Interfast - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Substance activeSaquinavirSaquinavir

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Forme de dosage: & nbspcomprimés pelliculés

Composition:

Substance active: Saquinavir 500 mg

(Sous la forme de mesquinate de saquinavir 571,5 mg)

Excipients

Coeur: Hypromellose 4,0 mg, amidon carboxyméthylé de sodium (primogel) 45,0 mg, copovidone 38,0 mg, dioxyde de silice colloïdal 10,0 mg, croscarmellose sodique 38,0 mg, stéarate de magnésium 8,0 mg, polysorbate 80 (jumeau 80) 3,5 mg, cellulose microcristalline 92,0 mg.

Coque de film hydrosoluble finie- 6,0 mg / 15,0 mg

(Composition du revêtement: hydroxypropylméthylcellulose (hypromellose) 11,13 mg, polyéthylèneglycol 6000 (Macrogol 6000) 2,145 mg, dioxyde de titane 0,525 mg, talc 0,345 mg, oxyde de fer rouge oxyde 0,21 mg, oxyde de fer oxyde jaune - 0,645 mg).

La description:

Comprimés recouverts d'une coquille de film, ovale sphérique, du brun clair au brun. Sur une coupe transversale une tablette de blanc ou de blanc avec une nuance de couleur jaunâtre.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antiviral [VIH]

ATX: & nbsp

J.05.A.E. Inhibiteurs de protéase

J.05.A.E.01 Saquinavir

Pharmacodynamique:

Mécanisme d'action

Un médicament antirétroviral, un inhibiteur de la protéase du VIH.

La protéase du VIH est l'enzyme virale la plus importante nécessaire au processus de clivage spécifique des polypeptides structuraux viraux Gag et Gag-Pol. Ces polypeptides viraux contiennent un site de clivage qui n'est reconnu que par la protéase du VIH et les protéases virales étroitement apparentées.

Le saquinavir, analogue structural de type peptide de ces sites de clivage, est un inhibiteur sélectif et réversible de la protéase du VIH, empêchant la formation de particules virales infectieuses complètes.

Activité antivirale in vitro

Le saquinavir présente une activité antivirale à la fois dans les souches de laboratoire et les isolats cliniques de VIH-1 avec des valeurs typiques EC50 et EC90 (concentrations inhibant 50% et 90% de l'activité protéase du VIH), allant de 1 à 10 nmol / ml et 5 à 50 nmol / ml, respectivement. L'activité antivirale du saquinavir in vitro a été évaluée sur la lignée cellulaire T infectée et dans des cultures primaires de lymphocytes et de monocytes humains. Une activité antivirale in vitro a été observée par rapport à un ensemble d'isolats du groupe M du VIH-1, sauf les clades B (A, AE, C, D, G, H) et le VIH-2 avec des valeurs EC50 de 0,3-2,5 nmol. / ml. En présence de 50% de sérum sanguin humain ou de glycoprotéine α1-acide (1 mg / ml), l'activité antivirale du saquinavir diminue en moyenne de 25 et 14 fois, respectivement.

Résistance au saquinavir

Activité antivirale par rapport au génotype et au phénotype initiaux

Des critères cliniques génotypiques et phénotypiques prédisant l'efficacité clinique du saquinavir additionné de ritonavir ont été obtenus après des analyses rétrospectives d'essais cliniques et l'analyse d'un grand groupe de patients hospitalisés.

Il a été montré que le phénotype initial vis-à-vis du saquinavir (changement de sensibilité par rapport à la référence, test de PhenoSense) est un facteur pronostique de la réponse virologique. La première diminution de la réponse virologique a été observée avec une diminution de sensibilité de plus de 2,3 fois. Une réponse virologique positive n'a pas été observée avec une diminution de la sensibilité de plus de 12 fois.

9 codons protéases ont été identifiés (L10F / I / M / R / V, I15A / V, K20I / M / R / T, L24I, I62V, G73S / T, V82A / F / S / T, I84V, L90M) associés. avec une diminution de la réponse virologique au saquinavir en association au ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour) chez des patients qui n'avaient pas saquinavir. La présence de 3 mutations ou plus a provoqué une réponse réduite au traitement par saquinavir / ritonavir.

La relation entre la quantité de ces mutations induites par le saquinavir et la réponse virologique a été confirmée dans un essai clinique indépendant impliquant une population de patients qui avaient déjà reçu un traitement plus intensif, y compris 54% des patients recevant précédemment saquinavir (p = 0,0133, voir le tableau 1). La mutation G48V, préalablement déterminée in vitro comme mutation spécifique du saquinavir, était initialement présente chez 3 patients. Tous ces patients n'ont reçu aucune réponse à la thérapie.

Tableau 1. Réponse virologique au saquinavir / ritonavir stratifié par le nombre de mutations initiales provoquant une résistance au saquinavir

montant	Patients hospitalisés		Analyse rétrospective de CI
mutations initiales,	Le nombre de patients non		Le nombre de patients non
conditionnel	précédemment traité		reçu / reçu plus tôt
résistance à	saquinavir		traitement avec saquinavir
saquinavir		Changement		Changement
	N = 138	concentration d'ARN du VIH-1 dans le plasma sanguin à 12-20 semaines par rapport à l'original	N = 1 14	concentration d'ARN du VIH-1 dans le plasma sanguin à 4 semaines par rapport à l'original
0	35	-2,24	2	-2,04
1	29	-1,88	3	-1,69
2	24	-1,43	14	-1,57
3	30	-0.52	28	-1,41
4	9	-0,18	40	-0,75
5	6	-0,11	17	-0,44
6	5	-0,30	9	0,08
7	0	-	1	0,24

* Echelle des mutations associées au saquinavir: L10F / I / M / R / V, I15A / V, K20I / M / R / T, L24I, I62V, G73S / T, V82A / F / S / T, I84V, L90M

Cancérogénicité

Il n'y avait aucune preuve d'activité cancérogène du saquinavir lorsqu'il était administré aux rats et aux souris pendant 2 ans. L'exposition du saquinavir dans le plasma (ASC) chez ces personnes était d'environ 37% et 85% de l'exposition au saquinavir chez les humains avec le saquinavir et le ritonavir à des doses de 1000/100 mg deux fois par jour.

Mutagénicité

Dans des études in vitro sur la mutagénicité et la génotoxicité (si nécessaire avec activation métabolique), il a été montré que saquinavir n'a pas d'activité mutagène sur les deux cellules bactériennes (test d'Ames) et sur les cellules de mammifères (cellules pulmonaires de hamsters chinois test V79 / HPRT avec hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase). Saquinavir ne provoque pas de mutations chromosomiques in vivo (test du micronoyau chez la souris) ou in vitro dans les lymphocytes humains, ni de lésions primaires de l'ADN in vitro (synthèse d'ADN réparatrice).

Impact sur la fertilité

Dans des études sur des rats, il n'y avait aucun effet négatif sur la fonction reproductrice et la fertilité aux valeurs d'exposition aux médicaments (ASC), d'environ 33% de l'exposition chez les humains prenant du saquinavir en association avec le ritonavir aux doses recommandées de 1000/100 mg 2 fois par jour

Tératogénicité

Dans des études sur des rats et des lapins, il n'y avait pas d'effet embryotoxique ou tératogène du saquinavir à des valeurs d'exposition (ASC) d'environ 32% chez les humains avec le saquinavir en association avec le ritonavir aux doses recommandées de 1000/100 mg deux fois par jour.

