Topiramate - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Excipients: lactose monohydraté (lait sucré) - 89,26 mg ou 205,9 mg, cellulose microcristalline - 21,45 mg ou 58,50 mg, croscarmellose sodique (impellose) - 1,43 mg ou 3,90 mg, aérosol colloïdal de dioxyde de silicium) - 1,43 mg ou 7,80 mg, stéarate de magnésium - 1,43 mg ou 3,90 mg.

composition de la coquille: pour dosage de 25 mg - Opadrai II blanc (alcool polyvinylique (E1203) - 40,0%, dioxyde de titane (E 171) - 25,0%, macrogol (polyéthylène glycol) (E1521) - 20,2%, talc (E553b) - 14,8%) - 2,962 mg d'émulsion de siméthicone 30% (eau 50,0-69,5%, polydiméthylsiloxane 25,5-33,0%, polyéthylèneglycol sorbitan tristéarate 3,0-7,0%, méthylcellulose - 1,0-5,0%, gel de silice - 1,0-5,0%) - 0,038 mg; pour le dosage de 100 mg - Opaprai II orange (alcool polyvinylique (E1203) - 40,0%, dioxyde de titane (E171) - 22,0%, macrogol (polyéthylène glycol) (E1521) - 20,2%, talc (E553b) - 14, 8%, laque d'aluminium à base de colorant jaune orangé (E110) - 3,0%) - 9,875 mg d'émulsion siméthicone 30% (eau 50,0-69,5%, polydiméthylsiloxane 25,5-33,0%, polyéthylène glycol sorbitan tristéarate 3,0-7,0%, méthylcellulose 1,0-5,0%, gel de silice 1,0-5,0%) 0,125 mg.

La description:Comprimés, pelliculés, blancs ou blancs avec une nuance grisâtre (pour une dose de 25 mg) ou orange (pour une dose de 100 mg), ronde, biconvexe. La rugosité insignifiante de la surface est autorisée. Couleur des comprimés sur une pause - blanc ou blanc avec une nuance jaunâtre.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antiépileptique.

ATX: & nbsp

N.03.A.X Autres médicaments antiépileptiques

N.03.A.X.11 Topiramate

Pharmacodynamique:

Le topiramate est un médicament antiépileptique appartenant à la classe des monosaccharides substitués par des sulfamates. Topiramate bloque les canaux sodiques et supprime l'apparition de potentiels d'action répétés sur fond de dépolarisation prolongée de la membrane neuronale. Topiramate augmente l'activité de l'acide y-aminobutyrique (GABA) pour certains sous-types de récepteurs GABA (y compris les récepteurs α du GABA), une module également l'activité des récepteurs GABA eux-mêmes, inhibe l'activation de la sensibilité au kaïnate des récepteurs du sous-type kainate / AMPK (acide α-amino-3-hydroxy-5-méthylisoxazole-4-propionique) au glutamate, n'affecte pas l'activité N-méthyl-O-aspartate (NMDA) par rapport au sous-type NMDACes effets du topiramate sont dose-dépendants lorsque la concentration du médicament dans le plasma est comprise entre 1 μmol et 200 μmol, avec une activité minimale allant de 1 μmol à 10 μmol. Outre, topiramate inhibe l'activité de certaines isoenzymes de l'anhydrase carbonique. Par la sévérité de cet effet pharmacologique topiramate est significativement inférieur à l'acétazolamide, un inhibiteur connu de l'anhydrase du charbon, par conséquent cette activité du topiramate n'est pas considérée comme le principal composant de son activité antiépileptique. Dans les études animales, il a été établi que topiramate a une activité anticonvulsivante dans les tests avec choc électrique maximal chez le rat et la souris. Efficace dans les modèles de l'épilepsie des rongeurs, y compris les convulsions toniques, l'épilepsie spontanée des rats, les convulsions tonico-cloniques provoquées par l'excitation de l'amygdale ou l'ischémie globale. Topiramate est inefficace dans les convulsions cloniques causées par un antagoniste des récepteurs GABA - pentylenetetrazole.

L'administration concomitante de topiramate et de carbamazépine ou de phénobarbital a produit un effet anticonvulsivant synergique, associé à la phénytoïne. Dans des essais bien contrôlés de combinaison de topiramate et d'autres anticonvulsivants, aucune corrélation n'a été établie entre sa concentration et son efficacité clinique. Il n'y a pas d'information sur l'accoutumance au topiramate.

PharmacocinétiqueComparé à d'autres anticonvulsivants, le topiramate a une longue demi-vie, une linéarité pharmacocinétique, une clairance rénale préférentielle, une faible association avec les protéines plasmatiques et l'absence de métabolites cliniquement significatifs. Le topiramate n'est pas caractérisé par un effet inducteur puissant sur les enzymes microsomiques du foie, il peut être pris indépendamment de l'apport alimentaire, le suivi de la concentration de topiramate n'est pas nécessaire. Selon les résultats des études cliniques, la relation entre la concentration plasmatique de topiramate et son efficacité et nezhen'a pas été établi.

Absorption

Le topiramate est rapidement et bien absorbé. Après administration orale de 100 mg de topiramate, la concentration maximale moyenne dans le plasma (C_m_Oh) chez les volontaires sains est de 1,5 mg / ml et est atteint en 2-3 heures (t_max).

Après avoir pris 100 mg ¹⁴Topiramate marqué au carbone 81% de la radioactivité se trouve dans l'urine. L'effet sur la biodisponibilité du topiramate n'a pas d'effet cliniquement significatif.

