Topiramate - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Excipients: cellulose microcristalline 31,4 mg, amidon prégélatinisé 23,0 mg, colloïde de dioxyde de silicium (aérosil) 200 μg, stéarate de magnésium 0,4 mg, opadrai II (alcool polyvinylique 1,28 mg, macrogol 0,65 mg, talc 0,47 mg, dioxyde de titane 0,23 mg, colorant quinoline jaune aluminium laqué 0,53 mg et colorant de laque d'aluminium jaune du coucher du soleil 0,04 mg) 3,2 mg.

Un comprimé recouvert d'une pellicule d'une dose de 100 mg contient:

substance active: Topiramate - 100 mg;

Excipients: cellulose microcristalline 125,6 mg, amidon prégélatinisé 92,0 mg, colloïde de dioxyde de silicium (aérosil) 800 μg, stéarate de magnésium 1,6 mg, opadrai II (alcool polyvinylique 5,12 mg, macrogol 2,58 mg, talc 1,89 mg, dioxyde de titane 0,93 mg, colorant quinoline jaune aluminium laque 2,10 mg et coucher de soleil au coucher du soleil colorant aluminium jaune 0,16 mg) 12,8 mg.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antiépileptique.

ATX: & nbsp

N.03.A.X Autres médicaments antiépileptiques

N.03.A.X.11 Topiramate

Pharmacodynamique:

Le topiramate est un agent antiépileptique qui fait référence à la classe des monosaccharides substitués par un sulfate. Il bloque les canaux sodiques et supprime l'apparition de potentiels d'action répétés dans le contexte d'une dépolarisation prolongée de la membrane neuronale. Augmente l'activité de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) contre certains sous-types de récepteurs GABA (y compris les récepteurs GABA), et module également l'activité des récepteurs GABA eux-mêmes, inhibe l'activation de kainate / AMPK (a-amino-3-hydroxy- L'acide 5-méthylisoxazole-4-propionique) -les récepteurs au glutamate n'affecte pas l'activité du N-méthyl-D-aspartate (NMDA) par rapport au sous-type du récepteur NMDA. Ces effets du topiramate sont dose-dépendants à une concentration plasmatique de topiramate de 1 à 200 μmol / L, avec une activité minimale allant de 1 à 10 μmol / L.

Outre, topiramate inhibe l'activité de certaines isoenzymes de l'anhydrase carbonique (II-IV). Par la sévérité de cet effet pharmacologique topiramate est significativement inférieur à l'acétazolamide - un inhibiteur connu de l'anhydrase carbonique, donc cette action du topiramate n'est pas le principal composant de son activité antiépileptique.

Pharmacocinétique

Après administration orale topiramate rapidement et bien absorbé par le tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité est d'environ 81%. Après administration orale de 400 mg de topiramate, la concentration maximale dans le plasma (C_m_Oh) 1,5 μg / ml est atteint en 2 heures. Manger n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité du topiramate. La valeur de C_m_Oh après administration répétée de 100 mg de topiramate deux fois par jour, en moyenne, était de 6,76 μg / ml.

La pharmacocinétique du topiramate est linéaire, la clairance plasmatique reste constante et l'aire sous la courbe concentration / temps (AUC) dans la gamme de dose de 100 à 400 mg augmente proportionnellement à la dose.

La liaison avec les protéines du plasma sanguin pour le topiramate est de 13 à 17% dans la plage de concentrations plasmatiques de 0,5 à 250,0 μg / ml. Après une dose unique de 1200 mg, le volume moyen de distribution est de 0,55-0,8 l / kg.La taille de la distribution dépend du sexe: chez les femmes - environ 50% des valeurs observées chez les hommes, ce qui est associé à une teneur plus élevée en tissu adipeux chez les femmes. La concentration d'équilibre avec le topiramate chez les patients ayant une fonction rénale normale est atteinte après 4 à 8 jours. Pénètre dans le lait maternel et à travers la barrière placentaire.

Après ingestion, environ 20% de la dose est métabolisée. Métabolisé par hydroxylation, hydrolyse et glucuronation. Cependant, chez les patients recevant un traitement concomitant avec des médicaments antiépileptiques (PEP),

qui sont des inducteurs des enzymes microsomales, le métabolisme du topiramate a augmenté à 50%. Du plasma sanguin, de l'urine et des fèces, six métabolites pratiquement inactifs ont été isolés et identifiés. Avec la réception simultanée des inducteurs des isoenzymes du cytochrome P450, le taux de métabolisme du topiramate atteint jusqu'à 50%. Le principal moyen d'éliminer le topiramate inchangé (environ 70%) et ses métabolites sont les reins. Après administration orale, la clairance plasmatique du topiramate était de 20 à 30 ml / min. Après l'ingestion répétée de 50 et 100 mg deux fois par jour, demi-vie (T_1/2) de topiramate du plasma du sang est en moyenne 21 heures. Il est retiré du plasma par hémodialyse.

Pharmacocinétique dans des cas cliniques particuliers. La clairance rénale et plasmatique du topiramate associé à une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine supérieure à 70 ml / min) n'est pas modifiée. À un degré moyen d'insuffisance rénale (KK 30-69 ml / min), la clairance rénale et plasmatique du topiramate est réduite de 42% et avec un degré sévère d'insuffisance rénale (CC inférieure à 30 ml / min), rénale et plasmatique l'élimination du topiramate est réduite de 54% ou plus.

En cas d'insuffisance hépatique modérée et sévère, la clairance plasmatique du topiramate est réduite de 20 à 30%.

Chez les patients âgés sans insuffisance rénale ou hépatique, la clairance du topiramate n'est pas modifiée.

