Histamel - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen

Aktive Substanz: Imatinibmesylat - 119,50 mg in Bezug auf Imatinib - 100,0 mg; Hilfsstoffe: bis die Masse des Kapselinhalts 230 mg beträgt: mikrokristalline Cellulose - 92,0 mg, Crospovidon (Polyplasdon XL-10) 15,0 mg, kolloidales Siliciumdioxid (hochdisperses Siliciumdioxid) 2,0 mg, Magnesiumstearat - 1,5 mg; Hartgelatinekapseln: Farbstoff Chinolingelb (E 104) - 0,9197%, Farbstoff Gelborange (E 110) - 0,0044%, Titandioxid (E 171) - 1,3333%, Gelatine - bis zu 100%.

Beschreibung:Hartgelatinekapseln Nr. 1 gelb. Der Inhalt der Kapseln ist weiß bis weiß-gelbes Pulver.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antitumormittel, Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor

ATX: & nbsp;

L.01.X.E.01 Imatinib

Pharmakodynamik:

Imatinib ist ein Antitumor-Arzneimittel, das eine selektive inhibitorische Wirkung auf das Bcr-Abl-Tyrosinkinase-Enzym ausübt, das durch die Fusion der Breakpoint-Cluster-Region und des Ablon (Abelson) -Protoonkogens gebildet wird. Auf zellulärer Ebene inhibiert es selektiv die Proliferation und induziert die Apoptose der Bcr-Abl-Tyrosinkinase-exprimierenden Zelllinien, einschließlich unreifer Leukämiezellen, die bei Patienten mit einem positiven im Philadelphia-Chromosom chronisch-myeloischer Leukämie und akuter lymphoblastischer Leukämie gebildet werden. Imatinib hemmt selektiv Bcr-Abl-positive Kolonien, die aus Blutzellen von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie erhalten wurden. Imatinib hemmt die Proliferation und induziert die Apoptose von Magen-Darm-Stroma-Tumorzellen, die eine Tyrosinkinase mit einer c-Kit-Rezeptor-Mutation exprimieren. Die Aktivierung von Rezeptoren für Plättchenwachstumsfaktoren oder Abl-Fragment von Tyrosinkinase kann die Entwicklung von sowohl myelodysplastischen / myeloproliferativen Erkrankungen (MDS / MPZ) als auch hypereosinophilem Syndrom und chronischer eosinophiler Leukämie und Schwellung von Dermatofibrosarkom verursachen. Die Aktivierung der c-Kit-Rezeptor-Tyrosinkinase und Rezeptoren für Plättchenwachstumsfaktoren kann der Pathogenese der systemischen Mastozytose zugrunde liegen. Imatinib hemmt die Zellsignalisierung und Zellproliferation, die aus einer gestörten Regulation der Wachstumsfaktoren für Blutplättchen und Stammzellen, des c-Kit-Rezeptors und der Tyrosinkinase Abl resultiert.

Wenn Imatinib bei Patienten mit inoperablen und / oder metastasierten Malignomen angewendet wird, zeigen gastrointestinale Stromatumoren einen signifikanten Anstieg des Gesamtüberlebens von Patienten und ein Überleben ohne Krankheitsanzeichen. Adjuvante Therapie mit einem Medikament der gastrointestinalen Stromatumoren reduziert signifikant das Risiko eines Rückfalls, erhöht die Überlebensrate ohne Anzeichen von Krankheit.

Pharmakokinetik:

Nach Einnahme wird das Medikament gut resorbiert, die Bioverfügbarkeit beträgt durchschnittlich 98%. Die maximale Konzentration von C max im Blutplasma ist nach 2-3 Stunden erreicht und beträgt 0,6-1,2 μg / ml. Im Dosisbereich von 25 bis 1000 mg erhöht sich die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) proportional zur Dosiszunahme. Bei der Einnahme des Präparats mit fettreicher Nahrung, im Vergleich zum Fasten, sinkt der Grad der Resorption (Abnahme der Cmax von Imatinib im Blutplasma um 11%, AUC - um 7,4%) und eine Verlangsamung der Aufnahme Absorptionsrate (ein Anstieg des Plasma-IgM im Plasma Blut für 1,5 Stunden).

Der Zusammenhang mit Blutplasmaproteinen, hauptsächlich mit Albumin und Alpha-1-Säure-Glykoprotein, beträgt 95%. In geringem Maße bindet das Medikament an Lipoproteine.

Metabolisiert in der Leber zum wichtigsten aktiven Metaboliten - N-demethyliertes Piperazinderivat. Der AUC-Wert des Metaboliten beträgt 16% der AUC von Imatinib. Die Bindung eines Metaboliten mit Plasmaproteinen ähnelt der von Imatinib. Bei wiederholter Verabreichung des Arzneimittels einmal am Tag ändern sich die pharmakokinetischen Parameter nicht und die Gleichgewichtskonzentration von Imatinib übersteigt die Anfangskonzentration um das 1,5-2,5-fache. Nach Einnahme einer Dosis wird das Arzneimittel über 7 Tage hauptsächlich in Form von Metaboliten ausgeschieden: 68% - Darm, 13% - Niere; in der unveränderten Form - 25% (5% - die Nieren, 20% - der Darm). Der durchschnittliche Clearance-Wert von Imatinib bei Patienten unter 50 Jahren und einem Körpergewicht von 50 kg beträgt 8,5 l / h. Die Halbwertszeit von Imatinib beträgt etwa 18 Stunden. Bei Patienten über 65 Jahren steigt das Verteilungsvolumen nur unwesentlich (um 12%). Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 50 bis 100 kg unterscheiden sich die durchschnittlichen Clearance-Werte von Imatinib nur unwesentlich und erfordern keine Korrektur der Dosierung des Arzneimittels. Die Pharmakokinetik von Imatinib hängt nicht vom Geschlecht ab. Änderungen der Clearance und Volumenverteilung von Imatinib bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln sind nicht signifikant und erfordern keine Dosisänderungen.

Bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist die AUC im Dosisbereich von 260 und 340 mg / m2 ähnlich der bei Erwachsenen im Dosisbereich von 400 mg bzw. 600 mg. Wenn die AUC (0-24) -Werte für Kinder und Jugendliche am 1. und 8. Tag nach wiederholter Einnahme von 340 mg / m2 einmal täglich verglichen wurden, erhöhte sich der Wert dieses Indikators um das 1,7-fache, was auf eine Kumulation von Imatinib hinweist .

Bei Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Leberfunktion steigen die mittleren AUC-Werte nicht an.

Bei Anwendung von Imatinib bei Patienten mit leichter oder mäßiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance> 30 ml / min) erhöht sich die Arzneimittelexposition im Plasma um das 1,5-2,0-fache. Da das Medikament leicht über die Nieren ausgeschieden wird, war die Clearance von freiem Imatinib für gesunde Probanden und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion gleich. Korrelationen zwischen der Exposition des Medikaments und dem Schweregrad von Nierenerkrankungen wurden nicht aufgedeckt.

Indikationen:

- Das erste identifizierte Positiv für das Philadelphia-Chromosom chronische myeloische Leukämie (Ph + XML) bei Kindern und Erwachsenen;

- Ph + XML in der chronischen Phase beim Versagen der vorherigen Therapie mit Interferon alpha oder der Phase der Beschleunigung oder Blastenkrise bei Kindern und Erwachsenen;

- zuerst diagnostiziert für das Philadelphia-Chromosom (Ph +) akute lymphoblastische Leukämie (OLL) bei erwachsenen Patienten in Kombination mit Chemotherapie positiv;

- rezidivierendes oder refraktäres Ph + OLD bei erwachsenen Patienten als Monotherapie;

- myelodysplastische / myeloproliferative Erkrankungen, die mit Blutplättchen-abgeleiteten Wachstumsfaktor-Rezeptor-Genumlagerungen bei erwachsenen Patienten assoziiert sind;

- systemische Mastozytose bei erwachsenen Patienten ohne D816V-c-Kit-Mutation oder mit unbekanntem c-Kit-Mutationsstatus;

- hypereosinophiles Syndrom und / oder chronische eosinophile Leukämie (HES / CEL) bei Erwachsenen mit positiver oder negativer anomaler FIP1L1-PDGRF alpha-Tyrosinkinase;

- Inoperable und / oder metastatische maligne gastrointestinale Stromatumoren, positiv für c-Kit (CD 117), bei erwachsenen Patienten;

- adjuvante Therapie von Magen-Darm-Stromatumoren, positiv für c-Kit (CD 117) bei erwachsenen Patienten;

- inoperable, rezidivierende und / oder metastasierende Schwellung Dermatofibrosarkom bei erwachsenen Patienten.

Kontraindikationen:Überempfindlichkeit gegen Imatinib oder eine andere Komponente des Arzneimittels, Schwangerschaft, die Dauer des Stillens, Kinder unter 2 Jahren (Sicherheit und Wirksamkeit wurden nicht nachgewiesen).

Vorsichtig:bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (möglicherweise Erhöhung der Wirkung von Imatinib), bei Patienten unter Hämodialyse (keine Daten zur Verwendung), bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen oder in Gegenwart von Risikofaktoren für Herzinsuffizienz.

Schwangerschaft und Stillzeit:Das Medikament ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Dosierung und Verabreichung:

Inside, mit Essen, ein volles Glas Wasser trinken. Bei Patienten, die nicht in der Lage sind, die gesamte Kapsel, beispielsweise Kinder, zu schlucken, kann das Medikament in verdünnter Form eingenommen werden; Der Inhalt der Kapseln wird mit Wasser oder Apfelsaft (50-100 ml) unter Rühren mit einem Löffel verdünnt. Die resultierende Suspension wird unmittelbar nach der Herstellung oral eingenommen. Dosen von 400 und 600 mg pro Tag werden in einer Dosis eingenommen; Die tägliche Dosis von 800 mg sollte in 2 Dosen aufgeteilt werden - 400 mg morgens und abends.

Bei chronischer myeloischer Leukämie (XML) hängt die empfohlene Dosis des Arzneimittels von der Krankheitsphase ab.

Bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Tagesdosis für das Remissionsstadium 400 mg während der Beschleunigungsphase und bei einer Blastenkrise - 600 mg. Die Behandlung mit dem Medikament wird durchgeführt, solange der klinische Effekt erhalten bleibt.

