Wir beschreiben seltene Fälle von Milzrupturen, in einigen Fällen - mit tödlichem Ausgang, vor dem Hintergrund von G-CSF (Filgrastim). Angesichts dieser Daten wird eine sorgfältige Überwachung der Größe der Milz durch klinische Untersuchung (Palpation) und instrumentelle Methoden (z. B. Ultraschall) empfohlen. Bei Verdacht auf Milzruptur oder Splenomegalie bei Patientenbeschwerden oder gesunden Spendern bei Schmerzen im oberen linken Quadranten des Abdomens oder oberer Humerusregion ist eine gezielte Diagnostik erforderlich.
Nach der Literatur ist das Vorhandensein von Sichelzellenanämie und eine hohe Anzahl von Leukozyten ein ungünstiger prognostischer Faktor. Solche Patienten sollten regelmäßig einen Bluttest durchführen und die Möglichkeit der Entwicklung von Splenomegalie und Thrombose der Blutgefäße berücksichtigen.
Fälle von Sichelzellenkrisen werden gegen Filgrastim beschrieben, einige mit tödlichem Ausgang. Patienten mit Sichelzellenanämie sollten bei der Verschreibung von Neupogen® (Filgrastim) sorgfältig behandelt werden, wobei die Vorteile und möglichen Risiken sorgfältig zu bewerten sind.
Im Zusammenhang mit den häufigen Fällen von Thrombozytopenie bei Patienten, die erhalten FilgrastimEs wird empfohlen, die Anzahl der Thrombozyten sorgfältig zu überwachen. Bei Patienten mit Knochenpathologie, einschließlich derer mit Osteoporose, die über mehr als 6 Monate kontinuierlich mit Neupogen® behandelt werden, wird gezeigt, dass sie die Knochendichte kontrollieren.
Die Wirkung von Neupogen ® bei Patienten mit einer signifikant reduzierten Anzahl myeloischer Progenitorzellen ist nicht bekannt. Neupogen ® erhöht die Anzahl der Neutrophilen, indem es primär die Neutrophilen-Vorläuferzellen beeinflusst, daher kann bei Patienten mit reduziertem Gehalt an Vorläuferzellen (zB solche, die einer intensiven Strahlentherapie oder Chemotherapie unterzogen werden) der Grad der Zunahme der Anzahl der Neutrophilen steigen niedriger sein.
Die Wirkung der Neupogen ® -Präparation auf die "Graft-versus-Host" -Reaktion wurde nicht nachgewiesen.
Neupogen® enthält Sorbitol in einer Konzentration von 50 mg / ml. Es ist unwahrscheinlich, dass aufgrund einer Monotherapie mit Neupogen ® ausreichende Mengen an Sorbit dem Körper zugeführt werden, um eine toxische Reaktion zu entwickeln, aber Patienten mit einer erblichen Fruktose-Intoleranz sollten vorsichtig sein.
Treten Symptome wie Husten, Fieber und Dyspnoe auf, kombiniert mit radiologischen Daten in Form von Lungeninfiltraten und eingeschränkter Lungenfunktion, kann davon ausgegangen werden, dass sich ein Atemnotsyndrom bei Erwachsenen entwickelt. In diesem Fall sollte die Therapie mit dem Medikament abgebrochen werden und eine entsprechende Behandlung sollte verordnet werden.
a) Wachstum von bösartigen Zellen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Neupogen ® bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom und chronischer myeloischer Leukämie wurde nicht nachgewiesen, daher ist es bei diesen Erkrankungen nicht indiziert. Besondere Aufmerksamkeit sollte der Differentialdiagnose zwischen akuter myeloischer Leukämie und Blastenkrise der chronischen myeloischen Leukämie gelten.
Humanes G-CSF kann das Wachstum myeloider Zellen in vitro stimulieren. Ähnliche Wirkungen können in vitro und in einigen nichtmyeloiden Zellen beobachtet werden. Bei Patienten mit sekundärer akuter myeloischer Leukämie ist aufgrund der begrenzten Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit in diesem Fall eine sorgfältige Anwendung von Neipogen erforderlich.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Neupogen® bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie de novo unter 55 Jahren bei prognostisch günstigen zytogenetischen Faktoren (Translokation t (8; 21), t (15; 17), inv (16)) nicht wurde eingerichtet.
b) Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten
Leukozytose: weniger als 5% der Patienten, die Neupogen ® in Dosen von mehr als 0,3 Millionen Einheiten (3 μg / kg / Tag) erhielten, erhöhte sich die Anzahl der Leukozyten auf 100 × 109/ l und mehr. Es gibt keine Nebenwirkungen, die direkt mit einer solchen nicht beschriebenen Leukozytose in Verbindung stehen. In Anbetracht des möglichen Risikos einer hohen Leukozytose ist es während der Behandlung mit Neupogen ® jedoch notwendig, regelmäßig die Anzahl der Leukozyten zu bestimmen (zum Beispiel 2-3 mal pro Woche). Wenn nach dem Überschreiten des erwarteten Minimums die Anzahl der Leukozyten 50 × 10 übersteigt9/ l, sollte Neupogen® sofort abgesetzt werden.
