Topiramate - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Excipients: l'hydrogénophosphate de calcium dihydraté 65 mg, l'amidon prégélatinisé 70,5 mg, l'hydroxycarbonate de magnésium (carbonate de magnésium lourd) 30 mg, le stéarate de magnésium 1,5 mg, la povidone 8 mg;

Composition de la coquille de film - Selskoat AQ-02140 6 mg, y compris: [hypromellose (hydroxypropylméthylcellulose) 3,3 mg, macrogol (polyéthylène glycol 400) 0,54 mg, macrogol (polyéthylène glycol 6000) 0,84 mg, dioxyde de titane 1,278 mg, colorant jaune soleil 0,042 mg]. Dosage de 100 mg

1 comprimé, pelliculé, contient: Substance active: topiramate 100 mg;

Excipients: hydrogénophosphate de calcium dihydrate 120 mg, amidon prégélatinisé 111 mg, hydroxycarbonate de magnésium (carbonate de magnésium lourd) 50 mg, stéarate de magnésium 3 mg, povidone 16 mg;

Composition de la coquille de film - Selskoat AQ-02140 12 mg, comprenant: [hypromellose (hydroxypropylméthylcellulose) 6,6 mg, macrogol (polyéthylspglycol 400) 1,080 mg, macrogol (polyéthylsingleglycol 6000) 1,68 mg, dioxyde de titane 2,556 mg, colorant jaune soleil 0,084 mg].

La description:Les comprimés recouverts d'une pellicule de couleur orange, ronde, biconcave. Sur une coupe de couleur blanche ou presque blanche.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antiépileptique.

ATX: & nbsp

N.03.A.X Autres médicaments antiépileptiques

N.03.A.X.11 Topiramate

Pharmacodynamique:

Le topiramate est un médicament antiépileptique appartenant à la classe des monosaccharides substitués par des sulfamates. Les mécanismes exacts de l'action anticonvulsivante et anti-migraine ne sont pas connus. Réduit la fréquence d'apparition de potentiels d'action répétés, caractéristiques d'un neurone dans un état de dépolarisation persistante, bloquant les canaux sodiques. Augmente l'activité de l'acide y-aminobutyrique (GABA) vis-à-vis de certains sous-types de récepteurs GLMK (y compris les récepteurs GABA [A]), et module également l'activité des récepteurs eux-mêmes; empêche l'activation de la sensibilité au kainate des récepteurs du sous-type kainate / AMPK (acide a-amino-3-hydroxy-5-méthylisoxazole-4-propionique) au glutamate, n'affecte pas l'activité du N-méthyl-O-aspartate (NMDA) en ce qui concerne les récepteurs NMDA. Ces effets sont dose-dépendants lorsque la concentration du médicament dans le plasma est comprise entre 1 μmol et 200 μmol, avec une activité minimale allant de 1 μmol à 10 μmol.

Inhibe l'activité de certaines isoenzymes de l'anhydrase carbonique, cependant cet effet n'est pas le principal dans l'activité antiépileptique du topiramate.

Dans les études animales, il a été établi que topiramate possède une activité anticonvulsivante dans les tests avec choc électrique maximal chez le rat et la souris. Efficace sur les modèles d'épilepsie des rongeurs, y compris les convulsions toniques, l'épilepsie spontanée des rats, les convulsions tonico-cloniques provoquées par l'excitation de l'amygdale ou l'ischémie globale.

Pharmacocinétique

Comparé à d'autres anticonvulsivants, le topiramate a une longue demi-vie, une cinétique linéaire, une clairance rénale préférentielle, une faible association avec les protéines plasmatiques et l'absence de métabolites cliniquement significatifs.

Le topiramate n'est pas caractérisé par un puissant effet inducteur sur les enzymes hépatiques microsomiques. Topiramate peut être pris indépendamment de l'apport alimentaire. La surveillance de la concentration de topiramate n'est pas requise.D'après les résultats des études cliniques, la relation entre la concentration plasmatique du topiramate et son efficacité et les réactions indésirables n'a pas été établie.

Succion

Le topiramate est absorbé rapidement et efficacement. Après administration orale de 100 mg de topiramate, la concentration maximale moyenne dans le plasma (C_max) chez les volontaires sains est de 1,5 mg / ml et est atteint en 2-3 heures (t_max). Après avoir pris 100 mg ¹⁴Topiramate C-poreux 81% de la radioactivité se retrouve dans l'urine. Manger n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité du topiramate.

Distribution

Les protéines plasmatiques se lient 13-17% de topiramate. Les places de la liaison du topiramate sur les erythrocytes sont saturées à sa concentration dans le plasma plus de 4 mg / ml. Le volume de distribution est inversement proportionnel à la dose. Le volume de distribution (après un seul apport oral de 100-1200 mg) est de 0,55-0,8 l / kg, dépend du sexe: chez les femmes, il est d'environ 50% des valeurs observées chez les hommes, ce qui est associé à un teneur en graisses plus élevée chez les femmes du corps; cette circonstance ne a une signification clinique.

Métabolisme

Après ingestion, les volontaires sains métabolisent environ 20% de la dose. Cependant, chez les patients prenant un traitement concomitant avec des anticonvulsivants - inducteurs des enzymes hépatiques microsomiques, le métabolisme du topiramate est augmenté à 50%. Du plasma, de l'urine et des excréments humains, six métabolites se sont formés et identifiés par hydroxylation, hydrolyse et glucuronation. La quantité de chaque métabolite ne dépasse pas 3% de la radioactivité totale détectée après l'administration ¹⁴C-topiramate. Deux métabolites présentant la plus grande similitude structurale avec le topiramate n'ont pratiquement pas d'activité anticonvulsivante.

Excrétion

Inchangé topiramate et ses métabolites sont excrétés par les reins (au moins 81% de la dose prise). Dans les 4 jours avec l'urine, environ 66% d'inchangé ¹⁴C-topiramate. Après avoir pris 50 et 100 mg de topiramate deux fois par jour, la clairance rénale moyenne est de 18 et 17 ml / min, respectivement. Topiramate est soumis à une réabsorption tubulaire, ce qui est confirmé par les résultats d'une étude chez le rat avec administration simultanée de probénécide: il y avait une augmentation marquée de la clairance rénale du topiramate. Après administration orale, la clairance plasmatique du topiramate est d'environ 20-30 ml / min.

