Tolgetzit - mode d'emploi, doses, effets secondaires, contre-indications

Composition:Une bouteille contient:
substance active: chlorhydrate de gemcitabine 227 mg ou 1135 mg (correspondant à 200 mg ou 1000 mg de gemcitabine, respectivement),
Excipients: mannitol 200 mg ou 1000 mg, acétate de sodium trihydraté 12,50 mg ou 62,50 mg.

La description:Lyophilisat poreux blanc sous la forme d'un burrito ou d'agrégats individuels, ou poudre libre.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antitumoral - antimétabolite

ATX: & nbsp

L.01.B.C.05 Gemcitabine

Pharmacodynamique:

La gemcitabine est un antimétabolite du groupe des analogues de la pyrimidine. Il a un effet spécifique sur le S-phase du cycle cellulaire et g₁/ S-phase de la division cellulaire. L'activité du médicament est associée à la transformation intracellulaire en deux métabolites actifs - la gemcitabine diphosphate et la gemcitabine triphosphate. Gemcitabine diphosphate Inhibe l'enzyme responsable de la synthèse catalytique des désoxynucléosides triphosphates nécessaires à la synthèse de l'ADN. La gemcitabine triphosphate entre en compétition avec les désoxynucléosides triphosphates endogènes pour l'incorporation dans l'ADN. Diminution de la concentration intracellulaire de désoxynucléoside triphosphates sous l'action de gemcitabine diphosphate conduit à une augmentation de la quantité de gemcitabine triphosphate dans l'ADN, et donc à l'inhibition de la synthèse de l'ADN. L'ADN polymérase-epsilon est incapable d'éliminer le triphosphate incorporé à la gemcitabine et de provoquer une réparation de la chaîne d'ADN.Gemcitabine est un radiosensibilisateur puissant. Dans les études in vitro il a provoqué une radiosensibilisation prononcée à des concentrations inférieures aux concentrations cytotoxiques.

Pharmacocinétique

Distribution: le volume de distribution est significativement affecté par la durée de la perfusion de gemcitabine et le sexe du patient. Avec une perfusion à court terme (<70 minutes), le volume de distribution est de 50 l / m², indiquant qu'il n'y a pas de distribution active de la gemcitabine dans les tissus. En cas d'infusion prolongée (70-285 minutes), le volume de distribution est de 370 l / m², indiquant un nivellement lent de la concentration dans le compartiment tissulaire.

Liaison aux protéines: très faible (<10%).

Biotransformation: par nucléoside kinase gemcitabine est soumis à un métabolisme intracellulaire avec la formation de deux métabolites actifs (gemcitabine diphosphate et gemcitabine triphosphate); En outre, le médicament est désaminé pour former un métabolite inactif - l'uracile.

Demi vie:

Infusions à court terme (<70 minutes):

Femmes: 29 ans - 49 minutes; 45 ans - 57 minutes; 65 ans - 73 minutes; 79 ans - 94 minutes. Hommes: 29 ans - 42 minutes; 45 ans - 48 minutes; 65 ans - 61 minutes; 79 ans - 79 minutes. Infusions prolongées (70-285 minutes): 245-638 minutes, selon le sexe et l'âge. Métabolite gemcitabine excrétion terminale triphosphate (provenant des cellules mononucléées du sang périphérique): 1,7-19,4 heures.

Excrétion: par les reins, de 92 à 98% d'une dose unique de l'isotope radioactif gemcitabine (1000 mg / m2 de surface corporelle, administrée pendant 30 minutes à cinq patients) a été excrétée en une semaine, principalement sous forme de métabolites inactifs. l'uracile (environ 89% de la dose excrétée) et à nouveau sous la forme de gemcitabine inchangée (moins de 10% de la dose excrétée).

L'autorisation dépend du sexe et de l'âge comme suit

Femmes: 29 ans: 69,4 litres par heure et par mètre carré.mètre surface du corps (l / h / m²) 45 ans: 57 l / h / m²; 65 ans: 41,5 l / h / m²; 79 ans: 30,7 l / h / m².

Hommes: 29 ans: 92,2 l / h / m²45 ans: 75,7 l / h / m²; 65 ans: 55,1 l / h / m²; 79 ans: 40,7 l / h / m².