Distribution

Environ 13-17% du topiramate se lie aux protéines plasmatiques. Les places de la liaison du topiramate sur les erythrocytes sont saturées à sa concentration dans le plasma plus de 4 mg / ml. Le volume de distribution est inversement proportionnel à la dose. Après une dose unique de 100-1200 mg, le volume moyen de distribution est de 0,55-0,8 l / kg. La taille de la distribution dépend du sexe: chez les femmes, elle est d'environ 50% des valeurs observées chez les hommes, ce qui est associé à une teneur plus élevée en tissu adipeux chez les femmes; cette circonstance n'a aucune signification clinique.

Métabolisme

Après ingestion, les volontaires sains métabolisent environ 20% de la dose. Cependant, chez les patients prenant un traitement concomitant avec des anticonvulsivants - inducteurs d'enzymes hépatiques microsomiques, le métabolisme du topiramate

50%. A partir du plasma, de l'urine et des fèces humaines, six métabolites ont été formés et identifiés, formés par hydroxylation, hydrolyse et glucuronation. La quantité de chaque métabolite ne dépasse pas 3% de la radioactivité totale détectée après l'administration ¹⁴C-topiramate.Two métabolites avec la plus grande similitude structurale au topiramate ont pratiquement aucune activité anticonvulsivante.

Excrétion

Inchangé topiramate et ses métabolites sont excrétés par les reins (au moins 81% de la dose prise). Dans les 4 jours avec l'urine, environ 66% d'inchangé ¹⁴C-topiramate. Après avoir pris 50 et 100 mg de topiramate deux fois par jour, la clairance rénale moyenne est de 18 et 17 ml / min, respectivement. Topiramate est soumis à une réabsorption tubulaire, ce qui est confirmé par les résultats d'une étude chez le rat avec administration simultanée de probénécide: il y avait une augmentation marquée de la clairance rénale du topiramate. Après administration orale, la clairance plasmatique du topiramate est d'environ 20-30 ml / min.

Le topiramate a une faible variation interindividuelle des concentrations plasmatiques, c'est-à-dire a une pharmacocinétique prévisible. Avec une seule admission de volontaires sains à des doses de 100-400 mg, la pharmacocinétique du topiramate est linéaire, la clairance plasmatique reste constante et l'aire sous la courbe «concentration-temps» (AUC) augmente proportionnellement à la dose. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration d'équilibre chez les patients ayant une fonction rénale normale est de 4 à 8 jours. Moyenne C_m_Ohaprès ingestion répétée de 100 mg chez des volontaires sains est de 6,76 μg / ml. La demi-vie plasmatique moyenne après administration répétée de 50 et 100 mg de topiramate deux fois par jour est de 21 heures.

Avec l'application simultanée de topiramate à des doses de 100-400 mg deux fois par jour avec de la phénytoïne ou de la carbamazépine, la concentration du premier dans le plasma a augmenté proportionnellement à la dose.

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale de degré moyen et sévère (clairance de la créatinine (CC) <70 ml / min), la clairance plasmatique et rénale du topiramate diminue. À cet égard, chez ces patients, une augmentation de la concentration d'équilibre du topiramate dans le plasma sanguin est possible par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. En outre, les patients atteints d'insuffisance rénale pour atteindre une concentration d'équilibre de topiramate dans le plasma prend plus de temps. Il est recommandé aux patients présentant une insuffisance rénale de degré moyen et sévère de prendre la moitié de la dose initiale et d'entretien recommandée.

Le topiramate est bien excrété du plasma par hémodialyse.L'hémodialyse à long terme peut entraîner une diminution de la concentration de topiramate dans le sang au-dessous du niveau nécessaire pour maintenir l'activité anticonvulsivante. Pour éviter une diminution rapide de la concentration plasmatique de topiramate pendant l'hémodialyse, une dose supplémentaire de topiramate peut être nécessaire. Lors de l'ajustement de la dose doit être pris en compte:

1) durée de l'hémodialyse,

2) la clairance du système d'hémodialyse utilisé,

3) clairance rénale efficace du topiramate chez un patient sous dialyse.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, la clairance plasmatique du topiramate est réduite en moyenne de 26%. Par conséquent, les patients atteints d'insuffisance hépatique doivent être traités topiramate soigneusement.

Chez les patients âgés sans maladie rénale, la clairance plasmatique du topiramate ne change pas.

Pharmacocinétique du topiramate chez les enfants de moins de 12 ans

La pharmacocinétique du topiramate chez les enfants, ainsi que chez les adultes qui le prennent en association, est linéaire, la clairance du topiramate étant indépendante de la dose, et les concentrations d'équilibre dans le plasma augmentent proportionnellement à l'augmentation de la dose. Cependant, chez les enfants, l'élimination du topiramate est augmentée et la demi-vie est plus courte. À cet égard, à la même dose, basée sur 1 kg de poids corporel, les concentrations de topiramate dans le plasma chez les enfants peuvent être inférieures à celles des adultes. Chez les enfants, comme chez les adultes, les anticonvulsivants inducteurs des enzymes microsomiques du foie diminuent. dans les concentrations de topiramate dans le plasma.

Les indications:

Épilepsie

Comme un moyen de monothérapie: chez les adultes et les enfants de plus de 6 ans avec des crises partielles (avec généralisation secondaire ou sans) ou des crises tonico-cloniques généralisées primaires.

Dans le cadre d'une thérapie complexe: chez les adultes et les enfants de plus de 3 ans avec des crises tonico-cloniques partielles (avec ou sans généralisation secondaire) ou généralisées, et également pour le traitement des convulsions sur le fond du syndrome de Lennox-Gastaut.

Migraine

Prévention des crises de migraine chez les adultes. Application de préparations de topiramate pour le traitement des crises de migraine aiguë n'a pas été étudié.

Contre-indications

- Hypersensibilité aux composants du médicament.

- Intolérance héréditaire au lactose, carence en lactase, syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

- Période d'allaitement

- Grossesse.

- Enfants jusqu'à 3 ans (dans le cadre d'une thérapie complexe).