Le topiramate présente une faible variation interindividuelle des concentrations plasmatiques, c'est-à-dire une pharmacocinétique prévisible. Avec une seule admission de volontaires sains à des doses de 100-400 mg, la pharmacocinétique du topiramate est linéaire, la clairance plasmatique reste constante et la zone sous concentration courbe "temps" (AUC) augmente proportionnellement à la dose. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration d'équilibre chez les patients ayant une fonction rénale normale est de 4 à 8 jours. Moyenne C_max après ingestion répétée de 100 mg chez des volontaires sains est de 6,76 μg / ml. La période plasmatique moyenne de la demi-vie d'élimination après administration répétée de 50 et 100 mg de topiramate deux fois par jour est de 21h.

Avec l'application simultanée de topiramate à des doses de 100-400 mg deux fois par jour avec de la phénytoïne ou de la carbamazépine, la concentration du premier dans le plasma a augmenté proportionnellement à la dose.

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale de degré moyen et sévère (clairance de la créatinine (CC) <70 ml / min), la clairance plasmatique et rénale du topiramate diminue. À cet égard, chez ces patients, une augmentation de la concentration d'équilibre du topiramate dans le plasma sanguin est possible par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. En outre, les patients atteints d'insuffisance rénale pour atteindre une concentration d'équilibre de topiramate dans le plasma prend plus de temps. Les patients présentant une insuffisance rénale de degré moyen et sévère sont recommandés pour prendre la moitié de la dose initiale recommandée et d'entretien. Topiramate est bien excrété du plasma par hémodialyse. L'hémodialyse à long terme peut entraîner une diminution concentrations Le topiramate dans le sang est plus faible que nécessaire pour maintenir l'activité anticonvulsivante. Pour éviter une diminution rapide de la concentration plasmatique de topiramate pendant l'hémodialyse, une dose supplémentaire de topiramate peut être nécessaire. Lors de l'ajustement de la dose doit être pris en compte:

1) durée de l'hémodialyse,

2) la clairance du système d'hémodialyse utilisé,

3) clairance rénale efficace du topiramate chez un patient sous dialyse.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, la clairance plasmatique du topiramate est réduite en moyenne de 26%. Par conséquent, les patients atteints d'insuffisance hépatique doivent être traités topiramate soigneusement.

Chez les patients âgés sans maladie rénale, la clairance plasmatique du topiramate ne change pas.

Pharmacocinétique du topiramate chez les enfants de moins de 12 ans

La pharmacocinétique du topiramate chez l'enfant, ainsi que chez l'adulte, en association, est linéaire, alors que la clairance du topiramate ne dépend pas de la dose, et les concentrations d'équilibre dans le plasma augmentent proportionnellement à l'augmentation de la dose . Cependant, chez les enfants, l'élimination du topiramate est augmentée et la demi-vie est plus courte. À cet égard, à la même dose, basée sur 1 kg de poids corporel, les concentrations de topiramate dans le plasma chez les enfants peuvent être plus faibles que chez les adultes. Chez les enfants, comme chez les adultes, les médicaments anticonvulsivants inducteurs des enzymes microsomiques du foie provoquent une diminution des concentrations de topiramate dans le plasma.

Les indications:

Épilepsie.

Comme un moyen de monothérapie:

Le topiramate est utilisé chez les adultes et les enfants de plus de 3 ans atteints d'épilepsie (y compris les patients atteints d'épilepsie nouvellement diagnostiquée).

Dans le cadre d'une thérapie complexe:

Toniramate est utilisé chez les adultes et les enfants de plus de 3 ans avec des crises tonico-cloniques partielles ou généralisées, et pour traitement des crises dans le contexte du syndrome de Lennox-Gastaut.

Contre-indications

- Hypersensibilité aux composants du médicament.

- Enfants jusqu'à 3 ans

Soigneusement:

Avec insuffisance rénale et hépatique, néphrolyolyse (y compris dans l'anamnèse et dans l'histoire de la famille), hypercalciurie.

Grossesse et allaitement:

La fertilité

Les études sur les animaux n'ont montré aucune diminution de la fertilité après l'application du topiramate.

L'effet sur la fertilité humaine n'est pas établi.

Grossesse

Chez les souris, les rats et les lapins topiramate est tératogène. Pénètre à travers la barrière placentaire des rats.

Selon le registre britannique des grossesses et le registre de la grossesse, «Antiépileptiques en Amérique du Nord» chez les nourrissons exposés à l'exposition intra-utérine à la monothérapie au premier trimestre, le risque de développer des malformations congénitales est accru (par exemple comme fente labiale ou palatine, hypospadias et anomalies du développement différents systèmes du corps). Selon le même registre, lors de l'utilisation du topiramate en monothérapie pendant la grossesse, l'incidence des malformations congénitales graves était trois fois plus élevée que celle des pairs dont les mères ne prenaient pas d'anticonvulsivants. De plus, dans le groupe traité par le topiramate par rapport au groupe témoin, la probabilité de donner naissance à des enfants ayant un faible poids corporel (<2500 g) est augmentée.

De plus, les enregistrements de grossesse et les résultats d'autres études indiquent que le risque de développer des effets tératogènes dans le traitement combiné avec des anticonvulsivants est plus élevé qu'avec une monothérapie.

Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'utiliser des méthodes de contraception fiables et de choisir d'autres méthodes de traitement.

Période d'allaitement

Le gopiramate entre dans le lait maternel des animaux. La capacité à pénétrer dans le lait humain n'a pas été étudiée. Sur la base des résultats d'observations limitées, une teneur élevée en topiramate dans le lait maternel est établie. Compte tenu du fait que de nombreux médicaments pénètrent dans le lait maternel, il faut soit arrêter topiramate, ou arrêter l'allaitement maternel, tout en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Dosage et administration:

À l'intérieur, pas liquide, entier, indépendamment de l'apport alimentaire. Pour un contrôle optimal des crises d'épilepsie, il est recommandé de commencer le traitement avec de faibles doses et d'augmenter ensuite la dose efficace. En choisissant une dose et le taux de son augmentation, on devrait être guidé par la réponse clinique du patient. La surveillance de la concentration de topiramate pour l'optimisation de la thérapie avec des médicaments est exigée. Dans de rares cas, la correction des doses de phenytoin ou de carbamazepine peut être exigée une fois combinée avec topiramate.

