Doxorubicin-Ebwee - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

La description:Solution transparente de couleur rouge, exempte de particules étrangères. Lorsqu'elle est conservée au réfrigérateur, la préparation peut acquérir une consistance gélatineuse qui disparaît lorsque le médicament est conservé à une température de 15 à 25 ° C pendant 2 à 4 heures.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antitumoral, antibiotique.

ATX: & nbsp

L.01.D.B.01 Doxorubicine

Pharmacodynamique:

Doxorubation - antibiotique antitumoral de l'anthracycline, isolé de la culture Streptomyces peucetius var. Caesius. A un effet anti-mitotique et antiprolifératif. Trois mécanismes principaux de l'action de la doxorubicine sont décrits: interaction avec l'ADN, inhibition de la topoisomérase I, ADN et ARN polymérases, formation de radicaux libres et action directe sur les membranes cellulaires, suppression de la réplication de l'ADN et de la synthèse des acides nucléiques. action cytotoxique. Les cellules sont sensibles au médicament dans les phases S et G2 de la mitose.

Pharmacocinétique

Après l'administration intraveineuse doxorubicine montre une distribution multiphasique: pendant les cinq premières minutes, la doxorubicine est rapidement capturée par les tissus et sa concentration dans le plasma sanguin diminue (la demi-période de distribution est d'environ 12 min); longue demi-vie (T_1/₂) est associée à une lente élimination de la doxorubicine des tissus. Il se concentre dans le foie, les reins, le myocarde, la rate, les poumons. Pénètre à travers la barrière placentaire; excrété dans le lait maternel. La liaison avec les protéines plasmatiques est d'environ 75%. Le volume de distribution est de 500-2900 l / m². Métabolisé partiellement dans le foie avec la formation d'un métabolite actif du doxorubicinol, dans une moindre mesure avec la formation d'aglycon, se lie aux glucuronides et aux sulfates. La réduction enzymatique de la doxorubicine sous l'influence des oxydases, des réductases et des déshydrogénases conduit à la formation de radicaux libres, qui peuvent contribuer à la manifestation de l'action cardiotoxique. T_1/₂ - 20-48 h pour la doxorubicine et le doxorubicinol.

La clairance de la drogue du plasma sanguin varie de 8 à 20 ml / min / kg. La clairance de la doxorubicine est principalement due au métabolisme et à l'excrétion de la bile.

Excrétion: avec de la bile - 40% inchangé pendant 7 jours, les reins - 5-12% doxorubicine et ses métabolites pendant 5 jours. Le reste de la doxorubicine semble être associé aux tissus pendant une longue période. La clairance systémique de la doxorubicine est significativement réduite chez les patients obèses dont le poids corporel est supérieur à 130% de l'optimum.

Pharmacocinétique dans des groupes spéciaux

Enfants: l'élimination de la doxorubicine chez les enfants de plus de 2 ans dépasse celle des adultes, chez les enfants de moins de 2 ans, elle se rapproche des valeurs de clairance chez les adultes.

Patients âgés: un ajustement de la dose avec l'âge n'est pas nécessaire.

Sexe: La clairance moyenne de la doxorubicine chez les hommes est significativement plus élevée que celle des femmes. Cependant, T_1/₂ La doxorubicine chez les hommes est plus longue que chez les femmes (54 et 35 heures, respectivement).

Race: l'effet de la race sur la pharmacocinétique de la doxorubicine n'a pas été étudié.

Violation de la fonction hépatique: chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la clairance de la doxorubicine et du doxorubicinol diminue.

Les indications:

- cancer mammaire;

- cancer du poumon (petite cellule), mésothéliome;

- cancer de l'œsophage, cancer de l'estomac, carcinome hépatocellulaire primaire, cancer du pancréas (insulinome), carcinoïde;

- tumeurs malignes de la tête et du cou, cancer de la thyroïde, thymome malin;

- cancer de l'ovaire, tumeurs testiculaires des cellules germinales, cancer de la prostate, cancer de la vessie (traitement et prévention des rechutes après chirurgie), cancer de l'endomètre, cancer du col de l'utérus;

- le sarcome de l'utérus, le sarcome des tissus mous, le sarcome d'Ewing, le sarcome ostéogénique, le rhabdomyosarcome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, le sarcome de Kaposi;

- leucémie aiguë lymphoblastique, leucémie aiguë myéloblastique, leucémie lymphocytaire chronique, maladie de Hodgkin et lymphomes non hodgkiniens, myélome multiple.