Wenn Neupogen® zur Mobilisierung von PSKK verwendet wird, sollte seine Dosis reduziert oder vollständig eliminiert werden, wenn die Anzahl der Leukozyten 70x10 übersteigt9/ l.
Das Risiko einer hochdosierten Chemotherapie Bei der Behandlung von Patienten, die eine Hochdosis-Chemotherapie erhalten, ist besondere Vorsicht geboten, da keine Verbesserung des Outcomes von malignem Neoplasma beobachtet wurde, während erhöhte Dosen von Chemotherapeutika eine ausgeprägtere Toxizität aufweisen, einschließlich Hautreaktionen und Nebenwirkungen des kardiovaskulären Systems. Nerven- und Atmungssystem (cm Anweisungen für die Verwendung von bestimmten Chemotherapeutika).
Eine Monotherapie mit Neupogen® verhindert nicht die durch myelosuppressive Chemotherapie verursachte Thrombozytopenie und Anämie. Aufgrund der Möglichkeit, höhere Dosen der Chemotherapie zu verwenden (z. B. Volldosen gemäß den Schemata), kann der Patient einem größeren Risiko für Thrombozytopenie und Anämie ausgesetzt sein. Es wird empfohlen, regelmäßige Bluttests durchzuführen und die Anzahl der Thrombozyten und des Hämatokrit zu bestimmen. Besondere Vorsicht ist bei der Anwendung von Einkomponenten- oder kombinierten Chemotherapien geboten, die eine schwere Thrombozytopenie verursachen können.
Es wurde gezeigt, dass die Verwendung von Neupogen ® zur Mobilisierung von PSKC zu einer Abnahme des Grades und der Dauer von Thrombozytopenien führt, die sich als Folge einer myelosuppressiven oder myeloablativen Chemotherapie entwickelt haben.
c) Patienten mit THC
Umwandlung in Leukämie oder Präleukämie (myelodysplastisches Syndrom): Bei der Diagnose von TCN ist besondere Vorsicht geboten, um sie von anderen hämatologischen Erkrankungen wie Aplastische Anämie, Myelodysplasie und myeloische Leukämie zu unterscheiden. Vor der Behandlung sollte mit dem Vollblutbild und Bestimmung der Leukozyten-Thrombozytenzahlen durchgeführt werden, sowie morphologische Bild des Knochenmarks und Karyotyps erkunden.
Eine kleine Anzahl (3%) von Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie (Costman-Syndrom), die Neupogen® erhielten, hatte ein myelodysplastisches Syndrom und Leukämie. Myelodysplastisches Syndrom und Leukämie sind natürliche Komplikationen dieser Krankheit. Ihr Zusammenhang mit der Behandlung mit Neupogen ® ist unklar. Ungefähr 12% der Patienten mit anfänglich normaler Zytogenetik wiesen während einer zweiten Untersuchung Anomalien auf, einschließlich Monosomie. 7.Werdet ein Patient mit dem Costman-Syndrom zytogenetische Störungen entwickelt, sollten Nutzen und Risiken einer fortgesetzten Neupogen®-Therapie sorgfältig bewertet werden. Mit der Entwicklung von myelodysplastischem Syndrom oder Leukämie sollte Neupogen ® verworfen werden. Es ist noch nicht klar, ob die Langzeitbehandlung mit Neupogen® Patienten mit schwerer kongenitaler Neutropenie (Costman-Syndrom) für die Entwicklung von zytogenetischen Anomalien, myelodysplastischem Syndrom und Leukämie prädisponiert. Patienten mit Costman-Syndrom werden empfohlen, regelmäßig (etwa alle 12 Monate) morphologische und zytogenetische Untersuchungen des Knochenmarks durchzuführen.
Zytogenetische Störungen, Leukämie und Osteoporose wurden bei längerer Anwendung von Neupogen ® (> 5 Jahre) bei Patienten (9,1%) mit THC nachgewiesen. Die Assoziation dieser Phänomene mit der Verwendung der Droge ist nicht geklärt.
