Abraksan - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Le mécanisme d'action du paclitaxel repose sur sa capacité à stimuler l'assemblage des microtubules du fuseau mitotique à partir des molécules dimères de la tubuline et à stabiliser les microtubules, en supprimant leur dépolymérisation. Cela conduit à la suppression de la réorganisation dynamique normale du réseau microtubulaire dans l'interphase de la mitose, et provoque également la formation de congestions anormales de microtubules pendant tout le cycle cellulaire et l'apparition de multiples amas en forme d'étoile (asters) dans la phase mitotique .

Abraxan contient nanodispersed paclitaxel, stabilisé avec de l'albumine, avec une taille de nanoparticules d'environ 130 nm, dans laquelle paclitaxel est dans un état non cristallin (amorphe). Après administration intraveineuse, les nanoparticules se dissocient rapidement pour former des complexes solubles de paclitaxel liés à l'albumine, dont la taille approximative est de 10 nm.

Il est connu que albumen régule le processus de transfert transendothélial des composants du plasma, et dans les études dans in vitro il a été démontré que la présence d'albumine dans la préparation d'Abraxan stimule le transport du paclitacosel à travers la couche de cellules endothéliales. Il a été supposé que le transport transendogélique est médié par le transporteur de l'albumine gp-60, et il y a une augmentation du cumul du paclitaxel dans la tumeur due à la présence d'une protéine liant l'albumine, une protéine sécrétée par l'acide riche en cystéine ( SPARC).

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique (PK) du paclitaxel a été étudiée dans des études cliniques avec une perfusion de 30 minutes et de 180 minutes du médicament. Abraxan à des doses de 80 à 375 mg / m². L'aire sous la courbe concentration-temps (ASC) pour le paclitaxel a augmenté linéairement, de 2653 ng / h / ml à 16736 ng / h / ml, dans la plage de dose de 80 à 300 mg / m².

Dans une étude impliquant des patients atteints de tumeurs solides avancées, les paramètres de paclitaxel FC après administration intraveineuse du médicament Abraxan à une dose de 260 mg / m² pendant 30 minutes a été comparé avec les paramètres de PK après l'administration de paclitaxel sur une base de solvant à une dose de 175 mg / m²pendant 3 heures. Sur la base des résultats de l'analyse excluant les compartiments, la clairance du paclitaxel (43%) et le volume de sa distribution (53%) étaient plus élevés avec l'administration du médicament Abraxan qu'avec le paclitaxel à base de solvant. Il n'y avait aucune différence dans la période de demi-vie terminale.

Au cours de l'étude de l'administration intraveineuse multiple du médicament Abraxan à une dose de 260 mg / m² 12 patients présentant une variabilité intra-individuelle des expositions systémiques au paclitaxel (AUC) était de 19% (intervalle de valeurs = 3.21% -27.70%).Les symptômes de l'accumulation de paclitaxel dans plusieurs traitements ne sont pas inscrit.

Distribution

Après l'administration du médicament Abraksan aux patients avec des tumeurs solides paclitaxel était réparti uniformément dans le sang et les plasmocytes et était lié à 94% aux protéines plasmatiques.

La liaison du paclitaxel aux protéines a été évaluée par ultrafiltration dans le cadre d'une étude de comparaison chez un patient total. La proportion de paclitaxel libre était significativement plus élevée avec Abraxane (6,2%) qu'avec le paclitaxel basé sur un solvant (2,3%). Cela a fourni des valeurs d'exposition significativement plus élevées pour la fraction non liée du paclitaxel lorsque le médicament Abraxan a été administré que pour le paclitaxel à base de solvant, même à des valeurs d'exposition totale comparables. Ce phénomène est probablement dû à l'absence de liaison du paclitaxel aux micelles Crémophore EL, qui est observée avec l'utilisation de paclitaxel à base de solvant. Selon des études publiées, dans lesquelles dans in vitro L'association du paclitaxel (à des concentrations de 0,1 à 50 μg / ml) avec des protéines plasmatiques humaines a été évaluée, la présence de cimétidine, de ranitidine, de dexaméthasone ou de diphenhydramine n'a eu aucun effet sur l'association du paclitaxel aux protéines plasmatiques.

En tenant compte des résultats de l'analyse de population des données PC, le volume total de distribution est d'environ 1 741 litres; un volume important de distribution indique une distribution extravasculaire intensive et / ou une liaison du paclitaxel aux protéines tissulaires.

Métabolisme et excrétion

Dans les études dans in vitro en utilisant des microsomes hépatiques et des coupes de tissus humains, il a été montré que paclitaxel est principalement métabolisé par la formation de 6α-hydroxypaclitaxel, ainsi que par deux métabolites(3'-n-hydroxypaclitaxel et 6a-3'-n-dihydroxy paclitaxel). La formation de ces métabolites hydroxylés est catalysée par les isoenzymes CYP2C8 du cytochrome P450, CYP3A4 et CYP2C8 et CYP3A4, respectivement.

Chez les patients atteints d'un cancer du sein métastatique après perfusion intraveineuse du médicament Abraxan pendant 30 minutes à une dose de 260 mg / m² l'excrétion urinaire cumulative moyenne de la substance active inchangée était de 4% de la dose totale administrée du médicament; Les métabolites 6α-hydroxypaclitaxel et 3'-n-hydroxyacylnaxel ont été excrétés à moins de 1% de la dose administrée, ce qui indique une clairance extrarénale significative du médicament. Paclitaxel principalement éliminé par le métabolisme hépatique et l'excrétion avec la bile.

Lorsque le médicament est administré à une dose thérapeutique de 80 à 300 mg / m², la clairance plasmatique moyenne du paclitaxel varie de 13 à 30 l / h / m²et la demi-vie terminale moyenne varie de 13 à 27 heures.

