Imatinib Foresight - Gebrauchsanweisungen, Dosierungen, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Kapsel: Gelatine 24,6%, Methylparahydroxybenzoat 0,118%, Propylparahydroxybenzoat 0,030%, Siliciumkolloidaldioxid 0,123%, Bronopolum 0,012%, Natriumlaurylsulfat 0,037%, Glycerin 0,025%, Titandioxid 0,369%, Farbstoff Brilliant Blue 0,061%, Wasser qs bis zu 100 %.

Der Körper: Gelatine 36,6%, Methylparahydroxybenzoat 0,176%, Propylparahydroxybenzoat 0,044%, Siliciumkolloidaldioxid 0,183%, Bronopolum 0,018%, Natriumlaurylsulfat 0,055%, Glycerol 0,037%, Titandioxid 0,549%, Farbstoff Brilliant Blue 0,091%, Wasser qs up zu 100%.

Beschreibung:

Hartgelatinekapseln Nr. 2, Körper und Kappe der blauen Farbe.

Der Inhalt von Kapseln ist weißes oder fast weißes Pulver.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Ein Antitumormittel, ein Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor

ATX: & nbsp;

L.01.X.E.01 Imatinib

Pharmakodynamik:

Imatinib inhibiert selektiv das Bcr-Abl-Tyrosinkinase-Enzym, das durch die Fusion der Bcr (Bruchpunkt-Cluster-Region) und des Ablon (Abelson) -Protoonkogens auf zellulärer Ebene gebildet wird. Imatinib hemmt selektiv die Proliferation und induziert die Apoptose der Bcr-Abl-Tyrosinkinase-exprimierenden Zelllinien sowie von unreifen Leukämiezellen bei chronischer myeloischer Leukämie mit einem positiven Philadelphia-Chromosom und bei akuter lymphoblastischer Leukämie. Bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie Imatinib hemmt selektiv Bcr-Abl-positive Kolonien.

Imatinib hemmt die Proliferation und induziert die Apoptose von Zellen von gastrointestinalen Stromatumoren, die eine Tyrosinkinase mit einer c-Kit-Rezeptor-Mutation exprimieren.

Die Aktivierung von Rezeptoren für Plättchenwachstumsfaktoren oder AABL-Fragment von Tyrosinkinase kann die Entwicklung sowohl von myelodysplastischen / myeloproliferativen Erkrankungen als auch des hypereosinophilen Syndroms und chronischer eosinophiler Leukämie und von schwellendem Dermatofibrosarkom verursachen.

Die Aktivierung der c-Kit-Rezeptor-Tyrosinkinase und Rezeptoren für Plättchenwachstumsfaktoren kann der Pathogenese der systemischen Mastozytose zugrunde liegen.

Imatinib hemmt die Signalübertragung in Zellen und die Zellproliferation, die aus einer gestörten Regulation der Wachstumsfaktoren von Blutplättchen und Stammzellen, dem c-Kit-Rezeptor und dem AAbl-Fragment der Tyrosinkinase resultiert.

Pharmakokinetik:

Absaugung. Nach oraler Verabreichung beträgt die Bioverfügbarkeit von Imatinib durchschnittlich 98%. Bei der Einnahme des Medikaments mit fettreicher Nahrung, im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen, nimmt der Absorptionsgrad leicht ab und verlangsamt die Resorptionsrate. Variationskoeffizient: Für den Indikator beträgt die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) 40-60%.

Verteilung. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt etwa 95% (hauptsächlich mit Albumin und sauren Alpha-Glykoproteinen, zu einem geringen Teil mit Lipoproteinen).

Stoffwechsel. Imatinib Es wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Der Hauptmetabolit von Imatinib, der im Blutkreislauf zirkuliert, ist das N-demethylierte Piperazinderivat, das in vitro eine ähnliche pharmakologische Aktivität wie das Ausgangsarzneimittel aufweist. Der AUC-Wert des Metaboliten beträgt 16% der AUC von Imatinib. Die Bindung eines Metaboliten mit Plasmaproteinen ähnelt der von Imatinib.

Ausscheidung. Imatinib wird hauptsächlich in Form von Metaboliten innerhalb von 7 Tagen nach Einnahme einer Dosis (Darm - 68%, Nieren - 13%) ausgeschieden. In unveränderter Form werden etwa 25% der Dosis ausgeschieden (20% vom Darm und 5% von den Nieren). Die Halbwertzeit von Imatinib beträgt etwa 18 Stunden. Wenn wiederholte Dosen einmal täglich verabreicht werden, ändert sich die Pharmakokinetik von Imatinib nicht. Der Wert der Gleichgewichtskonzentration übersteigt den Wert der Anfangskonzentration um das 1,5- bis 2,5-fache.

Pharmakokinetik in verschiedenen Gruppen

Bei Patienten über 65 Jahren steigt das Verteilungsvolumen leicht an (um 12%). Der Wert der Clearance von Imatinib nimmt mit zunehmendem Körpergewicht des Patienten zu. Diese Veränderungen erfordern jedoch keine Korrektur der Dosis in Abhängigkeit von Körpergewicht und Alter des Patienten.

Die Pharmakokinetik von Imatinib hängt nicht vom Geschlecht ab.

Pharmakokinetik bei Kindern

Wie bei Erwachsenen haben Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren eine schnelle Resorption des Medikaments nach der Einnahme. Die AUC in dieser Patientengruppe im Dosisbereich von 260 und 340 mg / m ist ähnlich derjenigen bei Erwachsenen im Dosisbereich von 400 mg bzw. 600 mg. Die Kumulation des Präparates nach der nochmaligen Einführung ist bestimmt. Basierend auf der kombinierten populationspharmakokinetischen Analyse bei Kindern mit hämatologischen Erkrankungen wurde gezeigt, dass die Clearance von Imatinib direkt proportional zur Oberfläche des Körpers ist, andere demographische Parameter (Alter, Körpergewicht und Body Mass Index) klinisch nicht signifikanter Effekt auf die Imatinib-Exposition.

