Genfatinib - Gebrauchsanweisung, Dosierung, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, kolloidales Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Opiat II weiß (Giprolase, Lactose-Monohydrat, Macrogol-4000, Titandioxid (E17I)), Farbstoff rot charmant.

Beschreibung:

Tabletten 100 mg: Runde bikonvexe Tabletten bedeckt mit einer Filmmembran, rot, auf dem Querschnitt - der Kern der weißen Farbe.

Tabletten 400 mg: Oblong bikonvexe Tabletten bedeckt mit einer Filmmembran, rot, auf dem Querschnitt - der Kern der weißen Farbe.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antitumormittel, Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor

ATX: & nbsp;

L.01.X.E.01 Imatinib

Pharmakodynamik:Imatinib wirkt selektiv hemmend auf das Brag-Altyl-Tyrosinkinase-Enzym, das durch die Fusion der Bcr (Breakpoint-Cluster-Region) und des Abl (Abelson) -Protoonkogens auf zellulärer Ebene gebildet wird, hemmt selektiv die Proliferation und verursacht Apoptose der Zelllinien, exprimierend all-AY-Tyrosinkinase, einschließlich unreifer Leukämiezellen, die bei Patienten mit einer positiven myeloischen Leukämie und akuter lymphoblastischer Leukämie im Philadelphia-Chromosom gebildet wurden. Imatinib hemmt selektiv Bcr-Abl-positive Kolonien, die aus Blutzellen von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie erhalten wurden. Die Aktivierung von Rezeptoren für Plättchenwachstumsfaktoren oder ALI von Tyrosinkinase kann die Entwicklung sowohl von myelodysplastischen / myeloproliferativen Erkrankungen (MDS / MPZ) als auch des hypereosinophilen Syndroms und der chronischen eosinophilen Leukämie und des schwellenden Dermatofibrosarkoms verursachen. Die Aktivierung der c-Kit-Rezeptor-Tyrosinkinase und Rezeptoren für Plättchenwachstumsfaktoren kann der Pathogenese der systemischen Mastozytose zugrunde liegen. Imatinib hemmt Zellsignalisierung und Zellproliferation, die aus einer gestörten Regulation von Plättchen- und Stammzellwachstumsfaktoren, dem c-Kit-Rezeptor und dem Tyrosinkinase-Ab-Block resultieren.

Pharmakokinetik:

Die pharmakokinetischen Parameter von Imatinib wurden im Dosisbereich von 25 mg bis 1000 mg untersucht. Pharmakokinetische Profile wurden am ersten Tag analysiert, und auch wenn am Tag 7 oder 28 die Imatinib-Gleichgewichtskonzentrationen im Plasma erreicht wurden.

Absorption

Nach oraler Verabreichung beträgt die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels durchschnittlich 98%. Der Variationskoeffizient für den Indikator "Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve" (AUC) beträgt 40-60%. Im Dosisbereich von 25 bis 964,7 mg wurde eine direkte lineare Abhängigkeit des AUC-Wertes vom Dosiswert beobachtet.

Wenn das Medikament mit einer fettreichen Diät verschrieben wird, gibt es eine leichte Abnahme des Grades der Absorption (eine Abnahme von Cmax um 11%, AUC um 7,4%) und eine Verlangsamung der Absorptionsrate verglichen mit Fasten.

Verteilung

Die Bindung an Plasmaproteine beträgt etwa 95% (hauptsächlich mit Albumin und sauren Alpha-Glykoproteinen, zu einem geringen Teil mit Lipoproteinen).

Stoffwechsel

Imatinib wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert, wobei der Hauptmetabolit (N-demethyliertes Piperazinderivat) im Blutkreislauf zirkuliert. In-vitro-Imatinib-Metabolit hat eine ähnliche pharmakologische Aktivität wie das Ausgangsmaterial. Der AUC-Wert des Metaboliten beträgt 16% der AUC von Imatinib. Die Bindung eines Metaboliten an Plasmaproteine ist der von Imatinib ähnlich.

Ausscheidung

Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis wird das Arzneimittel 7 Tage lang hauptsächlich in Form von Metaboliten (68% - Darm und 13% - Niere) ausgeschieden. In unveränderter Form werden etwa 25% der Dosis ausgeschieden (20% vom Darm und 5% von den Nieren). Die Halbwertszeit beträgt etwa 18 Stunden. Bei wiederholten Dosen, die 1 Mal täglich verabreicht werden, ändert sich die Pharmakokinetik von Imatinib nicht. Der Wert der Gleichgewichtskonzentration überschritt den Anfangswert um das 1,5-2,5-fache.