Wenn die Krankheit fortschreitet, wenn nach dreimonatiger Therapie keine hämatologische Wirkung, nach 12 Monaten Behandlung eine zytogenetische Wirkung eintritt oder eine zuvor hämatologische und / oder zytogenetische Wirkung verloren geht und keine Nebenwirkungen auftreten, kann eine Dosiserhöhung möglich sein: zur Remissionsstufe von 400 bis 600 mg / Tag oder bis zu 800 mg / Tag, während der Beschleunigungsphase und mit einer Blastenkrise - von 600 bis 800 mg / Tag (400 mg zweimal täglich). Die Behandlung ist lang, mit dem Ziel, klinische und hämatologische Remission zu erreichen und zu erhalten.

Bei Kindern, die älter als 2 Jahre sind, basiert die Berechnung der Dosis auf der Körperoberfläche.Bei Kindern mit chronischer Phase der CML und Beschleunigungsphase werden Dosierungen von 340 mg / m pro Tag empfohlen. Die Gesamttagesdosis bei Kindern sollte 600 mg nicht überschreiten. Die Tagesdosis des Medikaments kann gleichzeitig eingenommen oder in zwei gleiche Dosen aufgeteilt werden - morgens und abends.

Bei Ph + akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) beträgt die empfohlene Dosis von Imatinib 600 mg pro Tag.

Bei myelodysplastischen / myeloproliferativen Erkrankungen beträgt die empfohlene Dosis 400 mg pro Tag.

Bei inoperablen und / oder metastasierten malignen gastrointestinalen Stromatumoren beträgt die empfohlene Dosis 400 mg pro Tag.

In Ermangelung von Nebenwirkungen und unzureichender Wirkung ist eine Erhöhung der Tagesdosis von 400 mg auf 600 mg oder bis zu 800 mg möglich.

Wenn Anzeichen einer Krankheitsprogression auftreten, sollte die Therapie mit dem Arzneimittel abgesetzt werden.

Bei Anwendung als adjuvante Therapie bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren beträgt die empfohlene Dosis 400 mg / Tag. Die optimale Dauer der adjuvanten Therapie wurde nicht festgelegt. Die empfohlene Behandlungsdauer beträgt 3 Jahre.

Bei inoperablem, rezidivierendem und / oder metastasierendem Schwellungsdermatofibrosarkom erwachsener Patienten beträgt die empfohlene Dosis 800 mg pro Tag. Bei systemischer Mastozytose (CM) bei erwachsenen Patienten ohne D816V-c-Kit-Mutation oder mit unbekanntem c-Kit-Mutationsstatus in Abwesenheit der D816V-c-Kit-Mutation, wie im Falle eines unbekannten Mutationsstatus und der fehlenden Wirksamkeit der vorherigen Therapie ist die empfohlene Dosis 400 mg, mit systemischer Mastozytose durch abnormale FIP1L1-PDGFR-Alpha-Tyrosin-Kinase, die aus der Fusion der Fip-Likeli und PDGFR-Gene resultiert, ist die empfohlene Anfangsdosis 100 mg pro Tag. Bei unzureichender Wirksamkeit und ohne signifikante Nebenwirkungen ist eine Erhöhung der Dosis auf 400 mg / Tag möglich.

Bei einem hypereosinophilen Syndrom und / oder chronischer eosinophiler Leukämie (HES / HAL) bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Dosis 400 mg / Tag. Bei Patienten mit HES / HAL, die durch eine abnormale Alpha-Tyrosinkinase von FIP1L1-PDGFR verursacht wurden, beträgt die empfohlene Anfangsdosis 100 mg pro Tag. Bei unzureichender Wirksamkeit und ohne signifikante Nebenwirkungen ist eine Erhöhung der Dosis auf 400 mg / Tag möglich. Wenn Anzeichen einer Krankheitsprogression auftreten, sollte die Behandlung mit Imatinib abgebrochen werden.

Therapie in speziellen Patientengruppen

Wenn die Leberfunktion aller Schweregrade Imatinib verschreiben eine tägliche Mindestdosis von 400 mg. Bei schwerer Leberinsuffizienz wird das Arzneimittel mit Vorsicht angewendet. Bei einer Erhöhung der Bilirubin-Konzentration um das 3-fache gegenüber der Norm-Obergrenze (VGN) wird die Aktivität der "Leber" -Transaminasen - 5-mal die Behandlung vorübergehend ausgesetzt, bis die Konzentration von Bilirubin auf weniger als 1,5 × <sinkt VNG und die Aktivität von "Leber" Transaminasen ist weniger als 2,5> <VGN. In diesem Fall wird die Behandlung wieder aufgenommen, wobei die Dosis von 400 auf 300 mg und von 600 auf 400 mg oder von 800 mg auf 600 mg pro Tag reduziert wird; bei Kindern von 340 mg bis 260 mg / m2 pro Tag.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Behandlung mit einer minimalen effektiven Dosis von 400 mg einmal täglich beginnen. Nieren spielen keine signifikante Rolle bei der Ausscheidung von Imatinib und seinen Metaboliten. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder einer regelmäßigen Hämodialyse kann das Medikament auch einmal täglich mit 400 mg begonnen werden. Wenn das Medikament intolerant ist, kann die Anfangsdosis des Medikaments reduziert werden, mit unzureichender Wirksamkeit - erhöht. Ältere Patienten benötigen keine Dosisanpassung. Mit der Entwicklung irgendeiner ernsten nicht-hämatologischen Nebenwirkung, die mit der Einnahme des Medikaments verbunden ist, sollte die Therapie unterbrochen werden, bis die Situation verrechnet ist. Die Behandlung kann dann in einer Dosis wieder aufgenommen werden, die von der Schwere der beobachteten Nebenwirkung abhängt.