Les indications:- Cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique en traitement de première intention en association avec le cisplatine et en monothérapie chez des patients âgés ayant un statut fonctionnel égal à 2.
- Un cancer du sein non résécable, à localisation locale ou métastatique avec progression après traitement néoadjuvant et / ou adjuvant avec anthracyclines inclus en l'absence de contre-indications à leur prescription dans le cadre d'une association médicamenteuse avec le paclitaxel.
- Cancer urothélial localement distribué ou métastatique (cancer de la vessie, du bassin rénal, des uretères, de l'urètre).
- Cancer de l'ovaire localement ou métastatique en association avec le carboplatine chez les patients présentant une progression de la maladie, au moins 6 mois après la première ligne de traitement à base de médicaments contenant du platine.
- Cancer du pancréas local ou métastatique
- Cancer du col de l'utérus local ou métastatique

Contre-indications- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
- La grossesse et la période d'allaitement.
- Enfants de moins de 18 ans (manque de données suffisantes sur l'efficacité et la sécurité)

Soigneusement:Avec prudence: avec une violation de la fonction hépatique et / ou rénale, oppression de la moelle osseuse hématopoïèse (y compris en cas de radiothérapie ou de chimiothérapie concomitante), maladies cardiovasculaires, lésions hépatiques métastatiques, hépatite, alcoolisme, radiothérapie concomitante, maladies infectieuses aiguës de la nature virale, fongique ou bactérienne (y compris la varicelle encerclant priver).

Dosage et administration:

Gemcitabine est administré par voie intraveineuse goutte à goutte pendant 30 minutes.

Cancer du poumon non à petites cellules

Monothérapie La dose recommandée du médicament est de 1000 mg / m² les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.

Thérapie de combinaison avec le cisplatine. La dose recommandée du médicament est de 1250 mg / m² les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours ou 1000 mg / m² les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. Cisplatinum est administré à une dose de 70 mg / m² dans le 1er jour du cycle sur le fond de la charge d'eau après la perfusion de gemcitabine.

Combinaison thérapeutique avec carboplatine: La dose recommandée du médicament est de 1000 mg / m² ou 1200 mg / m² les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Carboplatine est administré à une dose d'AUC de 5,0 mg / ml / min le premier jour du cycle après la perfusion de gemcitabine.

Cancer mammaire

Thérapie combinée Comme traitement de première intention de la progression de la maladie après traitement néoadjuvant, y compris les anthracyclines. La dose recommandée du médicament est de 1250 mg / m² à 1 et 8 jours en association avec le paclitaxel, administré après l'administration de gemcitabine à la dose de 175 mg / m² Un jour de chaque cycle de 21 jours est égoutté par voie intraveineuse pendant environ 3 heures.

Cancer urothélial

Monothérapie La dose recommandée du médicament est de 1250 mg / m² les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.

Thérapie combinée La dose recommandée du médicament est de 1000 mg / m² les jours 1, 8 et 15 en association avec le cisplatine, administré à la dose de 70 mg / m² immédiatement après la perfusion de gemcitabine le deuxième jour de chaque cycle de 28 jours.

Cancer des ovaires

Monothérapie La dose recommandée de la drogue est 800-1250 mg / m² les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.

Thérapie combinée La dose recommandée du médicament est de 1000 mg / m² aux jours 1 et 8 en association avec du carboplatine dans une dose d'AUC (aire sous la courbe concentration-temps) de 4,0 mg / ml x min, qui est injectée immédiatement après la perfusion de gemcitabine le premier jour de chaque cycle de 21 jours.

Cancer du pancréas

Monothérapie La dose recommandée du médicament est de 1000 mg / m² Une fois par semaine pendant 7 semaines suivies d'une pause hebdomadaire. La préparation est ensuite administrée les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.

Cancer du col utérin (localement avancé ou métastatique).

Thérapie combinée

Avec un cancer localement avancé (néoadjuvant) et avec un cancer métastatique gemcitabine est administré à une dose de 1250 mg / m² les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Cisplatinum est administré après l'administration de gemcitabine à la dose de 70 mg / m2 par jour du cycle sur fond d'hyperhydratation.

Avec un cancer localement avancé avec radiothérapie simultanée gemcitabine est administré une fois par semaine pendant 6 semaines à une dose de 125 mg / m² avec la suite (immédiatement après l'introduction de la gemcitabine) par l'administration de cisplatine à la dose de 40 mg / m² pendant 1-2 heures avant le début de la radiothérapie. La radiothérapie est réalisée pour 28 fractions, en une seule dose focale de 1,8 Gy, 5 jours par semaine pour une dose focale totale de 50,4 Gy.

