Irinotecan medak - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

L'irinotécan, un dérivé semi-synthétique de la camptothécine, est un inhibiteur spécifique de l'enzyme cellulaire topoisomérase I. Dans les tissus, le médicament est métabolisé par l'enzyme carboxyl estérase pour former le métabolite actif SN-38, qui est supérieur dans son activité irinotecan en ce qui concerne la topoisomérase I purifiée et présente une cytotoxicité supérieure à celle de l'irinotécan pour un certain nombre de lignées cellulaires tumorales murines et humaines. L'inhibition de l'ADN topoisomérase I par l'irinotécan ou le SN-38 provoque une lésion de l'ADN monocaténaire qui bloque le bouchon d'ADN réplicatif et provoque des effets cytotoxiques. Il a été constaté que l'activité cytotoxique dépend du temps pour le cycle cellulaire, à savoir, il est spécifique au S.

In vitro irinotecan et SN-38 ont été mal reconnus par la P-glycoprotéine de résistance aux médicaments multiples et avaient une cytotoxicité contre doxorubicine - et vinblastine - lignées cellulaires résistantes.

Expériences in vivo, il a été montré que irinotecan a un large spectre d'activité contre les modèles de tumeurs de la souris (adénocarcinome des canaux pancréatiques des ROS, adénocarcinome de la glande mammaire MA16 / C, adénocarcinome du gros intestin C38, C51) et contre les xénogreffes de tumeurs humaines (adénocarcinome de l'intestin grêle). -4, adénocarcinome de la glande mammaire Mx-1, adénocarcinome stomacal ST-15 et SC-16). Irynotekan est également actif contre les tumeurs exprimant la P-glycoprotéine de la résistance multiple aux médicaments (vincristine - et doxorubicine - leucémie résistante P388).

En plus de l'activité antitumorale, l'effet pharmacologique le plus important de l'irinotécan est la suppression de l'acétylcholinestérase.

Patients présentant une activité réduite de l'uridine-diphosphate-glucuronyltransférase 1A1 (UGT1A1): UGT1A1 participe à l'inactivation métabolique du métabolite actif de l'irinotécan SN-38 pour former un métabolite inactif, le SN-38 glucuronide (SN-38G). Le gène d'expression de UGT1A1 est hautement polymorphique, et par conséquent l'activité métabolique entre individus est différente. Une des variations spécifiques du gène UGT1A1 implique un polymorphisme dans la région du promoteur et est connue comme l'allèle UGT1A1 * 28. Chez les patients présentant cette variation et avec d'autres formes congénitales d'expression réduite de UGT1A1 (comme le syndrome de Kriegler-Nyar et le syndrome de Gilbert ), l'activité de UGT1A1 est diminuée. À l'heure actuelle, les données sont insuffisantes pour conclure que la signification clinique du génotypage de ces patients est cliniquement significative.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'irinotécan et SN-38 (son métabolite actif) a été étudié dans une perfusion intraveineuse de 30 minutes du médicament à une dose de 100-750 mg / m² une fois toutes les trois semaines. Le profil pharmacocinétique de l'irinotécan est indépendant de la dose. La clairance moyenne du plasma était de 15 l / h / m², le volume de distribution dans la phase stationnaire est de 157 l / m². Irynotekan métabolisé principalement dans le foie sous l'action de l'enzyme carboxyl estérase au métabolite SN-38.

La distribution du médicament dans le plasma est à deux ou trois phases. La demi-vie moyenne du médicament dans le plasma dans la première phase du modèle à trois phases est de 12 minutes, dans la deuxième phase - 2,5 heures, dans la dernière phase - 14,2 heures. Excrétion SN-38 en deux phases, la demi-vie moyenne dans la phase finale est de 13,8 heures. La concentration plasmatique maximale d'irinotécan et SN-38 a été atteint à la fin de la perfusion intraveineuse à la dose recommandée de 350 mg / m² surface corporelle moyenne et 7,7 μg / ml et 56 ng / ml, respectivement; valeur moyenne de l'aire sous la courbe (AUC) était de 34 μg * h / ml et 451 ng * h / ml, respectivement. En général, il y avait une variabilité significative de la pharmacocinétique SN- 38 entre individus.

L'analyse pharmacocinétique de population d'irinotecan chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique traités avec différents schémas thérapeutiques utilisant différentes doses d'irinotécan dans des essais de phase II a montré des paramètres pharmacocinétiques similaires dans le modèle à trois compartiments avec des paramètres observés dans les études de phase I. Exposition de l'irinotécan et SN-38 augmente en proportion de la dose administrée d'irinotécan; leur pharmacocinétique ne dépend pas du nombre de cycles précédents et du calendrier d'administration.

Dans in vitro l'association avec les protéines plasmatiques est d'environ 65% pour l'irinotécan et de 95% pour SN-38.

Des études pharmacocinétiques ont confirmé l'absence d'effet du fluorouracile et du folinate de calcium sur la pharmacocinétique de l'irinotécan.

