Keppra - Gebrauchsanweisungen, Dosierungen, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

Levetiracetam - der Wirkstoff des Medikaments Keppra® ist ein Derivat von Pyrrolidon (S-Enantiomer von α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamid) unterscheidet sich in seiner chemischen Struktur von bekannten Antiepileptika.

Wirkmechanismus

Der Wirkmechanismus von Levetiracetam ist nicht vollständig geklärt. Experimente im vitro und im vivo zeigte, dass Levetiracetam beeinflusst nicht die grundlegenden Eigenschaften von Zellen und normale Neurotransmission.

Forschung im vitro zeigte, dass Levetiracetam beeinflusst die intraneuronale Konzentration von Ca²⁺teilweise Hemmung des Stroms von Ca²⁺ durch Kanäle vom N-Typ und durch Reduzieren der Freisetzung von Calcium aus intraneuronalen Depots. Außerdem, Levetiracetam stellt teilweise Ströme durch GABA und Glycin-abhängige Kanäle, reduziert durch Zink und β-Carboline, wieder her. Auch in Studien in vitro Das wurde festgestellt Levetiracetam bindet an eine bestimmte Stelle im Hirngewebe. Die Bindungsstelle ist ein 2A-synaptisches Vesikelprotein, von dem angenommen wird, dass es an der Fusion von Vesikeln und der Exozytose von Neurotransmittern beteiligt ist. Levetiracetam und die assoziierten Analoga unterscheiden sich in der Bindungsaffinität zu dem synaptischen Vesikelprotein 2A, was mit dem Grad des antiepileptischen Schutzes in dem audiogenen Epilepsiemodell in Mäusen korreliert. Diese Tatsache legt nahe, dass die Wechselwirkung zwischen Levetiracetam und dem 2A-Protein von synaptischen Vesikeln offensichtlich zum antikonvulsiven Wirkungsmechanismus des Arzneimittels beiträgt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Levetiracetam induziert antiepileptischen Schutz in einer Vielzahl von Tiermodellen von partiellen und primären generalisierten Anfällen, ohne eine prokonvulsive Wirkung zu zeigen. Der Hauptmetabolit von Levetiracetam ist nicht aktiv.

Beim Menschen bestätigt die Aktivität von Levetiracetam in Bezug auf Epilepsie und bei partiellen und bei generalisierten Anfällen (epileptiforme Entladungen / photoparoxysmale Reaktion) sein breites pharmakologisches Profil.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Zusätzliche Therapie bei der Behandlung von partiellen Anfällen mit sekundärer Generalisierung oder ohne sie bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab dem Alter von 4 Jahren mit Epilepsie

Die Wirksamkeit von Levetiracetam bei Erwachsenen wurde in drei doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit 1000 mg, 2000 mg und 3000 mg / Tag in zwei Dosen mit einer Behandlungsdauer von bis zu 18 Wochen bestätigt. Es wurde gezeigt, dass der Anteil der Patienten, die eine 50% ige oder mehr Reduktion der Häufigkeit von partiellen Anfällen pro Woche gegenüber dem Ausgangswert bei stabiler Dosis (12/14 Wochen) aufwiesen, bei 27,7%, 31,6% und 41,3% lag Levetiracetam in einer Dosis von 1000, 2000 oder 3000 mg bzw. 12,6% bei Patienten, die Placebo einnehmen.

Kinder

Die Wirksamkeit von Levetiracetam bei Kindern (im Alter von 4 bis 16 Jahren) wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten, 14-wöchigen Studie an 198 Patienten nachgewiesen. Patienten in dieser Studie nahmen Levetiracetam in einer konstanten Dosis von 60 mg / kg / Tag (in zwei getrennten Dosen).

44,6% der Patienten nehmen Levetiracetamund 19.6% von Patienten, die Placebo erhielten, zeigte eine 50% oder mehr Verringerung der Häufigkeit von partiellen Anfällen pro Woche im Vergleich zum Ausgangswert. Vor dem Hintergrund einer anhaltenden Langzeitbehandlung hatten 11,4% der Patienten mindestens 6 Monate lang keine Anfälle und mindestens 1 Jahr lang 7,2%.

In placebokontrollierten klinischen Studien 35 Kinder unter 1 Jahr mit partiellen Anfällen, von denen nur 13 <6 Monate alt waren.

Monotherapie in der Behandlung von partiellen Anfällen mit sekundärer Generalisierung oder ohne es bei Patienten mit 16 Jahren und älter mit neu diagnostizierter Epilepsie

Die Wirksamkeit von Levetiracetam in der Monotherapie war vergleichbar mit der von Carbamazepin mit kontrollierter Freisetzung in Parallelgruppen in einer Doppelblindstudie bei 576 Patienten im Alter von 16 Jahren und älter mit neu diagnostizierter oder neu diagnostizierter Epilepsie. Patienten wurden in die Studie nur mit unprovozierten partiellen Anfällen oder generalisierten tonisch-klonischen Anfällen eingeschlossen. Die Patienten wurden randomisiert 400-1200 mg / Tag Carbamazepin mit kontrollierter Freisetzung oder Leuketracetam 1000-3000 mg / Tag, bis zu 121 Wochen, abhängig von der Reaktion.

Die Abwesenheit von Anfällen innerhalb von 6 Monaten wurde bei 73% der Patienten festgestellt Levetiracetam und 72,8% der Patienten erhalten Carbamazepin mit kontrollierter Freisetzung; Die bereinigte absolute Differenz zwischen den Behandlungsraten betrug 0,2% (95% -Konfidenzintervall: -7,8-8,2). Mehr als die Hälfte der Patienten hatte innerhalb von 12 Monaten keine Anfälle (56,6% und 58,5% der Patienten mit Levetiracetam und Carbamazepin mit kontrollierter Freisetzung).

