Irinaks - mode d'emploi, doses, effets secondaires, contre-indications

L'irinotécan est un dérivé semi-synthétique de la camptothécine, un agent antitumoral d'origine végétale, et possède également un effet immunosuppresseur.

C'est un inhibiteur spécifique de l'enzyme cellulaire topoisomérase I. Dans les tissus, le médicament est métabolisé pour former un métabolite actif SN-38, qui excelle dans son activité irinotecan. Irynotekan et son métabolite SN-38 stabiliser le complexe topoisomérase I avec l'ADN, ce qui à son tour bloque sa réplication. L'activité cytotoxique est spécifique à S-phases de la mitose.

Irinotecan dans une expérience animale a démontré une activité antitumorale étendue dans vivo concernant les modèles tumoraux: adénocarcinome du canal pancréatique, adénocarcinome de la glande mammaire, adénocarcinome de l'estomac et du côlon.

Aussi irinotecan est active contre les tumeurs exprimant la P-glycoprotéine de la résistance multiple aux médicaments (vincristine et leucémie résistante à la doxorubicine).

En plus de l'activité antitumorale irinotecan inhibe l'adétylcholine estérase.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique de l'irinotécan et de son métabolite SN-38 a été étudié avec une perfusion intraveineuse de 30 minutes à une dose de 100 à 750 mg / m² toutes les trois semaines.

Après l'administration intraveineuse d'une dose de 350 mg / m² concentrations maximales d'irinotécan et de son métabolite SN-38 dans le plasma sanguin étaient de 7,7 μg / ml et 56 ng / ml, respectivement. L'association avec les protéines plasmatiques (principalement l'albumine) de l'irinotécan est de 65%, son métabolite SN-38 - 95%. Le volume de distribution est de 157 l / m².

Métabolisé dans le foie par hydrolyse sous l'influence de la carboxyl estérase dans le métabolite actif SN-38 (a une activité cytotoxique basique), qui est ensuite glucuronisée et excrétée avec la bile ou le rein. Puis le glucuronide SN-38 peut être hydrolysé dans l'intestin.

La deuxième voie du métabolisme de l'irinotécan est possible - dépendant des enzymes sous l'influence du système du cytochrome P450 3A avec la formation d'un dérivé d'acide aminopentanoïque et d'un dérivé d'amine primaire.

La pharmacocinétique de l'irinotécan est biphasique ou triphasique et dépend de la dose (le profil pharmacocinétique de l'irinotécan ne dépend pas de la dose administrée par l'auteur). La clairance plasmatique moyenne de l'irinotécan est de 15 l / h / m², la demi-vie moyenne de l'irinotécan du plasma pendant la première phase du modèle à trois phases est de 12 minutes, pendant la deuxième phase, de 2,5 heures, pendant la troisième phase, de 14,2 heures.

Élimination des métabolites plasmatiques SN-38 correspond à un modèle à deux phases avec une demi-vie finale moyenne de 13,8 heures.

Affiché reins dans les 24 heures: 11-20% - inchangé, moins de 1% - sous forme de métabolite inchangé SN-38, 1-3% sous la forme de glucuronide SN-38; 30% sont excrétés par l'intestin à la fois sous la forme non modifiée et sous la forme d'un métabolite.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique et l'hyperbilirubinémie, la clairance de l'irinotécan est réduite de 40%.

Les indications:

Traitement du cancer localement avancé ou métastatique du côlon et du rectum:

- en association avec le fluorouracile et le folinate de calcium chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie auparavant;

- en monothérapie chez des patients dont le traitement par fluorouracil n'était pas efficace.

Traitement en association avec le cancer colorectal métastatique du cétuximab, accompagné d'une augmentation de l'expression du récepteur de croissance épidermique, dans lequel la thérapie cytotoxique n'était pas efficace.

Contre-indications

- Hypersensibilité à l'irinotécan ou à d'autres composants du médicament;

- suppression marquée de l'hématopoïèse de la moelle osseuse;

- état général du patient, évalué par classification de l'OMS de plus de 2 degrés;

- hyperbilirubinémie sévère (excès de la concentration normale de bilirubine totale dans le sérum sanguin plus de 3 fois);

- les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (y compris la colite ulcéreuse) et / ou l'obstruction intestinale;

- grossesse;

- période de lactation;

- âge des enfants (sécurité et efficacité non établies).