Pharmakokinetik in speziellen klinischen Fällen

Bei Patienten über 65 Jahren wurde eine leichte Zunahme des Imatinib-Verteilungsvolumens um 12% beobachtet.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 50 kg beträgt die durchschnittliche Clearance von Imatinib 8,5 l / h und für Patienten mit einem Körpergewicht von 100 kg 11,8 l / h. Diese Unterschiede scheinen jedoch nicht so signifikant zu sein, dass abhängig vom Körpergewicht des Patienten eine Dosisänderung erforderlich ist. Die Pharmakokinetik von Imatinib hängt nicht vom Geschlecht ab. Änderungen der Clearance und Volumenverteilung von Imatinib bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln sind unbedeutend und erfordern keine Dosisänderungen. Wie bei erwachsenen Patienten haben Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren eine schnelle Absorption des Arzneimittels bei Einnahme. Die AUC in dieser Patientengruppe im Dosisbereich von 260 und 340 mg / m2 ist ähnlich derjenigen bei Erwachsenen im Dosisbereich von 400 mg bzw. 600 mg. Beim Vergleich der Werte AUQo-24) am ersten und achten Tag nach wiederholter Einnahme von 340 mg / m2 Tag 1 bei jeder markierten 1,7-fachen Akkumulation von Imatinib.

Bei Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Leberfunktion steigen die mittleren AUC-Werte nicht an

Bei der Anwendung von Imatinib bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von> 20 ml / min) erhöht sich die Arzneimittelexposition im Plasma 1,5-2,0-fach, was zu einer erhöhten Konzentration von sauren Alpha-Glykoproteinen (Hauptplasmaproteinen) führt die an Imatinib binden). Weil das Imatinib wird leicht über die Nieren ausgeschieden, die Clearance von freiem Imatinib war für gesunde Probanden und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion gleich. Korrelationen zwischen der Exposition des Medikaments und dem Schweregrad von Nierenerkrankungen wurden nicht aufgedeckt.

Indikationen:

■ Das erste identifizierte Positiv für das Philadelphia-Chromosom chronische myeloische Leukämie (Ph + XML) bei Kindern und Erwachsenen;

■ Ph + XML in der chronischen Phase beim Versagen der vorherigen Therapie mit Interferon alpha oder der Phase der Beschleunigung oder Blastenkrise bei Kindern und Erwachsenen;

■ zuerst diagnostiziert positiv für das Philadelphia-Chromosom (Ph +) akute lymphoblastische Leukämie (OLL) bei erwachsenen Patienten in Kombination mit Chemotherapie;

■ rezidivierendes oder refraktäres Ph + OLD bei erwachsenen Patienten als Monotherapie;

■ myelodysplastische / myeloproliferative Erkrankungen, die mit Blutplättchen-abgeleiteten Wachstumsfaktor-Rezeptor-Genumlagerungen bei erwachsenen Patienten assoziiert sind;

■ systemische Mastozytose bei erwachsenen Patienten ohne D816V-c-Kit-Mutation oder mit unbekanntem c-Kit-Mutationsstatus;

■ hypereosinophiles Syndrom und / oder chronische eosinophile Leukämie bei Erwachsenen mit positiver oder negativer anomaler FIP1L1-PDGRF-alpha-Tyrosinkinase; inoperable, rezidivierende und / oder metastasierende Schwellung Dermatofibrosarkom bei erwachsenen Patienten.

Kontraindikationen:Überempfindlichkeit gegen die Komponenten des Arzneimittels, Schwangerschaft, Stillzeit, Kinder unter 2 Jahren (Sicherheit und Wirksamkeit nicht festgestellt).

Vorsichtig:Vorsicht ist geboten, wenn Genfatinib® bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, schwerer Nierenfunktionsstörung, kardiovaskulären Erkrankungen oder Risikofaktoren für Herzinsuffizienz und regelmäßiger Hämodialyse angewendet wird.

Schwangerschaft und Stillzeit:Imatinib ist kontraindiziert für den Einsatz in der Schwangerschaft, außer wenn es wichtig ist, aber in diesen Fällen sollte der Patient vor dem möglichen Risiko für den Fötus gewarnt werden.

Dosierung und Verabreichung:

Das Medikament sollte mit Essen eingenommen werden, mit einem vollen Glas Wasser gewaschen.

Dosen von 400 und 600 mg pro Tag sollten in einer Dosis eingenommen werden; Die tägliche Dosis von 800 mg sollte in 2 Dosen aufgeteilt werden - 400 mg morgens und abends.

Patienten, die nicht in der Lage sind, die gesamte Tablette, beispielsweise Kinder, zu schlucken, können das Medikament in verdünnter Form einnehmen; Pillen mit Wasser oder Apfelsaft verdünnt. Die erforderliche Menge an Tabletten wird in einen Becher gegeben, mit Flüssigkeit gefüllt (etwa 50 ml Tablettenflüssigkeit 100 mg und 100 ml - für Tabletten 400 mg) und mit einem Löffel gerührt; als Ergebnis wird eine Aufschlämmung gebildet. Die resultierende Suspension sollte unmittelbar nach der Herstellung entnommen werden.