Korrektur des Dosierungsregimes mit der Entwicklung von schweren Nebenwirkungen aus dem Hämatopoiesesystem

Wenn systemische Mastozytose (SM), und hypereosinophiles Syndrom und / oder chronische eozinofilnom Leukämie (HES / CEL) verursacht abnorme FIP1L1-PDGFR Tyrosinkinase alpha (Anfangsdosis von 100 mg des Arzneimittels), durch Verringerung der absoluten Zahl der Neutrophilen auf 1 x 109 / l (eintausend / ml.), Blutplättchen - 50 x 109 / l (. 50 Tausend / ml) wird empfohlen, das Medikament zu stornieren, um die entsprechenden Indizes zu normalisieren (Neutrophil - nicht weniger als 1,5 x 109 / l (1,5 tausend / μl), Blutplättchen - nicht weniger als 75 × 109 / L (75.000 / μl), nehmen die Einnahme des Medikaments in einer Dosis wieder auf, die vor der Therapieunterbrechung verwendet wurde.Wenn chronische XMJI-Phase bei Kindern und Erwachsenen, maligne gastrointestinale stromalnyh Tumoren, Myelodysplastische / myeloproliferative Erkrankungen, SM und HES / CEL bei Erwachsenen im Falle des Auftretens von Neutropenie und Thrombozytopenie, Abnahme der Neutrophilen auf 1 x 10% (eintausend. / l) Thrombozyten - bis 50 x 109 / l (. 50 Tausend / ml) Die Behandlung wird bis zur Normalisierung der Indikatoren (n eutrophil - nicht weniger als 1,5 x 109 / l (1,5 Tausend / ml) plättchen -. mindestens 75 x YU9 / l (75 Tausend / mkl) Behandlung wird im früheren Regime wieder aufgenommen (400 mg / Tag, bei Kindern - 340 mg / m2); Wenn die Indikatoren wieder unter die Grenze der akzeptablen Werte fallen, wird die Behandlung nach einer Pause (die zur Wiederherstellung des Blutbildes benötigt wird) bei einer reduzierten Dosis von 300 mg / Tag, bei Kindern - 260 mg / m fortgesetzt.

In der Phase der Beschleunigung und Macht-Krise von XML bei Kindern und Erwachsenen und bei Ph + OLE bei erwachsenen Patienten (Anfangsdosis für Erwachsene ist -600 mg, für Kinder - 340 mg / m2) im Falle von Neutrophilen Abnahme von weniger als 0,5 x 10 / L (500 / μl), Thrombozyten - weniger als 10 x 109 / l (10 Tausend / μl) nach einer oder mehreren Monaten der Behandlung, wird empfohlen:

- um zu überprüfen, ob die Zytopenie eine Folge von Leukämie ist (eine Knochenmarkbiopsie wird durchgeführt); Wenn die Zytopenie nicht mit Leukämie in Verbindung gebracht wird, wird die Dosis von Imatinib auf 400 mg verringert, bei Kindern - 260 mg / m2; wenn die Zytopenie für die nächsten 2 Wochen bestehen bleibt, wird die Dosis auf 300 mg reduziert, bei Kindern 200 mg / m; wenn die Zytopenie für 4 Wochen besteht, wird die Behandlung bis zur Wiederherstellung der Blutwerte (Neutrophile - nicht weniger als 1 x 109 / l (1 tausend / μl), Blutplättchen gestoppt

- nicht weniger als 20 · 10 & sup9; / l (20 000 / ul) und dann bei einer reduzierten Dosis von 300 mg / Tag bei Kindern erneuert

- 260 mg / m².

Bei inoperablem, rezidivierendem und / oder metastasierendem proliferierendem Dermatofibrosarkom (Anfangsdosis 800 mg), bei Abnahme der Anzahl der Neutrophilen weniger als 1 x 109 / L (1000 / μl) und / oder Thrombozytenzahl darunter 50 x 109 / L (50 Tys / μL) heben die Einnahme des Arzneimittels auf, bis die absolute Anzahl der Neutrophilen normale Werte erreicht (Neutrophile - mindestens 1,5 × 10%, (1,5 Tausend / μl), Thrombozyten - mindestens 75 × 109) / L (75 Tausend / μL), Behandlung wieder aufnehmen Bei wiederholter Abnahme der Anzahl der Neutrophilen weniger als 1 x 10 / l (1000 / μl) und / oder Thrombozytenzahl weniger als 50 × 10% (50 Tausend / mkl ), das Medikament sollte zurückgezogen werden, bis die neutrophilen und Thrombozytenzahlen normalisieren, dann die Behandlung in einer reduzierten Dosis von 400 mg wieder aufnehmen.