Pharmakokinetik in Verletzung der Funktion von Ausscheidungsorganen

Bei Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Leberfunktion steigen die mittleren AUC-Werte nicht an. Bei Anwendung von Imatinib bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance> 30 ml / min) ist die Arzneimittelexposition im Plasma um den Faktor 1,5 - 2,0 erhöht, was einer Erhöhung der Konzentration an sauren Alpha-Glykoproteinen ( die wichtigsten Plasmaproteine, die an Imatinib binden). Korrelation zwischen der Exposition des Medikaments und der Schwere der Nierenfunktionsstörung ist nicht offenbart.

Indikationen:

- Die erste identifizierte positive für die Philadelphia Chromosom (Ph +) chronische myeloische Leukämie bei Kindern und Erwachsenen.

- Positiv in der Philadelphia-Chromosom (Ph +) chronische myeloische Leukämie in der chronischen Phase in das Scheitern der vorherigen Therapie mit Interferon-Alpha oder in der Phase der Beschleunigung oder Blasten-Krise bei Kindern und Erwachsenen.

- Die erste diagnostizierte positiv für die Philadelphia Chromosom (Ph +) akute lymphoblastische Leukämie bei erwachsenen Patienten in Kombination mit Chemotherapie.

- Rezidivierende oder refraktäre akute lymphoblastische Leukämie ist bei erwachsenen Patienten als Monotherapie positiv für das Philadelphia-Chromosom (Ph +).

- Myelodysplastische / myeloproliferative Erkrankungen, die mit Genumlagerungen des Plättchen-abgeleiteten Wachstumsfaktor-Rezeptors bei erwachsenen Patienten assoziiert sind.

- Systemische Mastozytose bei erwachsenen Patienten ohne D816V c-Kit Mutation oder unbekannter c-Kit Mutationsstatus.

- Hypereosinophiles Syndrom und / oder chronische eosinophile Leukämie bei erwachsenen Patienten mit positiver oder negativer anomaler FIP1L1-PDGFR alpha-Tyrosinkinase.

- Adjuvante Therapie von Magen-Darm-Stromatumoren (GISO) positiv für c-Kit (CD 117) bei erwachsenen Patienten.

Inoperable und / oder metastasierendem malignen gastrointestinalen Stromatumoren (GISO) positiv für c-Kit (CD 117) bei erwachsenen Patienten.

- Inoperable, rezidivierende und / oder metastasierende Schwellung dermatofibrosarcoma bei erwachsenen Patienten.

Kontraindikationen:

- Überempfindlichkeit gegen Imatinib oder eine andere Komponente des Arzneimittels.

- Kinder unter 2 Jahren (Wirksamkeit und Sicherheit nicht festgelegt).

- Schwangerschaft und Stillzeit.

Vorsichtig:

Es sollte mit Vorsicht verwendet werden Imatinib bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, schwerer Nierenfunktionsstörung (QC <20 ml / min), kardiovaskulärer Erkrankung oder bei Vorliegen von Risikofaktoren für Herzinsuffizienz sowie regelmäßiger Hämodialyse.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Präparationen, die das Isoenzym CYP3A4 hemmen, starke Induktoren des Isoenzyms CYP3A4, mit Präparaten, die Substrate des Isoenzyms CYP3A4, Paracetamol, Warfarin sind (siehe Abschnitt "Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln").

Schwangerschaft und Stillzeit:

Schwangerschaft

Zurzeit liegen keine Daten zur Anwendung von Imatinib bei Schwangeren vor. Studien an Tieren haben toxische Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit gezeigt, aber das potenzielle Risiko für den Fötus ist noch unbekannt.

Imatinib ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Therapie mit Imatinib und mindestens 3 Monate nach der Anwendung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Stillzeit

Imatinib und seine Metaboliten werden in die Muttermilch ausgeschieden. Aufgrund des Mangels an Daten über die Auswirkungen von Imatinib auf Neugeborene erhalten Frauen Imatinib, solltest du aufhören zu stillen.

Dosierung und Verabreichung:

Imatinib Foresight sollte oral, während der Mahlzeiten, mit einem vollen Glas Wasser eingenommen werden.

Dosen von 400 und 600 mg pro Tag sollten in einer Dosis eingenommen werden; Die Tagesdosis von 800 mg sollte morgens und abends in 2 400 mg aufgeteilt werden.

Bei Patienten (einschließlich Kindern), die nicht die gesamte Kapsel schlucken können, wird der Inhalt der Kapsel mit Wasser oder Apfelsaft verdünnt. Die resultierende Suspension sollte unmittelbar nach der Herstellung genommen werden.

Die Behandlung mit dem Medikament wird durchgeführt, solange der klinische Effekt erhalten bleibt.

Bei der chronischen myeloischen Leukämie (XML) hängt die empfohlene Dosis von Imatinib Foresit von der Krankheitsphase ab.

In der chronischen Phase von XML beträgt die Erwachsenendosis 400 mg pro Tag; in der Phase der Beschleunigung und mit einer Blastenkrise - 600 mg pro Tag. Das Medikament sollte 1 Mal pro Tag eingenommen werden.

In Abwesenheit von schweren Nebenwirkungen und Neutropenie oder Thrombozytopenie, die nicht mit Leukämie assoziiert ist, eine Dosiserhöhung von 400 mg bis 600 mg oder bis zu 800 mg bei Patienten in der chronischen Phase der Krankheit und von 600 mg bis 800 mg pro Tag bei Patienten in der beschleunigten Phase und mit einem Knallschrei. Eine solche Dosissteigerung kann bei der Progression von XML (in jedem Stadium) erforderlich sein, in Abwesenheit einer befriedigenden hämatologischen Reaktion nach 3 Monaten Behandlung, einer zytogenetischen Reaktion nach 12 Monaten Therapie oder dem Verlust eines zuvor hämatologischen und / oder zytogenetische Antwort.