La pharmacocinétique du topiramate chez les enfants, comme chez les adultes, est de nature linéaire avec une clairance indépendante de la dose; la concentration d'équilibre du topiramate dans le plasma sanguin augmente proportionnellement à l'augmentation de la dose. Chez les enfants, l'élimination du topiramate est élevée, et T_1/2 est réduite, donc à la même dose, basée sur 1 kg de poids corporel, la concentration de topiramate dans le plasma sanguin chez les enfants sera plus faible que chez les adultes. Chez les enfants, comme chez les adultes, les médicaments antiépileptiques qui induisent des enzymes hépatiques microsomales provoquent une diminution de la concentration de topiramate dans le plasma sanguin et augmentent le degré de son métabolisme.

Les indications:En monothérapie chez les adultes et les enfants à partir de 6 ans avec des crises partielles (avec généralisation secondaire ou sans) ou des crises tonico-cloniques généralisées primaires. Dans le cadre de la thérapie complexe chez les adultes et les enfants de plus de 3 ans avec généralisation partielle ou secondaire ou sans ou généralisé des crises tonico-cloniques, et aussi pour le traitement des convulsions causées par le syndrome de Lennox-Gastaut. Prévenir les crises de migraine chez les adultes après une évaluation approfondie de toutes les alternatives possibles. Topiramate Il n'est pas destiné au traitement des crises de migraine aiguës.

Contre-indications

Hypersensibilité au topiramate ou à tout autre composant du médicament; Enfants de moins de 6 ans en monothérapie, jusqu'à 3 ans en thérapie combinée pour l'épilepsie;

Les enfants de moins de 18 ans lorsqu'ils sont utilisés pour prévenir la migraine.

Prévenir la migraine chez les femmes enceintes ou en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception efficace.

Soigneusement:Insuffisance rénale, insuffisance hépatique, hypercalciurie, néphrolyolyse (y compris dans l'anamnèse ou dans une anamnèse familiale).

Grossesse et allaitement:

Etudes contrôlées spéciales dans lesquelles topiramate a été utilisé pour traiter les femmes enceintes, n'a pas été menée. Il existe des preuves d'une association possible entre l'utilisation du topiramate pendant la grossesse et les malformations congénitales (par exemple, les anomalies craniofaciales («fente labiale»), l'hypospadias, la déficience du poids fœtal et néonatal. monothérapie avec le topiramate et son application simultanée avec d'autres antiépileptiques (PEP) Les données d'enregistrement de grossesse et les résultats d'études de monothérapie avec le topiramate témoignent d'une augmentation de la probabilité de donner naissance à des enfants présentant un déficit pondéral (moins de 2500 g) La relation de ces cas avec l'administration de topiramate n'a pas été établie Les données d'autres études indiquent que le risque de développer des effets tératogènes en combinaison avec d'autres médicaments antiépileptiques peut être plus élevé qu'avec la monothérapie.

L'utilisation de topiramate pendant la grossesse est contre-indiquée. Au moment du traitement, le médicament nécessite l'utilisation de méthodes de contraception efficaces. Un nombre limité d'observations de patients suggère que topiramate est excrété dans le lait maternel, par conséquent, pendant l'application de la drogue, l'allaitement devrait être arrêté.

Les femmes qui ont un potentiel de procréation sont encouragées à utiliser des méthodes contraceptives efficaces et à envisager d'autres traitements. Si topiramate est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente tombe enceinte pendant la période de prise de ce médicament, le médecin doit l'avertir du risque potentiel pour le fœtus.

Dosage et administration:

À l'intérieur, indépendamment de l'apport alimentaire. Les comprimés ne doivent pas être divisés.

Pour un contrôle optimal des crises, il est recommandé de commencer le traitement avec de faibles doses et d'augmenter ensuite la dose efficace. Lorsqu'il est utilisé en monothérapie, il est nécessaire de prendre en compte l'effet possible de l'arrêt des antiépileptiques concomitants (PEP) sur la fréquence des crises. Dans les cas où il n'est pas nécessaire d'annuler brusquement la PPE, il est recommandé de réduire progressivement leur dose, en réduisant les doses de 1/3 toutes les deux semaines.Avec le retrait des médicaments qui sont des inducteurs des enzymes hépatiques microsomiques, la concentration de topiramate dans le plasma sanguin va augmenter, ce qui devrait être pris en compte dans la thérapie.

Monothérapie

Adultes:

Adultes au début de la monothérapie - 25 mg 1 fois par jour pendant la nuit pendant 1 semaine. Ensuite, la dose est augmentée à intervalles de 1-2 semaines par 25-50 mg / jour (la dose quotidienne est divisée en 2 doses divisées). Si ce mode de traitement est intolérant, la dose est augmentée d'une quantité moindre ou à de grands intervalles. La dose est choisie en fonction de l'efficacité et de la tolérabilité du traitement. La dose cible initiale recommandée est de 100-200 mg / jour, la dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 500 mg en monothérapie. Les recommandations posologiques s'appliquent à tous les adultes, y compris les patients âgés qui ne souffrent pas de maladie rénale.

Enfants âgés de plus de 6 ans en monothérapie pendant la première semaine de traitement - 0,5-1 mg / kg de poids corporel avant le coucher. Ensuite, la dose est augmentée à des intervalles de 1-2 semaines de 0,5-1 mg / kg par jour (la dose quotidienne est divisée en deux doses). Si ce mode de traitement est intolérant, la dose est augmentée plus doucement ou à de grands intervalles entre les augmentations de dose. L'ampleur de la dose et le taux de son augmentation sont déterminés par l'efficacité clinique et la tolérabilité du traitement. La posologie recommandée pour le topiramate en monothérapie chez l'enfant est de 100 mg / jour et dépend de l'efficacité clinique (chez les enfants de 6 à 16 ans, elle est d'environ 2 mg / kg / jour).