Contre-indications

- augmenté sensibilité à la doxorubicine ou d'autres composants de la préparation, ainsi que d'autres anthracyclines et anthracédions;

- la grossesse et la période d'allaitement maternel;

- L'administration intraveineuse est contre-indiquée lorsque: prononcé

myélosuppression (nombre de leucocytes <2000 cellules / mm³, le nombre de plaquettes <50 000 cellules / mm³), insuffisance hépatique de sévérité sévère, pathologie cardiovasculaire sévère (angine instable, insuffisance cardiaque progressive, troubles sévères du rythme et de la conduction, maladies inflammatoires aiguës du coeur, infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, cardiomyopathie), traitement antérieur par d'autres anthracyclines et anthracèdes dans les doses totales maximales, les infections virales aiguës y compris la varicelle, le zona);

- l'introduction dans la vessie est contre-indiquée en: tumeurs invasives avec germination dans la paroi de la vessie (au-dessus du grade T1 de TN1), infections des voies urinaires, maladies inflammatoires de la vessie, hématurie.

Soigneusement:

Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie intensive préalable; avec des maladies cardiaques, avec des facteurs de risque de cardiotoxicité; avec obésité; avec infiltration tumorale de la moelle osseuse; néphrolithiase urate (y compris dans l'anamnèse); dans le cadre de la thérapie antitumorale combinée, ainsi qu'en combinaison avec la radiothérapie; les enfants de moins de 18 ans, les patients âgés; avec ulcère peptique de l'estomac et du duodénum (avec administration intra-artérielle de doxorubicine); la goutte (y compris dans l'anamnèse); lors de l'oppression de l'hématopoïèse de la moelle osseuse; si la fonction hépatique est légère et modérée; maladies parasitaires et infectieuses de nature virale, fongique ou bactérienne.

Grossesse et allaitement:Des études contrôlées sur la doxorubicine chez les femmes enceintes n'ont pas été menées. Des études chez l'animal ont montré des effets embryotoxiques, tératogènes et mutagènes de la doxorubicine. donc doxorubicine contre-indiqué pendant la grossesse. Parce que le doxorubicine pénètre dans le lait maternel, afin d'éviter l'effet toxique du médicament sur le bébé pendant la période de traitement, il est nécessaire d'arrêter l'allaitement.

Dosage et administration:

Intraveineuse, intravésicale ou intra-artérielle.

La doxorubicine peut être utilisée en monothérapie ou en combinaison avec d'autres cytostatiques à des doses différentes selon le schéma thérapeutique. Pour la sélection individuelle de la dose, il convient de se référer à la littérature.

Administration intraveineuse:

Le concentré de doxorubicine est dilué avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de dextrose à 5%. Pour réduire le risque de thrombose et d'extravasation, il est recommandé de doxorubicine à travers le tube du système pour administration intraveineuse, pendant la perfusion d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou d'une solution de dextrose à 5% pendant 3-5 minutes. La durée de la perfusion doit être d'au moins 3 et pas plus de 20 minutes. L'injection directe dans la veine n'est pas recommandée en raison du risque d'extravasation.

- en monothérapie, la dose recommandée par cycle est de 60-75 mg / m²: toutes les trois semaines. Habituellement, le médicament est administré une fois pendant le cycle; cependant, la dose cyclique peut être divisée en plusieurs introductions (par exemple, administrées pendant le premier péché de jours consécutifs ou le premier et le huitième jour du cycle). Les cycles sont répétés toutes les 3-4 semaines;

- pour réduire l'effet toxique de la doxorubicine, en particulier sur le cœur, un régime hebdomadaire de 10-20 mg /m²;

- en combinaison avec d'autres agents antinéoplasiques doxorubicine est administré à une dose cyclique de 30-60 mg /m²toutes les 3-4 semaines.

Suppression de la fonction de la moelle osseuse

En cas de myélosuppression sévère, la réduction de dose est recommandée comme suit:

Leucocytes, en 1 μl	Plaquettes, en 1 μl	Doxorubicine,%
plus de 5000	plus de 150 000	100
4000 - 5000	100000 - 150000	75
3000 -4000	75000 - 100000	50
2000 - 3000	50000 - 75000	25
moins de 2000	moins de 50000	0

Fonction hépatique altérée

Chez les patients présentant une hyperbilirubinémie, la dose de doxorubicine doit être réduite en fonction de la concentration de bilirubine sérique totale:

- une réduction de 50% de la dose recommandée à une concentration sérique de bilirubine de 1,2 à 3,0 mg / dL;

- une réduction de 75% de la dose recommandée à une concentration sérique de bilirubine supérieure à 3,0 mg / dl.

Autres groupes de patients spéciaux

Il est recommandé d'utiliser des doses plus faibles ou d'augmenter les intervalles entre les cycles chez les patients ayant reçu un traitement antitumoral massif chez les enfants, les patients âgés, les patients obèses (si le poids corporel est supérieur à 130% de clairance de la doxorubicine), ainsi que chez les patients présentant une infiltration tumorale de la moelle osseuse.

La dose totale de doxorubicine ne doit pas dépasser 550 mg /m².

Chez les patients qui ont déjà reçu une radiothérapie dans la région pulmonaire et médiastinale ou qui ont été traités avec d'autres médicaments cardiotoxiques, la dose totale de doxorubicine ne doit pas être> 400 mg / h.m².