Des études de bilan de masse et de métabolisme utilisant l'irinotécan radiomarqué (C14) ont montré que plus de 50% du médicament injecté par voie intraveineuse est excrété inchangé: 33% avec des fèces principalement avec de la bile et 22% avec de l'urine.

Il y a 2 voies de métabolisme de l'irinotécan, à travers lesquelles passe au moins 12% de la dose administrée:

- Hydrolyse avec la carboxyl estérase pour former un métabolite actif SN-38. Excrétion SN-38 se manifeste principalement par la glucuronation et par l'excrétion biliaire et rénale (moins de 0,5% de la dose d'irinotécan administrée). SN-38 Le glucuronide est probablement ensuite hydrolysé dans l'intestin.

- Oxydation médiée par les enzymes du cytochrome P450 OA, conduisant à la découverte du cycle pipéridine externe avec la formation de l'APC (dérivé de l'acide aminopentanoïque) et PNJ (dérivé d'amine primaire).

Dans le plasma, la plus grande partie de l'irinotécan est inchangée, suivie par l'APC, SN-38 glucuronide et SN-38, dont seulement SN-38 a une activité cytotoxique significative.

Chez les patients atteints de bilirubinémie (la concentration de bilirubine dépasse la limite supérieure de la norme de 1,5 à 3,0 fois), la clairance de l'irinotécan est réduite d'environ 40%. Chez ces patients après l'administration d'une dose d'irinotécan 200 mg / m² la concentration du médicament dans le plasma sanguin est comparable à la concentration après l'administration d'une dose de 350 mg / m² chez les patients atteints de cancer avec des paramètres hépatiques normaux.

Les indications:

Irinotecan medak est conçu pour traiter les patients atteints d'un cancer colorectal localement avancé ou métastatique:

- en association avec du fluorouracile et du folinate de calcium chez des patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie auparavant;

- en monothérapie chez les patients présentant une progression de la maladie après un traitement antitumoral standard.

Contre-indications

- Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et / ou occlusion intestinale

- Hypersensibilité à l'irinotécan ou à tout autre composant de la drogue dans l'histoire;

- La grossesse et la période d'allaitement maternel;

- La concentration de bilirubine dans le sérum, dépassant la limite supérieure de la norme de plus de 3 fois

- Oppression sévère de l'hématopoïèse de la moelle osseuse;

- État général du patient, évalué sur une échelle ECOG (Est Coopérative Oncologie Groupe) >2;

- L'utilisation simultanée avec un vaccin contre la fièvre jaune;

- Âge de l'enfant (les données sur la sécurité et l'efficacité chez les enfants sont absentes).

Soigneusement:Radiothérapie (dans l'anamnèse) sur la région abdominale ou pelvienne, leucocytose, patientes (risque accru de diarrhée), insuffisance rénale (données de sécurité absentes), hypovolémie, propension à la thrombose et à la thromboembolie, âge avancé.

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Les données sur l'utilisation de l'irinotécan chez les femmes enceintes sont absentes.

Dans les études animales, il a été montré que irinotecan a des effets embryotoxiques et tératogènes. L'utilisation d'irinotecan pendant la grossesse est contre-indiquée.

Allaitement maternel

Dans des expériences sur des rates en lactation, l'isotope marqué au carbone C14 irinotecan a été trouvé dans le lait. On ne sait pas si le irinotecan dans le lait humain. En raison des réactions potentiellement négatives chez les enfants qui allaitent, l'allaitement doit être interrompu pendant la durée du traitement par l'irinotécan.

Dosage et administration:

Le médicament est utilisé par perfusion intraveineuse.

Lorsque vous choisissez une dose et un mode d'administration, vous devriez vous référer à la littérature spécialisée.

Avant utilisation, la préparation doit être diluée comme décrit ci-dessous, appliquée immédiatement après la préparation de la solution.

Le traitement avec le médicament doit être effectué uniquement chez les patients adultes.

Le traitement doit être effectué par un médecin expérimenté en chimiothérapie.

Doses recommandées

Dans le régime de la monothérapie (chez les patients préalablement traités) Irinotecan medak est utilisé à la dose recommandée de 125 mg / m de surface corporelle par semaine pendant 4 semaines en perfusion intraveineuse de 90 minutes avec une pause de 2 semaines ou à une dose de 350 mg / m3 en perfusion intraveineuse d'une heure. 3 semaines.

Dans le cadre d'une chimiothérapie combinée avec du fluorouracile et du folinate de calcium (chez des patients sans traitement préalable) La dose de la préparation Irinotecan medak, administrée par perfusion d'une durée de 30 à 90 minutes, est de 125 mg / m par semaine.², avec l'introduction une fois toutes les 2 semaines - 180 mg / m² avant l'administration de fluorouracile et de folinate de calcium. Les doses et l'administration de fluorouracile et de folinate de calcium sont décrites en détail dans la littérature.

Recommandations pour l'ajustement de la dose

Réduction de la dose initiale de la préparation Irinotecan medak à partir de 125 mg / m² jusqu'à 100 mg / m² et à partir de 350 mg / m² jusqu'à 300 mg / m² en régime de monothérapie, ainsi qu'une diminution de la dose de 125 mg / m² jusqu'à 100 mg / m² et à partir de 180 mg / m² jusqu'à 150 mg / m²«Dans le schéma de traitement combiné peut être recommandé chez les patients âgés de 65 ans et plus, avec une radiothérapie extensive préalable, avec un score global du patient de 2, avec une concentration élevée de bilirubine dans le sang.