- Enfants jusqu'à 6 ans (en monothérapie).

- Prévenir les crises de migraine pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthodes de contraception fiables.

Soigneusement:Insuffisance rénale / hépatique, néphrolyolyse (y compris dans le passé et dans l'histoire familiale), hypercalciurie.

Grossesse et allaitement:

Chez les souris, les rats et les lapins topiramate est tératogène. Pénètre à travers la barrière placentaire des rats.

Selon le registre britannique des grossesses et le registre de la grossesse, les médicaments antiépileptiques en Amérique du Nord chez les nourrissons exposés à l'exposition intra-utérine au topiramate en monothérapie au premier trimestre, le risque de développer des malformations congénitales (p. Ex. de la lèvre supérieure ou du palais, hypospadias et le développement des anomalies de divers systèmes du corps). Selon le même registre, lors de l'utilisation du topiramate en monothérapie pendant la grossesse, la fréquence des malformations congénitales graves était trois fois plus élevée que chez les patients dont les mères ne prenaient pas d'anticonvulsivants. De plus, dans le groupe traité par le topiramate par rapport au groupe témoin, la probabilité de donner naissance à des enfants ayant un faible poids corporel (<2500 g) est augmentée.

De plus, les dossiers de grossesse et d'autres études indiquent que le risque de développer des effets tératogènes en association avec des anticonvulsivants est plus élevé qu'avec une monothérapie.

Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'utiliser des méthodes de contraception fiables et de choisir d'autres méthodes de traitement.

Le topiramate pénètre dans le lait maternel des animaux. La capacité à pénétrer le lait humain n'a pas été étudiée. Sur la base des résultats d'observations limitées, une teneur élevée en topiramate dans le lait maternel est établie.

Compte tenu du fait que de nombreux médicaments pénètrent dans le lait maternel, il faut soit arrêter topiramate, ou arrêter d'allaiter, et l'importance du médicament pour la mère (voir "Instructions spéciales") doit être pris en compte.

Dosage et administration:

Le médicament est pris par voie orale, sans mâcher, indépendamment de l'apport alimentaire. Pour un contrôle optimal des crises d'épilepsie, il est recommandé de commencer le traitement avec de faibles doses et d'augmenter ensuite la dose efficace. En choisissant une dose et le taux de son augmentation, on devrait être guidé par la réponse clinique du patient. Il n'est pas nécessaire de surveiller la concentration de topiramate pour optimiser la pharmacothérapie. Dans de rares cas, une correction des doses de phénytoïne ou de carbamazépine peut être nécessaire en association avec le topiramate.

Pour éviter le développement du syndrome de «sevrage» ou une augmentation du nombre de crises chez les patients, indépendamment des antécédents de convulsions ou d'épilepsie, un traitement anticonvulsivant, y compris topiramate, devrait être levé progressivement. Dans les études cliniques, les patients adultes atteints d'épilepsie ont été réduits de 50 à 100 mg par semaine; patients recevant topiramate dans une dose jusqu'à 100 mgs / jours pour la prévention de la migraine, la dose a été réduite par 25-50 mg par semaine. Dans les études cliniques chez les enfants, le retrait du topiramate a été réalisée pendant 2-8 semaines.

Dans le cadre de la thérapie complexe

Adultes: la dose efficace minimale est de 200 mg / jour. La dose quotidienne moyenne est de 200 à 400 mg, la fréquence de réception est de 2 fois par jour. La dose quotidienne maximale est de 1600 mg. Le traitement commence avec une dose de 25 à 50 mg 1 fois / jour pendant la nuit pendant 1 semaine. Ensuite, la dose est augmentée de 25 à 50 mg à intervalles de 1 ou 2 semaines avant la sélection de la dose efficace, la fréquence d'administration est de 2 fois / jour. Si cette posologie est intolérante, la dose est augmentée d'une quantité moindre ou à de grands intervalles. La dose et la fréquence de réception sont choisies en fonction de l'effet clinique. Ces recommandations de dose s'appliquent à tous les patients adultes, y compris les personnes âgées, en l'absence de maladie rénale (voir p. "Instructions spéciales").

Enfants à partir de 3 ans: la dose journalière recommandée est de 5 à 9 mg / kg, divisée en 2 doses fractionnées. Le traitement commence avec 25 mg / jour (ou moins, à un taux de 1 - 3 mg / kg de poids corporel par jour), le médicament est pris la nuit pendant 1 semaine. Ensuite, la dose est augmentée de 1-3 mg / kg / jour pendant 1 à 2 semaines avec une fréquence de 2 fois par jour jusqu'à ce que l'effet clinique optimal soit atteint. La dose journalière à 30 mg / kg est généralement bien tolérée.

Monothérapie

Si l'annulation des anticonvulsivants concomitants dans le but d'initier une monothérapie avec le topiramate, il est nécessaire de prendre en compte l'influence possible de cette étape sur la fréquence des crises. Dans les cas où, pour des raisons de sécurité, la nécessité d'une suppression nette des médicaments anticonvulsivants concomitants n'est pas disponible, une dose de ces médicaments devrait être réduite d'un tiers toutes les 2 semaines.

Avec l'élimination des inducteurs des enzymes hépatiques microsomales, la concentration de topiramate dans le plasma augmente. Dans de telles situations, en présence d'indications cliniques, une réduction de la dose de topiramate peut être nécessaire.

Adultes: le traitement est commencé avec 25 mg 1 fois / jour pendant la nuit pendant 1 semaine. Ensuite, la dose est augmentée à des intervalles de 1 à 2 semaines par 25-50 mg / jour avec une fréquence de réception 2 fois / jour. Si cette posologie est intolérante, la dose est augmentée d'une plus petite quantité ou à de grands intervalles. La dose et la fréquence de réception sont choisies en fonction de l'effet clinique. La dose initiale recommandée de topiramate en monothérapie chez les adultes atteints d'épilepsie nouvellement établie est de 100 mg / jour, la dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 500 mg. Ces doses sont recommandées pour tous les adultes, y compris les patients âgés sans maladie rénale.