Dans le cadre de la thérapie de combinaison

Adultes:

Lorsqu'elle est administrée en association avec d'autres anticonvulsivants chez l'adulte, la dose initiale est de 25 à 50 mg une fois par jour pendant une nuit. La dose est ensuite augmentée de 25-50 mg toutes les semaines jusqu'à ce que la dose efficace soit atteinte. La dose efficace minimale est de 200 mg / jour, la dose quotidienne moyenne est de 200-400 mg, la fréquence de réception est de 2 fois par jour. Les doses supérieures à 1 600 mg par jour n'ont pas été étudiées. Le critère de choix de la dose est l'effet clinique et la tolérance, chez certains patients cet effet peut être atteint avec le médicament une fois par jour. Les recommandations posologiques s'appliquent à tous les adultes, y compris les patients âgés qui ne souffrent pas de maladie rénale.

Enfants:

Lorsqu'elle est prescrite dans le cadre d'un traitement anticonvulsivant combiné chez les enfants de plus de 3 ans, la dose quotidienne totale recommandée est de 5 à 9 mg / kg pour 2 doses fractionnées. La sélection de la dose commence avec 25 mg / jour (à raison de 1-3 mg / kg / jour) la nuit pendant 1 semaine. À l'avenir, la dose peut être augmentée de 1-3 mg / kg pendant 1-2 semaines et prise en 2 doses divisées. Le critère de sélection correcte de la dose est un effet clinique stable et une bonne tolérance. La dose journalière à 30 mg / kg est généralement bien tolérée.

Prévention de la migraine

La dose quotidienne totale recommandée est de 100 mg en 2 doses fractionnées. Commencez le traitement avec une dose de 25 mg ou moins avant d'aller au lit pendant 1 semaine. Ensuite, la dose est augmentée de 25 mg / jour à intervalles d'une semaine. Si ce régime est intolérant, la dose est augmentée d'une quantité moindre ou à des intervalles plus longs. La dose est choisie en fonction de l'effet clinique. Chez certains patients, un résultat positif est obtenu avec une dose quotidienne de 50 mg / jour. Lors de l'application d'une dose quotidienne de plus de 100 mg / jour d'un effet supplémentaire dans la prévention de la migraine n'est pas observée.

Les patients atteints d'insuffisance rénale. Pour les patients modérés (CC inférieure à 70 ml / min) et sévère (CQ inférieur à 30 ml / min) d'insuffisance rénale, la dose initiale recommandée doit être réduite de 2 fois, et elle doit être augmentée longs intervalles. La dose est choisie en fonction de l'effet clinique. Il faut garder à l'esprit qu'atteindre une concentration d'équilibre nécessitera plus de temps et sera de 10 à 15 jours après chaque augmentation de la dose du médicament Topiramate.

Les patients ayant besoin d'hémodialyse. Parce que le topiramate peut être retiré par hémodialyse, puis sur ses jours, la dose quotidienne de la drogue devrait être augmentée de 50%. La dose supplémentaire est divisée en deux parties et administrée avant et après l'hémodialyse. La dose supplémentaire peut différer en fonction des caractéristiques de la dialyse et de l'équipement utilisé. La dose est choisie en fonction de l'effet clinique.

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique une drogue Topiramate doit être pris avec précaution sous la supervision d'un médecin en raison d'une clairance réduite du topiramate.

Chez les patients âgés la correction de la dose n'est pas requise.

ANNULATION DE LA PRÉPARATION

Médicaments antiépileptiques, y compris topiramate, devrait être progressivement éliminé afin de minimiser la possibilité d'une augmentation de la fréquence des crises, en réduisant la dose de 50-100 mg à intervalle d'une semaine dans le traitement de l'épilepsie et de 25-50 avec Topiramate pour la prévention de la migraine. L'annulation des enfants dans les 2-8 semaines. Si, pour des raisons médicales, une suppression rapide du topiramate est nécessaire, il est recommandé qu'une surveillance appropriée de l'état du patient soit effectuée. Le principal moyen d'excrétion du topiramate et de ses métabolites sous une forme inchangée est l'excrétion par les reins. Le taux d'excrétion par les reins dépend de la fonction des reins et ne dépend pas de l'âge. Chez les patients présentant une altération modérée ou sévère de la fonction rénale, il peut falloir 10 à 15 jours pour atteindre les concentrations plasmatiques à l'équilibre, contre 4 à 8 jours chez les patients ayant une fonction rénale normale. Comme avec l'application d'autres PEP, le schéma de sélection de dose Topiramate devrait se concentrer sur l'efficacité thérapeutique (c'est-à-dire le degré de réduction de la fréquence des crises, l'absence d'effets secondaires) et tenir compte du fait que les patients atteints d'insuffisance rénale établissent une concentration équilibrée de topiramate dans le plasma sanguin pour chaque patient. la dose peut nécessiter plus de temps.

Effets secondaires:

La fréquence des effets secondaires est classée selon les recommandations de l'Organisation Mondiale de la Santé: très souvent - pas moins de 10%; souvent - pas moins de 1%, mais moins de 10%; rarement - pas moins de 0,1%, mais moins de 1%; rarement - pas moins de 0,01%, mais moins de 0,1%; très rarement - pas moins de 0, 01%, y compris les messages simples.