L'irinotécan ne doit être administré qu'après que tous les effets secondaires ont été réduits à 0 ou 1 par gradation NCI-CTC (Critères généraux de toxicité du National Cancer Institute des États-Unis). L'administration d'irinotecan medak ne doit pas être effectuée avant que la quantité de neutrophiles dans le sang périphérique dépasse 1500 cellules / μl de sang, et jusqu'à ce que des complications comme la nausée, les vomissements et surtout la diarrhée soient complètement éliminées. Au début de chaque injection suivante des médicaments utilisés en thérapie, l'irinotécan et, si nécessaire, le fluorouracile, doivent être réduits en fonction des effets indésirables les plus prononcés observés lors de l'administration précédente. L'administration du médicament avant la résolution de tous les effets secondaires peut être reportée pendant 1-2 semaines. Dans le cas où l'inhibition exprimée de l'hématopoïèse de la moelle osseuse se développe (le nombre de neutrophiles est inférieur à 500 / μl de sang, et / ou le nombre de leucocytes est inférieur à 1000 / μl de sang et / ou le nombre de plaquettes est inférieur 100 000 / μl), ou des neutrophiles neutropéniques fébriles 1000 / μL et moins en combinaison avec une augmentation de la température corporelle de plus de 38 ° C), ou des complications infectieuses, ou une diarrhée sévère, ou une autre toxicité non hématologique de 3-4 degrés , les doses subséquentes du médicament et, si nécessaire, le fluorouracil devraient être réduits de 15 à 20%.

Durée du traitement

Le traitement par l'irinotécan est poursuivi jusqu'à l'apparition de signes objectifs de progression de la maladie tumorale maligne ou d'apparition d'une toxicité incontrôlée. Si de tels signes de traitement avec le médicament Irinotecan medak doivent être arrêtés.

Groupes de patients spéciaux

Patients avec une fonction hépatique réduite

En monothérapie, la dose initiale d'irinotécan chez les patients avec une condition fonctionnelle <2 selon la classification OMS est déterminée en fonction du taux de bilirubine dans le sang (jusqu'à 3 fois la valeur de la limite supérieure de la norme (VGN)) . Dans ce groupe de patients présentant une hyperbilirubinémie et un temps de prothrombine dépassant la valeur normale de 50%, le taux d'excrétion de l'irinotécan est réduit et, par conséquent, le risque d'hématotoxicité est accru. Par conséquent, chez les patients de ce groupe, une numération globulaire complète devrait être effectuée sur une base hebdomadaire.

- Chez les patients dont le taux de bilirubine dépasse le VGN d'au plus 1,5 fois, la dose recommandée d'irinotécan est de 350 mg / m².

- Pour les patients dont le taux de bilirubine est supérieur à 1,5-3,0 fois l'IGN, la dose recommandée d'irinotécan est de 200 mg / m².

- Les patients dont le taux de bilirubine est supérieur à 3 fois l'IGV ne doivent pas prescrire d'irinotécan.

Les données sur les patients avec une fonction hépatique réduite, qui ont subi un traitement combiné avec l'irinotécan, sont absents.

Les patients avec une fonction rénale diminuée

L'utilisation de l'irinotécan chez les patients atteints d'insuffisance rénale n'est pas recommandée, car aucune étude de ce groupe n'a été menée.

Patients âgés

Des études spéciales de la pharmacocinétique chez les patients âgés n'ont pas été menées. Cependant, la sélection d'une dose pour ce groupe doit être effectuée avec prudence en relation avec la diminution souvent manifestée de l'intensité des fonctions biologiques.

Préparation d'une solution pour perfusions

Préparation d'une solution pour perfusions de la préparation Irinotecan medak doit être effectuée dans des conditions aseptiques.

Si un sédiment est présent dans les flacons ou la solution de perfusion après sa préparation, la préparation doit être éliminée conformément à la procédure standard pour l'élimination des substances cytotoxiques.

Dans des conditions aseptiques, en utilisant une seringue étalonnée, la quantité requise de concentré concentré Irinotecan Medac est prélevée du flacon pour préparer une solution pour perfusion, et transférée dans un récipient pour perfusion contenant 250 ml d'une solution à 0,9% de chlorure de sodium pour injection ou Solution à 5% de dextrose pour injection. La solution résultante pour les perfusions doit être soigneusement mélangée à la main par des mouvements de rotation.

La préparation de la solution d'irinotécan medak et d'autres manipulations doivent être effectuées avec précaution. Si nécessaire, utilisez des lunettes, un masque et des gants.

D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement après la préparation.

Une solution préparée selon les règles aseptiques peut être utilisée pendant 6 heures si elle est conservée à température ambiante, ou pendant 24 heures si elle est conservée entre 2 et 8 ° C.