Soigneusement:

Patients atteints d'insuffisance hépatique modérée, d'hyperbilirubinémie, n'excédant pas trois fois le taux normal de bilirubine sérique totale, de maladies cardiovasculaires, d'inhibition de l'hémopoïèse médullaire (y compris par radiothérapie ou chimiothérapie concomitante), de maladies infectieuses aiguës virales, fongiques ou bactériennes ( y compris la varicelle, le zona), la radiothérapie (dans l'histoire) dans la région de la cavité abdominale ou du bassin; leucocytose; avec indice de Karnovsky inférieur à 50% (risque de développement de la diarrhée); avec les maladies pulmonaires, avec l'asthme bronchique, l'insuffisance respiratoire, les personnes âgées (la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies).

Grossesse et allaitement:

Femmes en âge de procréer, utilisant irinotecan, devrait prendre des contraceptifs et informer immédiatement le médecin si une grossesse se produit.

Des essais cliniques adéquats et strictement contrôlés sur l'innocuité du médicament chez les femmes enceintes n'ont pas été menés. mais irinotecan effets embryotoxiques, fœtotoxiques et tératogènes démontrés chez les lapins et les rats. Par conséquent, ne pas appliquer irinotecan femmes enceintes.

Il n'y a pas de données sur l'excrétion d'irinotécan avec du lait humain. En études de laboratoire irinotecan a été trouvé dans le lait des rats, donc pendant l'allaitement il est nécessaire de refuser de prendre l'irinotecan ou d'arrêter l'allaitement.

Dosage et administration:

L'irinotécan, solution pour perfusion, doit être injecté dans la veine périphérique ou centrale.

Le traitement par l'irinotécan devrait être effectué jusqu'à ce que des méthodes objectives de contrôle de la maladie prouvent la progression de la maladie ou l'apparition de symptômes d'hypersensibilité.

Préparation d'une solution pour perfusion intraveineuse

En observant les conditions aseptiques, la quantité nécessaire de concentré est prélevée du flacon en utilisant une seringue calibrée et injectée dans une bouteille de 250 ml contenant une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de dextrose à 5%. La solution doit être soigneusement mélangée en faisant tourner la bouteille.

Traitement du cancer colorectal

Monothérapie (pour les patients ayant reçu une chimiothérapie antérieure)

La dose recommandée d'irinotécan est de 350 mg / m², administré par voie intraveineuse pendant 30 à 90 minutes à des intervalles de 3 semaines.

Thérapie combinée (pour les patients qui n'ont jamais reçu de chimiothérapie)

Irynotekan à une dose de 125 mg / m² hebdomadaire ou 180 mg / m² avec un intervalle de 2 semaines en combinaison avec fluorouracile / folate de calcium. Entrez par voie intraveineuse pendant 30 à 90 minutes, puis entrez le folinate de calcium et fluorouracile.

Recommandations pour l'ajustement de la dose

L'irinotécan devrait être administré après la disparition de tous les effets indésirables, c'est-à-dire lorsque le niveau de toxicité atteint 0-1 (selon les critères généraux de toxicité du National Cancer Institute, États-Unis) et que la diarrhée liée au traitement cesse complètement.

Au début du cycle de traitement suivant, la dose d'irinotécan et de fluorouracil, si elle est utilisée, doit être réduite en fonction du niveau de toxicité observé au cours du cycle précédent. Le traitement est recommandé d'être arrêté pendant 1-3 semaines avant la résolution de tous les effets secondaires de la toxicité associée au traitement.

Avec le développement d'hématologiques (neutropénie au quatrième degré, fièvre (grade 2-4), thrombocytopénie) et de symptômes de toxicité non hématologiques (grade 3-4), la dose d'irinotécan et de fluorouracile, si elle est utilisée, devrait être réduite de 15 -20%.

Les patients avec une insuffisance hépatique et hyperbilirubinémie il est nécessaire de sélectionner soigneusement la dose initiale d'irinotécan.

Patients dont la concentration de bilirubine totale dans le sérum sanguin est supérieure de 1,5 fois aux valeurs normales, la dose recommandée d'irinotécan est de 350 mg / m².

Les patients ayant une concentration sérique totale en bilirubine dans le sérum sanguin dépassant les valeurs normales de 1,5 à 3 fois, la dose recommandée d'irinotécan est de 200 mg / m².

Chez les patients avec une concentration de bilirubine totale dans le sérum, dépassant les valeurs normales de plus de 3 fois, irinotecan n'est pas applicable.

Comme il n'y a pas de données sur l'utilisation de l'irinotécan chez les patients avec insuffisance rénale, alors l'utilisation de l'irinotécan dans cette catégorie de patients n'est pas recommandée.

Études adéquates et contrôlées de la pharmacocinétique chez les patients âgés pas réalisé. Cependant, il faut prendre soin de choisir la dose dans chaque cas individuel en raison de la possibilité de réduire la fonction hépatique et rénale chez eux.