Changement de la dose du médicament en raison de la toxicité hématologique Le début du cycle de traitement

Indépendamment des indications, avant chaque administration du médicament, il est nécessaire d'évaluer la concentration de plaquettes et de granulocytes.

La condition d'initiation du traitement est le nombre absolu de neutrophiles non inférieur à 1500/1 μl et le nombre de plaquettes non inférieur à 100 000/1 μl.

Si une toxicité hématologique se développe au cours du cycle de traitement, la dose de gemcitabine peut être réduite ou son administration différée conformément aux recommandations suivantes:

Modification de la dose de gemcitabine utilisée en monothérapie ou en association avec le cisplatine dans le traitement du cancer de la vessie, du cancer du poumon non à petites cellules et du cancer du pancréas

La quantité absolue de neutrophiles (en 1 μl)		Le nombre de plaquettes (en 1 μl)	% de la dose standard
>1000	et	>100000	100
500-1000	ou	50000 -100000	75
<500	ou	< 50000	Reporter l'introduction *

* Avec une augmentation du nombre de neutrophiles à 500 / μL et des plaquettes à 50 000 / μL, l'administration de gemcitabine peut être poursuivie dans le cadre du cycle.

Modification de la dose de gemcitabine, utilisée en association avec le paclitaxel dans le traitement du cancer du sein

La quantité absolue de neutrophiles (en 1 μl)		Le nombre de plaquettes (en 1 μl)	% de la dose standard
≥ 1200	et	> 75000	100
1000-<1200	ou	50000-75000	75
700-<1000	et	≥50000	50
<700	ou	< 50000	Reporter l'introduction * *

* Le traitement au sein du cycle n'est pas repris. L'administration suivante de gemcitabine est effectuée le 1er jour du cycle suivant lorsque la quantité de neutrophiles est atteinte à au moins 1500 / μl et les plaquettes à 100 000 / μL

Modification de la dose de gemcitabine, utilisée en association avec le carboplatine dans le traitement du cancer de l'ovaire.

La quantité absolue de neutrophiles (en 1 μl)		Le nombre de plaquettes (en 1 μl)	% de la dose standard
>1500	et	≥ 100000	100
1000-<1500	ou	75000-100000	50
< 1000	ou	< 75000	Reporter l'introduction *

La dose de gemcitabine dans le prochain cycle devrait être réduite de 25% pour toutes les indications dans les cas où le cycle précédent a montré:

- Réduction du nombre absolu de neutrophiles <500 / μL, durant plus de 5 jours

- Réduire le nombre absolu de neutrophiles <100 / μL, durant plus de 3 jours

-Neutropénie fébrile

- diminution du nombre de plaquettes <25000 / μL

Le cycle a été retardé de plus d'une semaine en raison de la toxicité hématologique

Méthode d'administration

La perfusion de gemcitabine est généralement bien tolérée par les patients et peut être réalisée en ambulatoire. En cas d'extravasation, la perfusion est interrompue et le médicament est repris dans une autre veine. Après l'introduction de la gemcitabine, le patient doit être observé pendant un certain temps.

Groupes de patients spéciaux

Patients atteints d'insuffisance hépatique et rénale: utilisation gemcitabine Chez les patients insuffisants hépatiques ou présentant une altération de la fonction rénale, les précautions doivent être prises car les données sur l'utilisation du médicament sont insuffisantes dans cette catégorie de patients. Insuffisance rénale de sévérité modérée ou modérée (taux de filtration glomérulaire de 30 ml / min à 80 ml / min) n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de la gemcitabine.

Patients âgés (> 65 ans): La gemcitabine est bien tolérée par les patients de plus de 65 ans. Des recommandations spécifiques pour changer la dose du médicament pour cette population sont absentes.

Enfants (<18 ans): gemcitabine Il n'est pas recommandé de prescrire aux enfants de moins de 18 ans en raison d'informations insuffisantes sur la sécurité et l'efficacité du médicament dans cette population.

Recommandations pour la préparation d'une solution pour perfusions

En tant que solvant, seule une solution de chlorure de sodium à 0,9% est utilisée sans conservateur.

Pour préparer une solution pour perfusion, le contenu de la bouteille de 200 mg est dissous dans au moins 5 ml, et 1 g dans au moins 25 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9%. Chaque flacon est doucement secoué jusqu'à ce que le lyophilisat soit complètement dissous. La solution résultante devrait être claire.

La concentration maximale de gemcitabine ne doit pas dépasser 40 mg / ml. Les solutions préparées avec une concentration supérieure à 40 mg / ml peuvent être accompagnées d'une dissolution incomplète.