Die Berechnung des Dosierungsplans bei Kindern über 2 Jahren basiert auf der Körperoberfläche.

Kindern mit chronischer Phase und beschleunigter Phase von XMJI wird empfohlen, 340 mg / m2 pro Tag zu verabreichen. Die Gesamttagesdosis bei Kindern sollte 600 mg nicht überschreiten. Die Tagesdosis des Medikaments kann gleichzeitig eingenommen oder in zwei gleiche Dosen aufgeteilt werden - morgens und abends.

Es liegen keine Daten zur Verwendung des Medikaments bei Kindern unter 2 Jahren vor.

Bei Ph + akuter lymphoblastischer Leukämie beträgt die empfohlene Dosis von Imatinib Forsythe 600 mg pro Tag.

Bei myelodysplastischen / myeloproliferativen Erkrankungen (MDS / MPZ) beträgt die empfohlene Dosis von Imatinib Foresight 400 mg pro Tag.

Bei inoperablem und / oder metastasiertem GISS beträgt die empfohlene Dosis von Imatinib Foresight 400 mg pro Tag. In Ermangelung von Nebenwirkungen des Arzneimittels und einer unzureichenden Reaktion ist eine Erhöhung der täglichen Dosis von Imatinib Forsyth von 400 mg auf 600 mg oder bis zu 800 mg möglich.

Bei Anwendung des Arzneimittels als adjuvante Therapie bei Patienten mit GISO beträgt die empfohlene Dosis 400 mg pro Tag. Die Mindestbehandlungsdauer beträgt 3 Jahre. Die optimale maximale Dauer der adjuvanten Therapie ist nicht festgelegt.

Bei inoperablem, rezidivierendem und / oder metastasierendem Schwellungsdermatofibrosarkom beträgt die empfohlene Dosis von Imatinib Forsyth 800 mg pro Tag.

Bei systemischer Mastozytose ohne D816V c-Kit-Mutation beträgt die empfohlene Dosis von Imatinib Foresight 400 mg pro Tag. Bei einem unbekannten Mutationsstatus und unzureichender Wirksamkeit der vorherigen Therapie beträgt die empfohlene Dosis 400 mg pro Tag.

Bei systemischer Mastozytose, die durch eine abnormale FIP1L1-PDGFR-alpha-Tyrosinkinase verursacht wird, die aus der Fusion der Fip-likel- und PDGFR-Gene resultiert, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 100 mg pro Tag. Eine Erhöhung der Dosis von 100 mg auf 400 mg kann mit unzureichender Wirksamkeit und ohne signifikante Nebenwirkungen in Betracht gezogen werden.

Bei einem hypereosinophilen Syndrom und / oder chronischer eosinophiler Leukämie (HES / HAL) bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Dosis von Imatinib Foresight 400 mg pro Tag. Bei Patienten mit HES / HAL, die durch eine abnormale Alpha-Tyrosinkinase von FIP1L1-PDGFR verursacht wurden, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 100 mg pro Tag. Bei unzureichender Wirksamkeit und ohne nennenswerte Nebenwirkungen ist eine Erhöhung der Tagesdosis auf 400 mg möglich. Die Behandlung mit dem Medikament wird so lange durchgeführt, wie der klinische Effekt bleibt.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Weil das Imatinib Wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert, sollten Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung in einer täglichen Mindestdosis von 400 mg eingesetzt werden. Mit der Entwicklung von unerwünschten toxischen Wirkungen sollte die Dosis des Medikaments reduziert werden. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz sollte das Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Nieren spielen keine signifikante Rolle bei der Ausscheidung von Imatinib und seinen Metaboliten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten, die eine systematische Hämodialyse benötigen, sollte die Behandlung mit einer wirksamen Mindestdosis von 400 mg einmal täglich begonnen werden.

Bei Intoleranz zu Imatinib-Therapie kann die Anfangsdosis des Medikaments reduziert werden, mit unzureichender Wirksamkeit - erhöht. Ältere Patienten

Ältere Patienten müssen das Dosierungsschema des Arzneimittels nicht anpassen. Korrektur des Dosierungsregimes mit der Entwicklung von nicht-hämatologischen Nebenwirkungen des Arzneimittels

Die Behandlung sollte bei der Entwicklung jeglicher ernsthafter nicht-hämatologischer Nebenwirkungen, die mit der Einnahme des Medikaments verbunden sind, unterbrochen werden, bis die Situation gelöst ist. Die Behandlung kann dann in einer Dosis wieder aufgenommen werden, die von der Schwere der beobachteten schwerwiegenden Nebenwirkung abhängt.

Mit zunehmender Bilirubinkonzentration und Lebertransaminase - Aktivität im Blutserum 3 - und 5 - mal höher als die obere Grenze der normalen (VGN), sollte die Behandlung mit dem Medikament vorübergehend ausgesetzt werden, bis die Konzentration von Bilirubin auf weniger als 1,5 x VGN reduziert ist die Aktivität von "Leber" -Transaminasen bis zu einem Wert von weniger als 2,5 x VGN. Die Behandlung mit Imatinib Forsyth wird in einer reduzierten Tagesdosis fortgesetzt: bei Erwachsenen wird die Dosis von 400 mg auf 300 mg pro Tag oder von 600 mg auf 400 mg pro Tag oder von 800 mg auf 600 mg pro Tag reduziert; bei Kindern - von 340 bis 260 mg / m2 pro Tag. Korrektur des Dosierungsschemas mit der Entwicklung von schweren Nebenwirkungen des hämatopoetischen Systems (schwere Thrombozytopenie, Neutropenie) Bei Auftreten von Neutropenie und Thrombozytopenie ist je nach Schweregrad ein vorübergehender Entzug des Arzneimittels oder eine Verringerung seiner Dosis erforderlich dieser Nebenwirkungen.