Administration intravésicale:

Introduction à la vessie est utilisée pour traiter les tumeurs superficielles de la vessie, ainsi que prévenir les rechutes après la résection transurétrale. Introduction à la vessie n'est pas utilisé pour traiter les tumeurs invasives avec germination dans la paroi musculaire de la vessie.

La dose recommandée pour l'administration intravésicale est de 30-50 mg pour l'instillation (administration goutte à goutte), avec des intervalles entre les administrations de 1 semaine à 1 mois, selon l'objectif de la thérapie - le traitement ou la prévention. La concentration recommandée de la solution est de 1 mg / ml d'eau pour injection ou de 0,9% de solution de chlorure de sodium. Une fois l'instillation terminée, pour assurer un effet uniforme du médicament sur la muqueuse de la vessie, les patients doivent se retourner d'un côté à l'autre toutes les 15 minutes. Typiquement, le médicament devrait être dans la vessie pendant 1-2 heures. À la fin de l'instillation, le patient doit vider la vessie.

Pour éviter une dilution excessive du médicament avec l'urine, les patients doivent être avertis qu'ils doivent s'abstenir de prendre des liquides pendant 12 heures avant l'instillation. L'absorption systémique de la doxorubicine pendant l'instillation dans la vessie est très faible. Lorsque les manifestations d'effets toxiques locaux (cystite chimique, qui peut manifester dysurie, polyurie, nicture, miction douloureuse, hématurie, gêne dans la vessie, nécrose de la paroi vésicale), la dose à instiller doit être dissoute dans 50-100 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%. Une attention particulière doit être accordée aux problèmes associés au cathétérisme (par exemple, avec obstruction de l'urètre causée par des tumeurs intravésicales massives).

Administration intra-artérielle:

Patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire pour assurer des effets locaux intensifs tout en réduisant l'effet toxique global doxorubicine peut être injecté par voie intra-artérielle dans l'artère hépatique principale à une dose de 30-150 mg / m²avec un intervalle de 3 semaines à 3 mois. Des doses plus élevées ne doivent être utilisées que dans les cas où l'élimination extracorporelle du médicament est effectuée simultanément. Étant donné que cette méthode est potentiellement dangereuse et qu'elle peut entraîner une embolie gazeuse et / ou une thrombose artérielle, entraînant une nécrose étendue du tissu, l'administration intra-artérielle ne peut être réalisée que par des médecins compétents dans cette technique.

Effets secondaires:Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), les effets indésirables sont classés selon leur fréquence de développement comme suit:

très souvent (> 1/10),

souvent (de> 1/100 à <1/10),

rarement (de> 1/1000 à <1/100),

rarement (de> 1/10000 à <1/1000),

très rarement (<1/10000);

fréquence inconnue - Selon les données disponibles pour établir la fréquence d'apparition n'était pas possible.

Maladies infectieuses et parasitaires

très souvent: complications infectieuses;

souvent: septicémie / septicémie; rarement: choc septique.

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

rarement: leucémie aiguë lymphoblastique, leucémie myéloblastique aiguë (y compris les formes secondaires).

Violations du système sanguin et lymphatique

très souvent: myélosuppression réversible dose-dépendante (leucopénie,

neutropénie, thrombocytopénie, anémie), la leucopénie atteint habituellement une valeur minimale de 10 à 14 jours après l'administration du médicament, la restauration du bilan sanguin est habituellement observée le jour 21, la neutropénie fébrile, l'hypoxie tissulaire ou les modifications nécrotiques.

Troubles du système immunitaire

rarement: angioedème des paupières et de la langue avec respiration altérée;

très rarement: anaphylaxie;

fréquence inconnue: réactions anaphylactiques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

très souvent: l'anorexie;

souvent: déshydratation;

très rarement: hyperuricémie;

la fréquence est inconnue: syndrome de désintégration tumorale.

La vision avec facultés affaiblies est souvent: conjonctivite;

fréquence inconnue: kératite, lacrymation.

Maladie cardiaque

souvent: cardiotoxicité précoce (aiguë): modifications non spécifiques de l'ECG (localisation du segment ST au-dessus / en dessous de l'isoligne, tachycardie sinusale, extrasystoles supraventriculaires et ventriculaires), tachyarythmie, y compris contractions ventriculaires prématurées et tachycardie ventriculaire, bradyarythmie; cardiotoxicité tardive (retardée): cardiomyopathie, insuffisance ventriculaire gauche avec ou sans signes d'insuffisance cardiaque congestive (dyspnée, œdème pulmonaire, œdème périphérique, cardiomégalie, hépatomégalie, oligurie, ascite, pleurésie exsudative, rythme galop, péricardite, myocardite);

rarement: bloc auriculo-ventriculaire et blocage des jambes du faisceau.

