unerwünschte Hauteffekte

Mit der Voriconazol-Therapie entwickeln sich häufig Hautreaktionen, vor allem bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen, während andere Arzneimittel eingenommen werden. In den meisten Fällen wurde ein leichter bis mäßiger Hautausschlag beobachtet.

Während der Behandlung mit Voriconazol traten bei Patienten exfoliative Hautreaktionen auf, wie das Stevens-Johnson-Syndrom. Wenn der Patient exfoliative Hautreaktionen entwickelt, dann Voriconazol sollte abgebrochen werden.

Da während der Therapie mit Voriconazol eine Photosensibilisierung auftreten kann, wird Patienten (einschließlich Kindern) empfohlen, während der Behandlung direkte Sonneneinstrahlung zu meiden und Schutzmaßnahmen wie das Tragen von Kleidung und das Auftragen von Sonnenschutzmitteln mit hohem UV-Schutzfaktor (SPF) zu ergreifen.

Langzeitbehandlung

Bei Patienten mit Haut-Photosensibilitätsreaktionen und zusätzlichen Risikofaktoren wird über die Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen der Haut und Melanomen vor dem Hintergrund einer längeren Therapie berichtet. Wenn ein Patient phototoxischen Reaktionen ausgesetzt ist, sollte er von entsprechenden Spezialisten konsultiert und an einen Dermatologen geschickt werden. Voriconazol sollte in Betracht gezogen werden.Bei Fortsetzung der Therapie mit Voriconazol sollte der Patient trotz Auftreten phototoxischer Hautläsionen regelmäßig dermatologisch untersucht werden, um präkanzeröse Hauterkrankungen frühzeitig zu erkennen und zu behandeln. Wenn der Patient Hautläsionen in Verbindung mit präkanzerösen Hauterkrankungen, Plattenepithelkarzinomen der Haut oder des Melanoms entwickelt, sollte eine Unterbrechung der Voriconazol-Therapie in Betracht gezogen werden.

Noninfektiöse Periostitis

Es gibt Berichte über Fälle von Periostitis bei Patienten nach Transplantation, die eine Voriconazol-Therapie erhalten. Die Therapie mit Voriconazol sollte abgebrochen werden, wenn der Patient Knochenschmerzen und radiologische Veränderungen aufweist, die für eine Periostitis charakteristisch sind.

Verwenden Sie bei Kindern

Voriconazol ist zur Anwendung bei Kindern im Alter von 3 Jahren (für eine bestimmte Darreichungsform) und älter bei kontinuierlicher Überwachung der Leberfunktion indiziert. Bei Kindern ist eine Erhöhung der Aktivität von Leberenzymen häufiger.

Die Bioverfügbarkeit von Voriconazol zur oralen Anwendung bei Kindern im Alter von 3 Jahren (für eine gegebene Darreichungsform) bis 12 Jahren kann aufgrund einer beeinträchtigten Absorption oder eines verringerten Körpergewichts reduziert sein. In solchen Fällen ist eine intravenöse Verabreichung von Voriconazol indiziert.

Die Häufigkeit phototoxischer Reaktionen bei Kindern ist höher. Aufgrund der Tatsache, dass phototoxische Läsionen zu Plattenepithelkarzinomen ausarten können, sollten Kinder strenge Maßnahmen ergreifen, um die Haut vor UV-Strahlung zu schützen. Kinder mit Anzeichen von Lichtalterung der Haut, wie Lentigo oder Sommersprossen, sollten die Sonne meiden und auch nach Beendigung der Behandlung von einem Dermatologen untersucht werden.

Narkotische Analgetika der kurzen Wirkung (Substrate des Isoenzyms CYP3EIN4)

Da die Halbwertszeit von Alfentanil, wenn es gleichzeitig mit Voriconazol angewendet wird, um das 4-fache erhöht ist, ist eine sorgfältige Überwachung unerwünschter Reaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von narkotischen Analgetika einschließlich längerer Überwachung der Atemfunktion erforderlich.

Langwirkende narkotische Analgetika (Substrate des Isoenzyms CYP3EIN4)

Es sollte in Betracht gezogen werden, die Dosis von Oxycodon und anderen langwirkenden narkotischen Analgetika, die durch das Isoenzym metabolisiert werden, zu reduzieren CYP3EIN4 (Hydrocodon), bei gleichzeitiger Anwendung mit Voriconazol. Es ist notwendig, unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von narkotischen Analgetika sorgfältig zu überwachen (siehe Abschnitt "Wechselwirkung mit anderen Drogen").

Phenytoin (ein starker Induktor von Cytochrom-P450-Isoenzymen und ein Isoenzym-Substrat) CYP2C9)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Phenytoin und Voriconazol wird empfohlen, die Phenytoinkonzentration kontinuierlich zu überwachen. Wenn möglich, sollte die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Phenytoin vermieden werden, es sei denn, der beabsichtigte Nutzen übersteigt das potenzielle Risiko (siehe "Wechselwirkung mit anderen Drogen ").