Empfehlungen für die Reduzierung der Dosis in Übereinstimmung mit der Entwicklung von Neutropenie und Thrombozytopenie sind in der Tabelle dargestellt:

Hinweise für den Einsatz	Die Dynamik der Anzahl der Neutrophilen und Blutplättchen im Blut	Korrektur des Dosierungsregimes
Systemische Mastozytose (CM) und hypereosinophiles Syndrom und / oder chronische eosinophile Leukämie (HES / HAL) verursacht durch abnormale FIP1L1-PDGFR Alpha-Tyrosinkinase (Anfangsdosis von Imatinib Forsyth 100 mg)	Reduktion der absoluten Anzahl an Neutrophilen <1x10⁹/ l und / oder die Anzahl der Thrombozyten <50x10⁹/ l.	1. Abbrechen Imatinib Foresight, bis zur Wiederherstellung der absoluten Anzahl der Neutrophilen ≥1,5х10⁹/ l und / oder Thrombozyten ≥75x10⁹/ l. 2. Wiederaufnahme der Behandlung mit Imatinib Forsyth in einer Dosis, die vor der Unterbrechung der Therapie angewendet wurde.
Die chronische Phase XMJI bei Kindern und Erwachsenen, malignen GISO, myelodysplastische / myeloproliferative Erkrankungen, SM und HES / HAL bei erwachsenen Patienten (Anfangsdosis von Imatinib Forsyte für Erwachsene - 400 mg, für Kinder - 340 mg / m²).	Reduktion der absoluten Anzahl an Neutrophilen <1x10⁹/ l und / oder die Anzahl der Thrombozyten <50x10⁹/ l. Im Falle einer wiederholten Abnahme der Anzahl der Neutrophilen <1 x 10⁹/ l und / oder die Anzahl der Thrombozyten <50x10⁹/ l.	1. Abbrechen Imatinib Foresight, bis zur Wiederherstellung der absoluten Anzahl der Neutrophilen ≥1,5х10⁹ / l und / oder Thrombozyten ≥ 75 x 10⁹/ l. 2. Wiederaufnahme der Behandlung mit Imatinib Forsyth in einer Dosis, die vor der Unterbrechung der Therapie angewendet wurde. Wiederholen Sie die in Absatz 1 beschriebenen Maßnahmen und setzen Sie anschließend die Behandlung von Imatinib Forsyth mit einer reduzierten Dosis von 300 mg bei Erwachsenen und 260 mg / m fort² in Kindern.
Die Phase der Beschleunigung und Blastenkrise der CML bei Kindern und Erwachsenen und mit RI + Akute lymphatische Leukämie bei erwachsenen Patienten (Anfangsdosis für Erwachsene - 600 mg, für Kinder - 340 mg / m²).	Reduktion der absoluten Anzahl von Neutrophilen <0,5 x 10⁹/ l und / oder Thrombozytenzahl <10x10⁹/ l nach einer oder mehreren Monaten der Behandlung.	1. Prüfen, ob Zytopenie auf Leukämie zurückzuführen ist (Knochenmarkuntersuchung). 2. Wenn Zytopenie nicht mit Leukämie assoziiert ist, reduzieren Sie die Dosis von Imatinib Forsyth auf 400 mg (bei Kindern - 260 mg / m²). 3. Wenn die Zytopenie für 2 Wochen anhält, reduzieren Sie die Dosis auf 300 mg (bei Kindern - 200 mg / m²). 4. Wenn die Zytopenie für 4 Wochen andauert und ihre Assoziation mit Leukämie nicht bestätigt ist, ist es notwendig, Imatinib Forsyth abzubrechen, bis die absolute Anzahl der Neutrophilen erreicht ist ≥1x10⁹/ l und / oder Thrombozyten ≥20x10⁹/ l; dann die Behandlung mit Imatinib Forsythe in einer Dosis von 300 mg (bei Kindern 260 mg /m²).
Inoperable, rezidivierende und / oder metastatische Schwellung Dermatofibrosarkom (Anfangsdosis von Imatinib Forsyte 800 mg).	Reduktion der absoluten Anzahl an Neutrophilen <1x10⁹/ l und / oder die Anzahl der Thrombozyten <50x 10⁹/ l. Im Falle einer wiederholten Abnahme der Anzahl der Neutrophilen <1x10⁹/ l und / oder die Anzahl der Thrombozyten <50x10⁹/ l.	1. Entsorgen Sie Imatinib Forsyte bis die absolute Anzahl der Neutrophilen erreicht ist ≥1.5x10⁹/ l und / oder Thrombozyten> 75x10⁹/ l; 2. Setzen Sie die Behandlung mit Imatinib Forsythe in einer Dosis von 600 mg fort. Wiederholen Sie die in Absatz 1 beschriebenen Maßnahmen und nehmen Sie dann die Behandlung mit Imatinib Forsyth in einer reduzierten Dosis von 400 mg wieder auf.

Nebenwirkungen:

Das Sicherheitsprofil von Imatinib wurde gut untersucht. Die meisten Patienten mit dem Medikament erleben einige der unerwünschten Phänomene (AE). Die häufigsten AE (> 10%) im Zusammenhang mit der Einnahme des Arzneimittels waren: Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Kopfschmerzen, Dyspepsie, Schwellung, Gewichtszunahme, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe, Hautausschlag, Schwäche, Magenschmerzen. Häufig traten periphere Ödeme hauptsächlich im periorbitalen Bereich und in den unteren Extremitäten auf. Die meisten dieser Nebenwirkungen waren leicht oder mittelschwer. Die Art der Nebenwirkungen und die Häufigkeit ihrer Entwicklung sind ähnlich, wenn Imatinib von Erwachsenen und Kindern mit Leukämie eingenommen wird.