Bei chronischer myeloischer Leukämie (CML) ist die empfohlene Dosis des Medikaments Genfatinib® von der Krankheitsphase abhängig. In der chronischen Phase der CML beträgt die Dosis 400 mg / Tag; in der Phase der Beschleunigung und mit einer Blastenkrise - 600 mg / Tag. Das Medikament sollte 1 Mal pro Tag eingenommen werden.

Die Behandlung mit dem Medikament wird durchgeführt, solange der klinische Effekt erhalten bleibt.In Abwesenheit von schweren Nebenwirkungen und Neutropenie oder Thrombozytopenie, die nicht mit Leukämie assoziiert ist, eine Dosiserhöhung von 400 mg bis 600 mg oder bis zu 800 mg bei Patienten in der chronischen Phase der Krankheit und von 600 mg bis 800 mg pro Tag bei Patienten in der beschleunigten Phase und mit einem Knallschrei. Eine solche Dosissteigerung kann für die Progression der CML (in jedem Stadium) in Abwesenheit einer befriedigenden hämatologischen Reaktion nach 3 Monaten Behandlung, einer zytogenetischen Reaktion nach 12 Monaten Therapie oder einem Verlust einer zuvor hämatologischen und / oder zytogenetischen Wirkung notwendig sein Antwort. Die Berechnung des Dosierungsplans bei Kindern über 2 Jahren basiert auf der Körperoberfläche. Bei Kindern mit chronischer Phase XMJI und beschleunigter Phase werden Dosierungen von 340 mg / m pro Tag empfohlen. Die Gesamttagesdosis bei Kindern sollte 600 mg nicht überschreiten. Die Tagesdosis des Medikaments kann gleichzeitig eingenommen oder in zwei gleiche Dosen aufgeteilt werden - morgens und abends. Bei Ph + akuter lymphoblastischer Leukämie beträgt die empfohlene Dosis des Arzneimittels, Genfatinib®, 600 mg pro Tag. Bei myelodysplastischen / myeloproliferativen Erkrankungen beträgt die empfohlene Dosis des Arzneimittels 400 mg pro Tag.

Bei inoperablem, rezidivierendem und / oder metastasierendem Schwellungsdermatofibrosarkom beträgt die empfohlene Dosis des Arzneimittels 800 mg pro Tag.

Bei systemischer Mastozytose beträgt die empfohlene Dosis des Arzneimittels, Genfatinib®, 400 mg pro Tag, wenn keine D816V-c-Kit-Mutation vorliegt. Bei einem unbekannten Mutationsstatus und unzureichender Wirksamkeit der vorherigen Therapie beträgt die empfohlene Dosis 400 mg pro Tag. Bei systemischer Mastozytose, die durch abnormale FIP1L1-PDGFR-a-Tyrosinkinase verursacht wird, die aus der Fusion der Fip-likel- und PDGFR-Gene resultiert, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 100 mg pro Tag. Bei unzureichender Wirksamkeit und ohne signifikante Nebenwirkungen ist eine Erhöhung der Dosis auf 400 mg / Tag möglich.

Bei einem hypereosinophilen Syndrom und / oder chronischer eosinophiler Leukämie (HES / HAL) bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Dosis 400 mg / Tag. Bei Patienten mit HES / HAL aufgrund einer abnormalen FIP1L1-PDGFR-Atyrosinkinase beträgt die empfohlene Anfangsdosis 100 mg pro Tag. Bei unzureichender Wirksamkeit und ohne signifikante Nebenwirkungen ist eine Erhöhung der Dosis auf 400 mg / Tag möglich. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Imatinib Wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert, sollten Patienten mit leichten, mittelschweren oder schweren Lebererkrankungen mit einer täglichen Mindestdosis von 400 mg verschrieben werden. Mit der Entwicklung von unerwünschten toxischen Wirkungen sollte die Dosis des Medikaments reduziert werden. Vorsicht ist geboten, das Medikament bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung zu verschreiben.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Nieren spielen keine signifikante Rolle bei der Ausscheidung von Imatinib und seinen Metaboliten. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Behandlung mit dem Medikament mit einer minimalen effektiven Dosis von 400 mg einmal täglich beginnen. Obwohl die Erfahrung mit Imatinib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder mit einem normalen Hämodialyseverfahren begrenzt ist, kann bei dieser Patientengruppe das Medikament auch einmal täglich mit 400 mg begonnen werden.

Mit Imatinib-Intoleranz kann die Anfangsdosis des Medikaments reduziert werden, mit unzureichender Wirksamkeit - erhöht.

Ältere Patienten

Ältere Patienten müssen das Dosierungsschema des Arzneimittels nicht anpassen.

Korrektur des Dosierungsregimes mit der Entwicklung von nicht-hämatologischen Nebenwirkungen des Arzneimittels.

Mit der Entwicklung irgendeiner ernsten nicht-hämatologischen Nebenwirkung, die mit der Einnahme des Medikaments verbunden ist, sollte die Therapie unterbrochen werden, bis die Situation verrechnet ist. Die Behandlung kann dann in einer Dosis wieder aufgenommen werden, die von der Schwere der beobachteten Nebenwirkung abhängt.