Pharmacocinétique

Succion

En prenant une dose unique de 600 mg après avoir pris des aliments riches en calories, la biodisponibilité absolue du saquinavir est de 4%, variant de 1% à 9%. La biodisponibilité la plus probable est limitée par une combinaison de l'effet d'absorption incomplète et d'un métabolisme prononcé du «premier passage» à travers le foie. Il a été montré que le pH ne joue pas un grand rôle dans une augmentation significative de la biodisponibilité après avoir mangé.

Lors de la prise de doses multiples après les repas (25-600 mg 3 fois par jour), l'exposition au saquinavir a été plus élevée (50 fois) qu'avec une augmentation proportionnelle de la dose (24 fois). Après administration répétée de saquinavir (600 mg 3 fois par jour) chez les patients infectés par le VIH, l'aire sous la courbe concentration-temps à l'état d'équilibre (AUC) est 2,5 fois plus élevée (intervalle de confiance à 95%, 1,6-3,8) une seule dose.

Chez les volontaires sains, l'ASC après la prise de 600 mg de saquinavir à jeun était de 24 ng * h / ml (coefficient de variation de 33%), après ingestion (48 g de protéines, 60 g de glucides, 57 g de lipides, 1006 kcal) * h / ml (coefficient de variation de 35%).

L'apport alimentaire augmente la concentration maximale de saquinavir de 3,0 ng / ml à 35,5 ng / ml et le temps qu'il passe de 2,4 à 3,8 heures. Cet effet de la nourriture continue pendant 2 heures après avoir mangé. Par conséquent, la prise de saquinavir doit être effectuée au plus tard 2 heures après avoir mangé.

La diarrhée n'affecte pas l'absorption du saquinavir, et le médicament lui-même n'affecte pas les paramètres de l'absorption gastro-intestinale.

Le saquinavir est un substrat de la protéine multi-résistante MDR1 (P-glycoprotéine).

Distribution

Le saquinavir est bien distribué dans les tissus. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre après administration intraveineuse de 12 mg est de 700 L (le coefficient de variation est de 39%). La communication avec les protéines plasmatiques - 98%, ne dépend pas de la concentration du médicament (15-700 ng / ml). Saquinavir (lorsqu'il est pris 600 mg 3 fois par jour) n'est pas détecté dans le liquide céphalo-rachidien. Métabolisme

Exposé à un métabolisme hépatique important. Le métabolisme rapide en dérivés inactifs mono- et di-hydroxylés est médié par le système du cytochrome P450 et est réalisé par l'isoenzyme CYP3A4, qui représente plus de 90% du métabolisme hépatique (études in vitro). Après l'introduction intraveineuse, 66% du saquinavir circulant est retrouvé inchangé, le reste étant des métabolites, ce qui correspond au métabolisme extensif du «premier passage» hépatique.

La clairance systémique après perfusion intraveineuse de 6, 36 et 72 mg de saquinavir est élevée et est de 1,14 l / h / kg (coefficient de variation de 12%), ce qui dépasse légèrement le débit sanguin hépatique. La demi-vie du médicament à partir du corps est de 7 heures.

Excrétion

4 jours après l'admission ¹⁴On trouve du c-saquinavir par voie orale (600 mg) de 88% et 1% de radioactivité dans les fèces et l'urine, respectivement.

4 jours après l'administration intraveineuse ¹⁴C-saquinavir (10,5 mg) 81% et 3% de radioactivité sont trouvés dans les fèces et l'urine, respectivement.

Après l'ingestion de 13% du plasma en circulation saquinavir a été présenté inchangé, le reste - sous la forme de métabolites.

Pharmacocinétique dans des groupes cliniques spéciaux

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du saquinavir chez les patients atteints d'insuffisance rénale n'a pas été étudiée.

Insuffisance hépatique

L'effet de la dysfonction hépatique sur la pharmacocinétique d'équilibre du saquinavir en association avec le ritonavir a été étudié avec la participation de patients infectés par le VIH (N = 7) avec un trouble modéré de la fonction hépatique (grade B (7-9 points) sur Child-Pugh. échelle). Cette étude a inclus un groupe témoin de patients infectés par le VIH (N = 7) avec une fonction hépatique normale, correspondant aux patients étudiés par l'âge, le sexe, le poids corporel et la consommation de tabac. Chez les patients infectés par le VIH présentant une altération modérée de la fonction hépatique, la moyenne (% coefficient de variation) de l'ASC_0-12et C_maxle saquinavir était de 24,3 (102%) mg * h / mL et de 3,6 (83%) mg / mL, respectivement.Les valeurs correspondantes dans le groupe témoin étaient de 28,5 (71%) mg * h / ml et de 4,3 (68%) mg / ml. Concernant l'AUC_0-12et C_max la moyenne géométrique des paramètres pharmacocinétiques chez les patients présentant une insuffisance hépatique aux paramètres pharmacocinétiques des patients présentant une fonction hépatique normale (intervalle de confiance à 90%) était de 0,7 (0,3-1,6), ce qui suggère une diminution d'environ 30% de l'exposition pharmacocinétique avec altération de la fonction hépatique. Chez les patients infectés par le VIH avec facultés affaibliesm La fonction hépatique du degré moyen d'ajustement posologique du saquinavir n'est pas nécessaire (voir la section «Instructions spéciales»).

Sol

Non identifiémais l'effet du sexe sur la pharmacocinétique du saquinavir avec un seul apport oral de 600 mg chez des volontaires sains. Dans une étude sur la bioéquivalence du saquinavir dans des capsules à 200 mg et des comprimés enrobés, 500 mg en association avec le ritonavir, une exposition plus élevée au saquinavir chez la femme (ASC à 56%, C_max de 26%), quel que soit le poids corporel et l'âge. Des différences cliniquement significatives dans l'efficacité et l'innocuité du schéma posologique enregistré du saquinavir chez les hommes et les femmes n'ont pas été identifiées. Le traitement par le saquinavir associé au ritonavir à des doses de 1000/100 mg s'est révélé sûr et efficace chez les deux sexes.

Course

L'influence de la race sur la pharmacocinétique du saquinavir n'a pas été étudiée.

Âge

L'étude des paramètres ophaspharmacokinétiques chez les enfants de moins de 16 ans et les adultes de plus de 65 ans n'a pas été menée.

Les indications:Dans le cadre d'une thérapie combinée avec le ritonavir et d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement de patients adultes infectés par le VIH-1.

Contre-indications

Hypersensibilité au saquinavir ou à tout autre composant du médicament, le ritonavir.

L'accueil simultané de terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, amiodarone, flécaïnide, propafénone, clarithromycine (arythmies potentiellement mortelles); rifampicine (toxicité hépatocellulaire sévère); alfuzosine (hypotension artérielle); Quetiapine (risque de développement de coma); dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergométrine (toxicité aiguë); simvastatine, lovastatine (rhabdomyolyse); triazolama, midazolam pour l'administration orale (sédation prolongée / excessive).

Insuffisance hépatique sévère.