Myelosuppression, AE des Gastrointestinaltrakts (GIT), Ödeme und Hautausschläge treten auf, wenn Imatinib sowohl in XML als auch in malignen Stromatumoren des Gastrointestinaltrakts eingesetzt wird. Patienten mit XML entwickeln häufig eine Myelosuppression, und Patienten mit malignen Stromatumoren des Gastrointestinaltrakts entwickeln wahrscheinlicher gastrointestinale und intrapuinale Blutungen.

Andere Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, wie gastrointestinale Obstruktion, Perforation und Ulzeration, treten häufiger bei Magen-Darm-Trakt auf.

Andere schwerwiegende Nebenwirkungen mit Imatinib sind Hepatotoxizität, akutes Nierenversagen, Hypophosphatämie, Erkrankungen des Atmungssystems, Tumorlyse-Syndrom und Wachstumsverzögerung bei Kindern.

Kombinierte Nebenwirkungen, wie Pleuraerguss, Aszites, Lungenödem und eine schnelle Zunahme des Körpergewichts mit oder ohne periphere Ödeme, können als "Flüssigkeitsretention" bezeichnet werden und in einigen Fällen schwerwiegende (einschließlich lebensbedrohliche) Ausmaße erreichen.

Die Nebenwirkungen sind unten für Organe und Systeme aufgelistet und geben die Häufigkeit ihres Auftretens an.

Frequenzbestimmung: sehr häufig (> 10%), oft (> 1% und <10%), selten - (> 0,1% und <1%), selten (> 0,01% und <0,1%), sehr selten (<0,01 %), einschließlich einzelner Berichte.

Infektiöse und parasitäre Krankheiten: selten - Herpes simplex, Herpes Zoster, Lungenentzündung¹Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Sinusitis, Entzündung des subkutanen Gewebes, Influenza, Harnwegsinfektionen, Gastroenteritis, Sepsis; selten - Mykose.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neoplasmen (einschließlich Zysten und Polypen): selten - Tumorlyse-Syndrom.

Verstöße gegen das Blut- und Lymphsystem: sehr oft - Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie; oft - Panzytopenie, febrile Neutropenie; selten - Thrombozythämie, Lymphopenie, Eosinophilie, Lymphadenopathie, Unterdrückung der Hämatopoese des Knochenmarks; selten - hämolytische Anämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: oft - Anorexie; selten - Hypokaliämie, Zunahme oder Abnahme des Appetits, Hypophosphatämie, Dehydrierung, Hyperurikämie, Gicht, Hyponatriämie, Hyperkalzämie, Hyperglykämie; selten - Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie.

Störungen der Psyche: oft - Schlaflosigkeit, selten - Depression, Angst, verminderte Libido; selten Verwirrung.

Beeinträchtigtes Nervensystem: sehr oft - Kopfschmerzen²; häufig - Schwindel, gestörter Geschmack, Parästhesie, Hypästhesie; selten - Migräne, Schläfrigkeit, Ohnmacht, periphere Neuropathie, Gedächtnisstörungen, Ischias, Restless-Leg-Syndrom, Tremor, hämorrhagischer Schlaganfall, Hirnödem; selten - erhöhter intrakranieller Druck, Krämpfe, Optikusneuritis.

Störungen von der Seite des Sehorgans: häufig - Augenlidödem, Konjunktivitis, erhöhte Tränenflüssigkeit, verschwommenes Sehen, Blutung unter Bindehaut, Trockenes Auge-Syndrom; selten - Augenreizung, Augenschmerzen, orbitales Ödem, Makulaödem, Netzhautblutungen, sklerale Blutung, Blepharitis; selten - Katarakt, Glaukom, Ödem der Papille, Blutung in den Glaskörper.

Hörstörungen und labyrinthische Störungen: selten - Lärm in den Ohren, Hörverlust, Schwindel.

Herzkrankheit: selten - Herzklopfen, Tachykardie, kongestive Herzinsuffizienz³, Lungenödem; selten - Arrhythmie, Vorhofflimmern, plötzlicher Herzstillstand, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Perikarderguss, Perikarditis, Herztamponade.

Gefäßerkrankungen: oft - "Gezeiten" von Blut im Gesicht⁴Blutung⁴; selten - Erhöhung / Senkung des Blutdrucks, Verletzung der Durchlässigkeit der Kapillaren, Abkühlung der Gliedmaßen, Raynaud-Syndrom, Thrombose / Embolie; selten - Hämatome, subdurale Hämatome.

Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe: oft - Nasenbluten, Atemnot, Husten; selten - Pleuraerguss, Schmerzen im Pharynx oder Larynx, Pharyngitis, akutes Lungenversagen, interstitielle Pneumonie; selten - Pleuraschmerzen, Lungenfibrose, pulmonale Hypertonie, Lungenblutung.

Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt: sehr oft - Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Dyspepsie, Bauchschmerzen⁶; oft - Blähungen, Verstopfung, gastroösophagealer Reflux, trockener Mund, Gastritis; selten - Stomatitis, Ulzeration der Mundschleimhaut, Aufstoßen, Magen-Darm-Blutungen⁷Melena, Erbrechen von Blut, Cheilitis, Ösophagitis, Aszites, Magengeschwür, Dysphagie, Pankreatitis, Magen-Darm-Trakt (GIT) Nekrose, Magen-Darm-Perforation, Blutungen aus dem Magen-Darm-Trakt; selten - Colitis, Lähmung / Obturation Darmverschluss, Entzündung des Darms, Divertikulitis.