Fonction hépatique altérée

Résultats des essais cliniques démontré, que l'insuffisance hépatique de degré léger (bilirubine totale> 1 à ≤ 1,5 x limite supérieure de la norme, VGN) n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur les paramètres du paclitaxel FC.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale> 1,5 à ≤3 x VGN) et une sévérité sévère (bilirubine totale> 3 à ≤5 x HNG), le taux d'élimination maximal du paclitaxel a été réduit de 22% -26% et les significations moyennes AUC le paclitaxel d'environ 20%.

L'insuffisance hépatique n'a pas affecté la valeur moyenne de C_max paclitaxel. De plus, l'élimination du paclitaxel était inversement corrélée avec les indices de la bilirubine totale et directement proportionnelle à la concentration d'albumine dans le plasma sanguin.

La modélisation pharmacocinétique / pharmacodynamique n'a montré aucune corrélation entre la fonction hépatique (albumine de base ou bilirubine totale) et la neutropénie, en tenant compte de l'exposition au médicament Abraxan.

L'analyse FK n'a pas été réalisée chez les patients présentant une bilirubine générale> 5 x VGN ou chez les patients atteints d'adénocarcinome pancréatique métastatique (voir rubrique «Mode d'administration et dose»).

Altération de la fonction rénale

L'insuffisance rénale d'intensité légère ou modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 à <90 ml / min) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur le taux d'élimination maximal et l'exposition systémique (AUC et C_m_Oh) paclitaxel.

Les données pharmacocinétiques sont insuffisantes chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère et les données ne sont pas disponibles chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale.

Patients âgés

L'analyse de population du FC Abraxan comprenait des données provenant de patients âgés de 24 à 85 ans. Ses résultats ont montré que l'âge de ns avait un effet significatif sur le taux d'élimination maximal et l'exposition systémique (AUC et C_m_Oh) paclitaxel.

La modélisation pharmacocinétique / pharmacodynamique utilisant les données de 125 patients présentant des tumeurs solides avancées a montré que les patients âgés de 65 ans et plus étaient plus susceptibles de développer une neutropénie au cours du premier cycle de traitement, bien que l'âge n'ait pas affecté l'exposition au paclitaxel.

Autres facteurs internes

L'analyse de la population du FC du médicament Abraksan a démontré que le sexe, la race (mongoloïde versus l'europoïde) et le type de tumeurs solides n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition systémique (AUC et C_m_Oh) paclitaxel. AUC Le paclitaxel chez les patients pesant 50 kg est inférieur d'environ 25% à celui des patients pesant 75 kg. La signification clinique de ces données est inconnue.

Les indications:

Traitement de la deuxième et des suivantes lignes chez les patients atteints de cancer du sein métastatique réfractaire à l'anthracycline standard - contenant une chimiothérapie combinée (ou en présence de contre-indications), ainsi qu'une rechute de la maladie dans les 6 mois suivant l'achèvement de la chimiothérapie adjuvante.

Le médicament Abraksan en association avec la gemcitabine est indiqué en traitement de première intention chez les patients adultes atteints d'un adénocarcinome pancréatique métastatique.

Contre-indications

Hypersensibilité (au paclitaxel et à l'albumine humaine), neutropénie (moins de 500 / μL), dysfonctionnement hépatique sévère, grossesse, période de lactation, enfants de moins de 18 ans (manque de données suffisantes sur l'innocuité et l'efficacité).

Soigneusement:

Avec oppression de l'hématopoïèse de la moelle osseuse (y compris après chimiothérapie ou radiothérapie), sévérité légère et modérée des troubles de la fonction hépatique, maladies cardiaques et pulmonaires, traitement antérieur par anthracyclines, neuropathie, maladies infectieuses aiguës.

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Les données sur l'utilisation du paclitaxel chez la femme enceinte sont limitées. Il est supposé que lorsqu'il est administré pendant la grossesse paclitaxel provoque des anomalies congénitales sévères. Dans les études animales, la toxicité de la préparation pour la reproduction est indiquée. L'utilisation du médicament Abraxan pendant la grossesse est contre-indiquée. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception fiables.

Période d'allaitement

On ne sait pas si le paclitaxel dans le lait maternel. Compte tenu des effets indésirables graves potentiels chez les enfants sont allaités, Abraxane est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent. Les femmes qui sont traitées avec Abraxan devraient cesser d'allaiter.

La fertilité

Dans les études dans vivo déterminé que paclitaxel a des effets génotoxiques, tératogènes, embryonnaires et fœtotoxiques, et réduit également la fonction de reproduction chez les mâles (atrophie / dégénérescence des testicules) et chez les femelles (diminution du nombre de cas) grossesse et augmentation du nombre de décès d'embryons).

Dosage et administration:

Le médicament Abraxan doit être administré uniquement sous la supervision d'un oncologue qualifié dans des unités conçues pour traiter les médicaments cytotoxiques. Il ne doit pas être remplacé ou utilisé avec d'autres formes posologiques de paclitaxel.

Cancer mammaire

Le médicament Abraksan est administré par voie intraveineuse goutte à goutte pendant 30 minutes à une dose de 260 mg / m² 1 fois en 3 semaines

Modification de la dose du médicament dans le traitement du cancer du sein

Avec le développement de la neutropénie sévère (le nombre de neutrophiles moins de 500 / μl pendant 1 semaine ou plus) ou la neuropathie sensorielle sévère, il est nécessaire de réduire la dose du médicament Abraxan à 220 mg / m² dans tous les cours ultérieurs de thérapie.

Avec le développement répété de neutropénie sévère ou de neuropathie sensorielle sévère, il est nécessaire de réduire la dose à 180 mg / m². Le médicament Abraxan ne doit pas être utilisé jusqu'à ce que la quantité de neutrophiles soit restaurée à un niveau supérieur à 1500 / μL, et la quantité de plaquettes à un niveau supérieur à 100 000 / μL. Chez les patients atteints de neuropathie sensorielle de grade 3, le traitement doit être suspendu jusqu'à ce que la gravité de la neuropathie soit réduite au grade 1 ou 2, suivie d'une diminution de la dose d'Abraxan pour tous les cycles de traitement ultérieurs.