Pour éviter le développement du syndrome de «sevrage» ou une augmentation du nombre de crises chez les patients, indépendamment des antécédents de convulsions ou d'épilepsie, un traitement anticonvulsivant, y compris topiramate, devrait être levé progressivement. Dans les études cliniques, les patients adultes atteints d'épilepsie ont été réduits de 50 à 100 mg par semaine; patients recevant topiramate dans une dose jusqu'à 100 mgs / jours pour la prévention de la migraine, la dose a été réduite par 25-50 mg par semaine. Dans les études cliniques chez les enfants, le retrait du topiramate

effectué pendant 2-8 semaines.

Monothérapie

Lorsqu'il est utilisé en monothérapie, il est nécessaire de prendre en compte l'effet possible de l'arrêt du traitement anticonvulsivant concomitant sur la fréquence des crises. Dans les cas où il n'est pas nécessaire d'annuler brusquement l'administration concomitante d'anticonvulsivants pour des raisons de sécurité, il est recommandé de réduire la dose du médicament concomitant d'un tiers toutes les deux semaines. Avec le retrait des médicaments qui sont des inducteurs des enzymes "du foie", la concentration de topiramate dans le sang va augmenter. Dans de telles situations, en présence d'indications cliniques, la dose de topiramate peut être réduite. Les patients adultes au début de la monothérapie doivent prendre 25 mg de topiramate 1 fois par jour avant le coucher pendant 1 semaine. Ensuite, la dose est augmentée à des intervalles de 1-2 semaines de 25 ou 50 mg (dose quotidienne divisée en deux doses). Si le patient ne tolère pas un tel régime d'augmentation de la dose, on peut augmenter les intervalles entre les augmentations de dose, ou augmenter la dose plus doucement. Lors du choix d'une dose, il est nécessaire d'être guidé par l'effet clinique.

La dose recommandée pour la monothérapie par le topiramate chez l'adulte est de 100 mg par jour à 200 mg par jour, répartis en deux doses, et la dose quotidienne maximale est de 500 mg. Certains patients atteints de formes réfractaires d'épilepsie sont tolérés par topiramate en monothérapie à des doses allant jusqu'à 1 g / jour. Enfants âgés de plus de 3 ans en monothérapie pendant la première semaine de traitement - 0,5-1 mg / kg de poids corporel par jour, avant le coucher. Puis augmenter la dose à intervalles de 1-2 semaines à 0,5-1 mg / kg par jour (dose quotidienne divisée en deux doses). Si l'enfant ne tolère pas un tel régime d'augmentation de la dose, il est alors possible d'augmenter la dose plus doucement ou d'augmenter les intervalles entre les augmentations de doses. Au moment de choisir une dose et la vitesse de son augmentation, il faut être guidé par l'efficacité clinique.

La dose recommandée pour la topiramatothérapie seule chez les enfants de plus de 3 ans est de 100 mg / jour, selon l'efficacité clinique (chez les enfants de 6 à 16 ans, elle est d'environ 2 mg / kg / jour). La dose quotidienne maximale pour les enfants présentant des crises partielles nouvellement diagnostiquées ne dépasse pas 500 mg par jour.

Utilisation en combinaison avec d'autres anticonvulsivants

Chez l'adulte, la dose initiale est de 25 à 50 mg une fois par jour la nuit pendant une semaine. À une dose supplémentaire peut être augmentée de 25 à 50 mg en 1 à 2 semaines avant que la dose efficace soit atteinte. La dose efficace minimale est de 200 mg par jour. Habituellement, la dose quotidienne moyenne est de 200 mg à 400 mg et est prise en deux doses divisées. Certains patients peuvent nécessiter une augmentation de la dose quotidienne jusqu'à un maximum de 1600 mg. Pour certains, un effet important peut être atteint avec le médicament une fois par jour.

Thérapie anticonvulsivante combinée chez les enfants à partir de 3 ans. La dose quotidienne totale recommandée de topiramate en traitement complémentaire est de 5 à 9 mg / kg et est prise en deux doses divisées. La sélection de la dose doit commencer avec 25 mg (ou moins, basé sur une dose initiale de 1 à 3 mg / kg par jour), pendant la nuit, pendant 1 semaine. À l'avenir, la dose peut être augmentée de 1 - 3 mg / kg en 1-2 semaines et prendre ss en deux doses divisées. La dose journalière à 30 mg / kg est généralement bien tolérée. En jours d'hémodialyse topiramate devrait être utilisé en plus dans une dose égale à Vi dose quotidienne, en 2 doses (avant et après la procédure). Le médicament doit être arrêté progressivement pour minimiser la possibilité d'une augmentation de la fréquence des crises (de 100 mg / semaine).

Groupes de patients spéciaux

Insuffisance rénale: Il est conseillé aux patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère d'utiliser une demi-dose initiale recommandée ou d'entretien.

Hémodialyse: En jours d'hémodialyse topiramate devrait être prescrit en plus à une dose égale à la moitié de la dose quotidienne, en 2 doses (avant et après la procédure d'hémodialyse).

Insuffisance hépatique: Patients avec insuffisance hépatique topiramate devrait être utilisé avec prudence.

Personnes âgées Chez les patients âgés ayant une fonction rénale normale, un ajustement de la dose n'est pas nécessaire.

Effets secondaires:

Les effets indésirables les plus fréquents (avec une fréquence> 5% par rapport au groupe placebo, observés dans au moins 1 étude contrôlée en double aveugle): anorexie, diminution de l'appétit, retard mental, dépression, troubles de l'élocution, insomnie, altération de la coordination des mouvements, troubles de l'attention, vertiges, dysarthrie, troubles du goût, hypoesthésie, léthargie, perte de mémoire, nystagmus, paresthésies, somnolence, tremblements, diplopie, déficience visuelle, diarrhée, nausée, fatigue, irritabilité, perte de poids.

Enfants

Réactions indésirables, qui étaient> 2 fois plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes, à la suite d'essais cliniques en double aveugle: diminution de l'appétit, augmentation de l'appétit, acidose hyperchlorémique, hypokaliémie, troubles du comportement, agressivité, apathie, troubles du sommeil, pensées suicidaires, trouble de l'attention, somnolence, violation du rythme quotidien du sommeil, mauvaise qualité du sommeil, larmoiement accru, bradycardie sinusale, état général insatisfaisant, trouble de la marche.