Troubles vasculaires

très souvent: thrombophlébite; souvent: phlébite, saignement;

rarement: complications thromboemboliques, y compris embolie pulmonaire (dans certains cas avec issue fatale), choc; la fréquence est inconnue: les marées de sang au visage.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux

rarement: insuffisance respiratoire, œdème de la muqueuse nasale, dyspnée,

tachypnée, pleurésie exsudative, bronchospasme, pneumonie radique.

Troubles du tractus gastro-intestinal.

très souvent: nausées, vomissements, ulcération des muqueuses du tractus gastro-intestinal (stomatite, rectocolite hémorragique, habituellement 5 à 10 jours après le début du traitement et pouvant progresser avec des cycles thérapeutiques répétés), diarrhée;

souvent: oesophagite, douleur dans l'abdomen, brûlures d'estomac;

rarement: saignement du tractus gastro-intestinal, colite, gastrite érosive, colite nécrotique;

très rarement: érosion et altération de la pigmentation de la muqueuse buccale.

Perturbations du foie et des voies biliaires

souvent: hépatotoxicité, augmentation transitoire de l'activité

transaminases "hépatiques", augmentant la concentration de bilirubine totale.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés

très souvent: onycholyse, érythème, photosensibilité, éruption cutanée (énanthème, exanthème), alopécie réversible complète (la reprise de la croissance des cheveux commence habituellement 2-3 mois après l'arrêt de l'administration du médicament); souvent: démangeaisons, hypersensibilité de la peau dans la zone d'irradiation, hyperpigmentation de la peau et des ongles, urticaire;

très rarement: érythème;

fréquence inconnue: érythrodysesthésie palmo-plantaire.

Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs

très rarement: myasthénie généralisée;

fréquence inconnue: arthralgie.

Troubles des reins et des voies urinaires

rarement: néphropathie associée à une augmentation de la formation d'acide urique;

la fréquence est inconnue: coloration de l'urine en rouge pendant 1-2 jours après l'administration du médicament, insuffisance rénale aiguë.

Violations des organes génitaux et de la glande mammaire

très rarement: aménorrhée (à la fin du traitement, rétablissement de l'ovulation, mais ménopause prématurée possible), oligospermie, azoospermie (dans un certain nombre de cas, le nombre de spermatozoïdes est rétabli à un niveau normal, quelques années après la fin de thérapie);

Données de laboratoire et instrumentales

Souvent: réduction asymptomatique de la fraction d'éjection du ventricule gauche, modification de l'ECG, prise de poids (chez les femmes atteintes d'un cancer du sein précoce recevant un traitement adjuvant à la doxorubicine).

Troubles généraux et troubles au site d'administration

très souvent: fièvre, asthénie, frissons;

souvent: douleur ou rougeur au site d'injection;

rarement: Striation érythémateuse le long de la veine, qui

perfusion, phlébite locale ou thrombophlébite, phlébosclérose doxorubicine est réintégré dans une petite veine). En cas de pénétration d'un médicament dans le tissu environnant, une douleur, une inflammation du tissu sous-cutané et une nécrose tissulaire peuvent survenir;

rarement: somnolence;

très rarement: malaise général, faiblesse.

Avec administration intra-artérielle:

en plus de la toxicité systémique, des ulcères gastriques et duodénaux peuvent être observés (probablement en raison du reflux de médicaments dans l'artère gastrique); rétrécissement du canal cholédoque dû à la cholangite sclérosante induite par la drogue; nécrose généralisée du tissu perfusé.

Avec l'injection intravésicale:

cystite, incl. hémorragique, dysurie, hématurie (sang dans l'urine), polyurie, pollakiurie (miction fréquente), strangurie (miction douloureuse), nécrose et spasmes de la vessie.

Les effets indésirables survenant au cours du traitement sont généralement réversibles à l'annulation du médicament.

Les effets indésirables identifiés lors de la recherche post-marketing

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

rarement: néoplasies secondaires de la cavité buccale.

Surdosage:

Symptômes: myélosuppression sévère (principalement leucopénie,

thrombocytopénie), lésions toxiques du tractus gastro-intestinal (nausées, vomissements, stomatite, entérite, diarrhée), lésions cardiaques aiguës (baisse de la pression artérielle, palpitations, troubles du rythme, douleurs cardiaques, insuffisance cardiaque aiguë), maladie coronarienne ) (angine de poitrine, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque).

Traitement: l'antidote est inconnu. Avec le développement de l'IHD, le médicament devrait être arrêté. En cas de surdosage, un traitement symptomatique est recommandé (transfusion sanguine, traitement antibactérien). L'hémodialyse n'est pas efficace.

Interaction:

La doxorubicine est principalement utilisée en association avec d'autres agents cytostatiques. En même temps, leur myélotoxicité peut augmenter. Thérapie combinée avec des agents cytostatiques (tels que daunorubicine, dactipomycine, cystplatine, fluorouracile, mitomycine, cyclophosphamide) potentialiser le risque de développer une insuffisance cardiaque congestive.