Enfants de moins de 16 ans

Le saquinavir en association avec le ritonavir est contre-indiqué chez les patients présentant:

- congénitale ou documentée par l'allongement de l'intervalle QT acheté;

- des troubles électrolytiques, en particulier avec une hypokaliémie non corrigée;

- avec l'utilisation simultanée avec le nelfinavir, le lopinavir, les antidépresseurs tricycliques, l'érythromycine, le sildénafil, le tadalafil, le vardénafil;

- lorsqu'il est utilisé avec d'autres médicaments qui ont à la fois une interaction pharmacocinétique et la capacité d'allonger les intervalles QT et / ou PR (voir «Interactions avec d'autres médicaments»);

- avec une bradycardie cliniquement significative, une insuffisance cardiaque avec une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche, une arythmie symptomatique dans l'anamnèse.

Soigneusement:

Âge des personnes âgées (plus de 60 ans).

Insuffisance rénale sévère.

Troubles de la fonction hépatique de degré léger et moyen.

Le saquinavir en association avec le ritonavir doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une cardiopathie structurelle concomitante, une altération de la conduction cardiaque, une cardiopathie coronarienne ou une cardiomyopathie. Saquinavir en association avec le ritonavir avec d'autres médicaments ayant une action prolongée connue pour les intervalles QT et PR, ne doit être utilisé qu'avec une extrême prudence si cela est absolument nécessaire.

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Les expériences sur des animaux n'indiquent pas un effet dommageable direct ou indirect du saquinavir sur le développement d'un embryon ou d'un foetus, la grossesse, le développement périnatal et postnatal. L'expérience de l'utilisation clinique du médicament chez les femmes enceintes est limitée. Lorsque le saquinavir a été utilisé en association avec d'autres médicaments antirétroviraux chez les femmes enceintes, il a rarement été rapporté des malformations congénitales, des anomalies congénitales et d'autres troubles non accompagnés d'anomalies congénitales.

Pendant la grossesse saquinavir Doit être utilisé seulement si le bénéfice possible pour la mère dépasse le risque potentiel pour le fœtus.

Période d'allaitement

Données obtenues chez l'animal et chez l'homme concernant la pénétration possible du saquinavir dans le lait maternel, no. Il n'est pas possible d'évaluer les effets secondaires possibles du saquinavir chez les nourrissons; par conséquent, l'allaitement doit être interrompu avant le traitement par le saquinavir. Les femmes infectées par le VIH ne sont pas recommandées d'allaiter pour éviter la transmission du virus VIH à l'enfant.

Dosage et administration:

Le saquinavir est administré uniquement en association avec le ritonavir! Il est recommandé de suivre strictement le régime prescrit de prendre des médicaments. À l'intérieur, pendant ou au plus tard 2 heures après avoir mangé.

Schéma posologique standard

Adultes et adolescents de plus de 16 ans:

- en association avec le ritonavir (régime amélioré): saquinavir 1000 mg deux fois par jour et 100 mg de ritonavir deux fois par jour en association avec d'autres médicaments antirétroviraux; saquinavir et ritonavir prendre à l'intérieur en même temps et au plus tard 2 heures après avoir mangé;

- en association avec d'autres inhibiteurs de la protéase du VIH: Pour vous familiariser avec les doses recommandées et les effets secondaires possibles d'autres médicaments antirétroviraux, des instructions pour leur utilisation doivent être étudiées.

Dosage dans des cas spéciaux

En cas d'effets toxiques graves, le traitement par saquinavir doit être arrêté. En raison de l'augmentation possible des concentrations plasmatiques en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (par exemple avec le ritonavir), la dose d'inhibiteurs de la protéase du VIH peut devoir être modifiée.

Dosage dans des groupes de patients spéciaux

Grossesse et période d'allaitement

Femmes enceintes saquinavir Doit être utilisé seulement si le bénéfice possible pour la mère dépasse le risque potentiel pour le fœtus.

L'allaitement doit être interrompu avant le traitement par le saquinavir (voir la section «Grossesse et allaitement»).

Patients avec insuffisance hépatique

Chez les patients infectés par le VIH présentant un handicap du foie moyen, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de saquinavir. Une insuffisance hépatique sévère est une contre-indication à la nomination du saquinavir.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Une petite partie du médicament est excrétée par les reins, il n'est donc pas nécessaire d'ajuster la dose initialement chez les patients présentant une insuffisance rénale (avec insuffisance rénale légère ou modérée). Cependant, les études chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère n'ont pas été menées et, par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l'utilisation du saquinavir chez ces patients.

Enfance

L'efficacité et la sécurité du saquinavir chez les enfants de moins de 16 ans n'ont pas été établies. L'expérience d'utilisation du saquinavir pendant l'enfance est limitée. Les données pour le régime posologique recommandé ne sont pas disponibles.

Âge des personnes âgées

L'expérience chez les patients de plus de 60 ans est limitée. Les données pour le régime posologique recommandé ne sont pas disponibles.

Effets secondaires:

Pour décrire la fréquence des effets indésirables associés au saquinavir et au ritonavir, on utilise les catégories suivantes: très souvent (> 1/10), souvent (> 1/100, <1/10), rarement (> 1/1000, <1/100), rarement (> 1/10000, <1/1000), très rarement (<1/10000).

De la part du système sanguin et de l'hémopoïèse: très souvent une thrombocytopénie; souvent - anémie, lymphocytopénie, leucocytopénie; rarement - neutropénie.

Depuis les organes des sens: Rarement - vision altérée.

Du système immunitaire: souvent - des réactions d'hypersensibilité.

Troubles de la nutrition et du métabolisme: souvent - diabète, anorexie, augmentation de l'appétit; peu fréquent - une diminution de l'appétit.

De la sphère psychique: souvent - diminution de la libido, troubles du sommeil.

Du système nerveux: souvent - le mal de tête, la neuropathie périphérique, la paresthésie, le vertige, les changements dans le goût, rarement - la somnolence, les convulsions.

Du système respiratoire: souvent - essoufflement.

De la part des organes du tractus gastro-intestinal: très souvent - diarrhée, nausée; souvent - ballonnements, vomissements, flatulences, douleurs abdominales, douleurs dans le haut de l'abdomen, constipation, sécheresse de la bouche, indigestion, éructations, lèvres sèches, selles non formées; rarement, pancréatite.

De la part des organes du système hépatobiliaire: rarement - la jaunisse, l'hépatite.

A partir des indicateurs de laboratoire: très souvent - augmentation de l'activité de l'alanine aminotransférase (ALT) et de l'aspartate aminotransférase (ACT), hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, augmentation des lipoprotéines de basse densité; souvent - l'augmentation de l'activité de l'amylase, la concentration de la bilirubine, la créatinine.

Du côté des reins et des voies urinaires: rarement - une violation de la fonction rénale.

De la peau et de la graisse sous-cutanée: lipodystrophie souvent acquise, alopécie, peau sèche, eczéma, lipoatrophie, éruption cutanée, démangeaisons; rarement - syndrome de Stevens-Johnson, dermatite bulleuse.

Du système musculo-squelettique: souvent - spasme musculaire.

Autre: souvent - faiblesse générale (asthénie), fatigue, malaise, augmentation du tissu graisseux, ulcération de la muqueuse.