Mit einer Erhöhung der Konzentration von Bilirubin und der Aktivität von "hepatischen" Transaminasen im Blutserum 3 und 5 mal höher als die obere Grenze der Norm (VGN), sollte die Behandlung mit dem Medikament vorübergehend ausgesetzt werden, bis die Konzentration von Bilirubin sinkt auf weniger als 1,5xVGN und die Aktivität von "Leber" -Transaminasen auf Werte von weniger als 2,5 × VGN-Therapie wird mit einer reduzierten Tagesdosis wieder aufgenommen: bei Erwachsenen wird die Dosis von 400 mg auf 300 mg pro Tag oder ab reduziert 600 mg bis 400 mg pro Tag oder von 800 mg bis 600 mg pro Tag; bei Kindern - von 340 bis 260 mg / m pro Tag.

Korrektur des Dosierungsregimes mit der Entwicklung von schweren Nebenwirkungen des hämatopoetischen Systems (schwere Thrombozytopenie, Neutropenie). Wenn Neutropenie und Thrombozytopenie auftreten, ist je nach der Schwere dieser unerwünschten Erscheinungen ein vorübergehender Entzug des Medikaments oder eine Verringerung seiner Dosis erforderlich. Bei systemischer Mastozytose (CM) und hypereosinophilem Syndrom und / oder chronischer eosinophiler Leukämie (HES / CEL), verursacht durch abnormale FIP1L1-PDGFR a-Tyrosinkinase (Anfangsdosis der Präparation von Genfatinib® 100 mg), im Fall eines absoluten Neutrophils Zählung <1000 / μl und / oder Thrombozytenzahl <50000 / μl, wird empfohlen: L die Präparation von Genfatinib aufzuheben, bis die absolute Anzahl von Neutrophilen> 1500 / μl und Thrombozyten> 75.000 / μl ist; 2. Erneuern Sie die Behandlung mit dem Medikament Genfatinib in einer Dosis, die vor der Unterbrechung der Therapie verwendet wurde.

In der chronischen Phase der CML bei Kindern und Erwachsenen, myelodysplastischen / myeloproliferativen Erkrankungen, SM und HES / HAL bei erwachsenen Patienten (Anfangsdosis für Erwachsene beträgt 400 mg, für Kinder 340 mg / m2) im Falle absoluter absoluter Neutrophilenzahl <1000 / μL und / oder Thrombozytenzahl <50000 / μL wird empfohlen:

1. die Herstellung von Genfatinib® aufheben, bis die absolute Anzahl von Neutrophilen> 1500 / μl und Thrombozyten> 75.000 / μl ist;

2. Erneuern Sie die Behandlung mit dem Medikament Genfatinib in einer Dosis, die vor der Unterbrechung der Therapie verwendet wurde.

Im Falle einer wiederholten Abnahme der Anzahl der Neutrophilen <1000 / μl und / oder der Anzahl der Thrombozyten <50000 / μL sollte die in Absatz 1 angegebenen Maßnahmen wiederholen und dann die Behandlung mit dem Medikament Genfatinib® in einer reduzierten Dosis von 300 mg (bei Kindern - 260 mg / m) fortsetzen.

In der Phase der Beschleunigungs- und Energiekrise von XMJI bei Kindern und Erwachsenen und bei akuter lymphoblastischer Ph + Leukämie bei erwachsenen Patienten beträgt die Anfangsdosis für Erwachsene -400 mg, für Kinder 340 mg / m2) bei einer absoluten Abnahme von Neutrophilen <500 / μl und / oder Thrombozytenzahl <10.000 / μl nach einer oder mehreren Monaten Behandlung empfohlen:

1. prüfen, ob die Zytopenie eine Folge von Leukämie ist (Knochenmarkuntersuchung);

2. wenn Zytopenie nicht mit Leukämie assoziiert ist, reduzieren Sie die Dosis des Medikaments Genfatinib auf 400 mg (bei Kindern - 260 mg / m2);

3. wenn die Zytopenie 2 Wochen andauert, reduzieren Sie die Dosis auf 300 mg (bei Kindern -200 mg / m2);

4. wenn die Zytopenie für 4 Wochen andauert und ihre Assoziation mit Leukämie nicht bestätigt wird, die Präparation von Genfatinib® abbrechen, bis die absolute Anzahl von Neutrophilen> 1000 / μl und Thrombozyten> 20.000 / μl ist; Nehmen Sie dann die Behandlung mit einem Medikament von Genfatinib® in einer Dosis von 300 mg (bei Kindern - 260 mg / m2) wieder auf.