Adénocarcinome du pancréas

Le médicament Abraksan en association avec la gemcitabine est administré par voie intraveineuse. Le médicament Abraksan à la dose de 125 mg / m² administré pendant 30 minutes à 1,8 et 15 jours de chaque cycle de 28 jours. Gemcitabine à la dose recommandée de 1 000 mg / m² injecté dans les 30 minutes immédiatement après l'achèvement de l'administration du médicament Abraxan, sur le 1,8 et 15 jours de chaque cycle de 28 jours.

Changement de dose dans le traitement de l'adénocarcinome pancréatique

Tableau 1: Diminution de la dose de médicaments chez les patients atteints d'adénocarcinome pancréatique

Dose	La dose du médicament Abraxan (mg / m²)	La dose de gemcitabine (mg / m²)
La dose totale	125	1000
Première réduction de dose	100	800
Deuxième réduction de dose	75	600
Si une réduction de dose supplémentaire est requise	Arrêter le traitement	Arrêter le traitement

Tableau 2: Changement de dose pour une neutropénie et / ou une thrombocytopénie au début ou au milieu du cycle chez des patients atteints d'adénocarcinome pancréatique

Cycle de jour	Nombre absolu de neutrophiles (cellules / mm)³)		Nombre de plaquettes (cellules / mm)³)	La dose du médicament Abraxan	La dose de gemcitabine
Jour 1	< 1500	ou	< 100,000	Suspendre la thérapie avant la récupération
Jour 8	≥ 500, mais <1000	ou	≥ 50 000, mais <75 000	Réduire les doses d'un niveau
	<500	ou	< 50.000	Suspendre la thérapie
Jour 15: Les doses de médicaments destinés à être utilisés au jour 8 n'ont pas été modifiées:
Jour 15	≥ 500, mais <1000	ou	≥ 50 000, mais <75 000	Entrez les médicaments dans une dose prévue pour le jour 8, puis introduisez un facteur de stimulation des colonies ou Abaisser la dose de médicaments à un niveau de la dose du Jour 8
	<500	ou	< 50,000	Suspendre la thérapie
Jour 15: Les doses de médicaments destinés à être utilisés au jour 8 ont été abaissées:
Jour 15	≥ 1000	et	≥ 75,000	Réutiliser les médicaments à des doses du Jour 1, puis introduire un facteur de stimulation des colonies ou Entrez les médicaments en doses, comme le jour 8
	≥ 500, mais <1000	ou	≥ 50 000, mais <75 000	Introduire les médicaments dans une dose prévue pour le jour 8. Puis introduire un facteur de stimulation des colonies ou Abaisser la dose de médicaments à un niveau de la dose du Jour 8
	<500	ou	< 50,000	Suspendre la thérapie
Jour 15: SI le traitement du jour 8 a été suspendu:
Jour 15	> 1000	et	≥ 75,000	Réutiliser les médicaments à des doses du Jour 1, puis introduire un facteur de stimulation des colonies ou Abaisser les doses de médicaments à un niveau à partir des doses du Jour 1
	≥ 500, mais <1000	ou	≥ 50 000, mais <75 000	Abaisser les doses de médicaments à un niveau, puis introduire un facteur de stimulation des colonies ou Des doses plus faibles de médicaments à deux niveaux à partir des doses du Jour 1
	<500	ou	< 50,000	Suspendre la thérapie

Tableau 3: Évolution de la dose de médicaments avec le développement d'autres réactions médicamenteuses non désirées (NLR chez les patients atteints d'adénocarcinome pancréatique)

NLR	La dose du médicament Abraxan	La dose de gemcitabine
Neutropénie fébrile: 3 ou 4 degrés	Suspendre l'administration des médicaments jusqu'à ce que la fièvre disparaisse et que le nombre de neutrophiles atteigne ≥ 1500; reprendre le traitement avec le niveau de dose inférieur suivant^une
Neuropathie périphérique: 3 ou 4 degrés	Suspendre l'introduction du médicament pour réduire la gravité de la neuropathie à ≤ 1 degré; reprendre le traitement avec le niveau de dose inférieur suivant^une	Entrez le médicament dans la même dose.
Toxicité de la peau et des tissus sous-cutanés: 2 ou 3 degrés	abaisser la dose de médicaments au niveau de dose inférieur suivant^une; arrêter le traitement si la NLR persiste.
Toxicité du tractus gastro-intestinal: mucite ou diarrhée de grade 3	Suspendre l'administration de médicaments jusqu'à ce que la condition s'améliore à ≤ 1 degré; reprendre le traitement avec le niveau de dose inférieur suivant^une

^uneVoir le tableau 1 pour la réduction de la dose

Groupes de patients spéciaux

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale> 1 à ≤ 1,5 x VGN et aspartate aminotransférase (ACT) ≤ 10 x VLN) n'ont pas besoin d'un changement de dose, quelle que soit l'indication. Utilisez les mêmes doses de médicament que chez les patients ayant une fonction hépatique normale.

Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique avec insuffisance hépatique de sévérité modérée et sévère (bilirubine totale> 1,5 à ≤ 5 x VGN et ACT <10 x VLN), il est recommandé d'abaisser la dose de 20%. Cette dose réduite peut être augmentée à une dose thérapeutique normale (comme chez les patients ayant une fonction hépatique normale) si le patient a subi les deux premiers cycles de traitement (voir "Instructions spéciales" et "Pharmacocinétique").

Pour les patients présentant un adénocarcinome pancréatique métastatique et une altération de la fonction hépatique de sévérité modérée ou sévère, les données sont insuffisantes, ce qui ne permet pas d'élaborer des recommandations pour modifier la posologie du médicament Abraxan (voir «Instructions spéciales» et «Pharmacocinétique»).

Pour les patients avec bilirubine commune> 5 x VGN et ACT> 10 x VGN. Indépendamment des indications données pour l'élaboration de recommandations sur la posologie ne suffit pas (voir "Instructions spéciales" et "Pharmacocinétique").