Des cas de diabète sucré ou d'hyperglycémie, parfois accompagnés d'acidocétose, ont été signalés chez des patients recevant des inhibiteurs de la protéase du VIH. Chez les patients infectés par le VIH, la thérapie antirétrovirale combinée est associée à la redistribution du tissu adipeux - lipodystrophie, y compris atrophie de la graisse sous-cutanée sur le visage et les extrémités, augmentation de la graisse viscérale et intra-abdominale, augmentation des glandes mammaires et dépôts graisseux sur la surface dorsale de le cou et le dos ("bosse de taureau").

Chez les patients recevant un traitement antirétroviral combiné, il y avait des troubles métaboliques: hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie.

Chez les patients atteints d'hémophilie de type A et B recevant un traitement par des inhibiteurs de la protéase du VIH, une augmentation du saignement a été notée, y compris la formation spontanée d'hématome sous-cutané et l'hémarthrose.

Lors de l'utilisation d'inhibiteurs de la protéase du VIH, en particulier en association avec des analogues nucléosidiques, une augmentation de l'activité de la CK, de la myalgie, de la myosite et rarement de la rhabdomyolyse a été rapportée. Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque communs, une infection à VIH avancée ou une thérapie antirétrovirale combinée à long terme. La fréquence est inconnue.

Chez les patients infectés par le VIH présentant une immunodéficience sévère au moment de l'instauration du traitement antirétroviral combiné, une réponse inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles (syndrome de réactivation immunitaire) peut se développer.

Surdosage:

À l'heure actuelle, l'expérience clinique du surdosage de saquinavir chez l'homme est limitée. Un surdosage aigu ou chronique en monothérapie avec le saquinavir n'entraîne pas de complications graves.

En combinaison avec d'autres inhibiteurs de la protéase du VIH, les symptômes suivants sont possibles: faiblesse générale, fatigue, diarrhée, nausée, vomissement, perte de cheveux, bouche sèche, hyponatrémie, perte de poids, hypotension orthostatique.

Traitement: il n'y a pas d'antidote spécifique. Activités visant à maintenir les fonctions vitales, y compris la surveillance des signes vitaux, l'électrocardiographie (ECG), la surveillance de l'état clinique du patient. Il est nécessaire d'empêcher l'absorption ultérieure du médicament. Comme saquinavir est fortement associé aux protéines plasmatiques, l'utilisation de la dialyse n'est pas appropriée.

Interaction:

Dans la plupart des études sur l'interaction médicamenteuse, l'utilisation du saquinavir dans un régime sans réponse a été étudiée. Les informations sur l'utilisation du saquinavir en association avec le ritonavir (traitement amélioré) sont limitées. Les résultats obtenus dans les études sur l'utilisation du saquinavir dans le régime ne répondant pas peuvent ne pas refléter complètement les effets du saquinavir en association avec le ritonavir.

Le saquinavir est métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 du système cytochrome P450 et constitue un substrat de la glycoprotéine P (P-gp).

Les médicaments qui sont métabolisés par l'isoenzyme CYP3A4 ou qui affectent l'activité du CYP3A4 et / ou de l'isoenzyme P-glycoprotéine peuvent modifier la pharmacocinétique du saquinavir. De même saquinavir peut modifier la pharmacocinétique d'autres médicaments qui sont le substrat de l'isoenzyme CYP3A4 ou P-glycoprotéine. Ritonavir, en tant qu'inhibiteur puissant de l'isoenzyme CYP3A4 et de la P-glycoprotéine, peut affecter la pharmacocinétique d'autres médicaments. Lors de la prescription d'un traitement d'association, des interactions possibles avec le ritonavir doivent être envisagées. En tenant compte des résultats obtenus avec le saquinavir associé au ritonavir chez des volontaires sains pour un allongement dose-dépendante des intervalles QT et PR (voir "Contre-indications", "Instructions spéciales"), des effets additifs sur la prolongation des intervalles QT et PR peuvent survenir. classes de médicaments suivants: antiarythmiques de classe IA ou III, antipsychotiques, antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (IFE-5), antibactériens et antihistaminiques individuels et autres médicaments (voir ci-dessous). Ces effets additifs peuvent conduire à un risque accru d'arythmies ventriculaires, en particulier d'arythmies de type pirouette ventriculaire (torsade des pointes). Par conséquent, l'administration concomitante de saquinavir en association avec le ritonavir et les médicaments figurant sur la liste doit être évitée si d'autres options thérapeutiques alternatives sont disponibles. Strictement contre-indiqué sont les médicaments qui possèdent simultanément une interaction pharmacocinétique avec le saquinavir en association avec le ritonavir et la capacité à allonger les intervalles de QT et PR. Il n'est pas recommandé de combiner saquinavir et ritonavir avec d'autres médicaments ayant une action prolongée connue en ce qui concerne les intervalles QT et PR. Par conséquent, en cas d'urgence, une telle combinaison doit être utilisée avec précaution.

Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse

Didanosine

Saquinavir / ritonavir (régime amélioré): une dose unique de didanosine à la dose de 400 mg a entraîné une diminution de l'ASC et du_maxle saquinavir pris en association avec le ritonavir (1600 mg / 100 mg 4 fois par jour pendant 2 semaines) par des volontaires sains, respectivement d'environ 30% et 25%, mais n'a pas affecté la concentration minimale (C_m_dans) le saquinavir. Ces changements n'ont probablement pas une certaine signification clinique. La correction de la dose dans de tels cas n'est pas nécessaire.

Monothérapie avec le saquinavir (traitement sans réponse): l'interaction entre le saquinavir et la didanosine n'a pas été étudiée.

Ténofovir

Saquinavir / ritonavir: l'administration simultanée de ténofovir et de saquinavir en association avec le ritonavir n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au saquinavir. La prise de 300 mg de ténofovir une fois par jour a entraîné une diminution de l'ASC et du_max le saquinavir (saquinavir en association avec du ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour) de 1% et 7%, respectivement. Cependant, ces changements ne sont pas cliniquement significatifs. La correction de la dose dans de tels cas n'est pas nécessaire.

Zalcitabine et / ou zidovudine

Monothérapie avec le saquinavir: l'administration simultanée de zalcitabine et / ou de zidovudine avec le saquinavir n'affecte pas les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments. La correction de la dose dans de tels cas n'est pas nécessaire.

Saquinavir / ritonavir: Actuellement, il n'y a pas d'études complètes qui étudient les changements dans les paramètres pharmacocinétiques avec la prescription simultanée de ces médicaments. La correction de la dose n'est pas requise.

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse

Delavirdine

Monothérapie avec le saquinavir: l'administration simultanée conduit à une augmentation de l'AUC du saquinavir de 348%, ce qui dans certains cas peut s'accompagner d'une augmentation des transaminases «hépatiques». À l'heure actuelle, les informations sur l'innocuité de l'utilisation d'une telle combinaison de médicaments sont limitées et il n'y a aucune preuve d'efficacité. Lorsque le traitement combiné avec la delavirdine est recommandé contrôle de la fonction hépatique.

Saquinavir / ritonavir: l'interaction entre le saquinavir en association avec le ritonavir et la delavirdine n'a pas été étudiée.