Enfants à partir de 6 ans: le traitement commence avec une dose de 0,5-1 mg / kg par nuit pendant 1 semaine. Ensuite, la dose est augmentée de 0,5-1 mg / kg / jour pendant 1 à 2 semaines, la fréquence d'administration est de 2 fois / jour. Si cette posologie est intolérante, la dose est augmentée d'une quantité moindre ou à de grands intervalles. La dose et la fréquence de réception sont choisies en fonction de l'effet clinique. La gamme de doses recommandée est de 100 à 400 mg / jour. Les enfants avec des crises partielles nouvellement établies peuvent être prescrits jusqu'à 500 mg / jour.

Migraine

La dose quotidienne totale recommandée de topiramate pour la prévention des crises de migraine est de 100 mg, pris en 2 doses divisées. Au début du traitement, le patient doit prendre 25 mg de topiramate avant le coucher pendant 1 semaine. Puis la dose est augmentée avec un intervalle de 1 semaine pour 25 mgs / jours. Si le patient ne tolère pas un tel régime d'augmenter la dose, alors il est possible d'augmenter les intervalles entre les augmentations de dose, ou augmenter la dose plus doucement . Lors du choix d'une dose, il est nécessaire d'être guidé par l'effet clinique. Chez certains patients, un résultat positif est obtenu avec une dose quotidienne de 50 mg de topiramate. Dans les essais cliniques, les patients ont reçu diverses doses quotidiennes de topiramate, mais pas plus de 200 mg / jour.

Groupes de patients spéciaux

Insuffisance rénale: Il est recommandé aux patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère d'utiliser la moitié de la dose initiale ou d'entretien recommandée.

Hémodialyse: En jours d'hémodialyse topiramate devrait être prescrit en plus à une dose égale à la moitié de la dose quotidienne, en 2 doses (avant et après la procédure d'hémodialyse).

Insuffisance hépatique: Patients avec insuffisance hépatique topiramate devrait être utilisé avec prudence.

Personnes âgées Chez les patients âgés ayant une fonction rénale normale, un ajustement de la dose n'est pas nécessaire.

Effets secondaires:

Les effets indésirables les plus fréquents (avec une fréquence> 5% par rapport au groupe placebo, observés dans au moins 1 étude contrôlée en double aveugle): anorexie, diminution de l'appétit, retard mental, dépression, troubles de l'élocution, insomnie, altération de la coordination des mouvements, troubles de l'attention, vertiges, dysarthrie, troubles du goût, hypoesthésie, léthargie, perte de mémoire, nystagmus, paresthésie, somnolence, tremblements, diplopie, vision altérée, diarrhée, nausée, fatigue, irritabilité, perte de poids.

Enfants

Réactions indésirables, qui étaient> 2 fois plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes, à la suite d'essais cliniques en double aveugle: diminution de l'appétit, augmentation de l'appétit, acidose hyperchlorémique, hypokaliémie, comportement altéré, agressivité, apathie, troubles du sommeil, idées suicidaires, altération de l'attention, somnolence, violation du rythme quotidien du sommeil, mauvaise qualité du sommeil, larmoiement accru, bradycardie sinusale, état général insatisfaisant, troubles de la marche. Les réactions indésirables qui surviennent dans les études cliniques exclusivement chez les enfants: éosinophilie, agitation psychomotrice, vertiges, vomissements, hyperthermie, fièvre, troubles de l'apprentissage.

Les effets secondaires sont donnés avec une distribution de fréquence et des systèmes d'organes. L'incidence des effets secondaires a été classée comme suit: très souvent (>1/10), souvent (>1/100, <1/10), rarement (>1/1 000, <1/100); rarement (>1/10000, <1/1000); très rarement (<1/10000), y compris les cas isolés.

Infections très souvent - nasopharyngite.

Du côté du système sanguin et lymphatique: souvent - l'anémie; rarement - leucopénie, thrombocytopénie, lymphadénopathie éosinophilie; rarement - neutropénie.

Du système nerveux: très souvent - somnolence, vertiges, paresthésie; troubles de la coordination, nystagmus, léthargie, troubles de la mémoire, trouble déficitaire de l'attention, tremblements, amnésie, hypoesthésie, distorsion gustative, perte de sensibilité gustative, troubles de la parole, troubles de la parole, troubles cognitifs, troubles psychomoteurs, convulsions, tremblements intentionnels, effet sédatif; rarement - l'aphasie, les crises tonico-cloniques par type "grandiose mal", crises partielles complexes, sensation de brûlure (principalement sur le visage et les membres), syndrome cérébelleux, maladresse, vertiges posturaux, salivation accrue, dysesthésies, dyskinésie, dyskinésie, dysphasie, «chair de poule» dans le corps, hypoglycémie, hypokinésie, neuropathie périphérique, parosmie, état pré-évanouissement, discours récurrent, perte de sensibilité, aura, dystonie, stupeur, évanouissement, chez les enfants - hyperactivité psychomotrice; rarement - apraxie, hyperesthésie, hyposphresie, anosmie, tremblement essentiel, akinésie, ne répond pas aux stimuli chez les enfants - un trouble du rythme circadien du sommeil.