Patients atteints d'insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 à <90 ml / min), il n'est pas nécessaire de modifier la dose initiale d'Abraxan. Il n'y a pas suffisamment de données pour élaborer des recommandations sur les schémas posologiques chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère et terminale (clairance de la créatinine <30 mL / min) (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité du médicament Abraxan chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. Les données sur l'utilisation du médicament Abraksan chez les patients de l'enfance dans le cancer du sein ou l'adénocarcinome pancréatique sont absents.

Patients âgés (plus de 65 ans)

Pour les patients âgés de 65 ans et plus, une réduction de dose supplémentaire en plus de celle recommandée pour tous les patients n'est pas fournie.

Il est nécessaire d'évaluer soigneusement l'état du patient atteint d'un adénocarcinome pancréatique âgé de 75 ans et plus avant de prescrire un traitement (voir rubrique "Instructions spéciales").

L'analyse des données de modélisation armakocinétique / pharmacodynamique pour 125 patients atteints de tumeurs solides communes montre que le risque de développer une neutropénie au cours des deux premiers cycles de traitement peut être plus élevé chez les patients âgés de 65 ans et plus.

PREPARATION DE LA PREPARATION POUR L'INTÉGRATION INTRAVEINEUSE

La suspension reconstituée du médicament Abraxan est administrée par voie intraveineuse, au moyen d'un système de perfusion avec un filtre intégré ayant un diamètre de pores de 15 μm.

Avec les exigences aseptiques, préparer une suspension pour perfusion comme suit:

1. Retirez le capuchon de protection de la bouteille, essuyez le bouchon avec une solution d'alcool.

2. En utilisant lentement une seringue stérile (pendant au moins 1 minute), 20 ml d'une solution à 0,9% de chlorure de sodium pour injection dans le flacon sont insérés. L'aiguille de la seringue doit être dirigée de telle sorte que la solution coule le long de la paroi interne du flacon.

3. Pour éviter les prix, ÉVITEZ l'ingestion d'une solution à 0,9% de chlorure de sodium directement sur le lyophilisat.

4. Après avoir introduit toute la solution de chlorure de sodium dans le flacon, laissez-le pendant au moins 5 minutes pour absorber uniformément la solution avec le lyophilisat.

5. En tournant doucement et (ou) en tournant la bouteille pendant au moins 2 minutes, obtenir une distribution complète et uniforme de lyophilisat dans le volume de la solution de chlorure de sodium introduite pour former une suspension homogène. Ne mousse pas.

6. Lors de la formation de mousse ou d'agglomérats, laisser le flacon pendant au moins 15 minutes avant que la mousse ne se soit complètement déposée. Si nécessaire, répétez la procédure ci-dessus jusqu'à ce que les agglomérats disparaissent complètement.

7. La préparation prête à l'emploi est une suspension homogène translucide blanche ou blanche avec une teinte jaunâtre sans inclusions mécaniques visibles. Une sédimentation de la suspension reconstituée est autorisée. En présence de sédiments avant l'introduction du médicament devrait être à nouveau, doucement en retournant la bouteille, pour obtenir l'uniformité de la suspension. Avant l'administration, il est nécessaire d'inspecter la suspension pour détecter la présence de particules mécaniques visibles. Si de telles particules sont trouvées, l'introduction d'une suspension reconstituée n'est pas autorisée.

8. Chaque ml de la suspension résultante contient 5 mg de paclitaxel nanodispersé stabilisé à l'albumine (aucune dilution supplémentaire n'est nécessaire avant l'administration d'une dilution supplémentaire). Le volume total de la suspension pour perfusion est calculé comme suit: volume de perfusion (ml) = dose totale (mg) / 5 (mg / ml).

9. Prêt de suspension du médicament Abraksan dans le volume requis, correspondant à la dose calculée du médicament, transférer dans un sac d'infusion stérile vide de PVC (PVC) ou sans PVC. Demande de récupération et d'injection Le dispositif médical Abraxane (en particulier, un emballage pour seringues et perfusion), dont la fabrication est utilisée comme huile de silicone lubrifiante, peut entraîner la formation de «filaments» protéiques. Par conséquent, pour éliminer la possibilité d'ingérer des "filaments" de protéines dans la circulation sanguine, l'infusion de médicament Abraxane doit être réalisée en utilisant le filtre passe-haut avec une taille de pores de 15 microns. Un tel filtre élimine ces particules sans altérer les caractéristiques physiques et chimiques de la suspension médicamenteuse reconstituée.

L'application d'un filtre dont la taille des pores est inférieure à 15 μm peut entraîner un colmatage et un blocage.

Compte tenu de la possibilité d'introduire le médicament dans les tissus circulatoires, il est nécessaire de surveiller de près l'administration du médicament, en identifiant rapidement les symptômes possibles d'infiltration au site d'injection intraveineuse.

Limiter le temps d'administration du médicament Abraxan jusqu'à 30 min. conformément aux recommandations, réduit la probabilité de développer des réactions indésirables ensemble perfusion.

Stockage de la suspension finie dans des flacons

Appliquer immédiatement après dilution, si nécessaire, la suspension finie peut être conservée au réfrigérateur à une température de 2-8 ° C pendant pas plus de 8 heures. Magasin r protégé de la lumière vive. Jetez le produit inutilisé conformément aux exigences locales.

Stockage de la suspension finie dans des paquets de perfusion

Prêt à administrer le médicament doit être utilisé immédiatement après la dilution. Si nécessaire, la suspension finie dans la poche de perfusion peut être conservée à température ambiante (ne dépassant pas 25 ° C) dans des conditions d'éclairage normales et appliquée au plus tard 8 heures après la dilution.

Effets secondaires:

Les LND les plus fréquentes et les plus cliniquement pertinentes M.une antécédents du médicament Abraxane, étaient neutropénie, neuropathie périphérique, arthralgie / myalgie, et les troubles du tractus gastro-intestinal.

Ce qui suit décrit le NAL enregistré sur le fond du traitement avec Abraxane - en monothérapie et en association avec la gemcitabine - toutes les indications possibles.