Les réactions indésirables les plus fréquentes (avec fréquence >5% par rapport au groupe placebo, observé dans au moins 1 étude contrôlée en double aveugle): anorexie, diminution de l'appétit, retard mental, dépression, troubles de l'élocution, insomnie, altération de la coordination des mouvements, troubles de l'attention, vertiges, dysarthrie, altération des sensations gustatives , hypoesthésie, léthargie, perte de mémoire, nystagmus, paresthésie, somnolence, tremblements, diplopie, déficience visuelle, diarrhée, nausée, fatigue, irritabilité, perte de poids.

Enfants

Les réactions indésirables, qui suivent les résultats des essais cliniques en double aveugle >2 fois plus fréquent chez les enfants que chez les adultes: diminution de l'appétit, augmentation de l'appétit, acidose hyperchlorémique, hypokaliémie, comportement altéré, agressivité, apathie, somnolence, pensées suicidaires, troubles de l'attention, somnolence, perturbation du rythme quotidien du sommeil, mauvaise qualité du sommeil , augmentation de la lacrymation, bradycardie sinusale, état général insatisfaisant, troubles de la marche.

Les réactions indésirables qui surviennent dans les études cliniques exclusivement chez les enfants: éosinophilie, agitation psychomotrice, vertiges, vomissements, hyperthermie, fièvre, troubles de l'apprentissage.

Tableau №1.	Réactions indésirables		topiramate
Système-	Souvent	Souvent	Rarement	Rarement	La fréquence
	Souvent	Souvent	Rarement		La fréquence
classe d'orgue					inconnu
Infections et	Rinofarin-
infestations	git *
Du côté		Anémie	Leucopénie,	Neutropénie *
hématopoïétique et			thrombocytopénie,
lymphatique			lymphadénopathie,
systèmes			éosinophilie
Du côté		Hypersensibilité			Angioneuroti-
immunitaire		la			Œdème aigu *,
systèmes					œdème
					conjonctive *
Du côté		Anorexie,	Métabolique	Hypercholoration
le métabolisme et		déclin	acidose,	acidose
la fourniture		appétit	hypokaliémie,
			augmenter
			appétit,
			polydipsie
Du côté	Dépression	Ralentissez	Suicidaire	La manie,
psyché		mental	pensées,	de panique
		Activités,	suicidaire	désordre,
		insomnie,	tentatives,	sentiment
		troubles de l'élocution,	hallucinations (en	désespoir *,
		anxiété,	comprenant	hypomanie
		confusion	auditif et
		conscience,	visuel),
		désorientation,	psychotique
		agressivité,	troubles,
		changement	apathie,
		ambiance,	manque de
		agitation.	discours spontané,
		oscillations	trouble du sommeil,
		ambiance,	émotif
		dépressif humeur, colère, violation de comportement	labilité,
			diminution de la libido,
			nervosité, pleurer, dysphémie, euphorie. paranoïa, persévération, crises de panique, larmes, violation de en train de lire, violation de s'endormir, émotif du froid, violation de en pensant, manque de libido, apathie, insomnie, distraction, tôt le matin éveil, panique réaction, optimiste ambiance








Du côté	Paresthésie,	Violation	Oppression	Apraxie,
nerveux	somnolence,	attention,	conscience.	violation de
systèmes	vertige	violation de	grand	circadien
		mémoire, amnésie,	convulsif	rythme de sommeil,
		violation de	saisies,	hyperesthésie,
		cognitif	rétrécissement des champs	hyposmie,
		les fonctions,	vue, complexe	l'anosmie,
		violation de	partiel	une perte
		mental	saisies,	odorat,
		les fonctions,	perturbation de la parole,	akinésie,
		violation de	psychomoteur	manque de
		psychomoteur	excitation,	réponse à
		compétences,	évanouissement,	irritants
		des convulsions,	violation de
		violation de	sensibilité,
		coordination	salivation,
		mouvements,	hypersomnie,
		tremblement, léthargie,	aphasie,
		hypoesthésie,	répétition de mots,
		nystagmus,	hypokinésie,
		dysgueusie,	dyskinésie.
		violation de	postural
		équilibre,	vertiges,
		dysarthrie,	basse qualité
		intentionnel	dormir, sentir
		tremblement, sédation	brûlant, perte
			sensibilité,
			parosmie,
			cérébelleux
			syndrome,
			dysesthésie,
			hypogée,
			stupeur,
			maladresse.
			aura, agesia,
			dysgraphie,
			dysphasie,
			périphérique
			neuropathie,
			pré-obstruction,
			dystonie,
			picotement
Du côté de l'organe de vision		Déficience visuelle, diplopie, vision floue perceptions	Diminution de l'acuité visuelle, scotome, myopie , pathologique sensations dans l'œil , yeux secs, photophobie, blépharospasme, larmoiement, photopsie, mydriase, presbytie	Cécité unilatérale, cécité transitoire, glaucome, violation de hébergement, violation de binoculaire vue, ciliaire scotome siècle *, nuit cécité, amblyopie	Glaucome à angle fermé , maculopathie , violation mouvement des yeux *
Du côté de l'ouïe et du labyrinthe		Vertige, acouphène, douleur à l'oreille	Surdité, perte auditive unilatérale, perte auditive neurosensorielle, malaise de l'oreille, perte auditive
Du coeur			Bradycardie (y compris les sinus), palpitations
Du côté des vaisseaux			Orthostatique hypotension, déclin artériel pression, "les bouffées de chaleur", vasomoteur violations	Le syndrome de Raynaud
De la part du système respiratoire, les organes du thorax et du médiastin		Essoufflement, saignements de nez, congestion nasale, rhinorrhée	Dyspnée avec exercice, hypersécrétion des sinus paranasaux, dysphonie
Du tractus gastro-intestinal	Nausée, diarrhée	Vomissements, constipation, douleurs épigastriques, indigestion, douleurs abdominales, bouche sèche, inconfort dans l'abdomen, paresthésie de la muqueuse buccale, gastrite, gêne abdominale	Pancréatite, flatulence, reflux gastro-œsophagien, douleur abdominale basse, hypoesthésie de la muqueuse, saignement des gencives, ballonnements, gêne épigastrique, irritation péritonéale, hypersalivation, douleur des joues, mauvaise haleine, glossodynie
Du foie et des voies biliaires				Hépatite, insuffisance hépatique
Du côté peau et sous-cutanée tissus		Alopécie, éruption cutanée, prurit	Anhidrose, hypoesthésie du visage, urticaire, érythème, démangeaisons généralisées, éruption maculaire, décoloration de la peau, dermatite allergique, œdème facial	Syndrome Stevens- Johnson , érythème polymorphe , odeur cutanée désagréable, œdème périorbitaire *, urticaire focale	Toxique épidermique nécrolyse *
Du côté musclé- squelettique systèmes Du côté rein et urinaire- voies		Arthralgie, spasmes musculaires, la myalgie, contracture musculaire, faiblesse musculaire, douleur thoracique Néphrolithiase, pollakiurie, dysurie	Gonflement des articulations *, rigidité. ostéo- douleur musculaire sur le côté, fatigue musculaire Urique concrétion, incontinence urinaire, hématurie, envie obligatoire d'uriner, colique néphrétique, douleur rénale	Inconfort dans membres * Le concrétion dans urètre, rénal acidose tuberculeuse
Du côté sexuel corps et laitier glandes			Violation érections, violation de sexuel fonction
Sont communs violations et violations dans lieu d'introduction	Fatigue	Fièvre, asthénie, prolifération, violation de équilibre, désagréable Ressentir, malaise	Hyperthermie, la soif, semblable à la grippe syndrome, asthénie, vague de froid les membres, sensation intoxication, sentiment nervosité	Œdème du visage, calcification
Du côté laboratoire- instrumental- du indicateurs	Diminution poids	Augmenter poids *	Crystallurie, anormal leucopénie, augmenter activité des enzymes hépatiques microsomales	Diminution contenu bicarbonates dans sérum
Le social conditions			Violation entraînement