Recyclage:

Tous les éléments utilisés pour préparer la solution médicamenteuse et son utilisation, toute la préparation préparée et non préparée inutilisée, tous les matériaux et déchets utilisés doivent être éliminés conformément aux procédures opératoires standard pour le traitement des médicaments cytotoxiques pris dans l'établissement médical.

Le médicament est destiné à un usage unique.

Effets secondaires:

La fréquence des effets indésirables est présentée conformément à la classification suivante:

Souvent	≥ 10%
Souvent	≥ 1% et <10%
Rarement	≥ 0,1% et <1%
Rarement	≥ 0,01% et <0,1%
Rarement	< 0,01 %
Fréquence inconnue	Il est impossible de déterminer la base des données disponibles

Du système d'hématopoïèse: très souvent - Neutropénie, leucopénie, anémie, thrombocytopénie. Une neutropénie a été observée chez 78,7% des patients en monothérapie (avec une chimiothérapie combinée chez 82,5%), y compris 22,6% des patients ayant un nombre élevé de neutrophiles (moins de 500 cellules / μL). La neutropénie était réversible et n'avait pas de caractère cumulatif. Une récupération complète des neutrophiles se produisait habituellement le 22e jour lorsque le médicament était utilisé en monothérapie et le 7e-8e jour lorsque le médicament était utilisé dans le cadre d'une chimiothérapie combinée. Une fièvre associée à une neutropénie sévère a été notée chez respectivement 6,2% et 3,4% des patients. Des complications infectieuses en monothérapie ont été observées chez 10,3% des patients, 5,3% des patients en association avec une neutropénie sévère.

Lors de l'utilisation de ce médicament en monothérapie, une anémie modérée s'est développée chez 58,7% des patients. Lors de l'utilisation du médicament dans le cadre d'une chimiothérapie combinée, une anémie a été observée chez 97,2% des patients.

L'utilisation du médicament en monothérapie de la thrombocytopénie (<100 000 cellules / μl) a été observée chez 7,4% des patients (avec chimiothérapie combinée chez 32,6% des patients). Lors de l'utilisation du médicament en association chimiothérapie prononcé une thrombocytopénie n'a pas été observée. Nombre de plaquettes est restauré au jour 22.

Un cas de thrombocytopénie a été observé en association avec la formation d'anticorps antiplaquettaires.

Des complications thromboemboliques artérielles et veineuses ont également été observées (angine, thrombose artérielle, accident vasculaire cérébral, circulation cérébrale, thrombophlébite veineuse profonde des membres inférieurs, thromboembolie des vaisseaux des membres inférieurs, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, ischémie du muscle cardiaque, troubles circulatoires périphériques). vaisseaux, artères pulmonaires thromboemboliques, mort subite, thrombophlébite, thrombose, troubles vasculaires).

Du tractus gastro-intestinal: nausée, vomissement, diarrhée, douleur abdominale, anorexie, mucite, constipation, candidose du tractus gastro-intestinal, hoquet.

On a signalé de rares cas de colite pseudomembraneuse, d'obstruction intestinale, de saignement du tractus gastro-intestinal, de perforation intestinale, d'augmentation de l'activité de l'amylase ou de la lipase. La diarrhée qui survient plus tard que 24 heures après l'application de l'irinotécan (diarrhée retardée) est un effet toxique limitant la dose du médicament.

Lors de l'utilisation du médicament en monothérapie, une diarrhée sévère a été observée chez 20% des patients (avec un traitement combiné dans 13,1% des cas). Le temps moyen avant l'apparition de la première selle liquide après l'administration du médicament était de 5 jours.

Lors de l'utilisation du médicament en monothérapie, environ 10% des patients utilisant des anti-émétiques avaient des nausées prononcées et des vomissements.

Lors de l'utilisation du médicament en association avec une chimiothérapie, les nausées et les vomissements sévères étaient moins fréquents chez respectivement 2,1% et 2,8% des patients.

Syndrome cholinergique aigu, se manifeste par des symptômes tels qu'une diarrhée précoce (diarrhée survenant dans les 8 heures suivant l'administration d'irinotécan), douleurs abdominales, conjonctivite, rhinite, baisse de la pression artérielle, bradycardie, vasodilatation, augmentation du péristaltisme intestinal, transpiration accrue, frissons, vertiges, vertiges, perturbation, myosis, larmoiement, salivation, a été observée chez 9% des patients irinotecan en monothérapie, et chez 1,4% des patients sous chimiothérapie combinée. Tous ces symptômes ont disparu après l'administration d'atropine.

Du système nerveux: contractions ou crampes musculaires involontaires, paresthésie, asthénie, troubles de la marche, confusion, maux de tête.

De la part du système respiratoire: essoufflement, infiltrats pulmonaires, rhinite.

Réactions allergiques: rarement - éruption cutanée, manifestations cutanées, choc anaphylactique et réactions anaphylactoïdes.