Bei inoperablem, rezidivierendem und / oder metastasierendem Schwellungsdermatofibrosarkom (Anfangsdosis des Präparates von 800 mg), bei Abnahme der absoluten Anzahl an Neutrophilen <1000 / μl und / oder Thrombozytenzahl <50000 / μl , es wird empfohlen:

1. Die Präparation von Genfatinib® abbrechen, bis die absolute Anzahl der Neutrophilen> 1500 / μl und die Thrombozyten> 75.000 / μl sind;

2. die Behandlung mit dem Präparat Genfatinib in der Dosis 600 Milligramme fortsetzen. Wenn die Anzahl der Neutrophilen <1000 / μl und / oder die Thrombozytenzahl <50.000 / μl ist, die in Absatz 1 angegebenen Maßnahmen wiederholen und dann die Behandlung mit dem Medikament Genfatinib in einer reduzierten Dosis von 400 mg fortsetzen.

Nebenwirkungen:

Im fortgeschrittenen Stadium der chronischen myeloischen Leukämie können Patienten mehrere Begleiterkrankungen haben, die es schwierig machen, die Nebenwirkungen aufgrund einer Reihe von Symptomen, die mit Begleiterkrankungen, ihrer Progression und der Einnahme verschiedener Medikamente verbunden sind, abzuschätzen. Bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie mit längerer täglicher Einnahme Imatinib im Allgemeinen wurde gut vertragen. Die meisten Patienten hatten leichte bis mäßige Nebenwirkungen in einem bestimmten Stadium der Behandlung. Die Nebenwirkungen sind bei fast allen Patienten ähnlich Imatinib für verschiedene Indikationen.Die häufigsten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Einnahme des Arzneimittels sind vorübergehend leichte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe, Hautausschlag. All diese Phänomene hören leicht auf. Die Gesamthäufigkeit unerwünschter Ereignisse verschiedener Schweregrade (mit Ausnahme von Ödemen) und die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse sind bei Patienten ähnlich, die eine Therapie mit einer Dosis von 400 mg / Tag und 800 mg / Tag erhielten.

Es gab unerwünschte Erscheinungen in den Organen und Systemen mit der Häufigkeit ihres Auftretens: sehr oft (> 1/10), oft (> 1/100 - <1/10), manchmal (> 1/1000 - <1 / 100), selten (> 1/10000 - <1/1000), sehr selten (<1/10000), einschließlich einzelner Nachrichten:

Aus der Hämatopoese: sehr oft - Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie; häufig - febrile Neutropenie, Panzytopenie; manchmal - Thrombozythämie, Lymphopenie, Hemmung der Hämatopoese des Knochenmarks, Eosinophilie, Lymphadenopathie; selten - hämolytische Anämie.

Aus dem Nervensystem: sehr oft - Kopfschmerzen, Müdigkeit; oft -bessonnitsa, Schwindel, Parästhesien, Geschmacksstörungen, Hypästhesie; manchmal eine Migräne, Schläfrigkeit, Synkope, periphere Neuropathie, Depression, Angst, verminderte Libido, Gedächtnisstörungen, Ischias, Restless-Legs-Syndrom, Tremor, hämorrhagischer Schlaganfall; selten, ein Anstieg des intrakraniellen Drucks, Krämpfe, Optikusneuritis, Verwirrung.

Aus dem Verdauungssystem: sehr oft - Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Verdauungsstörungen, Bauchschmerzen; oft - Blähungen, Blähungen, Verstopfung, trockener Mund, Gastritis, gastroösophagealen Reflux; manchmal - Stomatitis, gastrointestinale Blutung, Melena, Aszites, Ulzeration der Mundschleimhaut, Aufstoßen, Ösophagitis, Magengeschwür, Erbrechen von Blut, Cheilitis, Dysphagie, Pankreatitis; selten - Colitis, Ileus, Entzündung des Darms. Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: oft Anorexie; manchmal - Hypokaliämie, erhöhter Appetit oder verminderter Appetit, Hypophosphatämie, Dehydration, Hyperurikämie, Gicht, Hyperkalzämie, Hyperglykämie; Hyponatriämie; selten Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie.

Aus der Leber und den Gallengängen: oft - erhöhte Aktivität von Lebertransaminasen; manchmal - Gelbsucht, Hepatitis, Hyperbilirubinämie; selten Leberversagen, Nekrose der Leber.

Von den Sinnesorganen: häufig - Ödem der Augenlider, Bindehautblutungen, Konjunktivitis, erhöhter Tränenfluss, trockenes Augensyndrom, verschwommenes Sehen; manchmal - Augenreizung, Augenschmerzen, orbitale Ödeme, Blutungen in der Augensklera, Netzhautblutungen, Blepharitis, Makulaödem, Schwindel, Tinnitus, Hörverlust; selten - Katarakt, Ödem des Sehnervs, Glaukom.

Aus dem Herz-Kreislauf-System: manchmal - Herzklopfen, kongestive Herzinsuffizienz, Lungenödem, Tachykardie, "Hitzewallungen", Blutungen; selten - Arrhythmien, Vorhofflimmern, plötzlicher Herzstillstand; Myokardinfarkt, Angina pectoris, Perikarderguss, Druckanstieg, Hämatome, kalte Extremitäten, Druckabfall, Raynaud-Syndrom.