In einer Studie, die die klinische Praxis widerspiegelte, konnten bei einer begrenzten Anzahl von Patienten, die auf eine zusätzliche Levetiracetam-Therapie ansprachen (36 von 69 erwachsenen Patienten), gleichzeitig antiepileptische Arzneimittel abgesetzt werden.

Zusätzliche Therapie zur Behandlung von myoklonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit juveniler myoklonaler Epilepsie

Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde im Doppelblindversuch nachgewiesen Placebo-kontrollierte Studie von 16 Wochen für Patienten ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie mit myoklonischen Krämpfen bei verschiedenen Syndromen. Die meisten Patienten hatten juvenile myoklonische Epilepsie. In dieser Studie ist die Dosis Levetiracetam war 3000 mg / Tag in zwei geteilten Dosen.

58,3% der Patienten nehmen Levetiracetamund 23.3% Bei Patienten, die Placebo erhielten, wurde die Anzahl der Tage mit myoklonischen Anfällen pro Woche um mindestens 50% reduziert. Während der laufenden Langzeitbehandlung hatten 28,6% der Patienten mindestens 6 Monate lang keine myoklonischen Anfälle und 21% der Patienten mindestens ein Jahr lang.

Zusatztherapie zur Behandlung primär generalisierter tonisch-klonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie

Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer 24-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Erwachsenen, Jugendlichen und einer begrenzten Anzahl von Kindern mit idiopathischer generalisierter Epilepsie mit primären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen mit verschiedenen Syndromen (juvenile myoklonische Epilepsie) nachgewiesen , juvenile Absence-Epilepsie, Kinderabwesenheit-Epilepsie oder Epilepsie mit generalisierten tonisch-klonischen Krämpfen nach dem Erwachen). In dieser Studie betrug die Tagesdosis von Levetiracetam 3000 mg / Tag für Erwachsene und Jugendliche bzw. 60 mg / kg / Tag für Kinder, aufgeteilt in zwei Dosen.

72,2% der Patienten, die nahmen Levetiracetamund 45,2% der Patienten, die Placebo einnahmen, zeigten bei Patienten mit PGTK-Anfällen unter der Woche eine 50% ige oder mehr Verringerung der Anfallshäufigkeit. In einem anhaltenden Langzeit-Follow-up hatten 47,4% der Patienten mindestens 6 Monate lang keine tonisch-klonischen Anfälle, und 31,5% der Patienten hatten mindestens ein Jahr lang keine tonisch-klonischen Anfälle.

Pharmakokinetik:

Das pharmakokinetische Profil wird auf der Basis der oralen Verabreichung beschrieben. Die Dosis von 1500 mg Levetiracetam bei intravenöser Verabreichung ist bioäquivalent mit einer Dosis von 1500 mg, die intern in Form von Tabletten eingenommen wird. Eine Einzeldosis von 1500 mg Levetiracetam, die in 100 ml 0,9% iger steriler isotonischer Lösung verdünnt und 15 Minuten lang intravenös verabreicht wurde, entspricht einer Dosis von 1500 mg Levetiracetam, die in drei 500 mg-Verabreichungen oral eingenommen wurde.

Intravenöse Verabreichung einer Dosis von bis zu 4000 mg / Tag verdünnt in 100 ml 0,9% steriler isotonischer Lösung und verabreicht für 15 Minuten und eine Dosierung von bis zu 2500 mg / Tag verdünnt in 100 ml 0,9% steriler isotonischer Lösung und verabreicht innerhalb von 5 Minuten. Das resultierende pharmakokinetische Profil und Sicherheitsprofil ergab keine Sicherheitsprobleme.

Levetiracetam ist eine hochlösliche Substanz mit einer hohen Penetrationsfähigkeit. Levetiracetam hat eine lineare Pharmakokinetik mit geringer intra- und intersubjektiver Variabilität. Die Clearance von Levetiracetam bleibt nach wiederholter Verabreichung des Arzneimittels konstant. Das zeitunabhängige pharmakokinetische Profil wurde auch durch intravenöse Verabreichung von 1500 mg zweimal täglich für 4 Tage bestätigt.

Es gab keine Abhängigkeit der Pharmakokinetik von Geschlecht, Rasse oder Tageszeit. Das pharmakokinetische Profil ist bei gesunden Probanden und Patienten mit Epilepsie vergleichbar.

Erwachsene und Jugendliche

Verteilung

Die maximale Konzentration (C_mOh) nach intravenöser Einmalgabe von 1500 mg wurde nach 15 Minuten erreicht und betrug 51 ± 19 μg / ml. Weder Levetiracetamund sein Hauptmetabolit ist nicht signifikant mit Plasmaproteinen assoziiert (<10%). Das Volumen der Verteilung (V_d) beträgt etwa 0,5-0,7 l / kg, was nahe dem Gesamtvolumen der Flüssigkeit im Körper ist.

Stoffwechsel

Levetiracetam wird im menschlichen Körper inaktiv metabolisiert. Der Hauptstoffwechselweg (24% der Dosis) ist die enzymatische Hydrolyse der Acetamidgruppe. Bildung des primären Metaboliten Ucb L057 tritt ohne Beteiligung von Cytochrom-P450-Isoenzymen der Leber auf. Metabolit Ucb L057 ist pharmakologisch inaktiv.

Zusätzlich wurden zwei Sekundärmetaboliten identifiziert. Die erste entsteht durch Hydroxylierung des Pyrrolidonrings (1,6% der Dosis) und die zweite - mit der Öffnung des Pyrrolidonrings (0,9% Dosis). Andere nicht identifizierte Komponenten machen nur 0,6% der Dosis aus, Levetiracetam und sein Hauptmetabolit wurden nicht gegenseitig umgewandelt im vivo.