Nebenwirkungen:

Bei längerer täglicher Einnahme von Patienten mit XML Imatinib wird gut übertragen. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Einnahme des Arzneimittels waren vorübergehende leichte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Muskelschmerzen, Muskelkrämpfe, Hautausschlag, Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen. All diese Phänomene wurden leicht gestoppt. Andere unerwünschte Ereignisse, die mit Imatinib auftreten, sind Lyse des Tumors, akutes generalisiertes pustulöses Exanthem (selten) und Wachstumsverzögerung bei Kindern (die Häufigkeit ist unbekannt). Das häufigste Ödem wird bei Patienten mit malignen gastrointestinalen Stromatumoren beobachtet Imatinib in einer Dosis von 800 mg / Tag.

Bei Patienten mit XML und mit inoperablen / metastasierten malignen gastrointestinalen Stromatumoren wurden die folgenden Nebenwirkungen aufgelistet, wobei die Häufigkeit ihres Auftretens angegeben wurde: sehr häufig (> 1/10), oft (> 1/100 - <1/10), selten (> 1/1000 - <1/100), selten (> 1/10000 - <1/1000), sehr selten (<1/10000), einschließlich einzelner Nachrichten:

Infektiöse und parasitäre Krankheiten: selten - Herpes simplex, Herpes zoster, Nasopharyngitis, Lungenentzündung, Sinusitis, Entzündung des Unterhautgewebes, Infektionen der oberen Atemwege, Influenza, Harnwegsinfektionen, Gastroenteritis, Sepsis; selten - Mykosen.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neoplasmen (einschließlich Zysten und Polypen): selten - Tumorlyse-Syndrom.

Verstöße gegen das Blut- und Lymphsystem: sehr oft - Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, oft - Panzytopenie, febrile Neutropenie, selten - Thrombozythämie, Lymphopenie, Unterdrückung der Hämatopoese des Knochenmarks, Eosinophilie, Lymphadenopathie, selten - hämolytische Anämie.

Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung: oft - Anorexie, selten - Hypokaliämie, erhöhte oder verminderte Appetit, Hypophosphatämie, Dehydrierung, Hyperurikämie, Gicht, Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Hyponatriämie, selten - Hyperkaliämie, Hypomagnesiämie.

Störungen der Psyche: oft - Schlaflosigkeit, selten - Depression, Angst, Libidoverlust, selten - Verwirrung.

Beeinträchtigtes Nervensystem: sehr oft - Kopfschmerzen, oft - Schwindel, Parästhesien, Geschmacksstörungen, Hypästhesie, selten - Kopfschmerzen, Somnolenz, Synkope, periphere Neuropathie, Gedächtnisstörungen, Ischias, ein Syndrom der "unruhigen" Beine, Zittern, hämorrhagischer Schlaganfall, selten - erhöhter Hirndruck Krämpfe, Optikusneuritis.

Störungen von der Seite des Sehorgans: häufig - Schwellung der Augenlider, vermehrter Tränenfluss, Bindehautblutung, Glaskörperblutung, Konjunktivitis, Syndrom der "trockenen" Augen, verschwommenes Sehen, selten - Augenreizung, Augenschmerzen, orbitale Ödeme, Blutungen in der Augensklera, Netzhautblutungen , Blepharitis, Makulaödem, selten - Katarakt, Ödeme des Sehnervs, Glaukom.

Hörstörungen und labyrinthische Störungen: selten - Schwindel, Tinnitus, Hörverlust

Herzkrankheit: selten - Herzklopfen, kongestive Herzinsuffizienz, Lungenödem, Tachykardie, "Hitzewallungen", selten - Arrhythmien, Vorhofflimmern, plötzlicher Herzstillstand, Myokardinfarkt, Angina pectoris, Perikarderguss, Perikarditis.

Gefäßerkrankungen: selten - Blutung; selten - Hämatome, kalte Extremitäten, Blutdruckanstieg oder -abfall, Raynaud-Syndrom.

Störungen des Atmungssystems, der Brust, des Mediastinums: oft - Nasenbluten, Atemnot, Husten; selten - Pleuraerguss, Schmerzen im Pharynx oder Larynx, Pharyngitis; selten Pleuralschmerzen, Lungenfibrose, pulmonale Hypertonie, Lungenblutung.

Störungen aus dem Verdauungssystem: sehr oft - Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Dyspepsie, Bauchschmerzen, oft - Blähungen, Blähungen, Verstopfung, gastroösophagealen Reflux, Trockenheit der Mundschleimhaut, Gastritis, selten - Stomatitis, Ulzeration der Mundschleimhaut, Magen-Darm-Trakt Blutungen, Aufstoßen, Melena, Ösophagitis, Aszites, Magengeschwür, Erbrechen von Blut, Cheilitis, Dysphagie, Pankreatitis, selten - Colitis, paralytische / Obturation Darmverschluss, Entzündung des Darms.

Erkrankungen der Leber und der Gallenwege: oft - erhöhte Aktivität von "Leber" -Enzymen, selten - Gelbsucht, Hepatitis, Hyperbilirubinämie, Leberinsuffizienz, Lebernekrose.