L'utilisation simultanée de médicaments cardioactifs (par exemple, les bloqueurs de canaux calciques «lents») nécessite une surveillance attentive de l'activité cardiaque tout au long de la période de traitement.

Dans le contexte du traitement avec la doxorubicine, il est possible d'intensifier les phénomènes de cystite hémorragique provoquée par le cyclophosphamide. La colite nécrotique, parfois accompagnée d'infections, peut être notée avec une combinaison de doxorubicine avec la cytarabine, le cisplatine, le cyclophosphamide.

Traitement concomitant avec des médicaments chimiothérapeutiques hépatotoxiques (par exemple, mercaptopurine, méthotrexate, streptozocine) peut augmenter la toxicité de la doxorubicine en raison d'une augmentation de la demi-vie de cette dernière et d'une diminution de la fonction hépatique.

Si avant d'appliquer la doxorubicine, entrez paclitaxel, dans le sérum peut augmenter la concentration de doxorubicine et de ses métabolites. Cet effet est négligeable si doxorubicine appliquer au paclitaxel. L'utilisation conjointe de ces médicaments augmente la fréquence des neutropénies et des stomatites.

L'utilisation du trastuzumab en association avec la doxorubicine (et d'autres anthracyclines) est associée à un risque cardiotoxique élevé. Donc pour aujourd'hui trastuzumab ne doit pas être utilisé en association avec des anthracyclines, sauf dans le cadre d'études cliniques contrôlées de façon fiable avec surveillance de l'activité cardiaque. L'utilisation d'anthracyclines après la fin du traitement par le trastuzumab peut entraîner un risque accru de toxicité cardiaque. Si possible, entre la fin du traitement par le trastuzumab et l'instauration d'un traitement par anthracyclines, un intervalle de temps suffisant (au moins 27 semaines) doit être maintenu. Dans tous les cas, il est nécessaire de surveiller attentivement l'état de l'activité cardiaque.

La doxorubicine est métabolisée par le cytochrome P450 (CYP3A4 et CYP2D6) et constitue un substrat pour le transporteur de la P-glycoprotéine.

Avec l'administration simultanée de cyclosporine (inhibiteur du CYP3A4 et de la P-glycoprotéine) et doxorubicine et il peut y avoir une diminution de l'intensité du métabolisme, une diminution de la clairance des deux substances et, par conséquent, une augmentation de leur niveau dans le sérum sanguin. Si possible, l'ajustement de la dose doit être effectué avec l'utilisation simultanée de la doxorubicine et la cyclosporine. Ajouter cyclosporine à la doxorubicine peut entraîner une augmentation de la surface sous la courbe concentration-temps (ASC) pour la doxorubicine et le doxorubicinol, possiblement en raison d'une diminution de la clairance du produit de départ et d'une diminution de l'intensité du métabolisme du doxorubicinol. Les données de la littérature indiquent que lorsque de la cyclosporine est ajoutée à la doxorubicine, des modifications toxiques plus sévères et plus prolongées sont observées dans la partie du tableau sanguin que dans le cas de la doxorubicine seule. En outre, avec l'utilisation simultanée de la cyclosporine et la doxorubicine mentionné l'apparition de coma et de convulsions.

Avec l'utilisation simultanée de doxorubicine et 400 mg de sorafénib 2 fois par jour, il y a eu des cas d'augmentation de l'ASC de la doxorubicine de 21-47% et des cas sans modifications de l'ASC. La signification clinique de ces résultats n'est pas connue.

Inhibiteurs des enzymes du système du cytochrome P450 (p. cimétidine, ranitidine, vérapamil) peut réduire le métabolisme de la doxorubicine, augmentant ainsi le risque de développer ses effets toxiques. Cimetidine réduit la clairance plasmatique de la doxorubicine et favorise une augmentation de l'ASC.

Inducteurs d'enzymes du système du cytochrome P450 (par exemple, rifampicine, les barbituriques) peut augmenter le taux de métabolisme de la doxorubicine, réduisant ainsi son efficacité.

Absorption des médicaments antiépileptiques (par exemple, carbamazépine, phénytoïne, valproate) avec l'utilisation simultanée de la doxorubicine diminue.

La doxorubicine améliore l'effet de la radiothérapie. Doxorubicine est un radiosensibilisateur, et le phénomène de rayonnement anamnestique qui en résulte peut mettre la vie en danger. Toute radiothérapie antérieure, simultanée ou ultérieure peut améliorer la cardiotoxicité et l'hépatotoxicité de la doxorubicine.

La progestérone améliore la neutropénie et la thrombocytopénie induites par la doxorubicine.