Les réactions indésirables qui surviennent dans les études cliniques exclusivement chez les enfants: éosinophilie, agitation psychomotrice, vertiges, vomissements, hyperthermie, fièvre, troubles de l'apprentissage.

Des réactions indésirables sont données avec la distribution des fréquences et des systèmes d'organes. La fréquence des effets indésirables a été classée comme suit: très fréquente (>1/10), fréquent (>1/100. <1/10), peu fréquent (>1/1000 et <1/100), le rare (>1/10000 et <1/1000) et très rare (<1/10000), la fréquence est inconnue - selon les données disponibles, la fréquence ne peut être estimée.

Infections très souvent - nasopharyngite *.

Du côté du système sanguin et lymphatique:

souvent - l'anémie;

rarement - la leucopénie, la thrombocytopénie, la lymphadénopathie, l'éosinophilie; rarement - neutropénie *.

Du système immunitaire:

souvent - hypersensibilité;

fréquence inconnue - angioedème, œdème de la conjonctive *.

Du système nerveux:

très souvent - somnolence, vertiges, paresthésie;

troubles de la coordination, nystagmus, léthargie, altération de la mémoire, altération de la concentration, tremblements, amnésie, gypseesthésie, altération des sensations gustatives, perte de sensibilité gustative, troubles de la pensée, troubles de la parole, troubles cognitifs, troubles mentaux, troubles psychomoteurs, convulsions, effet sédatif;

rarement - l'aphasie, les crises tonico-cloniques par type "grandiose mal", crises partielles complexes, sensation de brûlure (principalement sur le visage et les extrémités), syndrome cérébelleux, maladresse, vertiges posturaux, salivation accrue, dysesthésie, dyskinésie, dyskinésie, dysphasie, «chair de poule», hypogées, hypokinésie, neuropathie périphérique, parosmie, état pré-évanouissement, discours récurrent, perte de sensibilité, aura, dystonie, stupeur, évanouissement, chez les enfants - hyperactivité psychomotrice;

rarement - apraxie, hyperesthésie, hyposmie, anosmie, tremblement essentiel, akinésie, absence de réaction aux stimuli, chez les enfants - perturbation du rythme circadien du sommeil.

Les troubles mentaux:

très souvent - la dépression;

souvent - pensée différée, confusion, insomnie, agitation, anxiété, irritabilité, désorientation, trouble de l'humeur, labilité émotionnelle, colère;

rarement - apathie, dysfonctionnement érectile, dysfonctionnement sexuel, altération de l'excitation sexuelle, dysphargie, réveil matinal, euphorie, hallucinations auditives et visuelles, états hypomaniaques, baisse de la libido, attaques de panique, paranoïa, persévération de la pensée, violation des capacités de lecture, troubles du sommeil, pensées suicidaires, tentatives de suicide, larmes;

rare - manie, anorgasmie, un sentiment de désespoir *, une diminution des sensations pendant l'orgasme, chez les enfants - l'apathie, les pleurs.

Du côté de l'organe de la vision:

souvent - vision floue, diplopie, vision altérée; rarement - blépharospasme, myopie *, photopsie, presbytie, scotome, diminution de l'acuité visuelle, augmentation des larmes, mydriase, photophobie, sensation de corps étranger dans l'œil *, sécheresse oculaire *; rarement - ccomodation, glaucome, amblyopie, œdème des paupières *, scotome auriculaire, agnosie visuelle, cécité unilatérale, amaurose fugace, héméralopie;

fréquence inconnue - glaucome à angle fermé *, mobilité réduite œil*, maculopathie;

Csur les côtés de l'organe de l'ouïe et de l'équilibre: souvent - vertige, douleur dans les oreilles, bourdonnement dans les oreilles;

rarement - la surdité, incl. sensorielle et unilatérale, malaise dans les oreilles, perte auditive.

Csur système cardiovasculaire:

rarement - la bradycardie, incl. sinus, palpitations, "bouffées de chaleur" du sang, hypotension, incl. orthostatique; rarement - le phénomène de Raynaud.

Csur Le système respiratoire:

souvent - l'essoufflement, la congestion nasale, l'épistaxis, la toux, chez les enfants -

rhinorrhée;

rarement - dysphonia. essoufflement pendant l'effort physique, hypersécrétion dans les sinus paranasaux.

Csur côté du tractus gastro-intestinal et du système hépatobiliaire:

très souvent - nausée, diarrhée;

souvent - diminution de l'appétit, anorexie, constipation, douleur dans la région épigastrique, sécheresse de la muqueuse buccale, dyspepsie, gêne gastrique, paresthésie dans la cavité buccale, gastrite, vomissements, douleurs abdominales;

rarement - pancréatite, flatulence, reflux gastro-œsophagien, douleur dans le bas-ventre, hypoesthésie dans la cavité buccale, saignement des gencives, mauvaise haleine, glossodynie, douleur buccale, polydipsie, augmentation de l'appétit, hypersécrétion des glandes salivaires, gêne dans la région épigastrique, sensibilité dans l'abdomen, soif, activité accrue des enzymes hépatiques;

rarement - l'hépatite, l'insuffisance hépatique.

Du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif:

myalgie fréquente, spasmes musculaires, crampes musculaires, faiblesse musculaire,

arthralgie, douleurs musculo-squelettiques dans le thorax;

peu fréquents - raideur des muscles, gonflement des articulations *, douleur dans le côté, musculaire

fatigue;

rarement - malaise dans les extrémités *.

De la nuit et de l'urine du système excréteur:

souvent - néphrolithiase, dysurie, pollakiurie:

rarement - les concrétions dans l'urine, l'hématurie, l'incontinence urinaire, l'envie fréquente de

urination, colique néphrétique, douleur dans la région rénale;

rarement - les concrétions des uretères, l'acidose tubulaire rénale;

De la peau et des tissus sous-cutanés:

souvent - éruption cutanée, alopécie, démangeaisons cutanées;

rarement - anhidrose, hypoesthésie de la peau du visage, urticaire localisée, érythème, démangeaisons généralisées, éruption maculaire, trouble de la pigmentation cutanée, éruptions cutanées, œdème du visage;

érythème rare, érythème multiforme *, œdème périorbitaire *, odeur cutanée désagréable, syndrome de Stephen-Johnson *;

très rarement - œdème généralisé; fréquence inconnue - nécrolyse épidermique toxique *.