* Identifié par les résultats des messages spontanés dans la période post-distribution. La fréquence est calculée à partir d'études cliniques.

Surdosage:

Signes et symptômes d'un surdosage: crampes, somnolence, troubles de la parole et de la vue, diplopie, troubles de la pensée, troubles de la coordination, vertiges, léthargie, stupeur, hypotension artérielle, douleur abdominale, vertiges, agitation et dépression, acidose métabolique. Dans la plupart des cas, les conséquences cliniques n'étaient pas sévères, mais il y a eu des décès après un surdosage en utilisant un mélange de plusieurs médicaments, y compris: topiramate. Il y a un cas connu de surdosage avec topiramate dans une dose allant jusqu'à 110 g, qui a conduit à un coma pendant 20-24 heures, puis dans les 3-4 jours une récupération complète.

Traitement: Il n'y a pas d'antidote spécifique, si nécessaire, un traitement symptomatique est effectué. Il est nécessaire de provoquer immédiatement le vomissement et de rincer l'estomac, augmenter la prise d'eau. Dans les études dans in vitro il a été montré que Charbon actif adsorbes topiramate.

L'hémodialyse est le moyen le plus efficace d'éliminer le topiramate du corps. Les patients sont invités à augmenter de manière adéquate la quantité de liquide consommée.

Interaction:

L'effet du topiramate sur la concentration d'autres médicaments antiépileptiques (PEP)

L'accueil simultané du topiramate avec d'autres PPE (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, primidon) n'affecte pas les valeurs de leurs concentrations stables dans le plasma, sauf pour les patients individuels chez qui l'addition de topiramate à la phénytoïne peut entraîner une augmentation de la concentration de phénytoïne dans le plasma. Cela peut être dû à l'inhibition d'une isoforme polymorphe spécifique de l'enzyme du système du cytochrome P450 (CYP2Cmeph). Par conséquent, chaque patient qui prend phénytoïne et dans lequel se développent des signes cliniques ou des symptômes de toxicité, il est nécessaire de surveiller la concentration de phénytoïne dans le plasma.

Dans l'étude de la pharmacocinétique chez les patients épileptiques, l'ajout de topiramate à la lamotrigine n'a pas affecté la concentration d'équilibre de ce dernier à des doses de 100 à 400 mg de topiramate par jour. Pendant le traitement et après le retrait de la lamotrigine (dose moyenne de topiramate 327 mg / jour), la concentration à l'équilibre du topiramate n'a pas changé.

Acide valproïque: l'utilisation combinée du topiramate et de l'acide valproïque chez les patients qui tolèrent chaque médicament individuellement s'accompagne d'une hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie. Dans la plupart des cas, les symptômes et les symptômes disparaissent après le retrait de l'un des médicaments. Cet événement indésirable n'est pas causé par une interaction pharmacocinétique. La relation entre l'hyperammoniémie et l'utilisation du topiramate seul ou en association avec d'autres médicaments n'a pas été établie.Avec l'administration conjointe de topiramate et d'acide valproïque, une hypothermie peut survenir (chute non intentionnelle de la température corporelle en dessous de 35 ° C) en association avec une hyperammoniémie ou indépendamment. Ce phénomène peut survenir à la fois après le début de l'administration conjointe d'acide valproïque et de topiramate et avec une augmentation de la dose de topiramate.

Les résultats de l'interaction avec les médicaments antiépileptiques sont présentés dans le tableau 2.