Les troubles mentaux: très souvent - dépression, souvent - pensée différée, confusion, insomnie, agitation, anxiété, irritabilité, désorientation, trouble de l'humeur, labilité émotionnelle, colère; peu fréquent - apathie, dysfonction érectile, dysfonctionnement sexuel, trouble de l'excitation sexuelle, dysphargie, réveil précoce, euphorie, hallucinations auditives et visuelles, hypomanie, diminution de la libido, attaques de panique, paranoïa, persévérance de la pensée, violation des capacités de lecture, troubles du sommeil, pensées suicidaires, tentatives de suicide, larmes; rarement - manie, anorgasmie, un sentiment de désespoir, une diminution des sensations pendant l'orgasme, chez les enfants - l'apathie, les pleurs.

Du côté de l'orgue zrennya: souvent - vision floue, diplopie, vision altérée; rarement - blépharospasme, myopie, photopsie, presbytie, scotome, diminution de l'acuité visuelle, augmentation des larmes, mydriase, photophobie; rarement - une violation de l'accommodation, le glaucome, l'amblyopie, l'œdème des paupières, le scotome ciliaire, l'agnosie visuelle, la cécité unilatérale, la cécité transitoire, la cécité nocturne; fréquence inconnue - glaucome à angle fermé, mobilité réduite des yeux, maculopathie,

Du côté de l'organe de l'ouïe et de l'équilibre: souvent - vertige, douleur dans les oreilles, bourdonnement dans les oreilles; rarement - la surdité, incl. sensorielle et unilatérale, malaise dans les oreilles, perte auditive.

Du système cardiovasculaire: rarement - la bradycardie, la sensation de la palpitation, incl. sinus, "marées" de sang, hypotension, incl. orthostatique; rarement - le phénomène de Raynaud.

Du système respiratoire: souvent - l'essoufflement, la congestion nasale, l'épistaxis, la toux, chez les enfants - la rhinorrhée; rarement - dysphonie, essoufflement avec effort physique, hypersécrétion dans les sinus paranasaux.

Du tractus gastro-intestinal et du système hépatobiliaire: très souvent - nausée, diarrhée; souvent - diminution de l'appétit, anorexie, constipation, douleur dans la région épigastrique, sécheresse de la muqueuse buccale, dyspepsie, gêne abdominale, paresthésie dans la cavité buccale, gastrite; rarement - pancréatite, flatulence, reflux gastro-œsophagien, douleur dans le bas-ventre, hypoesthésie dans la cavité buccale, saignement des gencives, mauvaise haleine, glossodynie, douleur buccale, polydipsie, augmentation de l'appétit, hypersécrétion des glandes salivaires, gêne dans la région épigastrique; rarement - l'hépatite, l'insuffisance hépatique, l'activité accrue des enzymes hépatiques.

Du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif: souvent - myalgie, spasmes musculaires, crampes musculaires, faiblesse musculaire, arthralgie, douleurs musculo-squelettiques dans la région de la poitrine; rarement - la raideur des muscles, le gonflement des articulations, la douleur dans le côté, la fatigue musculaire; rarement - inconfort dans les extrémités, inconfort dans la région lombaire.

Du côté des reins et du système urinaire: souvent - néphrolithiase, dysurie, pollakiurie; rarement - des concrétions dans l'urine, une hématurie, une incontinence urinaire, une envie fréquente d'uriner, une colique néphrétique, une douleur dans la région rénale; rarement - les concrétions des uretères, l'acidose tubulaire rénale.

De la peau et des tissus sous-cutanés: souvent - éruption cutanée, alopécie, démangeaisons cutanées; rarement - anhidrose, hypoesthésie de la peau du visage, urticaire, érythème, démangeaisons généralisées, éruption maculaire, trouble de la pigmentation de la peau, éruptions cutanées, œdème du visage; rarement - érythème polymorphe, œdème para-orbitaire, odeur de peau désagréable, syndrome de Stephen-Johnson; très rarement - œdème généralisé; fréquence inconnue - épi toxiqueréNécrolyse éternelle.

Indicateurs de laboratoire: rarement - cristallurie, rarement - une diminution de la teneur en hydrocarbures dans le sang.

Autre: très souvent - perte de poids; souvent - l'asthénie, le gain de poids; rarement - acidose métabolique, extrémités froides, calcification; rarement - des maladies ressemblant à la grippe.

Surdosage:

Symptômes: convulsions, altération de la conscience jusqu'au coma, troubles de la parole et de la vue, diplopie, altération de la coordination, altération de la coordination, léthargie, stupeur, abaissement de la tension artérielle, douleurs abdominales, vertiges, agitation et dépression, acidose métabolique sévère. Dans la plupart des cas, les conséquences cliniques n'étaient pas graves, mais il y avait des conséquences létales après un surdosage avec une combinaison de médicaments qui comprenait topiramate. Un surdosage de topiramate peut provoquer une acidose métabolique sévère (voir rubrique "Instructions spéciales").

Traitement: lavage gastrique, thérapie symptomatique. Dans les études dans in vitro il a été montré que Charbon actif adsorbes topiramate. Un moyen efficace pour éliminer le topiramate du corps est l'hémodialyse. Les patients sont invités à augmenter de manière adéquate la quantité de liquide consommée.

Interaction:

L'effet du topiramate sur la concentration d'autres médicaments anti-épileptiques (PEP)

La réception simultanée de topiramate avec d'autres PEP (phénytoïne, carbamazépine, acide valproïque, phénobarbital, primidon) n'affecte pas leur concentration dans le plasma, sauf chez les patients individuels chez qui l'addition de topiramate à la phénytoïne peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique dans le plasma. Cela peut être dû au fait que topiramate inhibe une isoenzyme polymorphe spécifique CYP2C19 systèmes du cytochrome P450. Par conséquent, chaque patient qui prend phénytoïne et dans lequel se développent des signes cliniques ou des symptômes de toxicité, il est nécessaire de la concentration de phénytoïne dans le plasma.