Indicateurs de laboratoire:

rarement - cristallurie, hypokaliémie,

rarement - une diminution de la teneur en hydrocarbures dans le sang,

acidose hyperchlorémique.

Autre:

très souvent - fatigue, perte de poids;

souvent - asthénie, augmentation du poids corporel *, augmentation de la température corporelle;

rarement - acidose métabolique, extrémités froides, maladies pseudo-grippales;

rarement - œdème du visage, calcification.

Identifié par les résultats des messages spontanés dans la période post-enregistrement.

La fréquence est calculée à partir d'études cliniques.

Surdosage:

Symptômes: crampes, somnolence, troubles de la parole et de la vue, diplopie, altération de la capacité de penser, troubles de la coordination, léthargie, stupeur, baisse de la tension artérielle, douleurs abdominales, vertiges, agitation et dépression. À Dans la plupart des cas, les conséquences cliniques n'étaient pas graves, mais il y avait des conséquences létales après un surdosage avec une combinaison de médicaments qui comprenait topiramate. Un surdosage de topiramate peut provoquer une acidose métabolique sévère.

Traitement: Il n'y a pas d'antidote spécifique, si nécessaire, un traitement symptomatique est effectué. Il est nécessaire de provoquer immédiatement le vomissement et de rincer l'estomac, augmenter la prise d'eau. Dans la recherche dans in vitro il a été montré que Charbon actif adsorbe le tonicramate. L'hémodialyse est la façon la plus efficace d'éliminer le topiramate du corps. Les patients sont invités à augmenter de manière adéquate la quantité de liquide consommée.

Interaction:

L'effet du topiramate sur la concentration d'autres médicaments antiépileptiques (PEP)

L'accueil simultané du topiramate avec d'autres PPE (phénytoïne, carbamazépine. acide valproïque, phénobarbital, primidon) n'affecte pas les valeurs de leurs concentrations d'équilibre dans le plasma, sauf pour le solo individuel, dans lequel l'addition de topiramate à la phénytoïne peut entraîner une augmentation de la concentration de phénytoïne dans le plasma. Cela peut être dû à l'inhibition d'une certaine isoforme de l'isoenzyme polymorphe CYP2C19 systèmes du cytochrome P450. Par conséquent, chaque patient qui prend phénytoïne et dans lequel se développent des signes cliniques ou des symptômes de toxicité, il est nécessaire de surveiller la concentration de phénytoïne dans le plasma.

Dans l'étude de la pharmacocinétique chez les patients épileptiques, l'ajout de terapiramate à la lamotrigine n'a pas influencé la concentration d'équilibre de ce dernier à des doses de 100 à 400 mg de topiramate par jour. Pendant la thérapie et après l'abolition de lamotrigipa (dose moyenne de 327 mgs par jour), la concentration d'équilibre de topiramate n'a pas changé.

Le topiramate inhibe l'isoenzyme CYP2C19, en relation avec laquelle il peut interagir avec ses substrats (par exemple, diazépam, imipramine,

oclobémide, proguanil, ompsprazole).

L'effet d'autres médicaments antiépileptiques sur la concentration de topiramate

Fenitoia et carbamazépine réduire la concentration de topiramate dans le plasma. L'ajout ou l'abolition de la phénytoïne ou de la carbamazépie dans le contexte d'un traitement par le topiramate peut nécessiter une modification de la dose de ce dernier. La dose doit être choisie, guidée par l'atteinte de l'effet clinique nécessaire. L'ajout ou le retrait d'acide valproïque ne provoque pas de changements cliniquement significatifs dans les concentrations plasmatiques de topiramate et, par conséquent, ne nécessite pas de modification de la dose de Topiramate. Les résultats des interactions écrites sont présentés ci-dessous:

Ajouter un PEP	Concentration de PEP	Concentration Hautiramate
Phénytoïne	Absence d'effet (augmentation de la concentration plasmatique dans des cas isolés)	Réduction de la concentration plasmatique de 48%
Carbamazépine	Manque d'effet	Réduction de la concentration plasmatique de 40%
Acide valproïque	Manque d'effet	Manque d'effet
Phénobarbital	Manque d'effet	Non étudié
Primidone	Manque d'effet	Non étudié

Autres interactions médicamenteuses

Digoxine: dans l'étude avec l'administration simultanée de Topiramate en utilisant une dose unique de digoxine AUDE digoxine dans le plasma a diminué de 12%. Lors de l'application ou l'annulation de Topiramate à des patients recevant digoxine, une attention particulière devrait être accordée à la surveillance systématique de la concentration sérique de digoxine. He il est recommandé de Topiramate avec de l'alcool ou d'autres médicaments qui provoquent une dépression du système nerveux central.

Millepertuis Avec l'administration conjointe de topiramate et de préparations de millepertuis, la concentration de topiramate dans le plasma sanguin peut diminuer et, par conséquent, l'efficacité du médicament peut également diminuer. Des études cliniques sur l'interaction du thiiramate et des préparations à base de millepertuis n'ont pas été réalisées.

Contraceptifs oraux: Dans une étude de l'interaction médicamenteuse pharmacocinétique chez des volontaires sains avec des contraceptifs oraux, dans laquelle une préparation combinée contenant noréthistérone (1 mg) et éthinylestradiol (35 μg), topiramate à des doses de 50-200 mg / jour (en l'absence d'autres médicaments) n'a eu aucun effet statistiquement significatif sur la moyenne AUC composants séparés des contraceptifs oraux. Dans une autre étude, lors de la prise de topiramate à des doses de 200, 400 et 800 mg / jour, en plus de l'acide valproïque, une diminution statistiquement significative de l'éthinylestradiol a été observée chez les patients épileptiques (respectivement 18, 21 et 30%). Dans les deux études topiramate (à la dose de 50-200 mg / jour en bonne santé bénévoles et 200-800 mg / jour chez les patients épileptiques) n'a pas affecté l'exposition à la noréthistérone. Malgré la diminution dose-dépendante de l'exposition à l'éthinylestradiol à des doses de 200 à 800 mg / jour (chez les patients épileptiques), topiramate à des doses de 50-200 mg / jour (chez les patients en bonne santé) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur son exposition. La signification clinique des changements décrits n'est pas connue. Les patients prenant des contraceptifs oraux en association avec le topiramate doivent prendre en compte le risque réduire la protection contraceptive et renforcer les saignements «révolutionnaires». Les patients prenant des contraceptifs contenant de l'œstrogène. il est nécessaire de signaler tout changement dans le calendrier et la nature de la menstruation. L'efficacité des contraceptifs peut être réduite même en l'absence de saignement «percée».