In Bedingungen im vitro Levetiracetam und sein Hauptmetabolit unterdrücken nicht die wichtigsten Isoformen des menschlichen Leber-Cytochroms P450 (CYP3EIN4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 1A2), die Aktivität von Glucuronyltransferasen (UGT1EIN1 und UGT1EIN6) und Epoxy-Hydroxylase. Außerdem, Levetiracetam beeinflusst die Glucuronisierung von Valproinsäure nicht im vitro.

In der humanen Hepatozytenkultur Levetiracetam hatte wenig Einfluss auf CYP1EIN2, SULT1E1 und UGT1EIN1 oder änderte ihre Aktivität überhaupt nicht. Levetiracetam induzierte leichte Induktion CYP2B6 und CYP3EIN4.

Basierend auf den Ergebnissen der Bewertung der Wechselwirkungen mit oralen Kontrazeptiva, Digoxin und Warfarin unter Bedingungen im vitro und im vivo Unter Bedingungen ist keine signifikante Induktion von Enzymen zu erwarten im vivo. Daher ist die Wahrscheinlichkeit einer Wechselwirkung zwischen Keppra® und anderen Arzneimitteln und umgekehrt unwahrscheinlich.

Ausscheidung

Halbwertzeit (T_1/2) aus dem Blutplasma eines Erwachsenen beträgt 7 ± 1 h und hängt nicht von der Dosis, der Art der Verabreichung oder der Häufigkeit der Verabreichung ab. Die durchschnittliche Gesamtclearance beträgt 0,96 ml / min / kg. Der Hauptweg der Ausscheidung durch die Nieren ist durchschnittlich 95% der Dosis (etwa 93% der Dosis wird innerhalb von 48 Stunden entnommen). Die Ausscheidung mit Kot beträgt 0,3% der Dosis.

Der Gesamtausscheidungslevel von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten im Urin in den ersten 48 Stunden beträgt 66% bzw. 24% der Dosis. Renale Clearance von Levetiracetam und Ucb L057 ist 0,6 bzw. 4,2 ml / min / kg, was anzeigt Levetiracetam wird durch glomeruläre Filtration, gefolgt von tubulärer Reabsorption, ausgeschieden, und der primäre Metabolit des Arzneimittels wird zusätzlich zur glomerulären Filtration auch durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden. Die Entfernung von Levetiracetam korreliert mit der Clearance von Kreatinin.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten T_1/2 erhöht sich um 40% und ist 10-11 Stunden, die mit einer eingeschränkten Nierenfunktion in dieser Kategorie von Menschen verbunden ist.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Clearance von Levetiracetam und seinem primären Metaboliten korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Daher wird Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz empfohlen, eine Dosis in Abhängigkeit von der Kreatinin-Clearance auszuwählen. Im anurischen terminalen Stadium der Niereninsuffizienz bei erwachsenen Patienten, T_1/2 ist 25 Stunden zwischen Dialyse-Sitzungen und 3,1 Stunden während der Dialyse. 51% von Levetiracetam werden während einer 4-stündigen Dialysesitzung entfernt.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion von leichter bis mäßiger Schwere treten keine signifikanten Veränderungen in der Clearance von Levetiracetam auf. Bei den meisten Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion mit gleichzeitigem Nierenversagen nimmt die Clearance von Levetiracetam um mehr als 50 ab%.

Kinder von 4 bis 12 Jahren

Bei Kindern wurde die Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Levetiracetam nicht untersucht. Nach pharmakokinetischen Parametern von Levetiracetam, Pharmakokinetik bei Erwachsenen nach intravenöser Verabreichung und Pharmakokinetik bei Kindern nach oraler Gabe, der Wert AUC (Fläche unter der Kurve) wird voraussichtlich nach intravenöser und oraler Verabreichung von Levetiracetam bei Kindern im Alter von 4 bis 12 Jahren vergleichbar sein. Nach einmaliger oraler Verabreichung von Levetiracetam (in einer Dosis von 20 mg / kg) an Kinder mit Epilepsie (im Alter von 6 bis 12 Jahren) betrug die Halbwertszeit von Levetiracetam 6,0 Stunden. Die Gesamtclearance von levetiracetam, gewichtsadjustiert, war ca. 30% höher als bei Erwachsenen mit Epilepsie.

Nach wiederholter oraler Verabreichung in einer Dosis von 20-60 mg / kg / Tag für Kinder mit Epilepsie (im Alter von 4 bis 12 Jahren) Levetiracetam schnell absorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird nach 0,5 bis 1,0 Stunden nach der Verabreichung erreicht. Die maximale Plasmakonzentration und -fläche unter der Kurve stieg linear und proportional zur Dosis an. Die Halbwertszeit beträgt ca. 5 Stunden. Die Gesamtclearance beträgt 1,1 ml / min / kg.

Indikationen:

Diese Dosierungsform kann als temporäre Alternative verwendet werden, wenn orale Dosierungsformen nicht möglich sind.

Als Monotherapie bei der Behandlung von:

Partielle Anfälle mit sekundärer Generalisierung oder ohne es bei Erwachsenen und Jugendlichen mit 16 Jahren mit neu diagnostizierter Epilepsie.

In der ergänzenden Therapie in der Behandlung:

partielle Anfälle mit sekundärer Generalisierung oder ohne es bei Erwachsenen und Kindern älter als 4 Jahre mit Epilepsie;
myoklonische Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahren mit juveniler myoklonaler Epilepsie;
primär-generalisierte konvulsive tonisch-klonische Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen über 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie.