Dans l'interaction de la doxorubicine et des médicaments qui affectent la fonction de la moelle osseuse (tels que les dérivés de l'amidopyrine, les médicaments antirétroviraux, chloramphénicol, phénytoïne, sulfamides), il peut y avoir une violation de l'hématopoïèse.

La clozapine peut augmenter le risque de développement et la gravité des complications hématologiques avec la doxorubicine. Doxorubicine se lie à l'héparine. En conséquence, la précipitation et la perte d'efficacité des deux substances actives sont possibles. Doxorubicine peut réduire la biodisponibilité de la digoxine lorsqu'il est administré par voie orale. Par conséquent, pendant le traitement avec la doxorubicine, la concentration de digoxine dans le plasma sanguin doit être vérifiée régulièrement.

Le traitement par la doxorubicine conduit parfois à une augmentation du taux d'acide urique dans le sang, de sorte qu'un ajustement posologique des médicaments uricosuriques est nécessaire, ce qui augmente le risque de développer une néphropathie.

Les associations de doxorubicine et d'amphotéricine B doivent être évitées car elles peuvent entraîner une néphrotoxicité sévère.

Avec l'utilisation simultanée de la doxorubicine et du ritonavir, une augmentation du taux de doxorubicine dans le sérum a été rapportée.

Pharmaceutiquement incompatible avec la dexaméthasone, le fluorouracile, l'hydrocortisone, le succinate de sodium, l'amyophylline, la céphalothine. L'introduction de vaccins vivants (ou atténués) chez les patients dont l'immunité est altérée par la chimiothérapie, y compris la doxorubicine, peut entraîner le développement d'infections généralisées potentiellement mortelles. Par conséquent, les patients recevant doxorubicine, la vaccination des vaccins vivants devrait être évitée. Pendant le traitement par la doxorubicine, les patients doivent également éviter tout contact avec les personnes nouvellement vaccinées avec des vaccins vivants contre la poliomyélite. La vaccination est recommandée après un certain temps (de 3 mois à 1 an) après la fin du traitement.

La doxorubicine ne doit pas être mélangée avec d'autres médicaments. Ne pas laisser le contact avec des solutions alcalines, car cela peut conduire à l'hydrolyse du médicament.

Instructions spéciales:

- Le traitement par doxorubicine-Ebove doit être effectué sous la supervision de médecins expérimentés dans l'utilisation de médicaments antitumoraux. Avant et pendant le traitement par la doxorubicine, une surveillance régulière de la fonction cardiaque (ECG, Echo-CG, scintigraphie), du foie et des reins (test sanguin biochimique, contrôle du débit de filtration glomérulaire, analyse d'urine) et prévenir les complications du traitement.

- Avant de débuter le traitement par la doxorubicine, le patient doit être exclu de la présence d'effets toxiques résultant de précédents traitements de chimiothérapie (tels que la stomatite, la neutropénie, la thrombocytopénie, les infections généralisées).

- La doxorubicine doit être administrée uniquement par voie intraveineuse, car l'introduction dans les tissus environnants entraîne le développement d'une nécrose locale et d'une thrombophlébite. Lorsque vous travaillez avec la doxorubicine, les règles de manipulation des substances cytotoxiques doivent être respectées.Il est recommandé de traiter la surface contaminée avec une solution diluée d'hypochlorite de sodium (contenant 1% de chlore). Si le produit pénètre sur la peau, rincer immédiatement la peau avec de l'eau et du savon ou une solution de bicarbonate de sodium; En cas de contact avec les yeux, enlever les paupières et rincer les yeux (les yeux) avec beaucoup d'eau pendant 15 minutes.

- Cardiotoxicité. Le risque de cardiotoxicité augmente avec la radiothérapie préalable ou concomitante dans le domaine du médiastin, l'utilisation de médicaments potentiellement cardiotoxiques, le traitement antérieur par les anthracyclines ou l'anthracédion chez les patients présentant une anémie ou une péricardite / myocardite leucémique de moins de 15 ans (plus souvent cardiotoxique tardive). ) et plus de 70 ans. Les femmes ont un risque plus élevé de cardiotoxicité que les hommes. Dans les groupes de patients susmentionnés, le rapport bénéfice-risque du traitement doit être soigneusement évalué avant le début du traitement par la doxorubicine.

La cardiotoxicité peut se manifester sous deux formes:

La toxicité cardiaque précoce (aiguë) est une forme indépendante de la dose; dans la plupart des cas, elle est réversible et n'est pas considérée comme une indication de l'abolition du traitement par la doxorubicine.