Tableau numéro 2. Interaction du topiramate et d'autres PEP

DYNAMISME	Concentration de PEP dans le plasma sanguin	Concentration de topiramate dans le plasma sanguin
Phénytoïne	↔/(nonextinction concentration dans des cas isolés)	↓ (48%)
Carbamazépine	↔	↓(40%)
Acide valproïque	↔	↔
Phénobarbital	↔	NON
Primidone	↔	NON
Lamotrigine	↔ (avec une dose de topiramate jusqu'à 400 mg / jour)	↓(13%)

↔ - une variation de la concentration plasmatique inférieure à 10%;

↑ - augmentation de la concentration chez les patients individuels;

↓ - diminution de la concentration dans le plasma sanguin;

NON - pas d'enquête.

Autres interactions médicamenteuses

Digoxine: dans une étude utilisant une dose unique de digoxine, l'aire sous la courbe concentration / temps (AUC) digoxine dans le plasma avec l'administration simultanée de topiramate a diminué de 12%. La signification clinique de cette observation n'est pas claire. Lors de la prescription ou de l'annulation du topiramate, les patients recevant digoxine, une attention particulière doit être accordée à la surveillance de la concentration sérique de digoxine.

Les médicaments qui dépriment le système nerveux central: Il n'est pas recommandé d'utiliser le topiramate avec des médicaments qui dépriment les fonctions du système nerveux central, ainsi que de l'alcool.

Les millepertuis de St. John's sont perforés: Avec l'administration conjointe de topiramate et de préparations de millepertuis, la concentration de topiramate dans le plasma sanguin peut diminuer et, par conséquent, l'efficacité du médicament peut également diminuer. Études cliniques de l'interaction médicamenteuse Topiramate et les préparations à base de millepertuis n'ont pas été perforées.

Contraceptifs oraux: dans l'étude de l'interaction médicamenteuse avec des contraceptifs oraux dans lesquels une préparation combinée noréthistérone (1 mg) et éthinylestradiol (35 μg), topiramate à des doses de 50-800 mg par jour ne rend pas une ligne significative sur l'efficacité de la noréthistérone et à des doses de 50-200 mg par jour sur l'efficacité de l'éthinylestradiol. Une diminution dose-dépendante significative de l'efficacité de l'éthinylestradiol a été observée avec des doses de topiramate de 200 à 800 mg par jour. La signification clinique des changements décrits n'est pas claire. Le risque de réduire l'efficacité des contraceptifs et de renforcer les saignements intermenstruels doit être pris en compte chez les patients prenant des contraceptifs oraux en association avec le topiramate. Les patients prenant des contraceptifs contenant des œstrogènes doivent informer le médecin traitant de tout changement dans le calendrier et la nature des règles. L'efficacité des contraceptifs peut être réduite même en l'absence de saignement intermenstruel.

Lithium: chez les volontaires sains, il y avait une diminution AUC lithium de 18% avec l'administration simultanée de topiramate à une dose de 200 mg par jour. Chez les patients atteints de psychose maniaco-dépressive, l'utilisation de topiramate à des doses allant jusqu'à 200 mg par jour n'a pas affecté la pharmacocinétique du lithium, mais à des doses plus élevées (jusqu'à 600 mg par jour) AUC le lithium a été augmenté de 26%. Avec l'utilisation simultanée de topiramate et de lithium, la concentration de ce dernier dans le plasma sanguin doit être surveillée.

Risperidone: des études sur les interactions médicamenteuses réalisées avec une administration unique et répétée de topiramate à des volontaires sains et à un patient atteint de psychose maniaco-dépressive ont donné les mêmes résultats. Avec l'application simultanée de topiramate à des doses de 250 ou 400 mg par jour AUC La rispéridone, prise à raison de 1 à 6 mg par jour, a diminué de 16% et de 33%, respectivement. La pharmacocinétique de la 9-hydroxyrisperidone n'a pas changé, et la pharmacocinétique totale des substances actives (rispéridone et 9-hydroxyrisperidone) a changé de façon insignifiante. La modification des effets systémiques de la rispéridone / 9-hydroxyrisperidone et du topiramate n'était pas cliniquement significative, et cette interaction est peu susceptible d'avoir une signification clinique.

Hydrochlorothiazide: interaction médicamenteuse a été évaluée chez des volontaires sains avec hydrochlorothiazide (25 mg) et topiramate (96 mg) séparés et co-administrés. Les résultats des études ont montré qu'avec l'administration simultanée de topiramate et d'hydrochlorothiazide, la concentration maximale de topiramate a augmenté de 27% et l'aire sous la courbe de la concentration de topiramate a augmenté de 29%. La signification clinique de ces études n'a pas été révélée. L'administration d'hydrochlorothiazide aux patients recevant topiramate, peut nécessiter un ajustement de la dose de topiramate. Les paramètres pharmacocinétiques de l'hydrochlorothiazide n'ont pas changé de manière significative avec le traitement concomitant par le topiramate.

Avec l'application simultanée de topiramate et metformine il y avait une augmentation de C_m_Ohet AUC metformine à 18 et 25%, respectivement, alors que la clairance de la metformine a diminué de 20%. Topiramate n'a pas affecté le temps d'atteindre C_m_Oh metformine dans le plasma sanguin. L'autorisation de topiramate avec l'application simultanée avec la metformine a diminué. Le degré de changements révélés dans la clairance n'est pas étudié. La signification clinique des effets de la metformine sur la pharmacocinétique du topiramate n'est pas claire.En cas d'addition ou de retrait de Topiramate chez les patients recevant metformine surveiller attentivement le cours du diabète.