Dans l'étude de la pharmacocinétique chez les patients épileptiques, l'addition de topiramate à la lamotrigine n'a pas affecté la concentration à l'équilibre (Css) ce dernier avec des doses de topiramate 100-400 mg / jour. Pendant le traitement et après le retrait de la lamotrigine (dose moyenne de 327 mg / jour) Css Le topiramate n'a pas changé.

Le topiramate inhibe l'isoenzyme CYP2C19, en relation avec laquelle il peut interagir avec ses substrats (par exemple, le diazépam, l'imipramine, le moclobémide, le proguanil, l'oméprazole).

L'influence d'autres PPE sur le topiramate

Phénytoïne et carbamazépine réduire la concentration de topiramate dans le plasma. L'ajout ou l'abolition de la phénytoïne ou de la carbamazépine dans un contexte de traitement par le topiramate peut nécessiter une modification de la dose de ce dernier. La dose devrait être choisie, en se concentrant sur réaliser l'effet clinique désiré. L'addition ou le retrait de l'acide valproïque ne provoque pas de changements cliniquement significatifs dans la concentration de topiramate plasmatique et, par conséquent, ne nécessite pas de changement de dose. Les résultats des interactions décrites sont présentés dans le tableau 1.

DYNAMISME	Concentration de PEP dans le plasma	Concentration de topiramate dans le plasma
Phénytoïne	absence d'effet (augmentation de la concentration plasmatique dans des cas isolés)	diminution de la concentration plasmatique de 48%
Carbamazépine	manque d'effet	diminution de la concentration plasmatique de 40%
Acide valproïque	manque d'effet	manque d'effet
Phénobarbital	manque d'effet	pas enquêté
Primidone	manque d'effet	pas enquêté

Autres interactions

L'aire sous la courbe concentration-temps (ASC) d'une dose unique de digoxine a diminué de 12% avec l'administration simultanée de topiramate. La signification clinique de cette observation n'est pas claire.

Il n'y a aucune preuve d'une application simultanée de topiramate et d'alcool ou de l'utilisation d'autres médicaments qui dépriment le système nerveux central (SNC). Une combinaison de topiramate et de médicaments déprimant le système nerveux central n'est pas recommandée. Dans une étude de l'interaction médicamenteuse du topiramate avec des contraceptifs oraux contenant noréthistérone (1 mg) et éthinylestradiol (35 μg), le topiaireDes doses de 50-800 mg / jour n'ont eu aucun effet significatif sur l'efficacité de la noréthistérone et à des doses de 50-200 mg / jour - sur l'efficacité de l'éthinylestradiol. Une diminution dose-dépendante significative de l'efficacité de l'éthinylestradiol a été observée avec des doses de topiramate de 200 à 800 mg / jour. La signification clinique des changements décrits n'est pas claire. Une diminution possible de l'efficacité des contraceptifs oraux et un risque accru de développer des saignements utérins percutants devraient être envisagés chez les patients prenant du topiramate. Les patients prenant des contraceptifs contenant des œstrogènes doivent être avertis de la nécessité d'informer le médecin de tout changement dans le calendrier et la nature des menstruations.

Chez les volontaires sains, il y avait une diminution AUC lithium de 18% avec l'administration simultanée de topiramate à une dose de 200 mg / jour. Chez les patients atteints de trouble affectif bipolaire, l'utilisation de topiramate à des doses allant jusqu'à 200 mg / jour n'a pas affecté la pharmacocinétique du lithium, mais à des doses plus élevées (jusqu'à 600 mg / jour) AUC le lithium a été augmenté de 26%. Avec l'utilisation simultanée de topiramate et de lithium, la concentration de ce dernier dans le plasma sanguin doit être surveillée.

Avec l'utilisation simultanée de la rispéridone avec une administration unique et répétée de topiramate à des volontaires sains et des patients atteints de trouble affectif bipolaire, les résultats étaient similaires. Avec l'utilisation simultanée de topiramate à des doses de 250 mg / jour ou de 400 mg / jour AUC la rispéridone prise à raison de 1 à 6 mg / jour, respectivement, a diminué de 16% et de 33%. Dans ce cas, la pharmacocinétique de la 9-hydroxyrisperidone n'a pas changé, et la pharmacocinétique totale des substances actives (risperidone et 9-hydroxyrisperidone) a changé de manière insignifiante.La modification de l'effet systémique de la rispéridone / 9-hydroxyrisperidone et du topiramate n'était pas cliniquement significative, et cette interaction n'a pas d'effet clinique significatif.

L'interaction médicamenteuse de l'hydrochlorothiazide (25 mg) et du topiramate (96 mg) a été évaluée chez des volontaires sains. Les résultats des études ont montré que dans ce cas la concentration maximale (C_m_Oh) de topiramate est augmenté de 27% et AUC topiramate - de 29%. La signification clinique de ces études n'a pas été révélée. Les paramètres pharmacocinétiques de l'hydrochlorothiazide n'ont pas changé de manière significative avec le traitement concomitant par le topiramate.

Avec l'administration simultanée de topiramate et de metformine, une augmentation de_m_Oh et AUC metformine respectivement de 18% et 25%, alors que la clairance de la metformine a diminué de 20%. Topiramate n'a pas affecté le temps d'atteindre C_m_Oh metformine dans le plasma sanguin. La clairance du topiramate en association avec la metformine est réduite. Le degré de changements révélés dans la clairance n'est pas étudié. Importance clinique de l'exposition à formine sur la pharmacocinétique du topiramate n'est pas claire.

Avec l'utilisation simultanée de pioglitazone et de topiramate, une diminution AUC pioglitazone de 15%, sans changement de C_m_Oh pioglitazone. Ces changements n'étaient pas statistiquement significatifs. Aussi pour le métabolite hydroxy actif de la pioglitazone, une diminution de C_m_Oh et AUC de 13% et 16%, respectivement, et pour le kétométabolite actif, une diminution de_m_Oh et AUC de 60%. La signification clinique de ces données n'est pas claire.