Pour évaluer l'incidence des effets indésirables du médicament, les termes suivants sont utilisés dans ce manuel: très fréquent (≥ 1/10), souvent (<1/10 - ≥ 1/100), rare (<1/100 - ≥1) / 1000), rarement (<1/1000 - ≥1 / 10000), très rarement (<1/10000).

Cancer du sein (monothérapie Pavec le médicament Abraxan)

Maladies infectieuses et parasitaires

Souvent: infection, infection des voies urinaires, folliculite, infections des voies respiratoires supérieures, candidose, sinusite;

Rarement: candidose buccale, rhinopharyngite, cellulite, herpès simplex, infection virale, pneumonie, infection associée au cathéter, infection fongique, zona, complications infectieuses au site d'injection, septicémie², septicémie neutropénique².

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les castes et les polypes)

Rarement: douleur métastatique, nécrose de la tumeur.

Violations du système sanguin et lymphatique

Souvent: neutropénie, anémie, leucopénie, thrombocytopénie, lymphopénie, oppression de l'hématopoïèse de la moelle osseuse;

Souvent: neutropénie fébrile;

Rarement: pancytopénie.

Troubles du système immunitaire

Rarement¹: réactions d'hypersensibilité;

Rarement: réactions d'hypersensibilité sévères.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Souvent: anorexie;

Souvent: déshydratation, diminution de l'appétit, hypokaliémie;

Rarement: hypophosphatémie, rétention d'eau, hypoalbumisme, nolidipsie, hyperglycémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hyponatrémie.

Troubles de la psyché

Souvent: l'insomnie, la dépression, l'anxiété;

Rarement: anxiété.

Les perturbations du système nerveux

Souvent: neuropathie périphérique, neuropathie, hypoesthésie, paresthésie;

Souvent: neuropathie sensorielle périphérique, céphalée, dysgueusie. vertiges, neuropathie motrice périphérique, ataxie, troubles sensoriels, somnolence accrue;

Rarement: polyneuropathie, diminution des réflexes / aréflexie, dyskinésie, névralgie, perte de sensibilité, évanouissement, vertiges posturaux, douleurs neurogènes, tremblements.

Les violations de la part de l'organe de la vue

Souvent: augmentation de la larmoiement, vision floue, syndrome de l'œil sec, kératoconjonctivite sèche, madarose;

Rarement: irritation des yeux, douleur oculaire, déficience visuelle, diminution de l'acuité visuelle, conjonctivite, troubles visuels, yeux qui piquent, kératite;

Rarement: œdème maculaire cystoïde².

Troubles auditifs et troubles labyrinthiques

Souvent: vertige;

Rarement: douleur dans les oreilles, acouphènes.

Maladie cardiaque

Souvent: tachycardie, arythmie, tachycardie supraventriculaire;

Rarement: bradycardie, arrêt cardiaque, dysfonction ventriculaire gauche, insuffisance cardiaque congestive, bloc auriculo-ventriculaire².

Troubles vasculaires

Souvent: "marées" de sang, augmentation de la pression artérielle (BP), œdème lymphatique;

Rarement: une diminution de la pression artérielle; membres «froids», hypotension orthostatique;

Rarement: thrombose.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux

Souvent: pneumonie interstitielle³, essoufflement, saignements de nez, douleurs pharyngo-laryngées, toux, rhinite, rhinorrhée;

Rarement: toux avec mucosités, dyspnée avec effort physique, gonflement de la muqueuse des sinus paranasaux, respiration affaiblie, épanchement pleural, rhinite allergique, enrouement, sécheresse / congestion nasale, respiration sifflante, thromboembolie / embolie de l'artère pulmonaire.

Troubles du tractus gastro-intestinal

Souvent: nausée, diarrhée, vomissement, constipation, stomatite;

Souvent: douleurs abdominales, ballonnements, douleurs épigastriques, dyspepsie, reflux gastro-œsophagien, hypoesthésie de la muqueuse buccale;

Rarement: dysphagie, flatulence, glossalgie, sécheresse de la bouche, douleurs dans les gencives, selles molles, œsophagite, douleurs abdominales basses, lésions ulcéreuses de la muqueuse buccale, douleurs buccales, saignements rectaux.

Perturbations du foie et des voies biliaires

Rarement: hépatomégalie.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés

Souvent: alopécie, éruption cutanée;

Souvent: lésions des ongles, démangeaisons, peau sèche, érythème, lésions des plaques de l'ongle (altération de la pigmentation ou décoloration du lit de l'ongle), onycholyse (exfoliation des ongles), hyperpigmentation de la peau, modifications des ongles;

Rarement: endolorissement du lit de l'ongle, éruptions cutanées, douleurs cutanées, réactions de photosensibilité, troubles de la pigmentation cutanée, démangeaisons cutanées, maladies cutanées, transpiration excessive, onychomadez (perte complète des ongles), éruption érythémateuse, éruption cutanée généralisée, dermatite, sueurs nocturnes, éruption maculo-papuleuse, vitiligo, hypotrichose, gêne aux ongles, démangeaisons générales, lésions de la peau, gonflement du visage:

Rarement: Syndrome de Stevens-Johnson², toxique nécrolyse épidermique².

Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs

Souvent: arthralgie, myalgie;

Souvent: douleur dans les membres, douleur à os, maux de dos, crampes musculaires, douleurs dans les parties distales des membres;

Rarement: douleur dans la poitrine, faiblesse musculaire, douleur au cou, douleur dans la poitrine aine, spasmes musculaires, douleurs musculo-squelettiques, douleurs latérales, gêne aux extrémités.

Troubles des reins et des voies urinaires

Rarement: dysurie, pollakiurie, hématurie, nycturie, polyurie, incontinence.

Violations des organes génitaux et de la glande mammaire

Rarement: douleur dans la glande mammaire.