Kontraindikationen:

- Überempfindlichkeit gegen Levetiracetam oder andere Pyrrolidon-Derivate sowie gegen alle Bestandteile des Arzneimittels;

- Kinder unter 4 Jahren (Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen).

Vorsichtig:

- Patienten im fortgeschrittenen Alter (über 65 Jahre);

- Lebererkrankung im Stadium der Dekompensation;

- Niereninsuffizienz.

Schwangerschaft und Stillzeit:

Schwangerschaft

In den Post-Marketing-Daten, die von mehreren prospektiven Schwangerschaftsregistern erhalten wurden, wurden mehr als 1.000 Monotherapie-Fälle mit Levetiracetam im ersten Trimester der Schwangerschaft aufgezeichnet. Im Allgemeinen deuten diese Daten nicht auf eine signifikante Zunahme des Risikos für schwere angeborene Fehlbildungen hin, obwohl ein teratogenes Risiko nicht vollständig ausgeschlossen werden kann. Eine Therapie mit mehreren Antiepileptika ist mit einem höheren Risiko für angeborene Fehlbildungen verbunden als eine Monotherapie, weshalb eine Monotherapie bei Schwangeren angemessener ist. Studien an Tieren haben die Reproduktionstoxizität von Levetiracetam gezeigt. Levetiracetam sollte nicht während der Schwangerschaft und bei Frauen mit konservierter Reproduktionsfunktion verschrieben werden, die keine Verhütungsmethode anwenden, außer bei klinischer Notwendigkeit.

Physiologische Veränderungen im Körper einer Frau während der Schwangerschaft können die Konzentration von Levetiracetam im Plasma beeinflussen. Während der Schwangerschaft nahm die Konzentration von Levetiracetam im Plasma ab. Diese Abnahme ist im dritten Trimester ausgeprägter (bis zu 60% der Baseline-Konzentration während des dritten Trimesters). Die Behandlung mit schwangeren Levetiracetam-Frauen sollte unter besonderer Aufsicht durchgeführt werden. Unterbrechungen der antiepileptischen Therapie können zu einer Verschlechterung des Krankheitsverlaufs führen, die die Gesundheit der fetalen Substanz beeinträchtigen kann.

Stillzeit

Levetiracetam wird in die Muttermilch ausgeschieden, daher wird das Stillen während der Behandlung mit dem Arzneimittel nicht empfohlen.

Wenn jedoch während der Fütterungsphase eine Behandlung mit Levetiracetam erforderlich ist, sollte das Risiko / Nutzen-Verhältnis der Behandlung im Verhältnis zur Bedeutung der Fütterung sorgfältig abgewogen werden.

Fruchtbarkeit

In Tierversuchen wurde keine Auswirkung auf die Fertilität gefunden. Klinische Daten zur Wirkung auf die Fertilität liegen nicht vor, das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Dosierung und Verabreichung:

Die Behandlung kann sowohl mit intravenöser als auch mit oraler Verabreichung begonnen werden.

Der Übergang von der oralen zur intravenösen Verabreichung und zurück kann unter Beibehaltung der Dosis und der Häufigkeit der Verabreichung erfolgen.

Eine Durchstechflasche mit Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 500 mg Levetiracetam (100 mg / ml).

Die Tagesdosis wird in zwei Dosen in der gleichen Dosis aufgeteilt.

Diese Darreichungsform ist nur für die intravenöse Verwendung bestimmt und vor der Verwendung muss das Konzentrat mit einem Lösungsmittel von mindestens 100 ml verdünnt werden; wird intravenös für 15 Minuten verabreicht.

Anleitung zur Vorbereitung und Dosierung der Lösung

Dosis	Menge der Zubereitung	Volumen des Lösungsmittels	Infusionszeit	Häufigkeit der Verabreichung	Tägliche Dosis
250 mg	2,5 ml (eine halbe Flasche mit 5 ml)	100 ml	15 Minuten	2 mal am Tag	500 mg / Tag
500 mg	5 ml (1 Flasche mit 5 ml)	100 ml	15 Minuten	2 mal am Tag	1000 mg / Tag
1000 mg	10 ml (2 Flaschen à 5 ml)	100 ml	15 Minuten	2 mal am Tag	2000 mg / Tag
1500 mg	15 ml (3 Flaschen à 5 ml)	100 ml	15 Minuten	2 mal am Tag	3000 mg / Tag

Folgende Lösungsmittel können verwendet werden:

- Lösung von Natriumchlorid 0,9% für Injektionen;

- Ringerlactat-Injektionslösung;

- 5% ige Dextroselösung zur Injektion.

Dieses Medikament ist ausschließlich für den einmaligen Gebrauch bestimmt; Die unbenutzte Lösung muss entsorgt werden.

Keppra®-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist mindestens 24 Stunden lang physikalisch verträglich und chemisch stabil, sofern es mit diesen Lösungsmitteln verdünnt und in Polyvinylchloridbeuteln bei kontrollierter Raumtemperatur von 15-25 ° C gelagert wird.

Verwenden Sie das Medikament nicht, wenn Sie die Farbe der Lösung oder das Auftreten von mechanischen Einschlüssen ändern.

Monotherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen über 16 Jahren

Die Behandlung sollte mit einer Dosis von 250 mg 2-mal täglich beginnen, die nach 2 Wochen 2-mal täglich auf 500 mg erhöht werden kann. In Zukunft kann diese Dosis je nach klinischem Ansprechen alle 2 Wochen um 250 mg 2-mal täglich erhöht werden. Die maximale Tagesdosis beträgt 1500 mg 2 mal täglich.