Avec application simultanée pioglitazone et topiramate a été trouvé pour diminuer AUC pioglitazone de 15%, sans changement de C_m_Ohpioglitazone. Ces changements n'étaient pas statistiquement significatifs. Aussi pour le métabolite hydroxy actif de la pioglitazone, une diminution de C_m_Oh et AUC à 13 et 16%, respectivement, et pour le kétométabolite actif, une diminution de_m_Oh et AUC de 60%. La signification clinique de ces données n'est pas claire. En cas d'administration concomitante de Topiramate et de pioglitazone, l'évolution du diabète sucré doit être étroitement surveillée.

Lors de l'application glibenclamide (5 mg par jour) en isolement ou simultanément avec le topiramate (150 mg par jour) chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 AUC Le glibenclamide a diminué de 25%. L'exposition systémique du 4-trans-hydroxyglybène clamid et du 3-cis-hydroxyglybène clamamide a également été réduite de 13 et 15%, respectivement. Glibenclamide n'a pas affecté la pharmacocinétique du topiramate à l'état d'équilibre. Lors de la nomination simultanée de patients avec du glibenclamide et du topiramate, il est nécessaire de prendre en compte l'éventuelle interaction pharmacocinétique et de surveiller attentivement l'état des patients afin d'évaluer l'évolution du diabète sucré.

D'autres drogues: devrait éviter l'utilisation simultanée de topiramate avec des médicaments qui prédisposent à la néphrolithiase, en raison du risque accru de calculs rénaux.

Des études supplémentaires sur les interactions médicamenteuses sont présentées dans le tableau 3.

Tableau numéro 3. Les résultats d'études supplémentaires sur l'interaction entre topiramate et divers médicaments (LP).

Préparation médicinale (LP)	Concentration de LP dans le plasma sanguin^une	Concentration de topiramate dans le plasma sanguin^une
Amitriptyline	augmenter en C_m_Oh et AUC métabolite de la nortriptyline de 20%	NON
Dihydroergotamine (injection interne et sous-cutanée (SC))	↔	↔
Haloperidol	élargissement AUC métabolite de 31%	NON
Propranolol	augmenter en C _m_Oh pour le 4-OH propranolol de 17% (topiramate 50 mg)	augmenter en C_m_Oh de 9%, une augmentation AUC de 16% (propranolol 40 et 80 mg toutes les 12 heures)
Sumatriptan (à l'intérieur et c / k)	↔	NON
Pisotifen	↔	↔
Diltiazem	diminution AUC diltiazem de 25% et deacetylldithiasem de 18%, et pour N-detylldithiazema	élargissement AUC de 20%
Venlafaxine	↔
Flunarizine	élargissement AUC de 16% (50 mg toutes les 12 heures)^b	↔

^une - exprimé en% des valeurs de C _m_Ohdans le plasma sanguin et AUC avec monothérapie;

↔ - pas de changement en C _m_Oh dans le plasma sanguin et AUC (jusqu'à 15% des données initiales);

^b- avec l'apport répété de flunarizine, il y avait une augmentation AUC de 14%, ce qui peut être dû à son accumulation dans le processus d'atteinte de l'état d'équilibre;

NON - pas d'enquête.

Instructions spéciales:Médicaments antiépileptiques, y compris topiramate, devrait être aboli progressivement pour minimiser la possibilité d'une augmentation de la fréquence des crises. Si par indications médicales ont besoin d'une suppression rapide de topiramate, alors il est nécessaire d'effectuer un suivi approprié de l'état du patient.

Comme pour toute maladie, le schéma de sélection de dose doit être centré sur l'effet clinique et tenir compte du fait que les patients présentant une insuffisance rénale pour établir une concentration stable de topiramate dans le plasma pour chaque dose peuvent nécessiter plus de temps (10 à 15 jours, contrairement à 4-8 jours chez les patients ayant une fonction rénale normale). Le taux d'excrétion par les reins dépend de la fonction des reins et ne dépend pas de l'âge. En thérapie avec le topiramate, une augmentation adéquate de la quantité de liquide consommée est très importante, ce qui peut réduire le risque de développer une néphrolithiase, ainsi que les effets secondaires qui peuvent survenir sous l'influence de l'effort physique ou de températures élevées. Troubles de l'humeur / dépression et tentatives de suicide.

Lors de l'utilisation du médicament Topiramate il y a une augmentation de l'incidence des troubles de l'humeur (y compris l'augmentation de l'agressivité), des réactions psychotiques et la dépression.

Au cours d'essais cliniques chez des patients épileptiques traités par topiramate, des cas associés à une augmentation de l'activité suicidaire (idées suicidaires, tentatives de suicide et suicides complétés) ont été observés avec le topiramate: l'incidence était de 0,5% chez les patients topiramate (46 patients sur 8652) et 0,2% chez les patients recevant le placebo. Le mécanisme de ce risque est inconnu. Lors de l'utilisation de topiramate, les patients doivent être examinés pour des pensées suicidaires et un comportement suicidaire. Si une activité suicidaire est détectée chez les patients, il faut envisager la possibilité d'un traitement approprié. Les patients, leurs proches et le personnel soignant doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin s'ils présentent des signes de tendances suicidaires et des comportements suicidaires.

Les patients présentant un trouble de la personnalité ont besoin d'un contrôle spécial,

en particulier au début du traitement avec le topiramate.

Néphrolithiase

Chez les patients prédisposés à la néphrolithiase, le risque de calculs rénaux est augmenté, pour la prévention de laquelle une augmentation adéquate de la quantité de liquide consommée est nécessaire. Les facteurs de risque de développer une lithiase rénale sont la néphrolithiase dans l'histoire (y compris les antécédents familiaux), l'hypercalciurie, un traitement concomitant avec des médicaments qui contribuent au développement de la néphrolithiase.