Troubles généraux et troubles au site d'administration

Souvent: fatigue, asthénie, fièvre;

Souvent: œdème périphérique, inflammation des muqueuses, douleur, frissons, gonflement, faiblesse, diminution des performances, douleur thoracique, syndrome grippal, malaise, somnolence, hyperthermie;

Rarement: sensation d'inconfort dans la poitrine, troubles de la marche, gonflement, réactions au site d'injection;

Rarement: extravasation.

Données de laboratoire et instrumentales

Souvent: perte de poids, augmentation de l'activité de l'alanineaminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (ACT), phosphatase alcaline, gamma-glutamintransférase (GGT), diminution du nombre d'érythrocytes, diminution de l'hématocrite, augmentation de la température corporelle:

Rarement: augmentation de la pression artérielle, prise de poids, hyperbilirubinémie; augmentation de la concentration sérique de créatinine, hyperphosphatémie, hyperglycémie, hyponatrémie, augmentation l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH).

Blessures, intoxications et complications de la manipulation

Rarement: ecchymoses;

Rarement: phénomène de rayonnement anamnestique, rayonnement pneumonie³.

¹ -La fréquence des réactions d'hypersensibilité a été déterminée sur la base d'un cas définitivement associé au médicament Abraxan dans une population de 789 patients.

² - selon le rapport post-enregistrement pour le médicament Abraksan.

³ - La fréquence de la pneumonie est calculée sur la base de données généralisées 1310 patients qui ont participé aux essais cliniques du médicament Abraksan, qui a été prescrit en monothérapie dans le cancer du sein et d'autres indications (voir rubrique "Instructions spéciales").

Adénocarcinome du pancréas (médicament Abraxane en association avec la gemcitabine)

Maladies infectieuses et parasitaires

Souvent: septicémie, pneumonie, candidose de la cavité buccale

Violations du système sanguin et lymphatique

Souvent: neutropénie, anémie, thrombocytopénie;

Souvent: pancytopénie;

Rarement: Purpura thrombotique thrombotique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Souvent: déshydratation, diminution de l'appétit, hypokaliémie.

Troubles de la psyché

Souvent: insomnie, dépression;

Rarement: anxiété.

Les perturbations du système nerveux

Souvent: neuropathie périphérique, dysgueusie, maux de tête, vertiges;

Rarement: paralysie du nerf facial.

Les violations de la part de l'organe de la vue

Souvent: larme accrue;

Rarement: œdème maculaire cystoïde.

Maladie cardiaque

Souvent: insuffisance cardiaque congestive, tachycardie;

Troubles vasculaires

Souvent: diminution et augmentation de la pression artérielle;

Perturbations du système respiratoire, organes de la poitrine et médiastin

Souvent: essoufflement, saignements de nez, toux;

Souvent: pneumonie, congestion nasale;

Rarement: Sécheresse du pharynx / nez.

Troubles du tractus gastro-intestinal

Souvent: nausée, diarrhée, vomissement, constipation, douleur abdominale, douleur épigastrique;

Souvent: stomatite, obstruction intestinale, colite, sécheresse de la muqueuse buccale.

Perturbations du foie et des voies biliaires

Souvent: cholangite.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés

Souvent: alopécie, éruption cutanée;

Souvent: démangeaisons, peau sèche, maladies des ongles, "bouffées de chaleur".

Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs

Souvent: douleur dans les extrémités, arthralgie, myalgie;

Souvent: faiblesse musculaire, douleur dans les os.

Troubles des reins et des voies urinaires

Souvent: insuffisance rénale aiguë

Rarement: Syndrome hémolytique urémique.

Troubles généraux et troubles au site d'administration

Souvent: fatigue, œdème périphérique, fièvre corps, asthénie, frissons;

Souvent: réactions au site d'injection.

Données de laboratoire et instrumentales

Souvent: perte de poids, augmentation de l'activité ALT;

Souvent: activité accrue ACTE, hyperbilirubinémie, augmentation de la concentration de créatinine dans le plasma sanguin.

Description des effets indésirables individuels

Violations du système sanguin et lymphatique

Le tableau 4 fournit des informations sur la fréquence et la sévérité des changements dans les paramètres du test hématologique chez les patients qui ont reçu le médicament Abraxan en association avec la gemcitabine ou un autre. gemcitabine.

Tableau 4. Modifications pathologiques des tests hématologiques chez les patients atteints d'adénocarcinome pancréatique

	Le médicament Abraksan (125 mg / m²) / Gemcitabine		Gemcitabine
	1-4 Puissance (%)	3-4 Puissance (%)	1-4 Puissance (%)	3-4 Puissance (%)
Anémie^{un B}	97	13	96	12
Neutropénie^{un B}	73	38	58	27
Thrombocytopénie^{avant JC}	74	13	70	9
^une - évalué les données de 405 patients sur le fond du traitement avec une combinaison Abraxane / gemcitabine. ^b- évalué les données de 388 patients sur le fond du traitement par la gemcitabine ^de- évalué les données de 404 patients sur le fond du traitement avec la combinaison Abraksan / gemcitabine.

Expérience de l'application après l'enregistrement

Au cours de l'étude post-enregistrement du médicament Abraksan, des cas de paralysie des nerfs crâniens, de parésie vocale du cordon vocal et de rares cas de réactions d'hypersensibilité sévères ont été décrits.

Il y avait aussi de rares cas de réduction de l'acuité visuelle due à l'œdème cystoïde de la tache jaune rétinienne sur le fond de la thérapie avec le médicament Abraksan. Il est nécessaire d'abroger Abraxan lors du diagnostic de l'œdème cystoïde de la tache jaune de la rétine.

Chez certains patients ayant reçu capécitabine, des cas d'érythrodysthésis palmaire-plantaire sont notés. Car. que les rapports de telles complications sont venus spontanément dans l'utilisation clinique du médicament, leur véritable fréquence et la relation de cause à effet ne peuvent pas être déterminées.

Surdosage:

L'antidote spécifique du paclitaxel est inconnu. En cas de surdosage du médicament, Abraksan reçoit un traitement symptomatique et une surveillance attentive du patient.

Le traitement doit être orienté vers les principales complications prévisibles (malosuppression, mucite et neuropathie périphérique).