Aus dem Atmungssystem: oft - Nasenbluten, Atemnot, Husten; manchmal - Pleuraerguss, Schmerzen im Pharynx oder Larynx, Pharyngitis; selten - Pleuraschmerzen, Lungenfibrose, pulmonale Hypertonie, Lungenblutung.

Von der Haut: sehr häufig - periorbitales Ödem, Dermatitis, Ekzem, Hautausschlag; oft - Schwellungen des Gesichts, Juckreiz, Erythem, trockene Haut, Alopezie, Nachtschweiß, Lichtempfindlichkeitsreaktion; manchmal pustulöser Hautausschlag, Prellungen, vermehrtes Schwitzen, Urtikaria, Ekchymose, Blutungsneigung, Hypotrichose, Hyperpigmentierung / Hypopigmentierung der Haut, exfoliative Dermatitis, Nagelschäden, Follikulitis, Petechien, Psoriasis, Purpura, bullöser Hautausschlag; selten akute febrile neutrophile Dermatosen (Sweet-Syndrom), Verfärbung der Nägel, Angioödem, Erythema multiforme, leukoklastische Vaskulitis, Stevens-Johnson-Syndrom.

Vom Muskel-Skelett-System: sehr oft - Muskelkrämpfe und Krämpfe, Myalgie, Muskel-Skelett-Schmerz, Arthralgie, Knochenschmerzen; oft Schwellungen der Gelenke; manchmal Steifheit der Muskeln und Gelenke; selten - Muskelschwäche, Arthritis.

Aus dem Harnsystem: manchmal - Nierenschmerzen, Hämaturie, akutes Nierenversagen, häufiges Wasserlassen.

Seitens des reproduktiven und endokrinen Systems: manchmal - Gynäkomastie, erektile Dysfunktion, Menorrhagie, Menstruationsstörungen, sexuelle Dysfunktion, Schmerzen in den Brustwarzen, Vergrößerung der Brustdrüsen, Schwellung des Hodensacks.

Infektiöse und parasitäre Krankheiten: manchmal - Sepsis, pnevmoniya6, Herpes simplex, Herpes Zoster, Nasopharyngitis, Sinusitis, Cellulitis, Influenza, Harnwegsinfektion, Gastroenteritis, Infektionen der oberen Atemwege; selten - Mykosen.

Auf Seiten des Körpers als Ganzes: sehr oft - Flüssigkeitsretention und Schwellung, erhöhte Müdigkeit, Gewichtszunahme; oft - Schwäche, Fieber, Anasarca, Schüttelfrost, Zittern, Gewichtsverlust; manchmal - Schmerzen in der Brust, Unwohlsein, Erhöhung der Konzentration von Kreatinin und die Aktivität von alkalischer Phosphatase, Kreatinkinase, Laktatdehydrogenase im Blut; selten - erhöhte Aktivität von Amylase im Blutplasma.

1Es wurde über einzelne Fälle von Leberinsuffizienz und Lebernekrose berichtet.

2 Ungünstige kardiale Ereignisse, einschließlich kongestiver Herzinsuffizienz, waren häufiger bei Patienten mit XML in der Beschleunigungsphase und mit Blastenkrisen im Vergleich zu Patienten mit XMJ1 in der chronischen Phase (Dauer der Nachbeobachtung war 1 Jahr).

3Hämorrhagien (Hämatome, Blutungen) wurden am häufigsten bei Patienten mit XML in der Phase der Beschleunigung und Blastenkrise beobachtet. 4 Pleuraerguss war häufiger bei Patienten mit XML in der Beschleunigungsphase und in der Blastenkrise im Vergleich zu Patienten mit XML in der chronischen Phase (Dauer des Follow-up war 1 Jahr).

5 Muskel-Skelett-Schmerzen, einschließlich Myalgie, Arthralgie, Knochenschmerzen wurden oft bei Patienten mit XML festgestellt. Lungenentzündung wurde am häufigsten bei Patienten mit XML in der Phase der Beschleunigung und Blastenkrise beobachtet.

Wenn Imatinib in der klinischen Praxis angewendet wird, sowie während weiterer klinischer Studien Folgende unerwünschte Phänomene wurden festgestellt: unten aufgeführt für Organe und Systeme mit der Häufigkeit ihres Auftretens: sehr oft (> 1/10), oft (> 1/100 - <1/10), manchmal (> 1/1000 - <1/100), selten ( > 1/10000 - <1/1000), sehr selten (<1/10000), einschließlich einzelner Nachrichten. Der Zusammenhang zwischen der Anwendung von Imatinib und diesen unerwünschten Ereignissen wurde nicht nachgewiesen (die Größe der Patientenpopulation ist nicht bekannt).

Aus dem Nervensystem: manchmal - Ödeme des Gehirns.

Von den Sinnesorganen: selten - Glaskörperblutung.

Aus dem Herz-Kreislauf-System: manchmal - Thrombose / Embolie; selten Perikarditis; Herztamponade; sehr selten anaphylaktischer Schock.