Im Rahmen der Komplementärtherapie bei Erwachsenen über 18 Jahren und Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) mit einem Körpergewicht von 50 kg und mehr

Die Behandlung sollte mit einer Dosis von 500 mg 2 mal täglich beginnen. Diese Dosis kann ab dem ersten Behandlungstag angewendet werden. Abhängig von der klinischen Reaktion und der Verträglichkeit des Medikaments kann die tägliche Dosis auf maximal 1500 mg zweimal täglich erhöht werden. Eine Änderung (erhöhen oder verringern) in einer Dosis von 500 mg zweimal täglich kann alle 2-4 Wochen erfolgen.

Dauer der Behandlung

Die klinische Erfahrung der Infusionsanwendung levetiracetam in der Periode, die 4 Tage übertritt, fehlt.

Abbruch der Behandlung

Wenn es notwendig ist, die Behandlung zu beenden, wird sie schrittweise durchgeführt (z. B. bei Erwachsenen und Jugendlichen mit einem Körpergewicht von mehr als 50 kg wird die Dosis alle zwei bis vier Wochen zweimal täglich um 500 mg reduziert; bei Kindern und Jugendlichen) Jugendliche mit einem Gewicht von weniger als 50 kg, wird die Dosis um nicht mehr als 10 mg / kg 2-mal täglich alle zwei Wochen reduziert).

Spezielle Populationen

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Ältere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten die Dosis anpassen (siehe Abschnitt "Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion").

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Tagesdosis sollte basierend auf den Indikatoren der Nierenfunktion angepasst werden.

Richtlinien für die Anpassung der Dosis für Erwachsene mit eingeschränkter Nierenfunktion sind in der folgenden Tabelle angegeben. Die Dosis wird basierend auf der Menge der Kreatinin-Clearance (CK) in ml / min ausgewählt. Für Erwachsene und Jugendliche mit einem Körpergewicht von 50 kg oder mehr kann der QC-Wert in ml / min auf der Grundlage des Serumkreatininspiegels (mg / dl) nach folgender Formel berechnet werden:

CK (ml / min) = [140 - Alter (Jahre)] x Körpergewicht (kg) (x 0,85 für Frauen) / 72 x QC_Serum (mg / dl)

Die QC wird dann hinsichtlich der Körperoberfläche korrigiert (PPT) nach folgender Formel:

KK (ml / min / 1,73 m²) = SC (ml / min) x 1,73 / PPT der Anlage (m²)

Dosisanpassung für Erwachsene und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mehr als 50 kg mit eingeschränkter Nierenfunktion

Niereninsuffizienz	KK (ml / min / 1,73 m²)	Dosierungsschema
Norm	>80	von 500 bis 1500 mg zweimal täglich
Leicht	50-79	von 500 bis 1000 mg zweimal täglich
Mäßig	30-49	250 bis 750 mg zweimal täglich
Schwer	<30	250 bis 500 mg zweimal täglich
Endstadium (Dialysepatienten)⁽¹⁾		von 500 bis 1000 mg einmal täglich⁽²⁾

⁽¹⁾ Am ersten Behandlungstag wird eine sättigende Dosis von 750 mg empfohlen.

⁽²⁾ Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 250-500 mg empfohlen.

Kinder mit Niereninsuffizienz Korrektur der Dosis von Levetiracetam sollte unter Berücksichtigung des Grades der Niereninsuffizienz gemacht werden, da die Clearance von Levetiracetam von der Funktion der Nieren abhängt. Diese Empfehlung basiert auf den Ergebnissen einer Studie an erwachsenen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.

Kreatinin - Clearance (ml / min / 1,73 m)²) kann anhand von Serumkreatinin (mg / dl) für Jugendliche und Kinder anhand der folgenden Formel (Schwarz-Formel) beurteilt werden:

KK (ml / min / 1,73 m²) = Höhe (cm) x ks / KK Serum (mg / dl)

ks= 0,55 für Kinder unter 13 Jahren und jugendliche Frauen; ks= 0,7 für jugendliche Männer.

Dosisanpassung für Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg mit eingeschränkter Nierenfunktion

Niereninsuffizienz	KK (ml / min / 1,73 m²)	Dosierungsschema
Niereninsuffizienz	KK (ml / min / 1,73 m²)	Kinder älter als 4 Jahre und Jugendliche mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg
Norm	>80	10-30 mg / kg (0,10 - 0,30 ml / kg) zweimal täglich
Leicht	50-79	10-20 mg / kg (0,10 - 0,20 ml / kg) zweimal täglich
Mäßig	30-49	5-15 mg / kg (0,05-0,15 ml / kg) zweimal täglich
Schwer	<30	5-10 mg / kg (0,05-0,10 ml / kg) zweimal täglich
Endstadium (Dialysepatienten)		10-20 mg / kg (0,10-0,20 ml / kg) einmal täglich ⁽¹⁾⁽²⁾

⁽¹⁾Am ersten Behandlungstag wird eine Sättigungsdosis von 15 mg / kg (0,15 ml / kg) empfohlen.

⁽²⁾Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 5-10 mg / kg (0,05-0,10 ml / kg) empfohlen,

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Patienten mit einer Leberfunktionsstörung von leichter und mittlerer Schwere der Korrektur des Dosierungsregimes sind nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion kann der Grad der Abnahme der Kreatinin-Clearance nicht vollständig die Schwere des Nierenversagens widerspiegeln. In solchen Fällen, wenn die Kreatinin-Clearance <60 ml / min / 1,73 m ist² Es wird empfohlen, die tägliche Dosis um 50% zu reduzieren.