La cardiotoxicité tardive (retardée) dépend de la dose totale et se manifeste par une cardiomyopathie. Il se développe principalement au cours du traitement ou dans les deux mois suivant son arrêt, cependant, des effets secondaires retardés peuvent survenir (plusieurs mois ou même des années après la fin du traitement). La probabilité de développer une violation de la fonction myocardique est d'environ 1-2% à une dose totale de 300 mg /m²; La probabilité de cette augmentation augmente lentement à une dose cumulée totale de 450-550 mg / m². Si cette dose est dépassée, le risque de développer une insuffisance cardiaque congestive augmente considérablement et il est donc recommandé d'arrêter le traitement par la doxorubicine après avoir atteint une dose totale de 550 mg / m^2. Si le patient présente un risque supplémentaire de cardiotoxicité, des effets toxiques peuvent se produire à des doses cumulatives plus faibles, et la surveillance de la fonction cardiaque doit être particulièrement prudente, et la dose cumulée totale pour les adultes ne doit pas dépasser 400 mg / m². L'insuffisance cardiaque congestive potentiellement mortelle est la forme la plus grave de cardiomyopathie causée par les anthracyclines et résulte de l'effet toxique de la substance, qui limite sa dose cumulative.

Bien qu'il n'y ait pas de méthodes fiables pour prédire le développement de l'insuffisance cardiaque aiguë, la cardiomyopathie induite par l'anthracycline est déterminée par une diminution constante de l'amplitude du complexe QRS, une augmentation des intervalles de temps systolique (PEP / LVET, PEP - pré-éjection , LVET - fraction d'éjection ventriculaire gauche) et une diminution de LVET par rapport aux valeurs de base avant traitement. Le diagnostic clinique en temps opportun des dommages myocardiques induits par la doxorubicine est très important pour l'application du traitement pharmacologique. Il montre le traitement des glycosides cardiaques, des diurétiques, ainsi que de la restriction de sodium et de l'alitement.

- Myelosupressnia. Au cours du traitement par la doxorubicine, il est nécessaire d'évaluer les paramètres du test sanguin clinique et des tests de la fonction hépatique avant et pendant chaque cycle de traitement. Les patients présentant une neutropénie / leucopénie avancée doivent être surveillés attentivement afin d'identifier les signes de surinfection.

- La doxorubicine provoque un réflexe vomitif. La mucosite ou la stomatite survient habituellement peu après le début du traitement et, dans les cas graves, pendant plusieurs jours, peut entraîner la formation d'ulcères sur la muqueuse. Chez la plupart des patients, ces effets secondaires surviennent à la troisième semaine de traitement.

- Chez les patients présentant un surpoids (> 130% du poids idéal), la clairance systémique de la doxorubicine diminue.

- Si possible, éviter la veine au niveau des articulations, des petites veines ou des veines des extrémités avec un drainage veineux ou lymphatique altéré. En raison de l'injection dans une veine peu profonde ou en raison de l'administration répétée du médicament dans la même veine, la phlébosclérose peut se former.

- L'administration intraveineuse de doxorubicine doit être effectuée avec précaution. Lorsque les premiers signes d'extravasation de doxorubicine apparaissent (sensation de brûlure ou de douleur au site d'injection), la perfusion doit être arrêtée immédiatement et ensuite reprise de la perfusion dans une autre veine avant l'administration de la dose complète. Activités locales pour éliminer les conséquences de l'extravasation. Vous n'avez pas besoin d'enlever la canule immédiatement, mais retirez-la après une brève aspiration. Au plus tard 6 heures après l'extravasation, une perfusion intraveineuse de dexrazoxane est recommandée. Dans les cas où dexrazoxane est contre-indiqué, il est recommandé d'appliquer 99% diméthylsulfoxyde (4 gouttes par 10 cm² surface de la peau), en répétant cette procédure trois fois par jour pendant au moins 14 jours. Si nécessaire, la possibilité d'un nettoyage chirurgical doit être pesée. Sur la zone touchée pour réduire la douleur alternativement avec l'utilisation de diméthylsulfoxyde doit être appliquée à froid.

Il est conseillé d'utiliser des packs de glace.

- La doxorubicine est principalement excrétée par la bile. Avant et pendant le traitement, la bilirubine totale dans le sérum doit être surveillée. Les patients avec des valeurs élevées de bilirubine ont tendance à avoir une clairance plus lente et un pourcentage plus élevé

effets toxiques. Dans de tels cas, une réduction de dose est recommandée. Patients atteints d'insuffisance hépatique sévère doxorubicine ne peut pas être appliqué.

- La doxorubicine peut rendre l'urine rougeâtre.

- Avec l'utilisation de la doxorubicine en raison de la lyse rapide des cellules tumorales, une hyperuricémie peut être observée, et il est donc recommandé que les patients pendant le traitement déterminent la concentration en acide urique, potassium, calcium et créatinine dans le sérum.Des mesures telles que l'augmentation de l'hydratation, l'alcalinisation de l'urine et la prescription préventive d'allopurinol pour prévenir l'hyperuricémie, permettent de minimiser le risque de complications associées au syndrome de désintégration tumorale. Dans le traitement de l'hyperuricémie et de la goutte, la correction des doses de médicaments anti-goutteux peut être nécessaire en raison d'une augmentation de la concentration d'acide urique sur le fond du traitement médicamenteux.