Dermatologische Reaktionen: sehr oft - Periorbitalödem, Dermatitis, Ekzeme, Hautausschlag, oft - Schwellungen im Gesicht, Juckreiz, Erythem, trockene Haut, Alopezie, Nachtschweiß, Lichtempfindlichkeitsreaktionen, selten - Pustelausschlag, Prellungen, Schwitzen, Urtikaria, Ekchymose, erhöhte Prädisposition zur Bildung von Hämatomen, Hypotrichose, Hyperpigmentierung / Hypopigmentierung der Haut, exfoliative Dermatitis, Nagelschaden, Follikulitis, Petechien, Psoriasis, Purpura, bullöser Hautausschlag, selten - febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom), Verfärbung der Nägel, Angioödem, Erythema multiforme, leukoklastische Vaskulitis, Stevens-Johnson-Syndrom, akutes generalisiertes pustulöses Exanthem.

Störungen aus dem osteomuskulären und Bindegewebe: sehr oft - Muskelkrämpfe und Krämpfe, Muskel-Skelett-Schmerzen einschließlich Myalgie, Arthralgie, Knochenschmerzen, oft - Schwellungen der Gelenke, selten - Steifheit der Muskeln und Gelenke, selten - Muskelschwäche, Arthritis; Frequenz ist unbekannt - Wachstumsverzögerung bei Kindern.

Erkrankungen der Nieren und der Harnwege: selten - Nierenschmerzen, Hämaturie, akutes Nierenversagen, häufiges Wasserlassen.

Störungen des endokrinen Systems, der Geschlechtsorgane und der Brustdrüsen: selten - Gynäkomastie, erektile Dysfunktion, Menorrhagie, Menstruationsstörungen, sexuelle Dysfunktion, Brustwarzenschmerzen, Brustvergrößerung, Skrotalödem, sehr selten - bei Frauen Blutungen aus der Gelbkörperzyste / Eierstock.

Allgemeine Störungen und Beschwerden am Verabreichungsort: sehr oft - Flüssigkeitsretention und Ödem, Müdigkeit, Gewichtszunahme, oft - Schwäche, Fieber, Anasarca, Schüttelfrost, Zittern, Gewichtsverlust, selten - Brustschmerzen, Unwohlsein.

Labor- und Instrumentenforschung: selten eine Erhöhung von Kreatinin und alkalischer Phosphatase, Kreatinphosphokinase, Lactatdehydrogenase im Blutplasma und selten eine Erhöhung der Amylaseaktivität im Blutplasma.

Bei der Anwendung von Imatinib in der klinischen Praxis sowie im Verlauf weiterer Studien wurden die folgenden UE mit der Häufigkeit ihres Auftretens aufgelistet: sehr häufig (> 1/10), oft (> 1/100 - <1 / 10), selten (> 1/1000 - <1/100), selten (> 1/10000 - <1/1000), sehr selten (<1/10000), einschließlich einzelner Nachrichten:

Störungen des Nervensystems: selten - Ödeme des Gehirns.

Störungen von der Seite des Sehorgans: selten - Glaskörperblutung.

Erkrankungen des Herzens und der Blutgefäße: selten - Thrombose / Embolie, selten - Perikarditis, Herztamponade, sehr selten - anaphylaktischer Schock.

Störungen der Atemwege, Brust, Mediastinum: selten - akutes Lungenversagen, interstitielle Pneumonie.

Störungen aus dem Verdauungssystem: selten - paralytisch / Obturation Darmverschluss, Blutungen aus dem Magen-Darm-Tumor, Nekrose des gastrointestinalen Tumors, Perforation des gastrointestinalen Tumors, selten - Divertikulitis.

Dermatologische Reaktionen: selten - palmar-plantare Erythrodysästhesie, selten - lichenoide Keratose, rote flache Flechte, toxische epidermale Nekrolyse.

Störungen des Muskel-Skelett-und Bindegewebes: selten - avaskuläre Nekrose / Nekrose des Femurkopfes, Rhabdomyolyse / Myopathie.

Überdosis:

Es gibt Berichte über einzelne Fälle von Überdosierung mit Imatinib. In einem Fall wurde Imatinib in einer Dosis von 1200-1600 mg für 1-10 Tage bei Patienten beobachtet: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Hautausschlag, Erythem, Schwellung, Schwellung des Gesichts, erhöhte Müdigkeit, Muskelkrämpfe, Thrombozytopenie, Panzytopenie, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, verminderter Appetit. Bei der Einnahme des Medikaments in einer Dosis von 1800-3200 mg wurden Schwäche, Myalgie, eine Erhöhung der Aktivität der Kreatinphosphokinase-Aktivität, Bilirubinkonzentration und gastrointestinaler Schmerz festgestellt.

Bei einmaliger Anwendung des Arzneimittels in einer Dosis von 6400 mg (Information aus einer veröffentlichten Quelle) entwickelte der Patient Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Hyperthermie, Gesichtsödem, eine Abnahme der Anzahl von Neutrophilen und eine Erhöhung der Aktivität von "Leber" "Transaminasen. Bei Einnahme des Medikaments in einer Dosis von 8-10 mg wurden einmal Erbrechen und gastrointestinale Schmerzen festgestellt.

Bei der Einnahme des Medikaments in einer Dosis von 400 mg, einmal bei Kindern im Alter von 3 Jahren, Erbrechen, Anorexie, Durchfall und eine Dosis von 980 mg - eine Abnahme der Anzahl der Leukozyten und Durchfall. Behandlung: ärztliche Überwachung und symptomatische Therapie empfohlen. Das Gegenmittel ist nicht bekannt.