Blutformel: Die Anzahl der Thrombozyten sollte besonders während der ersten Wochen der Behandlung mit Neupogen® sorgfältig überwacht werden. Bei TCHN während der ersten Wochen der Anfangstherapie, ein klinischer Bluttest und die Anzahl der Thrombozyten werden 2 mal pro Woche, mit einem stabilen Zustand des Patienten - einmal im Monat.Wenn ein Patient Thrombozytopenie (die Anzahl der Thrombozyten stabil unter 100 x 109/ l) sollte der vorübergehende Entzug des Arzneimittels oder eine Verringerung der Dosis in Betracht gezogen werden. Es gibt auch andere Veränderungen in der Blutformel, die eine sorgfältige Überwachung erfordern, einschließlich Anämie und einem vorübergehenden Anstieg der Anzahl von myeloischen Progenitorzellen.
Andere: sollte solche Ursachen von vorübergehender Neutropenie als virale Infektionen ausschließen. Die Vergrößerung der Milz ist eine direkte Folge der Behandlung mit Neupogen®. In klinischen Studien zeigten 31% der Patienten mit THC eine Palpation mit Splenomegalie.In der Radiographie wird die Zunahme des Volumens bald nach dem Beginn der Behandlung festgestellt und neigt dazu, sich zu stabilisieren. Reduzieren der Dosis verlangsamt oder stoppt die Zunahme der Größe der Milz; Splenektomie kann bei 3% der Patienten erforderlich sein. Die Größe der Milz sollte regelmäßig durch Abtasten überwacht werden.
Eine kleine Anzahl von Patienten hatte Hämaturie und Proteinurie. Um diese Indikatoren zu überwachen, sollten Urintests regelmäßig durchgeführt werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels bei Neugeborenen und Patienten mit autoimmuner Neutropenie wurde nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt "Merkmale der Anwendung des Arzneimittels bei Schwangeren, Frauen während des Stillens, Kinder und Erwachsene mit chronischen Erkrankungen").
d) Patienten unter Mobilisierung von PSKK
Nach der Knochenmarktransplantation wird ein Bluttest durchgeführt und die Thrombozytenzahl wird dreimal pro Woche bestimmt. Mobilisierung: ein Vergleich der beiden empfohlenen Mobilisierungsmethoden (nur Filgrastim oder in Kombination mit einer myelosuppressiven Chemotherapie) wurden nicht bei demselben Patientenkontingent durchgeführt. Ein direkter Vergleich der Ergebnisse verschiedener Studien ist aufgrund der individuellen Unterschiede zwischen den Patienten schwierig, und auch aufgrund von Unterschieden zwischen den CD34 + -Werten, die durch Labortests erhalten wurden. Daher ist es schwierig, eine optimale Mobilisierungsmethode zu empfehlen. Die Wahl der Mobilisierungsmethode sollte in Abhängigkeit von den Gesamtzielen der Behandlung des Patienten erfolgen.
Vorbehandlung mit Zytostatika: Bei Patienten, die sich in der Vergangenheit einer aktiven myelosuppressiven Therapie unterzogen haben, kann PSMC nicht ausreichend bis zum empfohlenen Mindestwert (> 2,0 x 10) gesteigert werden6 CD34 + / kg) oder die Beschleunigung der Normalisierung der Thrombozytenzahl.
Einige Zytostatika haben eine besondere Toxizität für die Vorläuferzellen der Hämopoese und können ihre Mobilisierung nachteilig beeinflussen. Die Verwendung solcher Medikamente als Melphalan, Carmustin und Carboplatin für eine lange Zeit vor der Mobilisierung kann seine Schwere verringern. Jedoch ist die Verwendung von Melphalan, Carboplatin oder Carmustin zusammen mit dem Neupogen®-Präparat wirksam bei der Aktivierung von PSKK. Wenn es geplant ist, PSKK zu transplantieren, wird empfohlen, ihre Mobilisierung in einem frühen Stadium der Behandlung zu planen. Besondere Aufmerksamkeit sollte der Anzahl der Vorläuferzellen gewidmet werden, die bei solchen Patienten vor einer Hochdosis-Chemotherapie aktiviert werden. Wenn die Ergebnisse der Mobilisierung gemäß den oben genannten Kriterien nicht ausreichend sind, sollten alternative Behandlungen in Betracht gezogen werden, bei denen die Verwendung von Vorläuferzellen nicht erforderlich ist.