Erkrankungen der Leber und der Gallenwege: oft - erhöhte Aktivität von "Leber" -Enzymen; selten - Gelbsucht, Hepatitis, Hyperbilirubinämie; selten - Leberversagen⁹Nekrose der Leber⁹.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes: sehr oft - Periorbitalödem, Dermatitis, Ekzem, Hautausschlag; häufig - Schwellungen im Gesicht, Juckreiz, Erythem, trockene Haut, Alopezie, Nachtschweiß, Lichtempfindlichkeitsreaktionen; selten - Petechien, Blutergüsse, vermehrtes Schwitzen, Urtikaria, Ekchymose, erhöhte Prädisposition für Hämatombildung, Nagelschäden, Purpura, Hypotrichose, Hyperpigmentierung / Hypopigmentierung der Haut, Follikulitis, Psoriasis, exfoliative Dermatitis, bullöser Hautausschlag, palmar-plantare Erythrodysästhesie, pustulöser Hautausschlag ; selten - akute febrile neutrophile Dermatose (Syndrom, Sweet), angioneurotisches Ödem, Veränderungen der Nagelfarbe, Erythema multiforme, lekoklostilastische Vaskulitis, Stevens-Johnson-Syndrom, akuter generalisierter pustulöser Hautausschlag, lichenoide Keratose, Lichen planus; sehr selten - toxische epidermale Nekrolyse; die Frequenz ist unbekannt - der medikamentöse Ausschlag mit der Eosinophilie und den systemischen Symptomen.

Störungen aus dem osteomuskulären und Bindegewebe: sehr oft - Muskelkrämpfe und Krämpfe, Muskel-Skelett-Schmerzen, einschließlich Myalgie, Arthralgie, Knochenschmerzen⁸; oft Schwellungen in den Gelenken; selten - Steifigkeit der Muskeln und Gelenke; selten - Muskelschwäche, Arthritis, Rhabdomyolyse, Myopathie, avaskuläre Nekrose des Oberschenkelknochens, die Häufigkeit ist unbekannt - Wachstumsverzögerung bei Kindern.

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege: selten - Schmerzen in der Niere, häufiges Wasserlassen, Hämaturie, akutes Nierenversagen.

Verletzungen der Genitalien und der Brust: selten - Gynäkomastie, Vergrößerung der Brustdrüsen, Schmerzen in den Brustwarzen, Schwellung des Hodensacks, verminderte Potenz, erektile Dysfunktion, sexuelle Dysfunktion, Menorrhagie, Menstruationsstörungen; sehr selten - bei Frauen die Blutung der Zyste des gelben Körpers / Eierstocks.

Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort: sehr oft - Flüssigkeitsretention und Schwellung, erhöhte Müdigkeit, Gewichtszunahme; oft - Schwäche, Fieber, Schüttelfrost, Zittern, Anasarca, Gewichtsverlust; selten - allgemeines Unwohlsein, Brustschmerzen; sehr selten - anaphylaktischer Schock.

Labor- und instrumentelle Daten: selten - erhöhte Aktivität von alkalischer Phosphatase, Kreatinphosphokinase, Lactatdehydrogenase und Serumkreatinin-Konzentration; selten - erhöhte Aktivität von Amylase im Blutplasma.

¹ Lungenentzündung wird am häufigsten bei Patienten mit XML in der Phase der Beschleunigung, Blastenkrise und mit inoperablen und / oder metastasierten bösartigen GISOs beobachtet.

² Kopfschmerzen werden am häufigsten bei Patienten mit inoperablem und / oder metastasiertem GISO festgestellt.

³ Nebenwirkungen des Herzens, einschließlich kongestiver Herzinsuffizienz, treten bei Patienten mit XML in der Beschleunigungsphase und in der Blastenkrise häufiger auf als bei Patienten mit XML in der chronischen Phase.

⁴ Die "Gezeiten" von Blut im Gesicht werden am häufigsten bei Patienten mit inoperablen und / oder metastatischen malignen GISOs beobachtet; Blutungen (Hämatome, Blutungen) werden am häufigsten bei Patienten mit XML in der Beschleunigungsphase beobachtet; Blastenkrise und mit inoperablen und / oder metastasierten malignen GISOs.

⁵ Pleuraerguss wird häufiger bei Patienten mit XMJI in der Phase der Beschleunigung und Blastenkrise im Vergleich zu Patienten mit XMJI in der chronischen Phase festgestellt.

^6/7 Bauchschmerzen und gastrointestinale Blutungen werden am häufigsten bei Patienten mit inoperablen und / oder metastasierten malignen GISOs beobachtet.

⁸ Muskel-Skelett-Schmerz, einschließlich Myalgie, Arthralgie, Knochenschmerzen, ist häufiger bei Patienten mit inoperablen und / oder metastasierten malignen GISOs.

⁹ Einzelne Fälle von Leberinsuffizienz und Lebernekrose wurden berichtet.

Überdosis:

In der klinischen Praxis gab es Fälle von Überdosierung mit Imatinib. Im Allgemeinen war das Ergebnis der Überdosierung günstig (es gab eine Verbesserung des Zustandes der Patienten). Gegenmittel gegen Imatinib ist nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung wird eine ärztliche Überwachung und symptomatische Therapie empfohlen.

Überdosierung bei Erwachsenen

Wenn Imatinib in einer Dosis von 1200-1600 mg für 1-10 Tage eingenommen wurde, hatte ein Patient mit XML Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Hautausschlag, Erythem, Ödem, Schwellung in der Hauptperson, Müdigkeit, Muskelkrämpfe, Thrombozytopenie, Panzytopenie Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, verminderter Appetit. Wenn Imatinib in einer Dosis von 1800 bis 3200 mg (die höchste Dosis war 3200 mg pro Tag für 6 Tage) genommen wurde, wurden Schwäche, Myalgie, Magen-Darm-Schmerzen, erhöhte Aktivität der Kreatinphosphokinase-Aktivität und Bilirubin-Konzentration festgestellt. Wenn Imatinib bei verwendet wurde eine Dosis von 6400 mg, entwickelte der Patient Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Fieber, Gesichtsödem, eine Abnahme der Anzahl der Neutrophilen und eine Erhöhung der Aktivität der "Leber" Transaminasen.