Interaction:

Des études spéciales sur l'interaction du paclitaxel avec d'autres médicaments n'ont pas été menées.

En raison du fait que le métabolisme du paclitaxel est partiellement médié par les isoenzymes CYP2C8 et CYP3UNE4 cytochrome P450, des précautions doivent être prises lors de la préparation d'Abraxane en association avec des inhibiteurs de ces isoenzymes kétoconazole et d'autres antifongiques - dérivés de l'imidazole, l'érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil, cimétidine, ritonavir, saquinavir, indinavir et nelfinavir) ou des inducteurs de ces isoenzymes (y compris rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, éfavirenz, névirapine).

Paclitaxel et gemcitabine avoir différentes voies métaboliques. La clairance du paclitaxel est due principalement au métabolisme catalysé par les isoenzymes CYP2C8 et CYP3UNE4, suivi de l'excrétion avec la bile; gemcitabine est inactivé par la cytidine désaminase suivie d'une excrétion dans l'urine. Des études sur l'interaction pharmacocinétique du médicament Abraxan et de la gemcitabine chez l'humain n'ont pas été menées.

Le médicament Abraksan est indiqué en monothérapie pour le cancer du sein ou en association avec la gemcitabine pour le traitement de l'adénocarcinome pancréatique (voir rubrique «Indications d'utilisation»).

Le médicament Abraxan ne doit pas être combiné avec d'autres agents antitumoraux.

Instructions spéciales:

Le médicament Abraxan doit être administré uniquement sous la supervision d'un médecin qui a de l'expérience avec des médicaments antitumoraux, et en présence des conditions nécessaires pour le soulagement de complications possibles.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, sauf ceux énumérés dans la section «Préparation du médicament pour administration intraveineuse. "

La contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent appliquer des méthodes de contraception fiables pendant le traitement et dans le mois qui suit l'arrêt du traitement par Abruxan.

Les hommes qui reçoivent le médicament Abraxan ne devraient pas participer à la conception de l'enfant au cours de la thérapie, et aussi dans les 6 mois après la fin.

Hypersensibilité

Dans de rares cas, des réactions d'hypersensibilité sévères ont été notées, y compris, très rarement, des réactions anaphylactiques à issue fatale. Quand un patient développe des symptômes d'hypersensibilité, le médicament doit être immédiatement arrêté sans possibilité de reprise ultérieure. Les patients doivent recevoir un traitement symptomatique.

Toxicité hématologique

Suppression de la fonction de la moelle osseuse (principalement neutropénie) au cours du traitement par médicament Abraxan est fréquemment observée. La neutropénie est dose-dépendante et est le principal facteur limitant la dose du médicament.

Pendant le traitement par Abraxan, une surveillance régulière du profil sanguin périphérique est nécessaire.

Les cours répétés du médicament Abraxan devraient être effectués seulement avec récupération des neutrophiles supérieure à 1500 / μl et des plaquettes supérieures à 100 000 / μL (voir rubrique "Mode d'administration et dose").

Neuropathie

Dans le traitement avec le médicament Abraksan, la neuropathie sensorielle se développe souvent, bien que ses formes sévères ne sont pas diagnostiquées rarement.Dans le cas de la neuropathie sensorielle 1 ou 2 gravité, en règle générale, il n'est pas nécessaire de réduire la dose du médicament. Avec le développement de la neuropathie sensorielle prononcée (3 degrés de sévérité) dans le contexte monothérapie La drogue Abraksan devrait suspendre le traitement pour soulager les symptômes à 1-2 degrés et réduire la dose du médicament Abraxan dans tous les cours ultérieurs. Avec le développement de la neuropathie sensorielle ≥3 degrés en arrière-plan combiné la thérapie avec le médicament Abraxan et la gemcitabine, il est nécessaire de reporter l'introduction du médicament Abraxan, en continuant la thérapie avec la gemcitabine à une dose constante. Le traitement par Abraxan à dose réduite est repris après une diminution de la sévérité de la neuropathie périphérique jusqu'à 0 ou 1 degré (voir rubrique «Mode d'administration et dose»).

État septique

Sepsis a été enregistré chez 5% des patients qui ont reçu le médicament Abraxan en association avec la gemcitabine. peu importe s'ils ont une neutropénie. Les complications du cancer du pancréas, en particulier l'obstruction des voies biliaires et la présence d'une endoprothèse biliaire, ont été les principaux facteurs de risque de sepsis. Lorsque la température du corps du patient augmente (indépendamment de la quantité de neutrophiles), il est nécessaire de commencer la thérapie avec des antibiotiques à large spectre. Avec le développement d'une neutropénie fébrile, l'administration du médicament Abraksan et de la gemcitabine doit être reportée jusqu'à ce que la température corporelle soit normalisée et que la quantité absolue de neutrophiles soit rétablie ≥ 1500 cellules / mm³, puis reprendre le traitement avec les deux médicaments à une dose réduite (voir rubrique "Mode d'administration et dose").

Pneumopathie

La pneumonite a été enregistrée chez 4% des patients ayant reçu le médicament Abraxane en association avec la gemcitabine. Des 17 cas de pneumonite 2, ils ont été mortels. Une observation attentive des patients est nécessaire pour détecter en temps opportun les signes et les symptômes de la pneumonie. Après avoir exclu l'étiologie infectieuse de la maladie et confirmé le diagnostic de pneumonite, il est nécessaire d'annuler le traitement avec le médicament Abraxan et la gemcitabine (sans possibilité de renouvellement), et commencer immédiatement le traitement approprié et les activités de soutien (voir section " Mode d'administration et dose ".

Hépatotoxicité

Étant donné que les patients atteints d'insuffisance hépatique sont plus susceptibles de manifester une toxicité du paclitaxel, le médicament Abraxan doit être utilisé avec prudence. En relation avec un risque plus élevé de réactions toxiques, en particulier de myélosuppression, chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique, il est nécessaire de surveiller constamment l'image sanguine pour la détection rapide des symptômes de myélosuppression sévère.