Aus dem Atmungssystem: manchmal - akutes Lungenversagen, interstitielle Pneumonie.

Aus dem Verdauungssystem: manchmal - paralytisch / Obturation Darm Obstruktion, gastrointestinale Perforation; selten - Divertikulitis.

Von der Haut: selten - hhenoide Keratose, rote flache Flechte; toxische epidermale Nekrolyse.

Vom Muskel-Skelett-System: selten - avaskuläre Nekrose / Nekrose des Femurkopfes.

1 Es gibt einige Berichte über die Entwicklung von schwerer akuter respiratorischer Insuffizienz mit tödlichem Ausgang bei Patienten mit schweren Infektionskrankheiten, schwerer Neutropenie und anderen schweren Begleiterkrankungen.

2Es berichtete über einzelne Fälle der Entwicklung von Magen-Darm-Perforationen mit einem tödlichen Ausgang.

Überdosis:Es gibt Berichte über einzelne Fälle von Überdosierung von Drogen. Im Falle einer Überdosierung wird eine ärztliche Überwachung und symptomatische Therapie empfohlen. Es wurde berichtet, dass Serumkreatinin, Aszites, erhöhte hepatische Transaminasen, ein Anstieg des Bilirubins bei einem Patienten mit XML in der Blastenkrisesphase anstiegen und das Medikament in einer Dosis von 1200 mg für 6 Tage eingenommen wurde. Die Therapie mit Imatinib wurde vorübergehend eingestellt; Innerhalb einer Woche sind die Indikatoren wieder normal. Es gibt auch einen Bericht über die Entwicklung von schweren Muskelkrämpfen nach der Einnahme von Imatinib in einer Dosis von 1600 mg pro Tag für 6 Tage. Ein Gegenmittel zu Imatinib ist nicht bekannt.

Interaktion:

Eine Erhöhung der Imatinib-Konzentration im Plasma ist bei gleichzeitiger Anwendung von Präparationen möglich, die das Isoenzym CYP3A4 Cytochrom P450 hemmen (Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin) aufgrund einer Verlangsamung des Metabolismus von Imatinib. Vorsicht ist geboten in Kombination mit Imatinib mit CYP3A4 Isoenzym-Hemmern.

Im Gegensatz dazu kann die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Induktoren von CYP3A4 sind (z. B. Dexamethason, Rifampicin, Johanniskrautpräparate, perkutane Arzneimittel, Phenobarbital, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phosphenytoin, Primidon), zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration führen Metabolismus von Imatinib und folglich eine Abnahme seiner Konzentration im Plasma.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Imatinib und Simvastatin kam es zu einem Anstieg der C- und AUC-Simvastatin-Werte in z- bzw. 3,5-mal, was eine Folge der Hemmung von CYP3A4 durch Imatinib ist. Bei der Anwendung von Imatinib und Präparaten, die Substrate von CYP3A4 sind und einen engen therapeutischen Konzentrationsbereich aufweisen (z. B. Ciclosporin und Pimozid). Imatinib kann die Serumkonzentrationen anderer Arzneimittel erhöhen, die durch das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden (Triazolobenzodiazepine, Dihydropyridin, Kalziumkanalblocker, die meisten HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, einschließlich Statine). Imatinib hemmt auch CYP2C9 und CYP2C19 in vitro. Eine Verlängerung der Prothrombinzeit wurde beobachtet, wenn sie mit Warfarin kombiniert wurde. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Cumarinderivaten ist eine kurzzeitige Überwachung der Prothrombinzeit am Anfang und Ende der Imatinib-Therapie sowie eine Änderung des Dosierungsschemas des Arzneimittels erforderlich. Als eine Alternative zu Warfarin sollte die Verwendung von Heparinderivaten mit niedrigem Molekulargewicht erwogen werden.

Mit der Kombination von Genfatinib® mit Chemotherapeutika in hohen Dosen ist es möglich, vorübergehende hepatische Toxizität in Form erhöhter Konzentrationen von Lebertransaminasen und Hyperbilirubinämie zu entwickeln.

Bei einer Kombination des Arzneimittels und der Chemotherapie, die möglicherweise eine Leberfunktionsstörung verursachen kann, sollte die Leberfunktion überwacht werden. In vitro Imatinib hemmt das Cytochrom P450-Isoenzym CYP2D6 in denselben Konzentrationen, in denen es CYP3A4 inhibiert. In diesem Zusammenhang sollte in Kombination mit Imatinib die Möglichkeit in Erwägung gezogen werden, die Wirkung von Arzneimitteln zu verstärken, die Substrate des Isoenzyms CYP2D6 (z. B. Metoprolol) sind.

In vitro Imatinib hemmt die O-Glucuronierung von Paracetamol. Ein Fall eines tödlichen Ausganges wird im Zusammenhang mit akuter Leberinsuffizienz bei gleichzeitiger Anwendung von Imatinib und Paracetamol beschrieben.

Spezielle Anweisungen:

Das Medikament sollte nur unter Aufsicht eines Arztes behandelt werden, der Erfahrung mit Antitumor-Medikamenten hat.