Bei der Einnahme von Imatinib in einer Dosis von 8-10 g wurden einmal Erbrechen und gastrointestinale Schmerzen festgestellt.

Überdosierung bei Kindern und Jugendlichen

Bei Einnahme von Imatinib in einer Dosis von 400 mg kam es bei einem 3-jährigen Kind zu Erbrechen, Durchfall und Anorexie. In einem anderen Fall, wenn Imatinib in einer Dosis von 980 mg eingenommen wurde, wurde einmal bei einem Kind im Alter von 3 Jahren ein Durchfall und eine Abnahme der Anzahl der Leukozyten beobachtet.

Interaktion:

Bei gleichzeitiger Anwendung von Imatinib mit Arzneimitteln, die das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4 (ProteasehemmerIndinavir, Lopinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Nelfinavir, Boceprevir), Ketoconazol, Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin) aufgrund der Verlangsamung des Metabolismus von Imatinib ist eine Erhöhung der Konzentration von Imatinib im Blutplasma möglich. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Imatinib mit Inhibitorpräparaten von CYP3A4-Isoenzymen. Simultane Anwendung von Imatinib mit Arzneimitteln, die Induktoren des Isoenzyms CYP3A4 sind (z. B. Dexamethason, Rifampicin, Antiepileptika: Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Fosphenytoin, Primidon oder Arzneimittel) basierend auf Johanniskraut) kann zu einer Beschleunigung des Imatinib-Metabolismus und in der Folge zu einer Abnahme seiner Konzentration im Blutplasma und einer Ineffizienz der Therapie führen. Die gleichzeitige Anwendung von Imatinib und starken Induktoren des CYP3 A4-Isoenzyms sollte vermieden werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Imatinib und Simvastatin erhöht sich die Konzentration von Simvastatin im Blut, was eine Folge der Hemmung des Isoenzyms CYP3A4 durch Imatinib ist. Es ist ratsam, Vorsicht walten zu lassen, wenn Imatinib und Präparate verwendet werden, die Substrate des CYP3A4-Isoenzyms sind und einen engen therapeutischen Konzentrationsbereich haben (z. B. CiclosporinPimozid, Tacrolimus, SirolimusErgotamin, FentanylTerfenadin, Bortezomib, Docetaxel, Chinidin). Imatinib kann die Serumkonzentrationen anderer Medikamente erhöhen, metabolisiert durch das Isoenzym CYP3A4 (Triazolobenzodiazepine, Dihydropyridine, Blocker von "langsamen" Calciumkanälen, die meisten Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, einschließlich Statine).

Imatinib hemmt in vitro auch das Isoenzym CYP2C9 und das Isoenzym CYP2C19. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Warfarin ist eine Erhöhung der Prothrombinzeit möglich. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cumarinderivaten ist eine kurzzeitige Prothrombinzeitüberwachung zu Beginn und am Ende der Therapie mit Imatinib erforderlich, ebenso wie bei einer Änderung des Imatinib-Dosierungsschemas. Alternativ sollte die Verwendung von Heparinderivaten mit niedrigem Molekulargewicht in Betracht gezogen werden.

Wenn eine Kombination von Imatinib mit Chemotherapeutika in hohen Dosen, ist es möglich, transiente Hepatotoxizität in Form einer Erhöhung der Aktivität von "hepatischen" Transaminasen und Hyperbilirubinämie zu entwickeln.

Bei einer Kombination von Imatinib- und Chemotherapieschemata, die möglicherweise hepatotoxisch wirken können, sollte eine Überwachung der Leberfunktion vorgesehen werden. In vitro Imatinib hemmt das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP2D6 in den gleichen Konzentrationen, in denen es das CYP3A4-Isoenzym hemmt. Bei der Anwendung von Imatinib 400 mg 2-mal täglich zusammen mit Metoprolol, Substrat Isoenzym CYP2D6, gemerkt mäßige Abnahme Metoprolol Metabolol, begleitet von einem Anstieg der Cmax und AUC von ungefähr 21%. Angesichts einer moderaten stärkenden Wirkung von Arzneimitteln, die Substrate Isoenzym CYP2D6 (z. B. Metoprolol) sind, in Kombination mit der Verwendung von Imatinib nicht erforderlich Dosierung Regime Korrektur. In vitro Imatinib hemmt die O-Glucuronierung von Paracetamol. Ein Fall eines Patienten mit akutem Leberversagen mit tödlichem Ausgang, während die Verwendung von Imatinib und Paracetamol. Bei der Anwendung von Imatinib zusammen mit Paracetamol ist Vorsicht geboten.

Bei Patienten, die sich einer Thyreoidektomie unterziehen und eine HRT erhalten, kann Levothyroxin seine Plasmakonzentration bei gleichzeitiger Anwendung mit Imatinib verringern.

Die Frage der Wechselwirkungen von Imatinib und Chemotherapeutika bei Patienten mit Ph + OLJI wurde ausreichend untersucht. Seien Sie vorsichtig, wenn Sie Imatinib und Chemotherapeutika im Zusammenhang mit einem möglichen Anstieg des Risikos für die Entwicklung medizinischer Komplikationen wie Hepatotoxizität, Myelosuppression usw. teilen. Es gibt Berichte über die Entwicklung von Leberschäden bei der gemeinsamen Anwendung von Imatinib und Asparaginase.