Autre: alopécie, fièvre, troubles de la parole transitoires, réactions locales, augmentation transitoire de l'activité des transaminases, phosphatase alcaline, gamma glutamyltransférase, concentration de bilirubine, créatinine sérique et azote uréique, hypokaliémie, hypomagnésémie, hyponatrémie, perte de poids, douleur, déshydratation, hypovolémie, sepsis, syncope, troubles cardiovasculaires, infections du système génito-urinaire, douleur dans la poitrine, syndrome de lyse tumorale.Dans de rares cas, un dysfonctionnement rénal et un développement d'insuffisance rénale aiguë, d'hypotension ou d'insuffisance circulatoire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à la diarrhée et / ou des vomissements.

Effets indésirables liés au traitement associant l'irinotécan et la capécitabine (en plus de ceux habituellement observés avec la capécitabine en monothérapie ou plus souvent en association que sous capécitabine seule): thrombose / thromboembolie, réactions hypersensibilité, ischémie / infarctus du myocarde, neutropénie fébrile.

Surdosage:Des cas de surdosage avec des doses dépassant les doses thérapeutiques recommandées ont été signalés jusqu'à deux fois et peuvent s'avérer mortels. Les plus importants des effets secondaires connus étaient des formes sévères de neutropénie et de diarrhée.

L'antidote est inconnu.

Il est nécessaire de prendre un maximum de mesures de soutien pour prévenir la déshydratation causée par la diarrhée et pour traiter tous les types de complications infectieuses.

Interaction:

Peut-être l'interaction entre l'irinotécan et les myorelaxants. irinotecan a une activité anticholinestérasique, il est possible d'augmenter la durée du blocage neuromusculaire lorsqu'il est combiné avec des sels de suxaméthonium et une interaction antagoniste avec le blocage neuromusculaire lorsqu'il est combiné avec des myorelaxants non dépolarisants.

Plusieurs études ont montré qu'une application conjointe avec des inducteurs irinotécan CYP3UNE (tel que carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne) conduit à une diminution de la concentration d'irinotécan, SN-38 et SN-38 glucuronide dans le plasma et réduit l'effet pharmacodynamique. Le résultat de l'utilisation conjointe de ces anticonvulsivants était une diminution de la surface sous la courbe (AUC) SN-38 et SN- 38 glucuronide de 50% ou plus. En plus de l'induction des enzymes du cytochrome P450 FOR rôle dans l'abaissement des concentrations plasmatiques de l'irinotécan et de ses métabolites peuvent jouer glucuronidation accrue et augmentation de l'excrétion de la bile.

L'étude a montré que l'utilisation combinée du kétoconazole entraîne une diminution AUC le principal métabolite oxydatif APC de 87% et à une augmentation AUC SN-38 de 109% par rapport au cas de l'irinotécan seul.

Lorsqu'il est combiné avec des médicaments qui sont des inhibiteurs (par exemple, kétoconazole) ou inducteurs (tels que rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne) métabolisme CYP3UNE4 il faut prendre soin. L'administration conjointe d'irinotécan avec des inhibiteurs / inducteurs de cette voie métabolique peut modifier le métabolisme de l'irinotécan et, par conséquent, devrait être évitée.

Dans une petite étude pharmacocinétique (n = 5) irinotecan à une dose de 350 mg / m²a été utilisé en conjonction avec le millepertuis (Hypericum perforatum) 900 mg, en même temps, il y avait une diminution de 42% de la concentration plasmatique du métabolite actif irinotécan. SN-38. Le millepertuis tue la concentration SN-38 dans le plasma. Par conséquent, les préparations de millepertuis ne doivent pas être administrées avec de l'irinotécan.

L'utilisation de fluorouracil / folinate de calcium en association avec l'irinotécan ne modifie pas la pharmacocinétique de l'irinotécan.

L'utilisation combinée de l'irinotécan avec le sulfate d'atazanavir, un inhibiteur des enzymes CYP3UNE4 et UGT1UNE1, peut provoquer une augmentation de la concentration dans le plasma sanguin du métabolite actif irinotécan SN-38, qu'il faut prendre en compte le médecin au rendez-vous conjoint de ces préparations.

Interactions caractéristiques de tous les médicaments cytotoxiques

Chez les patients atteints de maladies tumorales, la pratique habituelle est l'utilisation d'anticoagulants en raison du risque accru d'événements thrombotiques. Dans le cas des antagonistes de la vitamine K, l'importance de la relation normalisée internationale (MNO) devrait être plus souvent surveillée en raison de la fenêtre thérapeutique étroite de ces médicaments, de la variabilité intra-individuelle élevée de la capacité à coaguler et de la possibilité d'interaction anticoagulants et médicaments antitumoraux.

L'utilisation conjointe est contre-indiquée:

- un vaccin contre la fièvre jaune en raison du risque de développer une réponse systémique aux vaccins mortels.

L'utilisation conjointe n'est pas recommandée:

- vaccins vivants atténués (sauf le vaccin contre la fièvre jaune) en raison du risque de développer des maladies systémiques (p. ex., infections) pouvant entraîner la mort. Ce risque est accru chez les patients dont l'immunité est déjà affaiblie par la maladie sous-jacente. Si possible, des vaccins inactivés doivent être utilisés (par exemple contre la poliomyélite).