Lors de l'utilisation de glibenclamide (5 mg / jour) seul ou simultanément avec topiramate (150 mg / jour) chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 AUC Le glibenclamide a diminué de 25%. En outre, l'exposition systémique du 4-trans-hydroxyglybeneclamide et du 3-cis-hydroxy-glybène-clamamide a été réduite de 13% et de 15%, respectivement. Glibenclamide n'a pas affecté la pharmacocinétique du topiramate à l'état d'équilibre.

L'utilisation simultanée de topiramate avec d'autres médicaments prédisposant à la néphrolithiase peut augmenter le risque de calculs rénaux.

L'utilisation simultanée du topiramate et de l'acide valproïque chez les patients qui tolèrent chaque médicament individuellement s'accompagne d'une hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie. Dans la plupart des cas, les symptômes et les symptômes disparaissent après le retrait de l'un des médicaments. Cet événement indésirable n'est pas dû à une interaction pharmacocinétique. La relation entre l'hyperammoniémie et l'utilisation du topiramate sous forme de monothérapie ou en association avec d'autres médicaments n'a pas été établie. De plus, avec l'administration simultanée de topiramate et d'acide valproïque, une hypothermie peut survenir (chute non intentionnelle de la température corporelle en dessous de 35 ° C) en association avec une hyperammoniémie ou indépendamment. Ce phénomène peut survenir à la fois après le début de la prise conjointe d'acide valproïque et de topiramate et avec une augmentation de la dose quotidienne de topiramate.

Des études supplémentaires sur les interactions médicamenteuses sont présentées au tableau 2.

Tableau 2. Résultats d'études complémentaires sur l'interaction entre le topiramate et divers médicaments (LP).

LP	Concentration de LP *	Concentration de topiramate *
Amitriptyline	augmenter en C_m_Ohet AUC métabolite de la nortriptyline de 20%	pas enquêté
Dihydroergotamine (à l'intérieur et c / k)	<->	<->
Haloperidol	élargissement AUC métabolite sur 31%	pas enquêté
Propranolol	augmentation de 17% de la Cmax 4-OH propranolol (topiramate 50 mg)	une augmentation de la Cmax de 9% et de 16%, une augmentation de l'ASC de 9% et de 17% (propranolol 40 mg et 80 mg toutes les 12 heures, respectivement)
Sumatriptan (à l'intérieur et c / k)	<->	pas enquêté
Pisotifen	<->	<->
Diltiazem	AUC réduction de diltiazem de 25% et désacétyllithiases de 18% et <-> pour N-déméthylidithiasem	augmentation de l'AUC de 20%
Venlafaxine		<->
Flunarizine	Augmentation de l'ASC de 16% (50 mg toutes les 12 heures) **	<->

<-> - aucun changement C_max et AUC (<15% des données d'origine);

** avec l'administration répétée de flunarizine (en monothérapie), il y avait une augmentation AUC de 14%, ce qui peut être dû à l'accumulation de la drogue dans le processus d'atteindre l'état d'équilibre.

Instructions spéciales:

S'il est nécessaire d'annuler rapidement le traitement pour les patients, un contrôle approprié doit être établi (voir la section «Dosage et administration»).

Comme avec d'autres médicaments anticonvulsivants, la fréquence des crises peut augmenter au début de l'application du topiram, ou des convulsions d'un nouveau type peuvent survenir. Ces phénomènes peuvent être causés par un surdosage, une diminution de la concentration des médicaments concomitants utilisés, une progression de la maladie ou une réaction paradoxale.

En thérapie avec le topiramate, une hydratation suffisante devrait être fournie, ce qui peut réduire le risque de développer une néphrolithiase (voir ci-dessous). Une hydratation suffisante avant et pendant un effort physique ou une exposition à des températures élevées peut réduire le risque de réactions indésirables dues à des effets thermiques (voir la section «Effet secondaire»).

Humeur / dépression

Lors du traitement topiramate, il existe une incidence accrue de troubles de l'humeur et la dépression.

Pensées suicidaires et tentatives

Avec l'utilisation d'anticonvulsivants, le risque de pensées suicidaires et de comportement suicidaire augmente chez les patients prenant ces médicaments pour l'une des indications. Une méta-analyse d'essais randomisés contre placebo sur les anticonvulsivants a montré un risque accru d'idées suicidaires et de comportements suicidaires.Le mécanisme de ce risque est inconnu, les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'un risque accru dans l'application de topiramate. Dans les essais cliniques en double aveugle, l'incidence des événements suicidaires (pensées suicidaires, tentatives de suicide, suicide) était 0,5% chez les patients prenant topiramate (46 personnes sur 8652), soit presque 3 fois plus que la fréquence observée avec un placebo (0,2%, 8 personnes sur 4045).

Par conséquent, il est nécessaire de surveiller le statut des patients afin d'identifier les signes de tendances suicidaires et de prescrire un traitement approprié. Il est nécessaire de recommander les patients (et si nécessaire, les soignants des patients) immédiatement consulter un médecin en cas de signes de tendances suicidaires ou de comportement suicidaire.

Néphrolithiase

Chez certains patients, en particulier ceux ayant une prédisposition à la lithiase urinaire, le risque de formation de tartre dans les reins et l'apparition de symptômes associés tels que les coliques néphrétiques, les reins ou les douleurs latérales peuvent augmenter. Les facteurs de risque pour le développement de la lithiase urinaire sont: la néphrolithiase dans l'anamnèse (y compris dans la famille), l'hypercalciurie. Aucun de ces facteurs n'est un prédicteur précis de la néphrolithiase lors de la prise de topiramate.En outre, le traitement concomitant avec des médicaments qui contribuent au développement de la lithiase rénale est un facteur de risque.