Le médicament Abraxan ne doit pas être utilisé chez les patients dont la concentration de bilirubine est> 5 x VGN ou ACTE > 10 x VGN.En outre, le médicament Abraksan n'est pas recommandé chez les patients atteints d'un adénocarcinome pancréatique métastatique s'ils présentent une insuffisance hépatique modérée et sévère (bilirubine totale> 1,5 x VGN et ACTE <10 x VGN), (voir rubrique "Pharmacocinétique").

Cardiotoxicité

Chez les patients ayant reçu Abraksan, des cas isolés d'insuffisance cardiaque congestive et de dysfonction ventriculaire gauche ont été rapportés.

De plus, la plupart des patients avaient des antécédents de maladie cardiaque ou de médicaments cardiotoxiques, tels que les anthracyclines.

Ainsi, les patients recevant le médicament Abraxan devraient être sous la surveillance constante d'un médecin pour surveiller le développement de l'insuffisance cardiaque.

Métastases dans le système nerveux central (SNC)

L'efficacité et la sécurité du médicament Abraxan chez les patients atteints de métastases à CNS n'est pas défini. Habituellement des métastases à Le SNC est mal contrôlé par une chimiothérapie systémique.

Symptôme gastro-intestinalun mIka

Lorsque Abraksan apparaît sur le fond du traitement avec des nausées, des vomissements et de la diarrhée, des agents antiémétiques et antiémétiques conventionnels peuvent être utilisés chez les patients.

Patients âgés (plus de 75 ans)

Les patients âgés de 75 ans et plus n'ont pas bénéficié d'un traitement combiné avec Abraxane et la gemcitabine par rapport à la gemcitabine seule.

Chez les patients très âgés (≥75 ans), la combinaison du médicament Abraksan et de la gemcitabine a montré une augmentation de l'incidence de NLR grave, ainsi que NLR, conduisant à l'achèvement précoce du traitement, y compris la toxicité hématologique, la neuropathie périphérique, l'appétit et la déshydratation.

Les patients atteints d'un adénocarcinome pancréatique ≥75 ans doivent être surveillés attentivement pour évaluer la tolérabilité de la polythérapie avec Abraxan et la gemcitabine. Dans le même temps, une attention particulière doit être accordée à leur état général, aux maladies concomitantes et au risque accru d'infections (voir les rubriques «Dosage et administration» et «Effets secondaires»).

Autre

Compte tenu des données limitées disponibles, il n'y avait aucun avantage clair de la combinaison avec Apraxin et gemcitabine sous la forme d'allonger la survie globale chez les patients atteints d'adénocarcinome pancréatique avec des valeurs normales de CA 19-9 avant le traitement (voir Pharmacodynamics). Ne pas ajouter erlotinib à l'association du médicament Apraksin et de la gemcitabine (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments").

Excipients

Après avoir restauré 1 ml du médicament, Abraxane contient 183 mmol ou 4,2 mg de sodium. Cela devrait être pris en compte par les patients qui limitent l'apport en sodium.

Le médicament Abraxan est un nanodispersé stabilisé à l'albumine paclitaxeldont les propriétés pharmacologiques peuvent être significativement différentes de celles des autres préparations de paclitaxel.

NE PAS UTILISER ENSEMBLE OU REMPLACER AVEC D'AUTRES FORMES MÉDICINALES DE PACLITAXEL.LA CONCENTRATION DE LA SUSPENSION PRÊTE EST DE 5 MG / ML. NE PAS DILUER AVANT L'INTRODUCTION!

En travaillant avec le médicament, Abraxan doit se conformer aux règles de manipulation des substances cytotoxiques et aux règles pour leur destruction. La préparation de la préparation pour l'administration doit être effectuée par du personnel spécialement formé dans une pièce équipée à cet effet dans le respect des conditions aseptiques. Il est recommandé d'utiliser des gants de protection, des lunettes et des vêtements de protection. Eviter le contact avec la peau et les muqueuses. Si le produit pénètre sur la peau, rincer immédiatement la zone affectée avec de l'eau et du savon. Dans ce cas, une sensation de picotement ou de brûlure et un rougissement de la peau peuvent survenir. Si vous obtenez le médicament Abraxane sur les muqueuses, vous devez bien rincer la zone touchée avec de l'eau. L'inhalation de paclitaxel peut causer un essoufflement, des douleurs thoraciques, une sensation de brûlure dans les yeux, un mal de gorge et des nausées.

Les employés enceintes ne devraient pas travailler avec le médicament Abraksan.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Abraxan a une influence faible ou modérée sur la capacité à conduire des véhicules et des mécanismes. Dans le même temps, Abraxan est capable de provoquer des réactions secondaires, en particulier de la fatigue (très souvent) et des vertiges (souvent), qui peuvent affecter la capacité des patients à conduire des véhicules et des mécanismes. On devrait conseiller aux patients de s'abstenir de gérer des véhicules et des mécanismes en développant la fatigue ou le vertige.

Forme de libération / dosage:Lyophilizate pour la préparation d'une suspension pour perfusions, 100 mg.

Emballage:

Dans les bouteilles de verre transparent, scellé avec des bouchons en caoutchouc avec des clips en aluminium et recouvert de bouchons en plastique détachables.

Chaque bouteille, ainsi que les instructions d'utilisation, sont emballés dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:

Conserver dans un endroit sombre à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date d'expiration imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LSR-009047/10

Date d'enregistrement:31.08.2010 / 12.08.2016

Date d'expiration:Illimité

Le propriétaire du certificat d'inscription:Selden International SarlSelden International Sarl Suisse

Fabricant: & nbsp

Fresenius Kabi USA LLC Etats-Unis

Abraxis BioScience LLC Etats-Unis

Représentation: & nbspSeldzhen International Holdings Corporation Seldzhen International Holdings Corporation Etats-Unis

Date de mise à jour de l'information: & nbsp17.01.2017

Instructions illustrées

Instructions

Abraxan (Abraxane)