- phénytoïne: risque d'exacerbation des crises épileptiques en raison de la réduction de l'absorption de la phénytoïne dans le tractus gastro-intestinal lorsqu'elle est associée à des médicaments cytotoxiques.

Utiliser avec précaution:

- cyclosporine, tacrolimus: immunosuppression significative avec risque lymphoprolifération.

Il n'existe aucune donnée confirmant l'effet du cetuximab sur le profil de sécurité de l'irinotécan et vice versa.

Dans une étude, la concentration d'irinotécan a été similaire chez les patients traités avec une combinaison irinotecan / fluorouracile / folinate de calciumet chez les patients qui ont utilisé cette combinaison de médicaments en association avec le bevacizumab. Une partie des patients (environ 30 dans chaque bras de l'étude) a analysé la concentration SN-38, métabolite actif de l'irinotécan et était en moyenne 33% plus élevé chez les patients traités par bevacizumab que chez les patients irinotecan / fluorouracile / folinate de calcium. Compte tenu de la forte variabilité entre les patients et du nombre limité d'échantillons analysés, il reste à savoir si l'augmentation de la concentration SN-38 Les patients traités par bevacizumab ont présenté une légère augmentation de l'incidence de la diarrhée et de la leucopénie et une réduction de la dose d'irinotécan.

Les patients qui développent une diarrhée sévère, une leucopénie ou une neutropénie dans le cadre d'une utilisation conjointe du bevacizumab et de l'irinotécan requièrent une correction de la dose d'irinotécan conformément aux recommandations données dans la section «Mode d'administration et dose».

Une étude spéciale de l'interaction médicamenteuse a démontré l'absence d'effet significatif du bevacizumab sur la pharmacocinétique de l'irinotécan et de son métabolite actif SN-38. Cependant, cela n'exclut pas le risque d'une toxicité accrue en raison des propriétés pharmacologiques de ces médicaments.

Incompatibilité

Irinotecan ne doit pas être confondu avec d'autres médicaments et substances autres que ceux énumérés dans la section "Préparation d'une solution pour perfusions".

Instructions spéciales:

L'utilisation de l'irinotécan doit être effectuée uniquement dans les services spécialisés dans le domaine de la thérapie cytotoxique.

Traitement Irinotecan medak doit être effectué par un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments cytotoxiques.

En cas de contact de la préparation sous la forme d'un concentré ou d'une solution préparée pour des perfusions avec la peau, le site de contact doit être immédiatement rincé soigneusement avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec la muqueuse, la préparation doit être rincée immédiatement avec de l'eau.

Lors de l'utilisation du médicament Irynotekan, toutes les instructions adoptées pour l'utilisation de médicaments cytotoxiques doivent être respectées.

Dans les cas suivants irinotecan ne devrait être nommé qu'après une évaluation de la relation prévue entre les avantages du traitement et le risque éventuel:

- le traitement des patients présentant des facteurs de risque, en particulier ceux avec un indice d'état fonctionnel de 2 (selon la classification de l'OMS).

- dans de rares cas, lorsque les patients ne sont pas enclins à suivre les recommandations de lutte contre les effets indésirables (ce qui est nécessaire en cas de traitement antidiarrhéique urgent et prolongé associé à un apport hydrique important lors d'une crise de diarrhée retardée). Pour ces patients, une surveillance stricte dans un hôpital est recommandée.

Dans le cas de la monothérapie à l'irinotécan, il est habituellement prescrit toutes les 3 semaines. Cependant, les patients nécessitant une surveillance accrue et ceux qui présentent un risque particulier de développer une neutropénie sévère peuvent l'administrer une fois par semaine.

Diarrhée différée

Les patients doivent être avertis du risque de développer une diarrhée retardée, qui peut survenir plus de 24 heures après l'administration d'irinotécan, ainsi qu'à tout autre moment avant le prochain cycle. Dans le cas de la monothérapie, le temps moyen de la première apparition des selles liquides est survenu le 5e jour après l'administration d'irinotécan. Les patients doivent immédiatement informer leur médecin traitant de l'apparition de la diarrhée et commencer immédiatement le traitement approprié.

Les groupes présentant un risque accru de diarrhée comprennent les patients ayant déjà subi une radiothérapie abdominale / pelvienne, les patients présentant une hyperleucocytose avant le début du traitement; les patients ayant un statut fonctionnel ≥ 2 sur l'échelle de l'OMS, ainsi que les femmes. Si elle est mal traitée, la diarrhée peut être mortelle, surtout si le patient souffre d'une neutropénie concomitante.

Aux premiers signes de selles molles, le patient doit commencer à consommer un grand nombre de solutions contenant des électrolytes, et il doit immédiatement commencer un traitement antidiarrhéique adéquat. Ce traitement doit être prescrit dans la même unité clinique où il a été assigné. irinotecan. Immédiatement après la sortie de l'hôpital, les patients doivent acheter des médicaments prescrits pour commencer immédiatement le traitement de la diarrhée en cas de manifestation. En outre, dans le cas de la diarrhée, ils doivent informer leur médecin ou leur clinique où ils ont été assignés irinotecan.