Kinder

Der Arzt sollte je nach Alter, Gewicht und Dosierung die am besten geeignete Darreichungsform, Darreichungsform und Dosierung wählen.

Monotherapie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Keppra® bei Kindern und Jugendlichen unter 16 Jahren in Monotherapie ist nicht erwiesen. Keine Daten verfügbar.

Zusätzliche Therapie bei Kindern von 4 bis 11 Jahren und Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg

Die anfängliche therapeutische Dosis beträgt 10 mg / kg zweimal täglich. Die Dosis kann je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit zweimal täglich auf 30 mg / kg erhöht werden. Die Dosis kann alle zwei Wochen zweimal täglich um nicht mehr als 10 mg / kg verändert (erhöht oder erniedrigt) werden. Die minimale effektive Dosis sollte verwendet werden. Kinder mit einem Körpergewicht von 50 kg oder mehr sollten die gleiche Dosis wie Erwachsene verwenden.

Angesagt Kinder und Jugendliche Dosierung:

Körpermasse	Anfangsdosis: 10 mg / kg zweimal täglich	Maximale Dosis: 30 mg / kg 2 mal am Tag
15 kg⁽¹⁾	150 mg zweimal täglich	450 mg zweimal täglich
20 kg⁽¹⁾	200 mg zweimal täglich	600 mg zweimal täglich
25 kg	250 mg zweimal täglich	750 mg zweimal täglich
Ab 50 kg⁽²⁾	500 mg zweimal täglich	1500 mg zweimal täglich

⁽¹⁾Bei Kindern mit einem Körpergewicht von 25 kg oder weniger ist es vorzuziehen, die Behandlung mit Keppra-Lösung für die Einnahme von 100 mg / ml zu beginnen.

⁽²⁾ Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von 50 kg oder mehr sollten die gleiche Dosis wie Erwachsene einnehmen.

Zusätzliche Therapie bei Säuglingen und Kindern unter 4 Jahren

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Keppra® in Form eines Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung bei Säuglingen und Kindern unter 4 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

Die bisher verfügbaren Daten sind in den Abschnitten "Nebenwirkung" und "Pharmakokinetik" aufgeführt, aber es gibt keine Empfehlungen für die Wahl der Dosierung.

Nebenwirkungen:

Überblick über das Sicherheitsprofil

Das folgende Profil unerwünschter Ereignisse basiert auf einer Analyse der Ergebnisse von placebokontrollierten Studien zu allen untersuchten Indikationen sowie auf den Erfahrungen mit der Anwendung von Levetiracetam nach Markteinführung. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Nasopharyngitis, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Müdigkeit und Schwindel.Das Sicherheitsprofil von Levetiracetam ist im Allgemeinen für verschiedene Altersgruppen (Erwachsene und Kinder) und zugelassene Indikationen für die Anwendung bei Epilepsie ähnlich.

Unerwünschte Reaktionen sind unten für Systeme und Organe und die Häufigkeit des Auftretens aufgeführt: sehr oft (≥1 / 10); oft (≥1 / 100, <1/10); selten (≥1 / 1.000, <1/100); selten (≥1 / 10.000, <1/1 000) und sehr selten (<1/10 000).

Infektionen und Invasionen

Häufig: Nasopharyngitis

Selten: Infektion

Auf Seiten des Blut- und Lymphsystems

Selten: Thrombozytopenie, Leukopenie

Selten: Agranulozytose, Panzytopenie, Neutropenie

Vom Immunsystem

Selten: Arzneimittelallergie mit Eosinophilie und systemischen Manifestationen (DRESS-Syndrom), Überempfindlichkeit (einschließlich Angioödem und Anaphylaxie)

Von der Seite des Stoffwechsels und der Ernährung

Häufig: Anorexie

Selten: Gewichtszunahme, Gewichtsverlust

Selten: Hyponatriämie

Psychische Störungen

Häufig: Depression, Feindseligkeit / Aggressivität, Angst, Schlaflosigkeit, Nervosität / Reizbarkeit

Selten: Suizidversuche, Suizidabsichten, psychotische Störungen, Verhaltensstörungen, Halluzinationen, Wut, Verwirrung, Panikattacken, emotionale Labilität / Stimmungsschwankungen, Agitiertheit

Selten: Selbstmord, Persönlichkeitsstörung, Denkstörung

Aus dem Nervensystem

Häufig: Schläfrigkeit, Kopfschmerzen

Häufig: Krämpfe, Unausgeglichenheit, Schwindel, Lethargie, Zittern

Selten: Amnesie, Gedächtnisstörungen, gestörte Koordination / Ataxie, Parästhesien, verminderte Konzentration der Aufmerksamkeit

Selten: Choreoathetose, Dyskinesie, Hyperkinesie

Von der Seite des Sehorgans

Selten: Diplopie

Von der Seite des Hörorgans und labyrinthischen Störungen

Häufig: Schwindel

Auf Seiten des Atmungssystems die Organe des Thorax und des Mediastinums

Häufig: Husten

Aus dem Magen-Darm-Trakt

Häufig: Bauchschmerzen, Durchfall, Verdauungsstörungen, Erbrechen, Übelkeit

Selten: Pankreatitis

Aus der Leber und den Gallenwegen

Selten: Änderung in funktionellen Leberproben

Selten: Leberversagen, Hepatitis

Von der Seite der Nieren und der Harnwege

Selten: akutes Nierenversagen

Aus der Haut und dem Unterhautgewebe

Häufig: Ausschlag

Selten: Alopezie, Ekzeme, Juckreiz

Selten: toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme

Vom Muskel-Skelett- und Bindegewebe

Selten: Muskelschwäche, Myalgie

Allgemeine Störungen

Häufig: Asthenie / Müdigkeit

Verletzungen und Komplikationen der Manipulation

Selten: Unfallschaden

Beschreibung der einzelnen Nebenwirkungen

Das Risiko für Anorexie ist bei gleichzeitiger Anwendung von Levetiracetam und Topiramat höher.