Beurteilung der Anzahl ("Ertrag") von peripheren Blutstammzellen: Bei der Bewertung der Anzahl von PSMCs, die bei Patienten mit Neupogen® mobilisiert wurden, sollte besonderes Augenmerk auf die Quantifizierungsmethode gelegt werden. Die Ergebnisse der durchflusszytometrischen Analyse der Anzahl der CD34 + Zellen unterscheiden sich je nach spezifischer Methodik und Sorgfalt anhand von Studien, die in anderen Laboratorien durchgeführt wurden, Empfehlungen zu ihrer Anzahl zu geben. Es besteht eine komplexe, aber stabile statistische Beziehung zwischen der Anzahl der CD34 + -Zellen, die in die Reinfusion injiziert werden, und der Normalisierungsrate der Thrombozytenzahl nach einer Hochdosis-Chemotherapie. Die Mindestmenge von PSKK, gleich oder größer als 2,0х106 CD34 + Zellen / kg, führt zu einer ausreichenden Erholung der hämatologischen Parameter. Die Menge, die diesen Wert überschreitet, scheint von einer schnelleren Normalisierung begleitet zu sein, die Menge ist geringer als die, die durch eine langsamere Normalisierung des Blutbildes angezeigt wird.
e) Mobilisierung von PSKC bei gesunden Spendern
Das Mobilisierungsverfahren für PSMC kommt nicht direkt gesunden Spendern zugute und sollte nur zum Zweck der allogenen Transplantation durchgeführt werden.
Verfahren zur Mobilisierung und Apherese von Zellen sollten in einem medizinischen Zentrum mit Erfahrung auf diesem Gebiet durchgeführt werden. Mobilisierung von PSCC ist nur möglich, wenn die Laborparameter eingehalten werden, hämatologische Parameter des Spenders, Auswahlkriterien, besonderes Augenmerk sollte auf das Vorhandensein von Infektionskrankheiten gelegt werden (siehe "Merkmale der Verwendung der Droge von Schwangeren, Frauen während der Stillzeit , Kinder und Erwachsene mit chronischen Erkrankungen ").
Transiente Leukozytose (Leukozyten mehr als 50х109/ l) wird bei 41% der gesunden Spender beobachtet. Transiente Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl unter 100x109/ l) nach der Ernennung von Filgrastim und die Durchführung der Leukapherese bei 35% der Spender beobachtet. Darüber hinaus 2 Fälle von Thrombozytopenie weniger als 50x109/ l nach dem Verfahren der Leukapherese.
Wenn mehr als eine Leukapherese erforderlich ist, muss die Anzahl der Thrombozyten vor jedem Aphereseverfahren überwacht werden, insbesondere wenn die Thrombozytenzahl weniger als 100 × 10 beträgt9/ l. Die Leukapherese wird nicht empfohlen, wenn die Anzahl der Thrombozyten weniger als 75x10 beträgt9/ l, mit der Ernennung von Antikoagulanzien oder bekannten Verstößen gegen Blutstillung.
Neupogen® sollte zurückgezogen werden oder seine Dosis sollte reduziert werden, wenn die Anzahl der Leukozyten mehr als 70x10 beträgt9/ l.
Bei gesunden Spendern ist es notwendig, alle Bluttestparameter vor ihrer Normalisierung regelmäßig zu überwachen.
Bei einzelnen Milzrupturen nach G-CSF-Gabe bei gesunden Spendern empfiehlt sich eine Kontrolle der Größe (Palpation, Ultraschall).
Es ist unmöglich, das Risiko eines Klons von bösartigen Tumorzellen auszuschließen. Im Zentrum der Apherese wird empfohlen, bei gesunden Spendern die Remotesicherheit des Medikaments systematisch zu überwachen.
Eine Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Neupogen ® bei gesunden Spendern unter 16 Jahren und über 60 Jahren wurde nicht durchgeführt.
Spezifische Anleitung für Empfänger von allogenem PSKK, erhalten mit Neupogen ®
Die Verwendung eines allogenen Transplantats kann mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer akuten oder chronischen "Graft-versus-Host" -Reaktion im Vergleich zur Knochenmarktransplantation verbunden sein.
f) Neutropenie bei HIV-Patienten
Mit einer sehr schnellen positiven Reaktion auf die Therapie ist eine signifikante Zunahme der Anzahl von Neutrophilen nach der Verabreichung der anfänglichen Dosen von Neupogen ® möglich. Bei der Behandlung mit Neupogen ® sollte während der ersten 2-3 Tage täglich ein gründlicher Bluttest (ACH, Anzahl der Erythrozyten, Thrombozyten usw.) durchgeführt werden, dann 2 mal pro Woche für die ersten 2 Wochen und jeden zweiten Tag Woche oder eine Woche während der Erhaltungstherapie. Bei der Durchführung der Erhaltungstherapie mit 300 mcg pro Tag, entsprechend dem alternierenden Schema, sind signifikante Schwankungen in der Menge der Neutrophilen möglich.