Efavirenz

Monothérapie avec le saquinavir: L'administration simultanée d'éfavirenz (600 mg) et de saquinavir (1200 mg trois fois par jour) a réduit l'ASC du saquinavir de 62% et de_max saquinavir de 50%. Les concentrations d'éfavirenz ont également diminué de 10%, mais cette diminution n'est pas cliniquement significative. En relation avec ces résultats, saquinavir ne doit être utilisé en association avec l'éfavirenz que si la concentration de saquinavir dans le sang augmente avec d'autres médicaments antirétroviraux, tels que le ritonavir.

Saquinavir / ritonavir: Des déviations cliniquement significatives des concentrations de saquinavir ou d'éfavirenz n'ont pas été observées. La correction de la dose dans de tels cas n'est pas nécessaire.

Nevirapine

Monothérapie avec le saquinavir: L'administration simultanée de névirapine et de saquinavir a réduit l'ASC de saquinavir de 24%, mais n'a pas modifié l'ASC de la névirapine. Ces changements ne sont pas cliniquement pertinents.La correction de la dose dans de tels cas n'est pas nécessaire.

Saquinavir / ritonavir: l'interaction entre le saquinavir en association avec le ritonavir et la névirapine n'a pas été étudiée.

Inhibiteurs de la protéase du VIH

Atazanavir

Avec une application simultanée, une augmentation de la concentration plasmatique et de l'ASC du saquinavir est notée; la concentration d'atazanavir ne change pas. Il est possible d'augmenter l'intervalle PR. L'utilisation simultanée de l'atazanavir et de l'association saquinavir / ritonavir est contre-indiquée en relation avec le développement possible d'un arimia potentiellement mortel.

Fosamprenavir

Saquinavir / ritonavir: L'administration simultanée de fosamprénavir et de saquinavir en association avec le ritonavir (1000/100 mg) n'a pas entraîné de modification cliniquement significative de l'exposition au saquinavir (ASC et C_max le saquinavir a diminué de 15% et 9%, respectivement, et_m_dansle saquinavir a diminué de 24%, mais est resté au-dessus du seuil d'efficacité thérapeutique). La correction de la dose n'est pas requise.

Indinavir

Monothérapie avec le saquinavir: L'utilisation simultanée de l'indinavir (800 mg 3 fois par jour) et d'une dose unique de saquinavir (600-1200 mg) a entraîné une augmentation de l'ASC_0-24 le saquinavir dans le plasma en 4,6-7,7 fois. La concentration d'indinavir dans le plasma n'a pas changé. À l'heure actuelle, il n'y a pas de données sur la sécurité et l'efficacité de cette combinaison de médicaments. Les doses appropriées pour cette combinaison de médicaments n'ont pas été établies.

Saquinavir / ritonavir: la prise de faibles doses de ritonavir entraîne une augmentation de la concentration d'indinavir, ce qui peut entraîner le développement d'une néphrolithiase.

Lopinavir / ritonavir

Saquinavir / ritonavir: La prise de lopinavir à la dose de 400 mg n'a pas entraîné de modification des paramètres pharmacocinétiques du saquinavir pris en association avec le ritonavir (valeurs d'équilibre de l'ASC_0-12 saquinavir - 15130 et 16977 ng * h / ml, C_max 2410 et 2300 ng / ml et C_m_dans 427 et 543 ng / ml, respectivement, en association avec et sans lopinavir), mais réduit significativement l'exposition au ritonavir. Néanmoins, l'efficacité du ritonavir est restée inchangée dans ce cas.Les concentrations de lopinavir dans le plasma n'ont pas changé (en comparaison avec les données des études précédentes de l'association de lopinavir / ritonavir).

L'utilisation simultanée de saquinavir avec le ritonavir et le lopinavir est contre-indiquée en relation avec l'apparition possible d'un syndrome potentiellement mortel (voir les sections «Contre-indications» et «Instructions spéciales»).

Nelfinavir

Saquinavir inexpliqué: schéma de thérapie, y compris saquinavir (1200 mg 3 fois par jour) et nelfinavir (750 mg 3 fois par jour) en plus de 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, a entraîné une réponse plus longue (prolongation du délai de rechute virologique). Augmentation de 392% et de 179% de l'ASC et du C_max le saquinavir, respectivement. L'ASC du nelfinavir a augmenté de 18%, C_max n'a pas changé. Avec l'utilisation simultanée du nelfinavir et du saquinavir, l'incidence de la diarrhée a augmenté modérément.

Saquinavir / ritonavir: Le rapport géométrique moyen de l'ASC0-12 et du Cmaxnefinavir (1250 mg deux fois par jour) en présence ou en l'absence de saquinavir associé au ritonavir (1000 mg / 100 mg deux fois par jour) était de 0,94 (intervalle de confiance de 90%: 0,72-1,22) et 0,95 (Intervalle de confiance de 90%: 0,77-1,16), respectivement. En présence de saquinavir en association avec le ritonavir, ASC_0-12 et C_max Le métabolite du nelfinavir M8 a diminué de 2,25 fois (intervalle de confiance de 90%: 1,47-3,44) et de 1,74 fois (intervalle de confiance de 90%: 1,25-2,4), respectivement. Cependant, le profil d'innocuité du nelfinavir n'a pas changé.

Le rapport géométrique moyen d'AUC_0-12 et C_max le saquinavir en association avec le ritonavir (1000 mg / 100 mg deux fois par jour) en présence ou en l'absence de nelfinavir (1250 mg deux fois par jour) était de 1,13 (intervalle de confiance à 90%: 0,73-1,74) et 1 09 (intervalle de confiance à 90%: 0,73 -1,61), respectivement.

L'utilisation simultanée du saquinavir en association avec le ritonavir et le nelfinavir est contre-indiquée.

Ritonavir

Le saquinavir n'affecte pas la pharmacocinétique du ritonavir après une prise unique ou multiple chez des volontaires sains. Ritonavir inhibe significativement le métabolisme du saquinavir, ce qui entraîne des concentrations plus élevées de saquinavir dans le plasma. Les valeurs d'équilibre de l'AUC_0-12 et C_max Le saquinavir chez les patients après avoir pris le médicament à une dose de 600 mg 3 fois par jour était de 2598 ng * h / ml et 197 ng / ml, respectivement.

Lorsque 1000 mg de saquinavir sont pris en association avec 100 mg de ritonavir, les valeurs d'équilibre de l'ASC0-12, C_max et C_m_danssont 29214 ng * h / ml, 2623 ng / ml et 371 ng / ml, respectivement.

Lorsque le saquinavir a été pris en association avec le ritonavir à la dose de 1000 mg / 100 mg deux fois par jour, l'exposition systémique au saquinavir sur 24 heures était similaire ou supérieure à celle du saquinavir 1200 mg 3 fois par jour.

Tipranavir

Saquinavir / ritonavir: La thérapie combinée n'est pas recommandée, car tipranavir, renforcé avec de petites doses de ritonavir. réduit C_m_dans saquinavir de 78% (la signification clinique de cette diminution n'est pas établie). Cependant, si une décision est prise sur la nécessité de prescrire cette association de médicaments, il est fortement recommandé de surveiller les concentrations de saquinavir dans le plasma.