Vermeiden Sie beim Umgang mit der Droge den Kontakt mit Haut und Augen und inhalieren Sie das Pulver der Droge.

Bei der Anwendung von Imatinib werden regelmäßige klinische Bluttests und eine Überwachung der Leberfunktion (Transaminase, Bilirubin, alkalische Phosphatase) empfohlen. Eine sorgfältige Überwachung von Patienten mit Herzerkrankungen sollte zur Verfügung gestellt werden. Aufgrund der Tatsache, dass Imatinib in 1-2% der Fälle eine ausgeprägte Flüssigkeitsretention aufweist, wird empfohlen, das Gewicht der Patienten regelmäßig zu überwachen. Bei einer schnellen Zunahme des Körpergewichts sollte der Patient untersucht und gegebenenfalls untersucht werden , zeitweise eingestellte Therapie und / oder verschreiben Diuretika. Die höchste Häufigkeit von Flüssigkeitsretention wird bei älteren Patienten beobachtet, die an Herz-Kreislauf-Erkrankungen leiden.

In einigen Fällen kann eine schwere Flüssigkeitsretention einen schweren Verlauf mit tödlichem Ausgang haben. Als das Medikament verwendet wurde, wurde der Tod eines Patienten mit einer Blastenkrise und komplexen Symptomen festgestellt: Pleuraerguss, kongestive Herz- und Niereninsuffizienz.

Bei der Verabreichung des Medikaments an Patienten mit Lebererkrankungen sollten regelmäßig klinische Studien von peripherem Blut und Leberenzymen durchgeführt werden. Da bei Patienten, die sich einer Thyreoidektomie unterzogen und eine Substitutionsbehandlung mit Levothyroxin-Natrium erhalten, von der Entwicklung einer Hypothyreose mit Imatinib berichtet wird, muss bei dieser Patientengruppe regelmäßig die Konzentration des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons bestimmt werden.

Bei Patienten mit Hypereosynophilie - Syndrom und Herzerkrankungen wurden zu Beginn der Imatinib - Therapie einzelne Fälle von kardiogenem Schock / linksventrikulärem Versagen beobachtet. Diese unerwünschten Phänomene hören nach Einführung systemischer Glukokortikosteroide, der Verabschiedung von Maßnahmen zur Durchblutungskonservierung und der vorübergehender Entzug von Imatinib.

Bei Patienten mit MDS / MPD und hohen Spiegeln von Eosinophilen sollte eine EKG-Untersuchung durchgeführt und die Troponin-Serumkonzentration bestimmt werden. Wenn Anomalien festgestellt werden, sollte zu Beginn der Therapie die Möglichkeit der vorbeugenden Anwendung von systemischen Glukokortikosteroiden (1-2 mg / kg) für 1-2 Wochen gleichzeitig mit Imatinib erwogen werden.

Während der Therapie mit dem Medikament und mindestens 3 Monate später sollten Sie zuverlässige Methoden der Empfängnisverhütung anwenden.

Ein deutlicher Anstieg der Transaminase- bzw. Bilirubinkonzentration wurde bei weniger als 3% der Patienten mit XML beobachtet und normalerweise durch eine Verringerung der Medikamentendosis oder eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung korrigiert (die durchschnittliche Dauer solcher Episoden betrug etwa 1 Woche) ).

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:Einige Nebenwirkungen des Medikaments, wie Schwindel und verschwommenes Sehen, können die Fähigkeit zum Fahren und zur Durchführung potentiell gefährlicher Aktivitäten beeinträchtigen, was eine erhöhte Konzentration von Aufmerksamkeit und Geschwindigkeit von psychomotorischen Reaktionen erfordert.

Formfreigabe / Dosierung:Tabletten 100 mg, 400 mg.

Verpackung:

Tabletten, Film-beschichtet, mit einer Dosierung von 100 mg: 10 Tabletten in einer Blisterpackung aus PVC / Al.

Mit 3,6, 12 oder 18 Blisterpackungen zusammen mit Gebrauchsanweisungen in einem Kartonbündel.

Filmtabletten mit einer Dosierung von 400 mg: 10 Tabletten in einem PVC / Al.

Für 3 Blisterpackungen zusammen mit Gebrauchsanweisungen in einem Kartonbündel.

Lagerbedingungen:An einem trockenen Ort bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 ° C.Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:2 Jahre.
Das Medikament sollte nicht nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum verwendet werden.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LSR-008978/10

Datum der Registrierung:31.08.2010 / 08.02.2013

Haltbarkeitsdatum:Unbegrenzt

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Laborlehrer SAASIFAALaborlehrer SAASIFAA Argentinien

Hersteller: & nbsp;

Laboratorio TUTEUR S.A.C.I.F.I.A. Argentinien

Darstellung: & nbsp;Leiter der Medica SALeiter der Medica SASchweiz

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;08.02.2013

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Genfatinib (Genfatinib)