Spezielle Anweisungen:

Die Behandlung mit Imatinib Forsyth sollte nur unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der Erfahrung mit Antitumor-Medikamenten hat.

Es ist ratsam, beim Umgang mit dem Inhalt der Kapsel vorsichtig zu sein, um den Kontakt mit der Haut, die Schleimhäute der Augen oder das versehentliche Einatmen des Medikamentenpulvers zu vermeiden. Nach dem Öffnen der Kapseln Hände sofort waschen. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Imatinib bei Kindern mit CML jünger als 2 Jahre ist noch nicht erwiesen. Die Erfahrung der Verwendung des Arzneimittels für andere Indikationen ist bei Patienten unter 18 Jahren begrenzt. Langzeiteffekte einer verlängerten Imatinib-Exposition bei Kindern sind nicht bekannt. Da es jedoch Berichte über Wachstumsverzögerungen gibt, wird bei Kindern eine sorgfältige Wachstumskontrolle empfohlen Imatinib. Bei der Anwendung von Imatinib wird empfohlen, regelmäßige Bluttests durchzuführen und die Leberfunktion (Leberaktivität, Transaminase und alkalische Phosphatase, Bilirubinkonzentration) insbesondere bei Patienten mit Lebererkrankungen zu überwachen.

Ein deutlicher Anstieg der Aktivität von "hepatischen" Transaminasen oder Serum-Bilirubinkonzentration wird bei weniger als 3% der Patienten mit XMJ1 beobachtet und wird üblicherweise durch eine Verringerung der Dosis des Medikaments oder eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung (die durchschnittliche Dauer der Behandlung) gesteuert Episoden sind etwa 1 Woche).

Es wird empfohlen, Patienten mit Herz- und Nierenerkrankungen genau zu überwachen.

Aufgrund der Tatsache, dass Imatinib eine ausgeprägte Flüssigkeitsretention zeigt, wird empfohlen, das Körpergewicht der Patienten regelmäßig zu überwachen. Im Falle eines unerwartet schnellen Anstiegs des Körpergewichts sollte der Patient untersucht und, falls erforderlich, die Therapie mit Imatinib vorübergehend abgebrochen und / oder Diuretika verschrieben werden. Die höchste Häufigkeit der Flüssigkeitsretention wird bei älteren Patienten mit kardiovaskulären Begleiterkrankungen beobachtet. In einigen Fällen kann eine schwere Flüssigkeitsretention einen schweren Verlauf mit tödlichem Ausgang haben.

Bei Patienten mit malignen gastrointestinalen Stromatumoren (GISO) sind gastrointestinale Blutungen und Blutungen aus dem Tumor möglich. In diesem Fall werden je nach anatomischer Lokalisation des Tumors sowohl intraabdominale als auch intrahepatische Blutungen beobachtet. Bei Patienten mit metastasierenden malignen Stroma-Tumoren des Gastrointestinaltraktes (Bauchschmerzen, gastrointestinale Blutungen, Obstipation etc.) ist zu Beginn und während der Therapie mit Imatinib eine Überwachung des Gastrointestinaltraktes erforderlich.

Bei Patienten mit dem Syndrom der Hypereosinophilie und der eosinophilen Infiltration des Myokards zu Beginn der Imatinib-Therapie wurde in einigen Fällen die Entwicklung eines kardiogenen Schocks des linksventrikulären Versagens mit einer Degranulation von Eosinophilen assoziiert, die durch die Einführung systemischer Glukokortikosteroide gestoppt wurde bei der Aufrechterhaltung der Durchblutung und der vorübergehenden Abschaffung von Imatinib. Bei Patienten mit einem hohen Eosinophilenspiegel sollte eine EKG-Untersuchung durchgeführt und die Troponin-Serumkonzentration bestimmt werden. Bei der Feststellung einer Anomalie des Beginns der Therapie sollte eine prophylaktische Anwendung von systemischen Glukokortikoiden (1-2 mg / kg) für 1-2 Wochen gleichzeitig mit Imatinib erwogen werden.

Patienten, die sich einer Thyreoidektomie unterziehen und eine Substitutionstherapie mit Levothyroxin-Natrium erhalten, sollten regelmäßig auf Schilddrüsen-stimulierende Hormonkonzentrationen untersucht werden, da sich unter Imatinib eine Hypothyreose entwickeln kann.

Aufgrund des Risikos der Entwicklung eines Tumorlyse-Syndroms sollte Imatinib, falls erforderlich, für eine klinisch ausgedrückte Dehydratation und erhöhte Harnsäurespiegel bei Patienten korrigiert werden.

Während der Therapie mit Imatinib und mindestens 3 Monate danach sollten zuverlässige Verhütungsmethoden angewendet werden.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:Einige der Nebenwirkungen des Medikaments, wie Schwindel und verschwommenes Sehen, können die Fähigkeit beeinträchtigen, Fahrzeuge zu fahren und potenziell gefährliche Aktivitäten durchzuführen, die eine erhöhte Konzentration und Geschwindigkeit von psychomotorischen Reaktionen erfordern. Wenn die oben genannten unerwünschten Phänomene auftreten, sollten Sie diese Aktivitäten nicht durchführen.

Formfreigabe / Dosierung:Kapseln 100 mg.

Verpackung:

10 Kapseln pro Blister aus PVC / Al.

3 Blister pro Packung mit Gebrauchsanweisung.

Lagerbedingungen:Bei einer Temperatur von nicht höher als 30 ° C.Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

2 Jahre.

Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung aufgedruckten Verfallsdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-002766

Datum der Registrierung:17.12.2014

Haltbarkeitsdatum:17.12.2019

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:Forsythe ZAOForsythe ZAO Russland

Hersteller: & nbsp;

VIVIMED LABS, Ltd. Indien

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;08.11.2017

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Imatinib Forsyte (Imatinib)