Interaktion:

Zunehmende Konzentrationen von Imatinib-Plasma sind möglich, während Medikamente eingesetzt werden, die das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4 hemmen (Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin) aufgrund einer Verlangsamung des Metabolismus von Imatinib. In Kombination mit Imatinib mit Inhibitorpräparaten des CYP3A4-Isoenzyms ist Vorsicht geboten.

Im Gegensatz dazu kann die gleichzeitige Verwendung von Arzneimitteln, die das Induktor-Isoenzym CYP3A4 sind (z. B. Dexamethason, Rifampicin, Präparate aus Hypericum perforatum, Antiepileptika: Phenobarbital, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Phosphenytoin, Primidon) zu einem erhöhten Imatinib-Metabolismus führen, und folglich seine Konzentration im Blutplasma verringern.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Imatinib und Simvastatin erhöhte sich die AUC und Cmax von Simvastatin 2 bzw. 3,5-fach, was eine Folge der Hemmung des CYP3A4-Isoenzyms Imatinib ist. Vorsicht ist geboten, während die Verwendung von Imatinib und Arzneimitteln, die Substrate für CYP3A4-Isoenzym sind und einen engen Bereich therapeutischer Konzentrationen (z. Ciclosporin und Pimozid). Imatinib kann die Serumkonzentrationen anderer Arzneimittel erhöhen, die durch das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden (Triazolobenzodiazepine, Dihydropyridin, langsame Calciumkanalblocker, die meisten HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, einschließlich Statine).

Imatinib hemmt auch die Isoenzyme CYP2C9 und CYP2C19 in vitro. Eine Verlängerung der Prothrombinzeit wurde beobachtet, wenn sie mit Warfarin kombiniert wurde. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Cumarinderivaten ist eine kurzzeitige Überwachung der Prothrombinzeit am Anfang und Ende der Imatinib-Therapie sowie eine Änderung des Dosierungsschemas des Arzneimittels erforderlich. Als eine Alternative zu Warfarin sollte die Verwendung von Heparinderivaten mit niedrigem Molekulargewicht erwogen werden. Wenn eine Kombination von Imatinib mit Chemotherapeutika in hohen Dosen verabreicht wird, ist es möglich, vorübergehende Lebertoxizität in Form einer Erhöhung der Konzentration von "Leber" -Transaminasen und Hyperbilirubinämie zu entwickeln.

Bei einer Kombination des Arzneimittels und der Chemotherapie, die möglicherweise eine Leberfunktionsstörung verursachen kann, sollte die Leberfunktion überwacht werden. In vitro Imatinib hemmt das Cytochrom P450-Isoenzym CYP2D6 in denselben Konzentrationen, in denen es das CYP3A4-Isoenzym hemmt. Wenn Imatinib in einer Dosis von 400 mg zweimal täglich zusammen mit Metoprolol, dem Substrat des CYP2D6-Isoenzyms, angewendet wurde, gab es eine moderate Abnahme des Metoprolol-Metabolismus, begleitet von einem Anstieg der Cmax und AUC von etwa 21%. Angesichts des moderaten Anstiegs der Wirkungen von Arzneimitteln, die Substrate des Isoenzyms CYP2D6 sind (z. B. Metoprolol), sind in Kombination mit Histamel keine Änderungen des Dosierungsregimes erforderlich.

Spezielle Anweisungen:

Die Behandlung mit dem Medikament wird nur unter Aufsicht eines Arztes durchgeführt, der Erfahrung mit Antitumor-Medikamenten hat.

Vermeiden Sie beim Umgang mit der Droge den Kontakt mit Haut und Augen und inhalieren Sie das Pulver der Droge.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Imatinib bei Kindern mit CML jünger als 2 Jahre ist noch nicht erwiesen. Es wird empfohlen, bei Kindern eine sorgfältige Wachstumskontrolle durchzuführen Imatinib, in Verbindung mit den verfügbaren Berichten über eine Verzögerung ihres Wachstums. Es sollte darauf geachtet werden, Patienten mit Herzerkrankungen zu überwachen.

Aufgrund der Tatsache, dass das Medikament Flüssigkeitsretention im Körper verursacht, müssen die Patienten regelmäßig das Körpergewicht zu überwachen. Im Falle einer schnellen plötzlichen Zunahme des Körpergewichts, ist es notwendig, vorübergehend die Therapie zu stoppen und Diuretika verschreiben. Die höchste Häufigkeit von Flüssigkeitsretention wird bei älteren Patienten beobachtet, die an Herz-Kreislauf-Erkrankungen leiden. In einigen Fällen kann eine schwere Flüssigkeitsretention einen schweren Verlauf mit tödlichem Ausgang haben. Als das Medikament verwendet wurde, wurde der Tod eines Patienten mit einer Blastenkrise und komplexen Symptomen festgestellt: Pleuraerguss, kongestive Herz- und Niereninsuffizienz.

Imatinib kann Reizungen des Verdauungstraktes verursachen, daher wird empfohlen, es mit Nahrung zu nehmen und ein volles Glas Wasser zu trinken.

Während der Therapie ist es notwendig, klinische Bluttests und Leberfunktion (Transaminase, Bilirubin, alkalische Phosphatase) regelmäßig zu überwachen. Eine deutliche Erhöhung der Aktivität von "hepatischen" Transaminasen oder Bilirubinkonzentrationen ist bei Patienten mit XMJT möglich und wird üblicherweise durch eine Verringerung der Dosis des Medikaments oder eine zeitweilige Unterbrechung der Behandlung gesteuert.