Une solution de gemcitabine préparée contenant la dose désirée de la préparation est diluée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% en quantité suffisante pour une perfusion intraveineuse de 30 minutes avant l'administration.

Avant l'administration parenterale, il est nécessaire de surveiller visuellement la solution préparée pour les impuretés mécaniques et la décoloration.

Effets secondaires:

Les effets indésirables survenant plus souvent que dans des cas isolés sont classés selon la gradation suivante: très souvent (> 10%); souvent (> 1% à <10%); rarement (> 0,1% à <1%); rarement (> 0,01% à <0,1%); très rarement (<0,01%).

De l'hématopoïèse: souvent - leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie, anémie; souvent - neutropénie fébrile; très rarement - thrombocytose.

De la part du système digestif: très souvent - nausée, vomissement, augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques» (ACTE, ALT), la phosphatase alcaline; souvent - anorexie, diarrhée, constipation, stomatite, augmentation de la concentration de bilirubine; rarement - augmentation de l'activité de la gamma-glutamyltransférase.

Du système génito-urinaire: très souvent - l'hématurie et la protéinurie légère; rarement - insuffisance rénale, signes cliniques et symptômes similaires au syndrome hémolytique et urémique (diminution de l'hémoglobine, thrombocytopénie, augmentation de la bilirubine, de la créatinine, de l'urée et / ou de l'activité de la lactate déshydrogénase dans le sérum sanguin).

De la peau et des annexes cutanées: très souvent - éruptions cutanées, accompagnées de démangeaisons, alopécie; souvent - démangeaisons cutanées, transpiration accrue; rarement - ulcération, la formation de cloques; très rarement - les réactions cutanées sévères, y compris la desquamation et les éruptions bulleuses.

Du système respiratoire: très souvent - essoufflement; souvent - la toux, la rhinite; rarement un bronchospasme, une pneumonie interstitielle, un œdème pulmonaire; syndrome de détresse respiratoire aiguë rarement.

Du système cardiovasculaire: rarement - baisse de la pression artérielle, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, arythmie.

Du système nerveux: souvent - maux de tête, somnolence accrue, insomnie.

Autre: très souvent - syndrome pseudo-grippal, œdème périphérique; souvent - fièvre, frissons, asthénie, maux de dos, myalgie; parfois des bouffissures du visage; très rarement - réactions anaphylactiques.

Surdosage:

L'antidote de la gemcitabine est inconnu. Avec l'introduction de la gemcitabine à des doses allant jusqu'à 5700 mg / m² goutte à goutte par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les deux semaines, le niveau de toxicité du traitement est resté acceptable. En cas de suspicion d'un surdosage de gemcitabine, le taux de cytopénie doit être surveillé et, si nécessaire, un traitement d'entretien doit être prescrit.

Interaction:Des études spécifiques sur les interactions de la gemcitabine n'ont pas été menées.

Radiothérapie

Radiothérapie concomitante (concomitante à l'administration de gemcitabine ou avec un intervalle <7 jours avant le début du traitement): dans ce cas, la toxicité du traitement dépend de nombreux facteurs, dont la dose de gemcitabine et la fréquence de son administration, la dose de radiation, la méthode de radiothérapie, la nature du tissu irradié et son volume. Il a été montré que gemcitabine a une activité radiosensibilisante. Dans une étude, les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules gemcitabine à une dose de 1000 mg / m² pendant 6 semaines consécutives en combinaison avec un rayonnement thérapeutique sur la région thoracique, une toxicité importante a été notée sous la forme d'une inflammation sévère et potentiellement mortelle de la muqueuse, principalement une œsophagite et une pneumonite, en particulier chez les patients présentant un volume important d'irradiation tissulaire ( volume médian de tissu irradié 4795 cm³). Dans des études ultérieures, il a été montré qu'une combinaison de doses plus faibles de gemcitabine et de radiothérapie est mieux tolérée par les patients et se caractérise par un profil de toxicité prévisible. Ainsi, dans l'une des études de phase II, les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules ont subi une radiothérapie à la dose de 60 Gy avec l'administration de gemcitabine (600 mg / m).² 4 fois) et cisplatine (80 mg / m² 2 fois) pendant 6 semaines.