In einer Reihe von Fällen von Alopezie wurde eine Haarwiederherstellung nach der Entfernung von Levetiracetam beobachtet.

In einigen Fällen von Panzytopenie wurde eine Knochenmarksdepression aufgezeichnet.

Kinder

In placebo-kontrollierten und offenen fortgeschrittenen Studien wurde Levetiracetam mit 190 Patienten im Alter von 1 Monat bis 4 Jahren behandelt. Sechzig von ihnen erhielten Levetiracetam in placebokontrollierten Studien. In placebo-kontrollierten und offenen fortgeschrittenen Studien wurde Levetiracetam mit 645 Patienten im Alter von 4 bis 16 Jahren behandelt. 233 von ihnen erhalten Levetiracetam in placebokontrollierten Studien. Die Daten für beide Altersgruppen werden durch die Ergebnisse der Anwendung von Levetiracetam in der Post-Marketing-Phase ergänzt.

Darüber hinaus in der Post-Marketing-Sicherheitsstudie Levetiracetam erhielten 101 Säuglinge unter dem Alter von 12 Monaten. Mit der Anwendung von Levetiracetam bei Säuglingen mit Epilepsie im Alter von weniger als 12 Monaten gab es keine neuen Sicherheitsrisiken.

Das Sicherheitsprofil von Levetiracetam ist in der Regel für verschiedene Altersgruppen und zugelassene Anwendungsgebiete für Epilepsie vergleichbar. Das Sicherheitsprofil von Kindern in placebokontrollierten klinischen Studien war vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil von Levetiracetam bei Erwachsenen, mit Ausnahme von Verhaltensstörungen und psychischen Störungen, die bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen auftraten.

Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 16 Jahren im Vergleich zu anderen Altersgruppen und Sicherheitsprofil im Allgemeinen oft nach unerwünschten Reaktionen aufgezeichnet: Erbrechen (sehr oft 11,2%), Agitiertheit (oft 3,4%), Veränderlichkeit der Stimmung (oft 2,1%), emotional Labilität (oft 1,7%), Aggressivität (oft 8,2%), Verhaltensstörungen (oft 5,6%) und Lethargie (oft 3,9%).

Bei Kindern im Alter von 1 Monat bis 4 Jahren, verglichen mit anderen Altersgruppen und dem Sicherheitsprofil insgesamt, wurden die folgenden Nebenwirkungen häufiger aufgezeichnet: Reizbarkeit (sehr häufig 11,7%) und Koordinationsstörung (häufig 3,3%).

In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersuchte das Sicherheitsprofil von Kindern die kognitiven und neuropsychologischen Wirkungen von Keppra® bei Kindern im Alter von 4-16 Jahren mit partiellen Anfällen. Aus der Studie wurde gefolgert, dass sich das Medikament Keppra® im Vergleich zu Placebo (nicht unterlegen) in Bezug auf Änderungen in der Anzahl der Punkte in den Abschnitten "Aufmerksamkeit und Gedächtnis" und "Kombiniertes Screening-Gedächtnis" R-Skala (Leiter-R) bei Patienten, bei denen eine Studie gemäß dem Protokoll durchgeführt wurde.

Als Ergebnis der Analyse des Verhaltens- und Emotionszustandes mit Hilfe eines validierten Tools - dem Achenbach-Fragebogen (Achenbach) zeigte sich in der Patientengruppe, die Keppra® einnahm, aggressives Verhalten.Patienten, die Keppra® während der Langzeitbeobachtung in der offenen Phase der Studie einnahmen, zeigten jedoch keine Verschlechterung des Verhaltens- und Emotionsstatus, insbesondere verschlechterten sich die Anzeichen aggressiven Verhaltens im Vergleich zum Ausgangswert nicht.

Überdosis:

Symptome: Benommenheit, Agitiertheit, Aggressivität, Bewusstseinsbeeinträchtigung, Atemdepression, Koma.

Behandlung: Es gibt kein spezifisches Antidot für Levetiracetam. Die Behandlung einer Überdosierung ist symptomatisch und kann eine Hämodialyse umfassen. Die Effizienz der Ausscheidung in der Hämodialyse für Levetiracetam beträgt 60%, für seinen primären Metaboliten - 74%.

Interaktion:

Antiepileptika

Die Ergebnisse von klinischen Vorregistrierungsstudien bei Erwachsenen zeigten, dass Levetiracetam beeinflusst nicht die Plasmakonzentration bekannter Antiepileptika (Phenytoin, Carbamazepin, Valproinsäure, Phenobarbital, Lamotrigin, Gabapentin und Primidon) und diese Antiepileptika beeinflussen nicht die Pharmakokinetik von Levetiracetam.

Wie bei Erwachsenen liegen die Daten zugunsten klinisch bedeutsamer Arzneimittelinteraktionen bei Kindern, die eine Behandlung erhalten Levetiracetam in einer Dosis bis zu 60 mg / kg / Tag fehlen.

Die retrospektive Analyse pharmakokinetischer Interaktionen bei Kindern und Jugendlichen mit Epilepsie (4 bis 17 Jahre) bestätigte, dass die Anwendung einer Levetiracetam-oralen Begleittherapie keinen Einfluss auf die Gleichgewichtskonzentration im Serum von gleichzeitig eingenommenem Carbamazepin und Valproat hatte. Nach vorliegenden Daten ist die Clearance von Levetiracetam bei Kindern, die mit enzyminduzierenden Antiepileptika behandelt werden, um 20% höher. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Probenecid

Es wurde gezeigt, dass Probenecid, ein tubulärer Sekretionsblocker (500 mg 4-mal / Tag), die renale Clearance des Hauptmetaboliten von Levetiracetam hemmt, nicht jedoch von Levetiracetam selbst. Trotzdem bleibt die Konzentration dieses Metaboliten gering.