Bei Patienten, die sich einer Thyreoidektomie unterzogen und eine Levothyroxin-Natrium-Ersatztherapie mit Imatinib erhielten, sollte eine regelmäßige Überwachung der Schilddrüsen-stimulierenden Hormonkonzentration erfolgen, um die Entwicklung einer Hypothyreose zu vermeiden. Bei Patienten mit hypereosinophilem Syndrom und Herzerkrankungen, zu Beginn der Imatinib-Therapie, Fälle von kardiogenem Schock / linksventrikulärem Versagen wurden notiert. Diese unerwünschten Phänomene werden durch die Verwendung systemischer Glukokortikosteroide, den vorübergehenden Entzug des Medikaments und die Einführung von Maßnahmen zur Aufrechterhaltung des Blutkreislaufs gestoppt.

Bei Patienten mit MDS / MPD und hohen Spiegeln von Eosinophilen sollten EKG-Tests durchgeführt und die Serumkonzentration von kardiospezifischem Troponin bestimmt werden. Wenn Anomalien festgestellt werden, sollte die Möglichkeit einer prophylaktischen Anwendung von systemischen Glukokortikosteroiden (1-2 mg / kg) für 1-2 Wochen gleichzeitig mit Imatinib in Betracht gezogen werden.

Während der Therapie mit dem Medikament und mindestens 3 Monate später sollten Sie zuverlässige Methoden der Empfängnisverhütung anwenden.

Bei Patienten mit inoperablen und / oder metastasierenden malignen gastrointestinalen Stromatumoren in klinischen Studien wurden in 12,9% der Fälle 3 Blutungsphasen unterschiedlicher Lokalisation festgestellt; In Studien mit 2 Phasen wurden bei 8 Patienten (5,4%) gastrointestinale Blutungen beobachtet, bei 4 Patienten (2,7%) Blutungen aus geschwollenen Foci. Je nach Lokalisation wurde Blutung sowohl in den Organen der Bauchhöhle als auch in der Leber beobachtet von Tumorstandorten. Bei Patienten mit metastasierten malignen gastrointestinalen Stromatumoren ist es notwendig, den Zustand des Gastrointestinaltrakts zu Beginn der Imatinib-Therapie zu überwachen. Erhöhte Aktivität von "Leber" Transaminasen oder Bilirubin

wurde bei weniger als 3% der Patienten mit XMJ1 beobachtet und wurde normalerweise durch eine Verringerung der Medikamentendosis oder eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung kontrolliert (die durchschnittliche Dauer solcher Episoden betrug etwa 1 Woche).

Ein kleiner Anteil der Patienten, die erhalten haben ImatinibEs wurde eine Ulzeration des Gastrointestinaltraktes festgestellt, die in einigen Fällen eine Folge der lokalen Reizwirkung von Imatinib sein kann. Hämorrhagische Nekrose des Tumors sowie Obstruktion und Perforation des Gastrointestinaltraktes wurden am häufigsten bei Patienten mit malignen Stromatumoren des Gastrointestinaltraktes beobachtet.Im Falle von metastasierenden malignen Stromatumoren des Gastrointestinaltraktes kann in seltenen Fällen eine Nekrose des Tumors zur Perforation führen. Eine gastrointestinale Obstruktion kann bei Patienten mit malignen Stromatumoren des Verdauungstraktes auftreten, deren Ursache Metastasen oder Adhäsionen sein können, die aus einer früheren Operation im Verdauungstrakt resultieren (wenn Imatinib als adjuvante Therapie angewendet wird).

Aufgrund des Risikos der Entwicklung eines Tumorlyse-Syndroms sollte Histamed bei klinisch ausgeprägter Dehydrierung und erhöhtem Harnsäurespiegel bei Patienten gegebenenfalls korrigiert werden.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Einige Nebenwirkungen des Medikaments wie Schwindel, Müdigkeit, verschwommenes Sehen können die Konzentrationsfähigkeit und die Geschwindigkeit psychomotorischer Reaktionen negativ beeinflussen.

In dieser Hinsicht sollten Patienten, die das Arzneimittel Histamel erhalten, erhöhte Aufmerksamkeit und Vorsicht bei der Verwaltung von Transport und Beschäftigung bei diesen Aktivitäten zeigen.

Formfreigabe / Dosierung:Kapseln von 100 mg.

Verpackung:

Für 10 oder 12 Kapseln in einem planaren Zellpaket. Für 12, 60 oder 120 Kapseln in einer Kunststoffdose. Jedes Gefäß oder 6 oder 12 Konturpackungen mit 10 Kapseln oder 5 oder 10 Konturquadrate mit 12 Kapseln zusammen mit den Anweisungen für die Verwendung in einer Packung Karton.

Lagerbedingungen:Bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 ° C. Außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Haltbarkeit:

2 Jahre.

Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfalldatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-002066

Datum der Registrierung:13.05.2013

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:VEROPHARM SA VEROPHARM SA Russland

Hersteller: & nbsp;

VEROPHARM SA Russland

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;13.05.2013

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Histamel (Gistamel)