Actuellement, le traitement antidiarrhéique recommandé consiste à prendre de fortes doses de lopéramide (4 mg pour la première fois, puis 2 mg toutes les 2 heures). Ce traitement doit être poursuivi pendant 12 heures après le dernier épisode de selles molles et ne doit pas être modifié. En aucun cas vous ne devez postuler lopéramide à un dosage donné pendant plus de 48 heures d'affilée en raison du risque de développer un iléus paralytique, et le médicament ne doit pas être utilisé pendant moins de 12 heures.

En plus du traitement antidiarrhéique, des antibiotiques d'un large spectre d'action devraient être utilisés à titre préventif si la diarrhée s'accompagne d'une neutropénie aiguë (nombre de neutrophiles <500 cellules / mm).³).

En plus du traitement antibiotique, dans les cas suivants, l'hospitalisation est recommandée pour le traitement de la diarrhée:

- La diarrhée est accompagnée de fièvre,

- Forme sévère de diarrhée (nécessitant une hydratation intraveineuse),

- La diarrhée dure plus de 48 heures après le début du traitement à forte dose par le lopéramide. Loperamide Ne pas prescrire à des fins prophylactiques, même pour les patients qui ont eu une diarrhée différée dans les cycles de traitement précédents.

Pour les patients ayant présenté une diarrhée sévère, il est recommandé de réduire la posologie lors des cycles de traitement suivants, conformément aux recommandations de la section «Mode d'administration et dose».

Aspects hématologiques

Dans le traitement de l'irinotécan, il est recommandé d'effectuer un test sanguin détaillé sur une base hebdomadaire avec le dénombrement des éléments formés. Les patients doivent être avertis du risque de développer une neutropénie et de l'importance de la fièvre. La neutropénie fébrile (température corporelle> 38 ° C et nombre de neutrophiles ≤ 1000 cellules / mmD) nécessite une hospitalisation urgente et un traitement intraveineux avec des antibiotiques à large spectre en milieu hospitalier.

Chez les patients qui ont subi des anomalies hématologiques sévères, il est recommandé de réduire la posologie du médicament et de l'administrer par la suite, conformément aux recommandations données dans la section «Mode d'administration et dose».

Chez les patients présentant une diarrhée sévère, le risque d'infection et de toxicité hématologique est augmenté. Ces patients doivent subir un test sanguin clinique approfondi avec le comptage des cellules sanguines.

Patients homozygotes pour les allèles 28 et 6 du gène de l'uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT1A1)

Les patients atteints du syndrome de Kriegler-Nayyar (1 et 2 types) et homozygotes pour UGT1A1 * 28 et / ou UGT1A1 * 6 (syndrome de Gilbert) présentent un risque accru de développer une toxicité hématologique de grade 3 et 4 après des doses moyennes et élevées d'irinotécan (> 150 mg / m²). La relation entre le génotype UGT1A1 et l'apparition de la diarrhée causée par l'irinotécan n'a pas été établie.

Les patients homozygotes pour les allèles 28 et 6 du gène UGT1A1 doivent recevoir la dose initiale habituelle d'irinotécan. Cependant, chez ces patients, la toxicité hématologique doit être surveillée. Les patients qui ont démontré une toxicité hématologique lors d'un traitement antérieur doivent envisager de réduire la dose initiale du médicament. Pour cette population de patients, il n'est pas recommandé de réduire la dose, l'ajustement de la dose doit être basé sur la tolérabilité individuelle.

Insuffisance hépatique

Avant le début du traitement, et aussi avant le début de chaque cycle, il est nécessaire d'effectuer une étude de la fonction hépatique.

Chez les patients présentant des taux de bilirubine supérieurs à 1,5 fois la LSN, il est nécessaire de procéder à une analyse détaillée des numérations globulaires hebdomadaires des éléments par rapport à la clairance réduite de l'irinotécan, ce qui augmente le risque de toxicité hématologique chez ce groupe de patients . Si le taux de bilirubine chez un patient dépasse le VGN plus de 3 fois, l'utilisation d'irinotecan est contre-indiquée.

Nausée et vomissements

Avant chaque introduction d'irinotécan, un traitement préventif par des médicaments antiémétiques est recommandé. Des cas fréquents de nausées et de vomissements ont été signalés. Les patients qui sont sur un fond de diarrhée retardée semble vomissements, devraient être hospitalisés dès que possible pour un traitement approprié.

Syndrome cholinergique aigu

Dans le cas de développement du syndrome cholinergique aigu (caractérisé par une diarrhée précoce et un certain nombre d'autres symptômes tels que augmentation de la transpiration, crampes abdominales, myosis, salivation excessive), en l'absence de contre-indications, l'utilisation de sulfate d'atropine (0,25 mg par voie sous-cutanée) est indiqué. Des précautions particulières doivent être observées lors du traitement des patients souffrant d'asthme. Chez les patients ayant présenté un syndrome cholinergique aigu et sévère, l'administration subséquente d'irinotécan recommande l'utilisation préventive du sulfate d'atropine.