Traitement séquentiel (rupture> 7 jours): selon les données existantes, l'introduction de la gemcitabine plus de 7 jours avant le début de la radiothérapie ou plus de 7 jours après la fin de la radiothérapie ne s'accompagne pas d'une augmentation de la toxicité du traitement. exception des lésions cutanées associées à l'administration de chimiothérapie après irradiation. Le traitement par la gemcitabine peut être commencé 7 jours après l'irradiation ou après la résolution de toutes les réactions de rayonnement aiguë.

Comme avec l'utilisation concomitante ou séquentielle de la gemcitabine et la radiothérapie peut irradier des tissus irradiés (par exemple, l'œsophagite, la colite et la pneumonie).

D'autres types d'interaction

Avec une administration simultanée avec des vaccins viraux vivants, il est possible d'intensifier le processus de réplication du virus vaccinal, d'augmenter ses effets secondaires / indésirables et / ou de réduire la production d'anticorps dans le corps du patient en réponse à l'introduction du vaccin.

Incompatibilité

Les études sur la compatibilité de la gemcitabine n'ont pas été menées. Mélanger gemcitabine avec d'autres médicaments n'est pas recommandé.

Instructions spéciales:Le traitement par la gemcitabine ne peut être effectué que sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'utilisation de la chimiothérapie antitumorale.
Avant chaque administration de gemcitabine, il est nécessaire de contrôler le nombre de plaquettes, de leucocytes et de granulocytes dans le sang. Aux signes de l'oppression de la fonction de la moelle osseuse provoquée par le médicament, il est nécessaire de suspendre le traitement ou d'ajuster la dose.
Il est nécessaire de procéder à un examen régulier du patient et d'évaluer la fonction des reins et du foie.
L'introduction de la gemcitabine dans les métastases hépatiques, l'hépatite et l'alcoolisme dans l'histoire, ainsi que la cirrhose, augmentent le risque d'insuffisance hépatique.
Lorsque des signes d'effets indésirables du système respiratoire (p. Ex. Œdème pulmonaire, pneumonie interstitielle ou syndrome de détresse respiratoire chez l'adulte), sur un traitement par gemcitabine doivent cesser et prescrire un traitement approprié.
Aux premiers signes d'anémie hémolytique microangiopathique, tels qu'une réduction rapide de la concentration d'hémoglobine accompagnée de thrombocytopénie, augmentation de la bilirubine sérique, de la créatinine, de l'azote uréique ou augmentation de l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH), gemcitabine devrait être annulé. L'augmentation de la durée de perfusion et la fréquence d'administration entraînent une augmentation de la toxicité.
Selon le degré de toxicité, la dose peut être réduite au cours de chaque cycle ou au début d'un nouveau cycle par étapes.
Pendant le traitement et pendant 6 mois après le traitement avec la gemcitabine doit utiliser des méthodes fiables de contraception. Pour les hommes recevant gemcitabine, il est recommandé de recourir à la cryoconservation des spermatozoïdes avant le début du traitement en raison du risque d'infertilité causée par l'utilisation de ce médicament.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:Les données sur l'effet du traitement par la gemcitabine sur la capacité de conduire un véhicule et de travailler avec des mécanismes ne sont pas disponibles. Cependant, certains effets secondaires du médicament, tels qu'une somnolence accrue, peuvent nuire à la capacité de conduire et d'exécuter des activités potentiellement dangereuses. la concentration et la vitesse des réactions psychomotrices.

Forme de libération / dosage:Lyophilisat pour la préparation d'une solution pour perfusions de 200 mg, 1000 mg.

Emballage:200 mg ou 1000 mg de gemcitabine sont placés dans des flacons de 15 ml ou de 50 ml de capacité de verre incolore, scellés avec un bouchon en caoutchouc, recouverts d'un bouchon en aluminium avec un couvercle en plastique coloré. 1 bouteille dans une palette en plastique avec des instructions pour une utilisation dans un paquet en carton.

Conditions de stockage:À une température de 15 ° C à 30 ° C. La solution préparée doit être conservée à une température de 23 ° C à 27 ° C pendant 24 heures; Ne pas congeler.
Garder hors de la portée des enfants!

Durée de conservation:2 ans.
Ne pas utiliser après la date de péremption!

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-001712

Date d'enregistrement:18.05.2012

Le propriétaire du certificat d'inscription:Tolmar, Corp.Tolmar, Corp. Panama

Fabricant: & nbsp

FARMACEUTICA PARAGUAYA, S.A. Paraguay

Date de mise à jour de l'information: & nbsp2015-12-15

Instructions illustrées

Instructions

Tolgette (Tolgecit)