Antagonistes des récepteurs CCR5

Maraviroc

Le saquinavir / ritonavir augmente la concentration de maraviroc dans le plasma sanguin. En cas d'utilisation concomitante avec une combinaison de saquinavir / ritonavir maraviroc devrait être prescrit à une dose de 150 mg 2 fois par jour. La surveillance clinique des patients est recommandée.

Inhibiteurs de fusion

Enfuvirtide

Saquinavir / ritonavir: l'administration simultanée d'enfuvirtide et de saquinavir en association au ritonavir (1000 mg / 100 mg deux fois par jour) n'a pas entraîné de modification cliniquement significative de la pharmacocinétique de ces médicaments. La correction de la dose dans de tels cas n'est pas nécessaire.

Monothérapie par le saquinavir: l'interaction entre le saquinavir et l'enfuvirtide n'a pas été étudiée.

D'autres médicaments

Médicaments antiarythmiques (beprideal, lidocaïne (avec application systémique), quinidine)

Avec l'utilisation simultanée, il est possible d'augmenter les concentrations de médicaments antiarythmiques dans le plasma sanguin. Ces antiarythmiques sont contre-indiqués en association avec le saquinavir en association avec le ritonavir en association avec l'apparition possible d'arythmies cardiaques potentiellement mortelles (voir les rubriques «Contre-indications» et «Instructions spéciales»).

Autres antiarythmiques (amiodarone, flécaïnide, propafénone, sotalol, ibutilide)

En cas d'application simultanée avec le saquinavir / ritonavir, leurs concentrations peuvent augmenter. L'utilisation simultanée de ces médicaments avec une combinaison de saquinavir / ritonavir est contre-indiquée en relation avec le risque de développer des arythmies potentiellement mortelles.

Anticoagulants (warfarine)

Saquinavir / ritonavir: les concentrations de warfarine peuvent varier, il est nécessaire de surveiller le rapport international normalisé (MHO).

Agents antiépileptiques (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne)

Monothérapie avec le saquinavir: carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne - les inducteurs des enzymes hépatiques microsomiques (isoenzyme CYP3A4) peuvent réduire la concentration de saquinavir dans le plasma.

Saquinavir / ritonavir: l'interaction entre le saquinavir en association avec le ritonavir et ces médicaments n'a pas été étudiée.

Antidépresseurs

Antidépresseurs tricycliques (amitriptyline, imipramine)

Saquinavir / ritonavir: Le ritonavir peut augmenter la concentration des antidépresseurs tricycliques. L'utilisation simultanée du saquinavir et du ritonavir avec des antidépresseurs tricycliques est contre-indiquée en relation avec le risque possible de développer des arythmies potentiellement mortelles

Nefazodone

Monothérapie avec le saquinavir: La néfazodone, en tant qu'inhibiteur de l'isoenzyme CYP3A4, peut augmenter la concentration de saquinavir et sa toxicité. L'utilisation simultanée de saquinavir et de néfazodone n'est pas recommandée.

Saquinavir / ritonavir: l'interaction entre le saquinavir en association avec le ritonavir et la néfazodone n'a pas été étudiée.

Trazodone

Saquinavir / ritonavir: L'administration simultanée de trazodone et de saquinavir en association avec le ritonavir peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de trazodone. Avec l'utilisation simultanée du trazodone et du ritonavir, des effets indésirables tels que nausées, vertiges, baisse de la tension artérielle et évanouissements ont été observés. Trazodone contre-indiqué chez les patients recevant saquinavir en association avec le ritonavir, en rapport avec l'apparition possible d'arythmies potentiellement mortelles (voir les sections «Contre-indications» et «Instructions spéciales»).

Antihistaminiques (terfénadine, astémizole)

L'administration simultanée de terfénadine et de saquinavir entraîne une augmentation de l'ASC de la terfénadine dans le plasma, laquelle est associée à l'allongement de l'intervalle QTc. La terfénadine est contre-indiquée chez les patients saquinavir en association avec le ritonavir. En raison de la forte probabilité d'une interaction similaire, saquinavir en association avec le ritonavir ne doit pas être administré en association avec l'astémizole.

Médicaments antimicrobiens

Clarithromycine

Monothérapie avec le saquinavir: avec l'utilisation simultanée de la clarithromycine (500 mg deux fois par jour) et du saquinavir (1200 mg trois fois par jour), il y avait une augmentation de l'ASC et du_maxsaquinavir de 177% et 187%, respectivement. Les valeurs de AUC et C_max la clarithromycine a augmenté d'environ 40% par rapport à la monothérapie à la clarithromycine. Avec l'utilisation simultanée de ces médicaments dans les doses étudiées pour une durée limitée, un ajustement de la dose n'est pas nécessaire. L'utilisation de cette association est contre-indiquée en relation avec le risque possible d'arythmies potentiellement mortelles.

Saquinavir / ritonavir: l'interaction entre le saquinavir en association avec le ritonavir et la clarithromycine n'a pas été étudiée.

Erythromycine

Monothérapie avec le saquinavir: tandis que l'application simultanée d'érythromycine (250 mg 4 fois par jour) et de saquinavir (1200 mg 3 fois par jour), il y avait une augmentation de l'ASC et du C_max saquinavir de 99% et 106%. Avec l'utilisation simultanée de ces médicaments, les ajustements de dose ne sont pas nécessaires.

Saquinavir / ritonavir: l'interaction entre le saquinavir en association avec le ritonavir et l'érythromycine n'a pas été étudiée. L'utilisation de cette association est contre-indiquée en relation avec le risque possible d'arythmies potentiellement mortelles.

Streptogramines (quinupristine / delfopristine)

Streptogramines inhibent l'isoenzyme CYP3A4, peut augmenter la concentration de saquinavir. Avec l'utilisation simultanée de ces médicaments, il est recommandé de surveiller l'état du patient afin de détecter la toxicité du saquinavir.

Pentamidine, sparfloxacine, l'halofaintrine

En association avec le saquinavir en association avec le ritonavir, le risque d'arythmie ventriculaire augmente, en particulier les arythmies du type tachysétoïde ventriculaire «pirouette» (torsade des pointes). L'utilisation simultanée du saquinavir et du ritonavir avec ces médicaments est contre-indiquée.

Acide fusidique

Bien que l'interaction avec l'acide fusidique n'ait pas été étudiée, l'utilisation concomitante peut entraîner une augmentation des concentrations d'acide fusidique et de saquinavir / ritonavir.

Moyens antifongiques

Kétoconazole

Monothérapie avec le saquinavir: avec l'utilisation simultanée de kétoconazole (200 mg par jour) et de saquinavir, une augmentation de la concentration de saquinavir dans le plasma est de 1,5 fois. Une augmentation de la demi-vie ou un changement de la vitesse d'absorption n'a pas été noté. L'administration de saquinavir à la dose de 600 mg trois fois par jour n'affecte pas la pharmacocinétique du kétoconazole. Ajustements de dose avec l'utilisation simultanée de ces deux médicaments dans les doses étudiées ne sont pas nécessaires.