Altération de la fonction rénale

Des précautions doivent être prises lors de la prescription du médicament Topiramate patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <70 ml / min). Cela est dû au fait que chez de tels patients, la clairance du médicament est réduite.

Fonction hépatique altérée

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique topiramate devrait être pris avec prudence en raison de la diminution possible de la clairance de ce médicament.

Myopie et glaucome secondaire à angle fermé

Avec l'utilisation du topiramate, un syndrome comprenant une myopie aiguë avec un glaucome à angle fermé secondaire concomitant est décrit. Les symptômes comprennent une acuité visuelle aiguë et / ou une douleur oculaire. Dans l'examen ophtalmologique, myopie, aplatissement de la chambre antérieure, hyperémie (rougeur des yeux) et augmentation de la pression intraoculaire sont détectés, ainsi que mydriase. Le syndrome décrit peut être associé à l'éjaculation supraciliaire, qui entraîne un déplacement du cristallin et de l'iris. le développement du glaucome secondaire à angle fermé. Habituellement, les symptômes surviennent après un mois de traitement primaire. Contrairement au glaucome primaire à angle ouvert, qui était rarement détecté chez les patients de moins de 40 ans, un glaucome à angle fermé secondaire associé à l'utilisation de topiramate a été observé chez les enfants et les adultes. Le traitement permet l'annulation du médicament Topiramate, si le médecin le juge approprié, et en prenant les mesures appropriées pour réduire la pression intraoculaire. L'augmentation de la pression intraoculaire en l'absence d'un traitement adéquat peut entraîner de graves complications, y compris une perte de vision.

Acidose métabolique

Lorsque le topiramate est utilisé, hyperchlorémique, non associé à une déficience en anions, une acidose métabolique peut survenir. Une telle diminution de la concentration sérique de bicarbonate est une conséquence de l'effet inhibiteur du topiramate sur la carboanhydrase rénale. Dans la plupart des cas, la diminution de la concentration d'hydrocarbures dans le plasma sanguin survient au début de l'administration de topiramate, bien que cet effet puisse survenir à n'importe quelle période de traitement par le médicament. Topiramate. La réduction de la concentration d'hydrocarbures dans le plasma sanguin est généralement faible ou modérée (concentration plasmatique moyenne de 4 mmol / L chez l'adulte à la dose de plus de 100 mg / jour et chez l'enfant d'environ 6 mg / kg / jour ). La réduction de la concentration d'hydrocarbures dans le plasma sanguin inférieure à 10 mmol / l a été observée dans de rares cas. Certaines maladies ou méthodes de traitement qui prédisposent au développement de l'acidose (p. Ex. Maladie rénale, maladie respiratoire grave, état de mal épileptique, diarrhée, chirurgie, augmentation de la formation de corps cétoniques dans l'organisme, prise de certains médicaments) peuvent être des facteurs supplémentaires. effet réducteur du topiramate. L'acidose métabolique chronique augmente le risque de développer une néphrolithiase. Chez les enfants, l'acidose métabolique chronique peut provoquer une ostéomalacie et entraîner un ralentissement de la croissance. L'effet du topiramate sur la croissance et les complications possibles du système osseux chez les enfants n'a pas été systématiquement étudié chez les enfants et les adultes.

Dans le traitement du topiramate, les études nécessaires doivent être effectuées, y compris la détermination de la concentration d'hydrocarbures dans le sérum sanguin.Lorsqu'il existe une acidose métabolique et sa persistance, il est recommandé de réduire la dose ou d'arrêter de prendre le médicament. Nutrition améliorée

Si le patient perd du poids en prenant topiramate, alors il est nécessaire d'envisager la faisabilité d'une nutrition améliorée.

Dans le traitement avec le topiramate, l'apparition d'une oligohydrose ou d'une anhidrose est possible. Réduire la transpiration et l'hyperthermie peuvent survenir chez les enfants exposés à des températures ambiantes élevées. À cet égard, un apport hydrique suffisant, qui peut réduire le risque d'effets secondaires, y compris la néphrolithiase, est très important.

Indicateurs de laboratoire

Dans 0,4% des patients qui ont pris topiramate une hypokaliémie a été observée, définie comme une diminution de la concentration sérique de potassium en dessous de 3,5 mmol / l.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:Topiramate a une influence faible ou modérée sur la capacité de conduire des véhicules et de travailler avec des machines. Topiramate agit sur le système nerveux central et peut causer de la somnolence, des étourdissements et d'autres symptômes. Il peut également causer des troubles visuels. Ces réactions indésirables peuvent constituer une menace potentielle pour les patients lorsqu'ils conduisent des véhicules et travaillent avec des machines, en particulier pendant la période de sensibilité individuelle au médicament. Pendant la période de traitement, il faut faire attention en conduisant des véhicules et en travaillant avec des mécanismes.

Forme de libération / dosage:Comprimés pelliculés 25 mg et 100 mg.

Emballage:

Pour 10 comprimés dans une boîte de maille de contour faite de film de polychlorure de vinyle et de feuille d'aluminium imprimé laqué ou 100 comprimés par boîte de polymère. Pour 1,2, 3, 4, 5 paquets de maille de contour ou un pot avec l'instruction d'utilisation est placé dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:Conserver dans un endroit sombre à une température ne dépassant pas 25 ° C. Conserver hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:2 ans. Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-002577

Date d'enregistrement:13.08.2014

Date d'annulation:2019-08-13

Le propriétaire du certificat d'inscription:ALSI Pharma, ZAO ALSI Pharma, ZAO Russie

Fabricant: & nbsp

ALSI Pharma, ZAO Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp30.09.2015

Instructions illustrées

Instructions

Topiramate (Topiramate)