Efavirenz (Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer, Induktor von Cytochrom-P450-Isoenzymen, Inhibitor und Substrat von Isoenzym CYP3EIN4)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol und Efavirenz sollte eine Dosis von Voriconazol alle 12 Stunden auf 400 mg erhöht und die Dosis von Efavirenz alle 24 Stunden auf 300 mg reduziert werden (siehe "Wechselwirkung mit anderen Drogen ").

Rifabutin

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Rifabutin ist kontraindiziert, da Rifabutin signifikant reduziert die Konzentration von Voriconazol im Blutplasma.

Ritonavir (ein starker Induktor von Cytochrom-P450-Isoenzymen, ein Inhibitor und Isoenzym-Substrat) CYP3EIN4)

Bewerben Sie sich gleichzeitig Voriconazol und Ritonavir in niedrigen Dosen (100 mg zweimal täglich) sollte nur gegeben werden, wenn der erwartete Nutzen der Einnahme von Voriconazol das Risiko ihrer gemeinsamen Anwendung signifikant übersteigt (siehe Abschnitte "Kontraindikationen"und"Wechselwirkung mit anderen Drogen ").

Everolimus (isoenzymatisches Substrat CYP3EIN4 und P-Glykoprotein)

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Everolimus wird nicht empfohlen, da dies erwartet wird Voriconazol signifikant erhöht die Konzentration von Everolimus im Blutplasma. Im Moment gibt es nicht genug Informationen, um eine Korrektur des Dosierungsregimes zu empfehlen.

Methadon (isoenzymatisches Substrat CYP3EIN4)

Eine Erhöhung der Konzentration von Methadon im Blutplasma führt zu toxischen Effekten, einschließlich einer Verlängerung des Intervalls QT. Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol und Methadon ist es notwendig, die Manifestation unerwünschter und toxischer Wirkungen genau zu überwachen. Falls erforderlich, kann die Methadondosierung reduziert werden (siehe Abschnitt "Wechselwirkung mit anderen Drogen").

Fluconazol (Inhibitor von Isoenzymen CYP2C9, CYP2C19 und CYP3EIN4)

Die gleichzeitige Anwendung von Voriconazol und Fluconazol bei gesunden Probanden führt zu einem signifikanten Anstieg von C_mOh und AUC_τVoriconazol. Ein geeignetes Dosierungsschema und / oder Häufigkeit der Verabreichung von Voriconazol und Fluconazol ist nicht festgelegt. Falls falls Voriconazol Wird nach Fluconazol angewendet, wird empfohlen, dass eine sorgfältige Überwachung unerwünschter Reaktionen im Zusammenhang mit der Anwendung von Voriconazol empfohlen wird.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Voriconazol kann eine vorübergehende und reversible Sehbeeinträchtigung verursachen, einschließlich des Auftretens eines "Schleiers" vor den Augen, einer beeinträchtigten / gesteigerten visuellen Wahrnehmung und / oder Photophobie. Wenn solche Symptome vorhanden sind, sollten Patienten die Durchführung potenziell gefährlicher Handlungen vermeiden, insbesondere beim Autofahren oder bei der Verwendung hochentwickelter Technologien.Bei der Einnahme von Voriconazol sollten Patienten das Auto nicht nachts fahren.

Formfreigabe / Dosierung:Tabletten mit einer Filmbeschichtung, 50 mg und 200 mg beschichtet.

Verpackung:

Für 10 oder 14 Tabletten in PVC / PVDC / Al Blister oder 30, 100 oder 1000 Tabletten in einer Flasche aus Polyethylen hoher Dichte mit einem Polypropylen-Deckel mit Schutz vor Kindern.

Für 1, 2 oder 3 Blister oder 1 Flasche zusammen mit Anweisungen für den medizinischen Gebrauch werden in einer Pappschachtel gelegt.

Lagerbedingungen:

Bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

2 Jahre.

Die Präparation in Ampullen nach der Autopsie sollte aufbewahrt werden:

- Dosierung 50 mg - nicht mehr als 1 Monat;

- Dosierung 200 mg - nicht mehr als 2 Monate.

Verwenden Sie das Medikament nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-004031

Datum der Registrierung:22.12.2016

Haltbarkeitsdatum:22.12.2021

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Sandoz d.Sandoz d. Slowenien

Hersteller: & nbsp;

SANDOZ PRIVAT, Begrenzt Indien

Darstellung: & nbsp;SANDOZ SANDOZ Schweiz

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;21.01.2017

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Voriconazol Sandoz® (Voriconazol Sandoz)