Préparations au lithium: Avec l'utilisation simultanée de topiramate à la dose de 200 mg / jour et de lithium chez des volontaires sains, il y a eu une diminution AUC les derniers 18%. Chez les patients atteints de trouble bipolaire, l'utilisation du topiramate à des doses allant jusqu'à 200 mg / jour n'a pas modifié la pharmacocinétique du lithium. doses plus élevées (jusqu'à 600 mg / jour) AUC le lithium a augmenté de 26%. Avec l'utilisation simultanée de topiramate et de médicaments au lithium devrait surveiller la concentration de lithium dans le plasma sanguin.

Risperidone: Des études sur les interactions médicamenteuses réalisées avec une administration unique et répétée de topiramate par des volontaires sains et des patients atteints de trouble bipolaire ont donné les mêmes résultats. Avec l'utilisation simultanée de topiramate en doses: 100, 250 et 00 mg / jour AUC La rispéridone, prise à raison de 1 à 6 mg par jour, a diminué de 16% et de 33%, respectivement. Cependant, les différences dans l'ensemble AUC entre le traitement avec une seule rispéridone et la rispéridone en association avec le topiramate ou statistiquement insignifiant. La pharmacocinétique de l'antipsychotique générale (rasperidone et 9-gendroksirisperidopa) a changé de façon insignifiante, la pharmacocinétique de la 9-hydroxyrisperidone n'a pas changé. Il n'y avait pas de changements significatifs dans l'effet systémique de risperidone / 9-hydroxyrispsridone et de topiramate.Lors de l'ajout de topiramate à risperidop (1-6 mg / jour), les réactions indésirables ont été enregistrées plus souvent qu'avec le traitement par topiramate (250-400 mg / jour): 90% et 54%, respectivement. Les effets indésirables les plus fréquents avec du topiramate à la rispéridone étaient: somnolence (27% et 12%), paresthésies (22% et 0%) et nausées (18% et 9%).

Hydrochlorothiazide: L'interaction médicamenteuse a été évaluée chez des volontaires sains avec une application séparée et simultanée d'hydrochlorothiazide (25 mg toutes les 24 heures) et de topiramate (96 mg toutes les 12 heures). Les résultats des études ont montré qu'avec l'administration simultanée de topiramate et d'hydrochlorothiazide, une augmentation de la concentration maximale de topiramate de 27% et AUC de topiramate de 29%. La signification clinique des résultats de ces études n'est pas établie. L'utilisation de l'hydrochlorothiazide chez les patients prenant topiramate, peut nécessiter une correction de la dose de topiramate. Selon les résultats d'études en laboratoire, il a été constaté qu'une diminution de la teneur plasmatique en potassium avec application simultanée de topiramate et d'hydrochlorothiazide est plus élevée qu'avec la monothérapie seule.

Metformine: Avec l'administration simultanée de topiramate et de metformine, une augmentation de la concentration maximale et AUC metformine respectivement de 18% et de 25%, alors que la clairance de la metformine avec application simultanée de topiramate a été réduite de 20%. Topiramate n'a pas affecté le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale de metformine dans le plasma sanguin. La clairance du topiramate en association avec la metformine est réduite. Le degré de changements révélés dans la clairance n'est pas étudié. La signification clinique des effets de la metformine sur la pharmacocinétique du topiramate n'est pas claire. Dans le cas de l'addition ou du retrait du topiramate chez les patients metformine, une attention particulière devrait être accordée à une étude attentive de l'état des patients atteints de diabète sucré.

Pioglitazone: L'interaction médicamenteuse a été évaluée chez des volontaires sains avec une application séparée et simultanée de pioglitazone et de topiramate. Il y avait une diminution de l'équilibre AUC_t pioglitazone à 1 5%, sans changer l'équilibre Cmax. Ces changements n'étaient pas statistiquement significatifs. Aussi pour le métabolite hydroxy actif de la pioglitazone, une diminution de Cmax et AUC de 13% et 16%, respectivement, et pour un ketometabolite de bière, une diminution de Cmax et AUC na 60%. La signification clinique des résultats de ces études n'est pas établie. Lorsqu'ils sont combinés avec le topiramate et la pioglitazone, les patients doivent porter une attention particulière à une étude attentive de l'état des patients atteints de diabète sucré.

Glibenclamide: une étude a été réalisée sur l'interaction médicamenteuse pour étudier la pharmacocinétique du glibenclamide (5 mg par jour) à l'état d'équilibre, appliquée seule ou simultanément avec le topiramate (150 mg) par jour) chez les patients atteints de diabète sucré de type 2. Quand le topiramate est utilisé AUC Le glibenclamide a diminué de 25%. En outre, l'effet systémique des métabolites actifs a été réduit. Glibenclamide ne pas exalté sur la pharmacocinétique du topiramate à l'état d'équilibre. Lorsque le topiramate est utilisé chez les patients recevant glibenclamide (ou l'utilisation du glibenclamide chez les patients recevant topiramate), vous devriez surveiller attentivement l'état du patient pour évaluer l'évolution du diabète.

Acide valproïque: L'utilisation combinée du topiramate et de l'acide valproïque chez les patients qui tolèrent chaque médicament individuellement s'accompagne d'une hyperammoniémie avec ou sans encéphalopathie. Dans la plupart des cas, les symptômes et les symptômes disparaissent après le retrait de l'un des médicaments. Cet événement indésirable n'est pas causé par une interaction pharmacocinétique. La relation entre l'hyperammoniémie et l'utilisation du topiramate seul ou en association avec d'autres médicaments n'a pas été établie.