Unter Berücksichtigung der Schwankungen im Wert von AChN sollte zur Bestimmung der tatsächlichen maximalen Abnahme des AFN (Nadir) eine Blutentnahme durchgeführt werden, bevor die nächste Dosis des Arzneimittels verschrieben wird.
Eine Monotherapie mit Neupogen® verhindert nicht die durch myelosuppressive Chemotherapie verursachte Thrombozytopenie und Anämie. Aufgrund der Möglichkeit, höhere Dosen der Chemotherapie (z. B. Volldosen gemäß den Schemata) oder mehr von ihnen in Kombinationstherapie zu verwenden, kann der Patient einem größeren Risiko für Thrombozytopenie und Anämie ausgesetzt sein. Es wird empfohlen, regelmäßige Bluttests durchzuführen und die Anzahl der Thrombozyten und des Hämatokrit zu bestimmen.
Bei Patienten mit Infektionskrankheiten und Infiltration des Knochenmarks durch infektiöse Erreger (z. B. den Komplex Mycobacterium avium) oder bei einem Knochenmark (Lymphom) tumor, wird gleichzeitig mit einer Therapie gegen diese Erkrankungen eine Filgrastimtherapie verabreicht. Die Wirksamkeit von Neupogen ® bei der Behandlung von Neutropenie durch Infiltration des Knochenmarks durch infektiöse Agentien (Osteomyelitis) oder Tumorschädigung hat nicht festgelegt.
Merkmale des Drogenkonsums von Kindern und Erwachsenen mit chronischen Erkrankungen
Älteres Alter
Eine kleine Anzahl von älteren Patienten nahm an den Studien teil, es wurden keine speziellen Studien dieser Patientengruppe durchgeführt.
Spezielle Empfehlungen für Patienten im senilen Alter fehlen.
Eine Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Neupogen ® bei gesunden Spendern über 60 Jahre wurde nicht durchgeführt.
Kinder
Standardisierte zytotoxische Chemotherapieschemata: Die Sicherheits- und Wirksamkeitsprofile von Neupogen ® bei Kindern, die eine zytotoxische Chemotherapie erhielten, unterschieden sich nicht von denen bei Erwachsenen.
Patienten nach myelosuppressiver oder myeloablativer Therapie mit autologer Transfusion von PSKK: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Neupogen ® bei gesunden Spendern unter 16 Jahren wurde nicht untersucht.
Patienten mit TCN und onkologischen Erkrankungen: Wirksamkeit und Sicherheit von Neupogen bei Neugeborenen, die an TCN leiden, sind nicht erwiesen. Häufige angeborene, periodische oder idiopathische Neutropenie (AFN kleiner oder gleich 0,5 × 109/ l) ist ein Hinweis auf eine längere Anwendung von Neupogen® bei Kindern mit schweren oder wiederkehrenden Infektionen in der Anamnese, um die Anzahl der Neutrophilen zu erhöhen und die Häufigkeit und Dauer der mit einer Infektion verbundenen Komplikationen zu verringern (siehe Abschnitt Indikation).
In klinischen Studien wurde die Wirksamkeit von Neupogen ® bei Patienten unter 18 Jahren mit TCN und onkologischen Erkrankungen nachgewiesen. Das Profil der Arzneimittelsicherheit bei Kindern bei der Behandlung von TCN unterschied sich nicht von dem bei Erwachsenen.
Empfehlungen für die Dosierung für Kinder im gleichen Alter sind die gleichen wie für Erwachsene, die myelosuppressive zytotoxische Chemotherapie erhalten.
Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz
Eine Dosisanpassung ist bei Patienten mit schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz nicht erforderlich, da ihre pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Parameter denen von gesunden Probanden ähnelten.
Gebrauchsanweisung, Handhabung und Zerstörung
Vermeiden Sie starkes Schütteln.
Vor der Anwendung sollte die Neupogen®-Lösung auf Fremdpartikel untersucht werden. Erlaubt, eine Lösung nur ohne Anwesenheit von fremden sichtbaren Partikeln einzuführen.
Fläschchen und Spritzen mit Neupogen® sind nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Das Vorhandensein von Drogen in der Umwelt sollte minimiert werden. Entsorgen Sie Neupogen® nicht im Abwasser oder im Hausmüll. Wenn möglich, müssen spezielle Systeme für die Entsorgung von Arzneimitteln verwendet werden.