Saquinavir / ritonavir: l'utilisation simultanée de kétoconazole (200 mg / jour) et de saquinavir en association avec le ritonavir (1000 mg / 100 mg deux fois par jour) n'a pas modifié les valeurs d'équilibre de l'ASC_0-12 et C_max saquinavir et ritonavir.Avec l'utilisation simultanée de ces médicaments avec du kétoconazole à une dose inférieure ou égale à 200 mg, un ajustement posologique n'est pas nécessaire. Cependant, une telle application (kétoconazole 200 mg par jour et saquinavir en association avec le ritonavir 1000 mg / 100 mg deux fois par jour) a conduit à une augmentation des valeurs d'équilibre de C_max et AUC_0-24le kétoconazole de 45% (intervalle de confiance de 90%: 32-59%) et de 168% (intervalle de confiance de 90%: 146-193%), respectivement. Ces données devraient être prises en compte lors du choix de la dose de kétoconazole dans cette combinaison de médicaments. Il n'est pas recommandé d'administrer du kétoconazole à des doses supérieures à 200 mg par jour.

Itraconazole

Monothérapie avec le saquinavir: L'itraconazole, comme le kétoconazole, est un inhibiteur relativement puissant de l'isoenzyme CYP3A4, ce qui peut entraîner une interaction similaire. En cas de prise concomitante d'itraconazole et de saquinavir, il est recommandé de surveiller le patient afin de déterminer la toxicité du saquinavir.

Saquinavir / ritonavir: l'interaction entre le saquinavir, le ritonavir renforcé et l'itraconazole n'a pas été étudiée.

Fluconazole / miconazole

Fluconazole et miconazole sont des inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de saquinavir. Des études spéciales sur cette association de médicaments n'ont pas été menées.

Médicaments antimycobactériens

Rifabutine

Monothérapie avec le saquinavir: La rifabutine réduit la concentration de saquinavir dans le plasma de 40%. La monothérapie par le saquinavir ne doit pas être administrée en concomitance avec la rifabutine. Saquinavir / ritonavir: avec plusieurs schémas posologiques rifabutine (150 mg une fois tous les 3 jours) en association avec le saquinavir et le ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour) a quelque peu réduit l'ASC_0-12 et C_max le saquinavir de 13% (intervalle de confiance de 90%: -31% -9%) et de 15% (intervalle de confiance de 90%: -32% -7%), respectivement, chez des volontaires sains. Mais, rifabutine n'a pas influencé l'AUC_0-12 (Intervalle de confiance de 90%: -10% -9%) et C_max (Intervalle de confiance de 90%: -8% - 7%) du ritonavir. La correction de la dose n'est pas requise.

L'effet d'une posologie multiple de saquinavir en association au ritonavir (1000/100 mg 2 fois par jour) sur la pharmacocinétique de la rifabutine administrée à la dose de 150 mg une fois tous les 3 jours ou à la dose de 150 mg une fois par 4 jours par rapport à la monothérapie rifabutine 150 mg par jour. Lorsque la rifabutine est utilisée à la dose de 150 mg une fois tous les 3 jours en association avec le saquinavir et le ritonavir, les valeurs de l'ASC_0-72 et Cmax de la substance active (rifabutine + 25-O-désacétyl-rifabutine) ont augmenté de 134% (intervalle de confiance de 90%: 109% - 162%) et 130% (intervalle de confiance de 90%: 98% - 167%), respectivement. L'exposition à la rifabutine a augmenté % (Intervalle de confiance de 90%: 36% - 73%) pour l'AUC_0-72 et de 86% (intervalle de confiance de 90%: 57% - 119%) pour Cmax. Lorsque la rifabutine est utilisée à la dose de 150 mg une fois tous les 4 jours en association avec le saquinavir et le ritonavir, les valeurs de l'ASC_0-96 et Cmax de la substance active (rifabutine + 25-O-déacétyl-rifabutine) ont augmenté de 60% (intervalle de confiance de 90%: 43% - 79%) et de 111% (intervalle de confiance de 90%: 75% -153%), respectivement. Dans ce régime posologique, l'exposition à la rifabutine n'a pas changé pour l'ASC_0-96 (Intervalle de confiance de 90%: -10% -13%) et augmenté de 68% (intervalle de confiance de 90%: 38% -105%) pour C_max.

La dose recommandée de rifabutine en association avec le saquinavir et le ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour) est de 150 mg une fois tous les 4 jours. Avec ce régime posologique de ces médicaments, il est recommandé de surveiller l'activité des enzymes «hépatiques», ainsi que le nombre de neutrophiles (pour détecter la neutropénie) dans le sang.

Lorsque la rifabutine est associée au saquinavir et au ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour), il n'est pas recommandé rifabutine 2 fois par semaine Ce schéma posologique peut conduire à une augmentation de l'exposition de la rifabutine et de ses métabolites à des valeurs, atteintes avec l'apport quotidien du médicament à la dose de 300 mg, ce qui peut entraîner une augmentation de l'incidence et de la sévérité des effets indésirables rifabutine (voir la section "Instructions spéciales").

Rifampicine

Saquinavir en monothérapie: l'administration simultanée de rifampicine (600 mg une fois par jour) réduit la concentration de saquinavir dans le plasma de 80%. L'administration simultanée de rifampicine et de saquinavir n'est pas recommandée, car elle peut entraîner une diminution de la concentration de saquinavir en deçà du niveau thérapeutique.

Saquinavir / ritonavir: l'administration simultanée de rifampicine chez les patients atteints de tuberculose saquinavir En association avec le ritonavir (1600 mg / 200 mg par jour), l'ASC du saquinavir a été réduite de 50%, mais la concentration de saquinavir est restée dans les limites thérapeutiques. De plus, la concentration de saquinavir est restée dans la plage thérapeutique chez les patients atteints de tuberculose. saquinavir, ritonavir boosté, 1000/100 mg deux fois par jour, et 450 mg de rifampicine par jour, ou saquinavir en association avec le ritonavir, 400/400 mg deux fois par jour, et rifampicine 600 mg par jour. En prenant une telle combinaison de médicaments, il devient possible de développer une toxicité aiguë hépatocellulaire, par conséquent, rifampicine Ne pas utiliser chez les patients qui prennent saquinavir en association avec le ritonavir en traitement antirétroviral.

Préparations pour le traitement de la goutte

Colchicine

Avec l'utilisation simultanée de la colchicine avec une combinaison de saquinavir / ritonavir, la concentration de colchicine dans le plasma sanguin peut augmenter. En relation avec l'augmentation possible des effets toxiques de la colchicine (myopathie, rhabdomyolyse) n'est pas recommandé la colchicine simultanément avec une association de saquinavir / ritonavir, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Neuroleptiques

Quétiapine

Lorsqu'elle est utilisée simultanément avec le saquinavir / ritonavir, la concentration de quétiapine dans le plasma peut être augmentée (par inhibition du CYP3A avec le saquinavir / ritonavir). En relation avec l'augmentation possible des effets toxiques de la quétiapine et le risque de développement du coma, l'utilisation simultanée de médicaments est contre-indiquée.