Effets secondaires:

L'incidence des effets secondaires est décrite selon la gradation suivante: très fréquent - plus de 10%, fréquent - de 1 à 10%, peu fréquent - de 0,1% à 1%, rare - de 0,01 à 0, 1%, très rare - moins de 0,01%.

Du système digestif: très fréquent; diarrhée tardive (survenant plus de 24 heures après l'application), nausées, vomissements, constipation; rare: colite, tiflite, perforation intestinale, anorexie, douleur abdominale, mucite; très rare: obstruction intestinale, saignement gastro-intestinal, pancréatite, colite pseudomembraneuse.

Du côté du système cardio-vasculaire: très rare: augmentation de la pression artérielle, abaissement de la pression artérielle.

De la part du système respiratoire: peu fréquents: dyspnée, infiltrats pulmonaires.

Du système nerveux: fréquents: contractions ou crampes musculaires involontaires, paresthésie, asthénie, somnolence, vertiges; très rare: troubles transitoires de la parole.

Du système génito-urinaire: très rare: insuffisance rénale due à la déshydratation.

Du côté de la peau: fréquent: alopécie (a un caractère réversible); très rare: une éruption cutanée de nature allergique, le développement du choc anaphylactique.

Du côté du système circulatoire: très fréquent: leucopénie, neutropénie (effet toxique dose-dépendant), neutropénie fébrile, anémie, thrombocytopénie.

Indicateurs de laboratoire: peu fréquents: augmentation transitoire de l'activité des transaminases «hépatiques», concentration de phosphatase alcaline, bilirubine totale dans le sérum, en l'absence de métastases hépatiques évolutives; très rare: augmentation de l'activité de l'amylase et / ou de la lipase, hypokaliémie, hyponatrémie (due à la diarrhée et aux vomissements).

Réactions locales: Fréquent: réactions au site d'injection.

Autre: fréquents: fièvre, infection, syndrome cholinergique aigu, diarrhée précoce, douleurs abdominales, conjonctivite, rhinite, baisse de la pression artérielle, vasodilatation, transpiration, frissons, malaise, troubles de la vision, myosis, larmoiement, augmentation de la salivation.

Surdosage:

Symptômes: diarrhée sévère, neutropénie sévère.

Traitement: traitement symptomatique intensif, traitement de soutien pour prévenir la déshydratation causée par la diarrhée, traitement des complications infectieuses. Il n'y a pas d'antidote spécifique.

Interaction:

Lorsqu'il est combiné avec des inhibiteurs de la cholinestérase (par exemple, suxaméthonium), une extension du bloc neuromusculaire peut se produire.

Lorsqu'il est combiné avec Relaxants musculaires non dépolarisants la concurrence possible avec l'acétylcholine, ce qui conduit à une récupération de la conduction neuromusculaire.

Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de l'irinotécan et médicaments inhibant (par exemple, le cétonazole) ou induire (par exemple, rifampicine, carbamazépine, phénobarbital) métabolisme de l'irinotécan avec l'isoenzyme du cytochrome P450 CYP3A4, qui peut augmenter ou diminuer, respectivement, l'effet pharmacodynamique de l'irinotécan.

Ne pas utiliser irinotecan en même temps queavec la parfumerie de millepertuis (Hypericum perforatum), puisque les préparations de millepertuis pénètrent, réduisent de 42% la concentration du métabolite actif SN-38 dans le plasma sanguin

Médicaments hématotoxiques augmenter le risque de leucopénie et de thrombocytopénie.

Radiothérapie aggrave le degré de myélodépression.

Glucocorticostéroïdes augmenter le risque de développer une hyperglycémie (en particulier dans le diabète sucré ou une intolérance au glucose) et une lymphocytopénie.

Diurétiques peut aggraver la déshydratation qui résulte de la diarrhée et des vomissements.

Application conjointe laxatifs peut aggraver la fréquence ou la gravité de la diarrhée. Co-administration avec prochlorperazine augmente la probabilité d'akathisie.

Médicaments immunosuppresseurs (en t, h. azathioprine, chlorambucol, glucocorticostéroïdes, cyclophosphamide, ciclosporine, mercaptopurine, muroomonab-CDS) augmenter le risque de développer des complications infectieuses.

Ne pas mélanger avec d'autres médicaments dans la même bouteille.

En combinaison avec vaccins viraux vivants ou inactivés peut améliorer la réplication du virus vaccinal (augmentation des effets secondaires du vaccin) et réduire la production d'anticorps (nécessite un échec de la vaccination dans la gamme de 3 à 12 mois après la prise du médicament).