Avec l'administration simultanée de topiramate et d'acide valproïque, une hypothermie peut survenir (diminution non intentionnelle de la température corporelle en dessous de 35 ° C) en association avec une hyperammoniémie ou indépendamment. Ce phénomène peut survenir après l'administration simultanée de valproic acide et toiramate, et avec une augmentation de la dose quotidienne de ce dernier.

D'autres drogues: devrait éviter l'utilisation de médicaments qui prédisposent au développement de la néphrolithiase, car ils peuvent provoquer des changements physiologiques qui favorisent la formation de calculs rénaux.

réDes études supplémentaires sur les interactions médicamenteuses sont présentés dans le tableau:

LP	Concentration de LP *	Concentration de thiuramate *
Amitriptyline	Augmentation de C_max et AUC métabolite de la nortriptyline de 20%	Non étudié
Tsihydroergotamine (à l'intérieur et c / k)	↔	↔
Haloperidol	Augmenter AUC métabolite de 31%	Non étudié
Propranolol	Augmentation de C_max4-0Н propranolol de 17% (topiramate 50 mg)	Augmentation de C_max de 9% et 16%, une augmentation AUC de 9% et 17% (propranolol 40 mg et 80 mg toutes les 12 heures, respectivement)
Sumatriptan (à l'intérieur et c / k)	↔	Non étudié
Pisotifen	↔	↔
Diltiazem	Diminution AUC diltiazem de 25% et deacetylldithiasem de 18% et ↔pour N- diméthyldithiasema	Augmenter AUC de 20%
Venlafaxine	↔	↔
Flunarizine	Augmenter AUC de 16% (50 mg toutes les 12 heures) **	↔

[1] * est exprimé en% des valeurs de C_shah et AUC avec monothérapie;

** avec l'administration répétée de flunarizine (monothérapie), il y a eu une augmentation AUC de 14%, ce qui peut être dû à l'accumulation de la drogue dans le processus d'atteindre l'état d'équilibre.

↔ pas de changement en C_maxet AUC (<15% des données d'origine).

Instructions spéciales:

Le topiramate doit être retiré progressivement afin de minimiser la possibilité d'une augmentation de la fréquence des crises, et si des indications médicales nécessitent l'annulation rapide du topiramate, il est nécessaire d'établir des observations sur les patients. Dans les essais cliniques, les doses ont été réduites de 50-100 mg à des intervalles hebdomadaires pour les adultes atteints d'épilepsie. Les enfants dans les essais cliniques topiramate progressivement annulé dans les 2-8 semaines.

Comme avec les autres anticonvulsivants, au début de l'utilisation du topiramate, la fréquence des crises peut augmenter, ou des convulsions d'un nouveau type peuvent survenir. Ces phénomènes peuvent être causés par un surdosage, une diminution de la concentration de médicaments utilisés en même temps, la progression de la maladie ou une réaction paradoxale.

En thérapie avec le topiramate, une hydratation suffisante devrait être fournie, ce qui peut réduire le risque de développer une néphrolithiase (voir ci-dessous). Une hydratation suffisante avant et pendant un effort physique ou une exposition à des températures élevées peut réduire le risque de réactions indésirables dues à des effets thermiques (voir la section «Effet secondaire»). Comme pour toute maladie, le schéma de sélection des doses doit être guidé sur effet clinique (c.-à-d., degré de contrôle des crises, absence réactions indésirables) et prendre en compte le fait que chez les patients fonction rénale pour établir une concentration stable dans le plasma pour chaque dose peut nécessiter plus de temps.

Il n'est pas recommandé de prendre topiramate avec de l'alcool ou d'autres médicaments qui provoquent une dépression du système nerveux central.

Oligohydrose

L'oligohydrose (diminution de la transpiration), qui survient avec le topiramate, peut entraîner une hospitalisation. La situation est caractérisée par une diminution de la transpiration et une augmentation de la température corporelle, dans certains cas cela est observé avec une augmentation de la température ambiante. La plupart de ces cas concernent l'utilisation du médicament chez les enfants, un suivi est nécessaire chez les enfants traités avec la drogue, surtout par temps chaud.

Il faut également prendre soin de prescrire le topiramate conjointement avec d'autres médicaments, prédisposant à l'augmentation de la température corporelle: d'autres inhibiteurs de l'anhydrase carbonique, des médicaments ayant une activité anticholinergique.

Troubles de l'humeur / dépression et tentatives suicidaires

Lorsque Topiramate est utilisé, il y a une augmentation de l'incidence des troubles de l'humeur (y compris l'augmentation de l'agressivité), des réactions psychotiques et la dépression.

Ào études cliniques chez des patients épileptiques, le topiramate, utilisé plus fréquemment que dans le groupe placebo, a été observé lors d'événements associés à une augmentation de l'activité suicidaire (idées suicidaires, tentatives de suicide et suicide terminé): fréquence de 0,5% chez les patients traités topiramate (46 patients sur 8652) et 0,2% chez les patients recevant le placebo. Le mécanisme de ce risque est inconnu. Lors de l'utilisation de topiramate, les patients doivent être examinés pour des pensées suicidaires et un comportement suicidaire.Si l'activité suicidaire est détectée chez les patients, il faut envisager la possibilité d'un traitement approprié. Les patients, leurs proches et les soignants doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin s'ils présentent des tendances suicidaires et des comportements suicidaires; les patients présentant des troubles de la personnalité nécessitent un contrôle particulier, en particulier au début du traitement par topiramate.

Néphrolithiase.

Chez certains patients, en particulier, avec une prédisposition à la lithiase rénale, le risque de calculs rénaux et l'apparition de symptômes associés, tels que les coliques néphrétiques, peuvent augmenter. Pour réduire ce risque, une augmentation adéquate de la quantité de liquide consommée est nécessaire.

Les facteurs de risque de développer une néphrolithiase sont des antécédents de néphrolithiase t.ch. dans la famille), hypercalciurie, traitement concomitant avec des médicaments qui favorisent le développement de la néphrolithiase.

Altération de la fonction rénale.

Le taux d'excrétion par les reins dépend de la fonction des reins et ne dépend pas de l'âge. Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré ou sévère, des concentrations plasmatiques stables peuvent être nécessaires de 10 à 15 jours, contre 4 à 8 jours chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale (CC <70 ml / min) topiramate doit être administré avec prudence, car sa clairance plasmatique et rénale diminue.