Troubles du système respiratoire

Lors de l'utilisation de l'irinotécan, il n'est pas souvent possible de développer des lésions pulmonaires interstitielles, se manifestant par des infiltrats pulmonaires. Les lésions interstitielles du tissu pulmonaire peuvent entraîner la mort. Les facteurs de risque associés aux lésions pulmonaires interstitielles comprennent l'utilisation de médicaments pneumotoxiques, la radiothérapie et des facteurs stimulant les colonies. Les patients présentant des facteurs de risque doivent faire l'objet d'une surveillance attentive de la présence de symptômes respiratoires avant et pendant le traitement par l'irinotécan.

Extravasion

Malgré le manque d'information sur les propriétés irritantes de l'irinotécan, il faut faire preuve de prudence pour prévenir l'extravasation; Le lieu d'administration doit être surveillé pour des signes d'inflammation. En cas d'extravasation, la perfusion doit être arrêtée immédiatement et un traitement symptomatique local doit être mis en place. La dose restante du médicament devrait être injectée dans une autre veine. Il est recommandé de laver le lieu d'extravasation et d'appliquer de la glace.

Patients âgés

En relation avec la forte probabilité de réduire les fonctions biologiques, en particulier la fonction hépatique, les patients de ce groupe devraient soigneusement choisir la dose d'irinotécan. Les patients de ce groupe doivent être étroitement surveillés.

Patients atteints de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin et / ou d'une occlusion intestinale

Les patients de ce groupe ne devraient pas être traités avec l'irinotécan jusqu'à ce que l'obstruction intestinale soit éliminée.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Les études dans ce groupe de patients n'ont pas été menées.

Maladie cardiaque

Des cas d'ischémie myocardique ont été signalés après un traitement par irinotécan, principalement chez des patients atteints d'une cardiopathie concomitante, des facteurs de risque de maladie cardiaque et chez des patients ayant reçu une chimiothérapie plus tôt avec des médicaments cytotoxiques (voir rubrique «Effet secondaire»). En conséquence, les patients présentant des facteurs de risque connus doivent être étroitement surveillés et, si possible, des mesures doivent être prises pour minimiser les facteurs de risque contrôlés (tels que le tabagisme, l'hypertension artérielle, l'hyperlipidémie).

Immunosuppression / hypersensibilité aux infections

Introduction d'un vaccin vivant ou dilué chez des patients dont l'état immunitaire est diminué en raison du traitement par des médicaments chimiothérapeutiques antitumoraux, y compris: irinotecan, peut conduire au développement d'infections graves ou mortelles. Il est nécessaire d'éviter l'utilisation du vaccin vivant chez les patients recevant un traitement par l'irinotécan. Des vaccins tués ou inactivés peuvent être utilisés, mais la réponse à de tels vaccins peut être affaiblie.

Autres groupes de patients

Puisque l'irinotecan medak contient sorbitol, le médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une intolérance héréditaire rare au fructose.

Une insuffisance rénale chez le nourrisson, une baisse de la pression artérielle ou une insuffisance circulatoire chez des patients présentant des cas de déshydratation due à la diarrhée et / ou des vomissements ou une septicémie ont été rarement rapportés.

L'utilisation combinée d'inhibiteurs puissants avec l'irinotécan (par exemple, kétoconazole) ou inducteurs (par exemple, rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, préparations de millepertuis perforées) cytochrome P450 ZA4 (CYP3UNE4) peut perturber le métabolisme de l'irinotécan et doit être évité.

La fertilité

Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par l'irinotécan et pendant au moins 3 mois après la fin. En cas de grossesse, les femmes doivent immédiatement en informer leur médecin. Les données sur les effets de l'irinotécan sur la fonction de procréation chez l'homme sont absentes. Il existe des données sur l'effet de l'irinotécan sur la fonction génitrice de la progéniture des animaux.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:Les patients doivent être informés des possibles étourdissements ou troubles visuels qui peuvent survenir dans les 24 heures suivant l'application de l'irinotécan. Lorsque ces symptômes apparaissent, les patients doivent s'abstenir de conduire ou d'utiliser du matériel.

Forme de libération / dosage:Concentré pour la préparation d'une solution pour perfusions de 20 mg / ml.

Emballage:

2 ml (40 mg), 5 ml (100 mg) ou 15 ml (300 mg) dans une bouteille de verre brun, bouchée avec un bouchon en caoutchouc et sertie d'un capuchon en aluminium avec un capuchon de protection en polymère.

Un flacon avec les instructions d'utilisation dans un emballage en carton.

Conditions de stockage:Dans l'endroit sombre à une température ne dépassant pas 25 ° C

Ne pas congeler.

Garder hors de la portée des enfants!

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date d'expiration imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-001030

Date d'enregistrement:18.10.2011 / 10.05.2017

Date d'expiration:Illimité

Le propriétaire du certificat d'inscription:medac GmbHmedac GmbH Allemagne

Fabricant: & nbsp

ONCOTEC PHARMA PRODUKTION, GmbH Allemagne

Représentation: & nbspKorPharma, société ouverteKorPharma, société ouverteRussie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp30.11.2017

Instructions illustrées

Instructions

Irynotekan medak (Irinotecan medac)