Altération de la fonction rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale (CC <70 ml / min) topiramate doit être administré avec prudence, car sa clairance plasmatique et rénale diminue. Les recommandations pour l'administration chez les insuffisants rénaux sont présentées dans la section «Mode d'administration et dose».

Fonction hépatique altérée

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique topiramate Il doit être utilisé avec prudence en raison de la diminution possible de son dégagement.

Myopie et glaucome à angle fermé secondaire

Avec l'utilisation du topiramate, un syndrome comprenant une myopie aiguë avec un glaucome à angle fermé secondaire concomitant est décrit. Les symptômes comprennent une réduction aiguë

acuité visuelle et / ou douleur dans l'oeil. L'examen ophtalmologique peut détecter la myopie, l'aplatissement de la chambre antérieure de l'œil, l'hyperémie (rougeur) du globe oculaire, l'augmentation de la pression intraoculaire. Il peut y avoir une mydriase. Ce syndrome peut s'accompagner de la sécrétion de liquide, entraînant un déplacement du cristallin et de l'iris vers l'avant avec le développement d'un glaucome secondaire à la fermeture. Les symptômes apparaissent généralement au cours du premier mois d'application du topiramate. Contrairement au glaucome primaire à angle ouvert, qui est rare chez les patients de moins de 40 ans, un glaucome occlusif secondaire est observé avec le topiramate chez les adultes et les enfants. Dans le cas d'un syndrome impliquant une myopie associée à un glaucome occlusif, le traitement comprend l'arrêt de l'utilisation du topiramate dès que le médecin traitant le juge possible et des mesures appropriées pour réduire la pression intraoculaire. Habituellement, ces mesures conduisent généralement à une normalisation de la pression intraoculaire.

L'augmentation de la pression intraoculaire de toute étiologie en l'absence d'un traitement adéquat peut entraîner des complications graves, y compris la perte de vision. Lors de la prescription topiramate pour les patients atteints de maladies oculaires dans l'histoire, il est nécessaire d'évaluer le rapport entre le bénéfice attendu et le risque possible d'utilisation.

Acidose

Avec l'utilisation de topiramate, hyperchlorémique, non associé à une déficience anionique, une acidose métabolique (diminution de la teneur en hydrocarbures dans le plasma en l'absence d'alcalose respiratoire) peut se produire. Une telle diminution de la concentration d'hydro- carbonates sériques est une conséquence de l'inhibition de l'anhydrase carbonique rénale par le topiramate. Le degré de diminution de la concentration est généralement léger ou modéré (valeur moyenne de 4 mmol / L chez les adultes à une dose supérieure à 100 mg / jour ou plus et d'environ 6 mg / jour / kg de poids corporel chez les enfants) . Dans de rares cas, les patients présentaient une diminution de la concentration en hydrocarbures inférieure à 10 mmol / l. Certaines maladies ou traitements prédisposant à l'acidose (p. Ex. Maladie rénale, maladie respiratoire sévère, état épileptique, diarrhée, chirurgie, aliments riches en graisses, certains médicaments) peuvent être des facteurs supplémentaires qui augmentent l'effet hypolipémiant du topiramate.

L'acidose métabolique chronique augmente le risque de formation de calculs urinaires et un moyen de conduire à l'ostéopénie.

Chez les enfants, l'acidose métabolique chronique peut entraîner une croissance plus lente. L'effet du topiramate sur les complications associées au système osseux chez l'enfant et l'adulte n'a pas été systématiquement étudié.

En liaison avec ce qui précède, dans le traitement avec le topiramate, il est recommandé d'effectuer les études nécessaires, y compris la détermination de la concentration des hydrocarbures dans le sérum. Lorsqu'il y a acidose métabolique et sa persistance, il est recommandé de réduire la dose ou d'arrêter progressivement la prise de topiramate.

Topiramate doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une acidose métabolique ou des facteurs de risque pour son développement.

Nutrition améliorée

Dans le traitement du topiramate chez certains patients, le poids peut diminuer. Chez les patients recevant topiramate, il est recommandé de contrôler le poids corporel. Si le poids corporel d'un patient diminue avec le traitement au topiramate, il faut envisager l'opportunité d'une nutrition améliorée.

Indicateurs de laboratoire

Dans 0,4% des patients qui ont pris topiramate une hypokaliémie a été observée, définie comme une diminution de la concentration sérique de potassium en dessous de 3,5 mmol / l.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:Topiramate a une influence faible ou modérée sur la capacité de conduire des véhicules et de travailler avec des machines. Topiramate agit sur le système nerveux central et peut causer de la somnolence, des étourdissements et d'autres symptômes. Cela peut également causer des troubles visuels. Ces réactions indésirables peuvent constituer une menace potentielle pour les patients lorsqu'ils conduisent des véhicules et travaillent avec des machines, en particulier pendant la période de sensibilité individuelle au médicament. Pendant la période de traitement, il faut faire attention en conduisant des véhicules et en travaillant avec des mécanismes.

Forme de libération / dosage:

Les comprimés recouverts d'une couverture de film, sur 25 et 100 mg.

Emballage:

Pour 7 ou 10 comprimés dans un paquet de maille de contour.

Pour 1,2, 3, 4, 5 ou 6 carrés de contour avec des instructions pour une utilisation dans un emballage en carton.

Conditions de stockage:Dans l'endroit sombre à une température ne dépassant pas 25 ° C. Conserver hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:3 années. Ne pas utiliser après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-002685

Date d'enregistrement:29.10.2014

Le propriétaire du certificat d'inscription:BIOKOM, CJSC BIOKOM, CJSC Russie

Fabricant: & nbsp

BIOKOM, CJSC Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp13.09.2015

Instructions illustrées

Instructions

Topiramate (Topiramate)