- Chez les femmes, le traitement par la doxorubicine peut entraîner une aménorrhée et l'infertilité. En règle générale, l'ovulation et les menstruations se normalisent après la fin du traitement, mais des cas de ménopause prématurée ont été rapportés. Des effets toxiques de la doxorubicine ont également été observés sur les organes génitaux masculins (atrophie testiculaire, dégénérescence diffuse du canal déférent et hypospermie). ). Doxorubicine démontre un effet mutagène et peut causer des dommages aux chromosomes dans les spermatozoïdes humains. L'oligospermie ou l'azoospermie peuvent être irréversibles. Dans certains cas, la normalisation des indicateurs pertinents a également été signalée, parfois des années après la fin du traitement.

Les hommes et les femmes en âge de procréer pendant le traitement par la doxorubicine et au moins 6 mois après devraient utiliser des méthodes contraceptives fiables.

- Chez certains patients ayant reçu une radiothérapie, après l'administration de doxorubicine (habituellement après 4 à 7 jours), hypersensibilité de la peau irritée, apparition d'un érythème avec formation de vésicules, œdème, douleur intense au site d'injection, épidermite humide dans des endroits correspondant aux champs d'irradiation ont été notés.

- Chez les patients traités par anthracyclines (y compris la doxorubicine), une leucémie myéloïde secondaire avec ou sans phase préleucémique a été observée. Le risque de leucémie secondaire augmente avec la doxorubicine associée à des médicaments antitumoraux endommageant l'ADN ou à la radiothérapie, ainsi que chez les patients précédemment traités. reçu de fortes doses de médicaments cytotoxiques, ou si la dose d'anthracyclines était très élevée. Ce type de leucémie peut avoir une période de latence d'environ 1 à 3 ans.

- Avec un traitement prolongé (plus d'un an) avec la doxorubicine ou son cumul, plus de 720 mg /m² dans de très rares cas, un cancer secondaire de la cavité buccale peut se développer, y compris 6 ans après la fin du traitement. Il est nécessaire de vérifier régulièrement la présence d'ulcères dans la cavité buccale et, en cas d'inconfort, contactez immédiatement un spécialiste.

- L'immunisation n'est pas recommandée, si elle n'est pas approuvée par le médecin, dans l'intervalle de 3 mois à 1 an après la prise du médicament; les autres membres de la famille du patient vivant avec lui ne devraient pas être vaccinés avec le vaccin antipoliomyélitique oral; Éviter tout contact avec les personnes vaccinées contre la poliomyélite ou porter un masque couvrant le nez et la bouche.

- Ce médicament contient 9 mg de chlorure de sodium dans 1 ml.Si le patient adhère à un régime avec une restriction de la consommation de sel de table, cette circonstance doit être prise en compte.

Précautions particulières pour la destruction des médicaments inutilisés

Les restes de la préparation, tous les instruments et matériaux utilisés pour la préparation des solutions pour l'administration intravasculaire et intravésicale de doxorubicine doivent être détruits conformément à la procédure hospitalière standard pour l'élimination des substances cytotoxiques, en tenant compte des lois existantes sur la destruction des déchets.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:En raison de la probabilité d'effets secondaires tels que nausées, vomissements, somnolence, larmoiement et autres symptômes affectant l'état général, il faut éviter de conduire la voiture et de travailler avec d'autres mécanismes pendant le traitement.

Forme de libération / dosage:

Concentré pour la préparation d'une solution pour l'administration intravasculaire et intrapéritonéale de 2 mg / ml (10 mg / 5 ml, 20 mg / 10 ml, 50 mg / 25 ml, 100 mg / 50 ml et 200 mg / 100 ml).

Emballage:

5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml et 100 ml dans des flacons bruns (type de verre 1, Hearth.Pharm.), Scellés avec des bouchons en caoutchouc sous laminage d'aluminium et fermés avec un couvercle de protection en plastique.

Une bouteille avec le médicament, ainsi que des instructions d'utilisation, est placé dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:

Dans l'endroit sombre à une température de 2 à 8 ° C

Remarque: Lorsqu'elle est conservée au réfrigérateur, la préparation peut acquérir une consistance gélatineuse qui disparaît lorsque la préparation est maintenue à une température de 15 à 25 ° C pendant 2 à 4 heures.

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:N ° N ° 15188/01

Date d'enregistrement:11.08.2008 / 18.05.2015

Le propriétaire du certificat d'inscription:Ebewe Pharma Gesmb.b. Nfg. KGEbewe Pharma Gesmb.b. Nfg. KG L'Autriche

Fabricant: & nbsp

EBEWE PHARMA, Ges.m.b.H.Nfg.KG L'Autriche

Date de mise à jour de l'information: & nbsp18.01.2016

Instructions illustrées

Instructions

Doxorubicine-Ebove (Doxorubicine-Ebewe)