Methotrexat

Bei gleichzeitiger Anwendung von Levetiracetam und Methotrexat wurde festgestellt, dass die Clearance von Methotrexat abnimmt, was zu einer Erhöhung der Methotrexat-Konzentration im Blut auf potentiell toxische Werte oder eine Verlängerung der Dauer der Aufrechterhaltung dieser Konzentration führt. Patienten, die beide erhielten Medikamente sollten den Spiegel von Methotrexat und Levetiracetam im Blutplasma überwachen.

Orale Kontrazeptiva und andere pharmakokinetische Wechselwirkungen

Levetiracetam in einer täglichen Dosis von 1000 mg hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel); und verändert auch nicht die endokrine Funktion (luteinisierendes Hormon und Progesteron).

Levetiracetam in einer Tagesdosis von 2000 mg verändert die Pharmakokinetik von Digoxin und Warfarin nicht; und ändert nicht die Prothrombinzeit.

Digoxin, orale Kontrazeptiva und Warfarin beeinflussen nicht die Pharmakokinetik von Levetiracetam.

Alkohol

Zur Wechselwirkung von Levetiracetam mit Alkohol liegen keine Daten vor.

Spezielle Anweisungen:

Beeinträchtigte Nierenfunktion

Patienten mit Nierenerkrankungen und dekompensierter Lebererkrankung wird empfohlen, vor der Behandlung die Nierenfunktion zu untersuchen. Wenn die Nierenfunktion beeinträchtigt ist, kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Selbstmord

Bei der Behandlung mit Antiepileptika, insbesondere Levetiracetam, gab es Berichte über abgeschlossene Selbstmorde, Suizidversuche, suizidales Denken und Verhalten. In einer Meta-Analyse randomisierter placebokontrollierter Studien zu Antiepileptika zeigte sich eine geringe Zunahme des Risikos, suizidal zu erkranken Denken und Verhalten wurde gefunden. Der Mechanismus zur Erhöhung des Risikos ist nicht bekannt.

Daher ist es bei der Behandlung mit Levetiracetam notwendig, die Anzeichen von Depression und (oder) suizidalem Denken und Verhalten zu überwachen und gegebenenfalls eine geeignete Behandlung durchzuführen. Patienten (und ihre Betreuer) müssen gewarnt werden, dass sie, wenn sie Anzeichen von Depression und / oder suizidalem Denken oder Verhalten zeigen, einen Arzt aufsuchen sollten.

Kinder

Die verfügbaren Daten zur Anwendung von Levetiracetam bei Kindern weisen auf einen fehlenden Einfluss dieses Arzneimittels auf Wachstum und Pubertät hin. Dennoch sind die langfristigen Auswirkungen auf die Lernfähigkeit, die geistige Leistungsfähigkeit, das Wachstum, die endokrine Funktion, die Pubertät und das gebärfähige Potential von Kindern unbekannt.

Hilfsstoffe

Die Zubereitung enthält 0,83 mmol (oder 19 mg) Natrium pro Ampulle. Dies sollte bei Patienten mit einer Diät mit Natriumrestriktion berücksichtigt werden.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:

Levetiracetam hat eine minimale oder mäßige Wirkung auf die Fähigkeit, Fahrzeuge und Kontrollmechanismen zu steuern. Aufgrund möglicher Unterschiede in der individuellen Empfindlichkeit können einige Patienten, insbesondere zu Beginn der Behandlung oder nach Erhöhung der Dosis, Benommenheit oder andere Symptome des zentralen Nervensystems entwickeln. Daher wird solchen Patienten geraten, bei der Durchführung von Aufgaben, die qualifizierte Fähigkeiten erfordern, z. B. beim Führen von Fahrzeugen oder beim Arbeiten mit Maschinen, Vorsicht walten zu lassen. Patienten sollten so lange nicht fahren oder mit Maschinen arbeiten, bis sie sicher sind, dass ihre Fähigkeit, die oben genannten Aufgaben zu erfüllen, nicht beeinträchtigt wird.

Formfreigabe / Dosierung:Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 100 mg / ml.

Verpackung:

5 ml der Lösung in einem Glasfläschchen, verschlossen mit einem Teflonstopfen, aufgerollt mit einer Aluminiumkappe, die oben mit einer Polypropylenabdeckung beschichtet ist, was die Kontrolle der ersten Öffnung ermöglicht.

5 Flaschen werden in ein Konturnetzpaket gelegt.

In einer Kartonschachtel werden 2 Konturverpackungen sowie die Gebrauchsanweisung eingelegt.

Lagerbedingungen:

Im dunklen Ort bei einer Temperatur von nicht mehr als 25 ° C

Von Kindern fern halten.

Haltbarkeit:

2 Jahre.

Verwenden Sie nicht nach dem Ablaufdatum.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:LP-000325

Datum der Registrierung:22.02.2011 / 22.07.2016

Haltbarkeitsdatum:Unbegrenzt

Der Inhaber des Registrierungszertifikats: YUSB Farma S.A. YUSB Farma S.A. Belgien

Hersteller: & nbsp;

Aesica Pharmaceuticals Srl Italien

Darstellung: & nbsp;YUSB FARMA LLC YUSB FARMA LLC Russland

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;25.09.2016

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Keppra® (Keppra®)