Violation de la fonction du foie.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique topiramate devrait être utilisé avec prudence en raison de la réduction possible de la clairance de ce médicament.

Myopie et glaucome secondaire à angle fermé.

Avec l'utilisation du topiramate, un syndrome comprenant une myopie aiguë avec un glaucome à angle fermé secondaire concomitant est décrit. Les symptômes incluent

réduction aiguë de l'acuité visuelle et / ou de la douleur dans l'œil. Avec ophtalmique une myopie, un aplatissement de la chambre antérieure yeux, rougeur (rougeur) du globe oculaire, augmentation intraoculaire pression. Il peut y avoir une mydriase, ce syndrome pouvant s'accompagner d'une sécrétion liquidienne, entraînant un déplacement du cristallin et de l'iris vers l'avant avec le développement d'un glaucome secondaire à angle fermé. Les symptômes apparaissent généralement 1 mois après l'application du topiramate. Contrairement au glaucome primitif à angle ouvert, rarement observé chez les patients de moins de 40 ans, un glaucome secondaire à angle fermé est observé avec le topiramate chez les adultes et les enfants. Le traitement inclut l'arrêt du topiramate et des mesures appropriées visant à abaisser la pression intraoculaire. .

L'augmentation de la pression intraoculaire de toute étiologie en l'absence d'un traitement adéquat peut entraîner des complications graves, y compris la perte de vision.

Lors de la prescription topiramate pour les patients atteints de maladies oculaires dans l'histoire, il est nécessaire d'évaluer le rapport entre le bénéfice attendu et le risque possible d'utilisation.

Des défauts du champ visuel ont été observés chez des patients topiramate, indépendamment de leur pression intraoculaire accrue. Dans les essais cliniques, la plupart de ces cas étaient réversibles et les anomalies du champ visuel ont disparu après l'arrêt du traitement par le topiramate. Si vous avez des problèmes visuels lors de la prise de topiramate, vous devriez envisager la possibilité d'interrompre la thérapie.

Acidose métabolique.

Lorsque le topiramate est utilisé, une hyperchlorémie, non associée à un déficit anionique, une acidose métabolique (par exemple, une diminution de la concentration de bicarbonate dans le plasma en dessous du niveau normal en l'absence d'alcalose respiratoire) peut survenir. conséquence de l'effet inhibiteur du topiramate sur la carboanhydrase rénale. La réduction de la concentration est habituellement légère ou modérée (la valeur moyenne est de 4 mmol / L chez les patients adultes à une dose supérieure à 100 mg par jour et d'environ 6 mg par jour par kg de poids corporel en pédiatrie). Dans de rares cas, les patients ont montré une diminution de la concentration d'hydrocarbures en dessous du niveau de 10 mmol / l. Dans de rares cas, les patients présentaient une diminution de la concentration en hydrocarbures inférieure à 10 mmol / l. Certaines des maladies ou des traitements qui prédisposent au développement de l'apidose (p. Ex. Maladie rénale, maladie respiratoire grave, état épileptique, diarrhée, interventions chirurgicales, aliments riches en graisses, certains médicaments) peuvent servir de facteurs supplémentaires favorisant l'abaissement des hydrocarbures. effet du topiramate.

L'acidose métabolique chronique augmente le risque de formation de calculs urinaires et peut conduire à l'ostéopénie.

Chez les enfants, l'acidose métabolique chronique peut entraîner une croissance plus lente. L'effet du topiramate sur les complications associées au système osseux chez les enfants et les adultes n'a pas été systématiquement étudié.

En liaison avec ce qui précède, dans le traitement avec le topiramate, il est recommandé d'effectuer les études nécessaires, y compris la détermination de la concentration des hydrocarbures dans le sérum. Lorsqu'il y a acidose métabolique et sa persistance, il est recommandé de réduire la dose ou d'arrêter progressivement la prise de topiramate.

Le topiramate doit être utilisé avec précaution chez les patients métaboliques acidose ou facteurs de risque pour son développement.

Déficience cognitive

La violation des fonctions cognitives dans l'épilepsie est de nature multifactorielle et peut être causée par la cause sous-jacente de la maladie, directement l'épilepsie ou la thérapie antiépileptique. Chez les patients adultes recevant topiramate, il y avait des cas de déficience cognitive nécessitant une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement. Les données sur l'effet du topiramate sur les fonctions cognitives chez les enfants sont inadéquates et leurs effets doivent être étudiés plus avant.

Nutrition améliorée.

Dans le traitement du topiramate chez certains patients, le poids peut diminuer corps. Chez les patients recevant topiramate, il est recommandé de surveiller poids.

Si le gain de poids du patient est réduit avec le topiramate, considérer la faisabilité d'une nutrition améliorée.

Topiramate agit sur le système nerveux central et peut causer

somnolence, vertiges, déficience visuelle et autres symptômes. Par conséquent, pendant la période de traitement, des précautions doivent être prises lors de la conduite de véhicules et de s'engager dans d'autres activités potentiellement dangereuses nécessitant une attention accrue et la rapidité des réactions psychomotrices.

Incompatibilité médicamenteuse: les exemples ne sont pas connus.

Forme de libération / dosage:

Comprimés enrobés d'une pellicule de 25 mg et 100 mg.

Emballage:

Par 7, 10, 15 ou 30 comprimés dans une boîte de maille de contour faite de film de polychlorure de vinyle et de feuille d'aluminium imprimé laqué.

Selon 1, 2, 4, 8 packs de cellules de contour de 7 comprimés ou 1, 3, 6 packs de cellules contiguës de 10 comprimés ou 2, 4 packs de cellules de contour de 15 comprimés, ou 1, 2 packs de 30 comprimés chacun avec les instructions d'utilisation sont placées dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:Dans un endroit sec et protégé de la lumière à une température ne dépassant pas 25 ° C. Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans. Ne pas utiliser après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-000059

Date d'enregistrement:01.12.2010

Date d'annulation:2015-12-01

Le propriétaire du certificat d'inscription:CANONFARMA PRODUCTION, CJSC CANONFARMA PRODUCTION, CJSC Russie

Fabricant: & nbsp

CANONFARMA PRODUCTION, CJSC Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp08.10.2015

Instructions illustrées

Instructions

Topiramate (Topiramate)