Instructions spéciales:

La perfusion d'Irenax ® ne doit être administrée que dans des établissements spécialisés où une chimiothérapie cytotoxique est effectuée, et seulement sous la supervision d'un médecin ayant de l'expérience en chimiothérapie en oncologie.

Compte tenu de la nature et de l'incidence des effets indésirables, la préparation Irenax® n'est prescrite que dans les cas où le bénéfice attendu de l'utilisation du médicament dépasse le risque potentiel. La thérapie est arrêtée à l'apparition de signes de progression de la maladie, de toxicité.

Les patients doivent être conscients du risque de développer une diarrhée tardive, qui peut survenir plus de 24 heures après l'administration du médicament et à n'importe quel moment avant le cycle suivant. Les patients ayant une diarrhée sévère ont un risque élevé de développer une infection et une toxicité hématologique. Lors de la première apparition de fèces liquides, boire beaucoup de liquides contenant des électrolytes, un traitement antidiarrhéique avec lopéramide - 4 mg pour la première fois, puis 2 mg toutes les 2 heures et pendant 12 heures après les dernières excréments liquides, mais pas plus de 48 heures. Avec le développement de la diarrhée sévère (plus de 6 épisodes de fèces liquides par jour, colique intestinale, ténesme combiné avec des vomissements, de la fièvre) le traitement est effectué dans l'unité de soins intensifs. Pour la diarrhée (moins de 6 épisodes de selles liquides par jour), des antibiotiques d'un large spectre d'action sont administrés par voie orale à des fins prophylactiques.

Ne pas utiliser lopéramide prophylactique, incl. patients ayant eu une diarrhée lors d'injections précédentes d'irinotécan.

Lors du traitement par Irenax®, une surveillance hebdomadaire de l'image clinique du sang est recommandée. Les patients qui ont eu des réactions défavorables sévères du système de sang, avec l'administration ultérieure du médicament sont recommandés pour réduire sa dose.

La recherche de la fonction hépatique doit être effectuée avant le traitement et avant chaque cycle. Les patients avec une concentration de bilirubine totale dans le sérum sanguin, 1,5-2 fois supérieure à la limite supérieure de la norme, il est nécessaire de réaliser un test sanguin complet chaque semaine, en raison d'une diminution de la clairance de la préparation Irenax® et, par conséquent, une augmentation de l'hépatotoxicité dans ce groupe de patients.

En cas de syndrome cholinergique aigu (diarrhée précoce, sudation, crampes abdominales, larmoiement, myosis, salivation), en l'absence de contre-indications, il est nécessaire d'introduire atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée).

Les femmes et les hommes en âge de procréer pendant l'utilisation du médicament Irenax® et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement doivent utiliser des contraceptifs.

Les patients atteints de neutropénie fébrile (hyperthermie - plus de 38 degrés C, neutrophiles - moins de 1 mille / μL) doivent être administrés par voie intraveineuse des antibiotiques d'un large spectre d'action.

Précautions particulières pour la destruction des médicaments inutilisés

Les restes de la préparation et tous les instruments et matériaux utilisés pour préparer la solution pour perfusion de la préparation Irenax® doivent être éliminés conformément à la procédure hospitalière standard pour l'élimination des substances cytotoxiques, en tenant compte des réglementations existantes sur la destruction des déchets dangereux.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

En raison de la probabilité d'effets indésirables lors de la prise d'Irenax®, tels que somnolence, vertiges, la prudence s'impose lors de l'exercice. activités potentiellement dangereuses qui nécessitent une concentration accrue et la vitesse des réactions psychomotrices.

Forme de libération / dosage:

Concentré pour solution pour perfusion, 20 mg / ml.

Emballage:

Pour 2 ml, 5 ml, 7,5 ml, 15 ml ou 25 ml dans une bouteille de verre foncé de type I, scellée avec un bouchon en caoutchouc, sertie d'un capuchon en aluminium.

Pour 1, 5 ou 10 flacons, ainsi que les instructions pour un usage médical, sont placés dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:

Conserver dans un endroit sombre à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser le produit après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-000755

Date d'enregistrement:29.09.2011

Date d'expiration:29.09.2016

Date d'annulation:2016-09-29

Le propriétaire du certificat d'inscription:Sandoz d.Sandoz d. Slovénie

Fabricant: & nbsp

EBEWE PHARMA, Ges.m.b.H.Nfg.KG L'Autriche

Représentation: & nbspSANDOZ SANDOZ Suisse

Date de mise à jour de l'information: & nbsp28.11.2017

Instructions illustrées

Instructions

Irenax® (Irinax®)