Benzodiazépines

Midazolam

Monothérapie avec le saquinavir: avec administration orale simultanée de midazolam (7,5 mg) saquinavir (1200 mg 3 fois par jour) a augmenté C_max et AUC de midazolam de 235% et 514%, respectivement. Saquinavir augmentation de la demi-vie du midazolam de 4,3 à 10,9 h et de la biodisponibilité absolue du midazolam de 41 à 90%, accompagnée d'une violation de l'activité psychomotrice et d'une augmentation de la sédation. devrait être considérablement réduit et cette combinaison doit être utilisée avec prudence. Avec l'administration intraveineuse de midazolam (0,05 mg / kg) et l'administration de saquinavir, la clairance du midazolam a diminué de 56% et la demi-vie a augmenté de 4,1 à 9,5 heures, alors que seule la sensation subjective de midazolam augmentait. Saquinavir / ritonavir: avec l'administration simultanée d'une dose unique de midazolam (7,5 mg) après 2 semaines de prise de saquinavir / ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour), il y a eu_max midazolam dans 4,3 fois et l'ASC du midazolam dans 12,4 fois.

Le saquinavir / ritonavir a augmenté la demi-vie du midazolam de 4,7 à 14,9 heures. L'administration orale de midazolam est contre-indiquée chez les patients saquinavir en association avec le ritonavir. Des précautions doivent être prises lors de l'administration par voie parentérale de midazolam à des patients prenant saquinavir. Les données sur l'administration simultanée de saquinavir en association avec le ritonavir et l'administration intraveineuse de midazolam ne sont pas disponibles. Sur la base des données des études sur l'utilisation conjointe des modulateurs de l'isoenzyme CYP3A4 et midazolam dans la voie d'administration intraveineuse, une augmentation possible des concentrations plasmatiques de midazolam par 3-4 peut être supposée. L'utilisation simultanée de saquinavir et de midazolam intraveineux devrait être dans les unités de soins intensifs ou les départements avec la possibilité d'une surveillance clinique opportune et un traitement adéquat en cas de dépression respiratoire et / ou de sédation prolongée. Un ajustement de la dose est nécessaire, en particulier en cas d'administration répétée de midazolam.

Triazolam

Saquinavir / ritonavir: peut augmenter les concentrations plasmatiques de triazolam, ce qui augmente le risque de développer des effets secondaires potentiellement mortels (y compris une dépression respiratoire). L'utilisation du triazolam est contre-indiquée chez les patients saquinavir en association avec le ritonavir.

Alprazolam, dikalia clorazepate, le diazépam et le flurazépam

Saquinavir / ritonavir: Augmentation possible de la concentration de benzodiazépines et risque d'augmentation de la sédation. Ces médicaments doivent être utilisés avec prudence, si nécessaire, réduire la dose de benzodiazépines. Blocs de canaux calciques "lents"

Felodipine, nifédipine, nicardipine, diltiazem, nimodipine, vérapamil, amlodipine, nizoldipine, isradipine

Saquinavir / ritonavir: Augmentation possible de la concentration de ces médicaments. Ces médicaments en association avec le saquinavir / ritonavir doivent être utilisés avec précaution, un suivi clinique de l'état du patient est recommandé.

Alpha-bloquants

Alfuzosin

En cas d'utilisation simultanée avec le saquinavir / ritonavir, une augmentation de la concentration d'alfuzosine est possible, ce qui peut entraîner une hypotension. L'utilisation de cette association est contre-indiquée.

Bêta-adrénomimétique

Salmétérol

Avec l'application conjointe de saquinavir et de salmétérol, on observe une augmentation du salmétérol dans le plasma sanguin, ce qui augmente le risque d'effets secondaires du système cardiovasculaire inhérent au salmétérol, incl. prolongation de l'intervalle QT, palpitations, tachycardie sinusale. L'utilisation simultanée de salmétérol et de saquinavir n'est pas recommandée.

Antagonistes des récepteurs de l'endothéline

Boszentan

Avec l'utilisation simultanée du bosentan et de l'association saquinavir / ritonavir, une augmentation des concentrations de bosentan et une diminution des concentrations de saquinavir / ritonavir dans le plasma sanguin sont possibles. Avec une application simultanée, il est nécessaire de surveiller l'efficacité du traitement anti-VIH, et les patients doivent être étroitement surveillés pour la toxicité associée au bosentan.Il peut être nécessaire d'ajuster la dose de bosentan.

Glucocorticostéroïdes

Dexaméthasone

C'est un inducteur de l'isoenzyme CYP3A4 et peut réduire les concentrations de saquinavir. Avec l'administration simultanée, l'efficacité du saquinavir peut diminuer. Dexaméthasone en association avec le saquinavir est recommandé avec prudence.

L'interaction entre le saquinavir en association avec le ritonavir et la dexaméthasone n'a pas été étudiée.

Fluticasone, budésonide

Plusieurs cas de syndrome d'Itenko-Cushing sont décrits avec l'application simultanée de ces glucocorticostéroïdes (inhalation ou voie d'administration intranasale) et une petite dose de ritonavir. Si une polythérapie est nécessaire, la possibilité de transférer les patients vers la bi-lactamazone inhalée doit être envisagée.

Glycosides cardiaques

Digoxin

L'administration simultanée d'une dose unique de digoxine (0,5 mg) après deux semaines de prise de saquinavir en association avec le ritonavir (1000/100 mg2 fois par jour) a entraîné une augmentation_max et AUC_0-12 digoxine de 27% et 49%, respectivement. Digoxin en association avec le saquinavir est recommandé avec prudence. Il est nécessaire de réduire la dose de digoxine et de surveiller ses concentrations dans le plasma.

Alcaloïdes de l'ergot et leurs dérivés

Dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergométrine

L'utilisation simultanée de ces médicaments avec le saquinavir en association avec le ritonavir est contre-indiquée en raison de la possibilité de développer une toxicité aiguë.

Bloqueurs H₂-gistaminovyh récepteurs

Ranitidine

Saquinavir en monothérapie: avec l'administration simultanée de saquinavir, de ranitidine et d'aliments, l'exposition au saquinavir (ASC de 67%) a été augmentée par rapport au seul saquinavir et à l'ingestion d'aliments. Ces changements ne sont pas cliniquement significatifs. La correction de la dose n'est pas requise.

Saquinavir / ritonavir: l'interaction entre le saquinavir en association avec le ritonavir et la ranitidine n'a pas été étudiée.

Médicaments immunosuppresseurs

La cyclosporine, tacrolimus, sirolimus

Saquinavir / ritonavir: La concentration d'immunosuppresseurs peut augmenter. Il est recommandé de surveiller les concentrations thérapeutiques de cyclosporine, de tacrolimus et de sirolimus en association avec le saquinavir en association avec le ritonavir.

Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

Saquinavir / ritonavir: Il y a une augmentation significative de la concentration de simvastatine et de lovastatine, ce qui entraîne une rhabdomyolyse. Simvastatine et lovastatine Ne pas utiliser en association avec saquinavir / ritonavir.

Le métabolisme de l'atorvastatine et de la cérivastatine dépend moins de l'activité de l'isoenzyme CYP3A4. En combinaison, ils devraient être utilisés à plus petites doses. Les patients sont soigneusement observés pour le développement de la myopathie (faiblesse musculaire, douleur musculaire, augmentation de l'activité de la CK).

Pravastatine et fluvastatine ne sont pas métabolisés par l'isoenzyme CYP3A4. Si l'utilisation d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase est indiquée, il est recommandé de pravastatine ou fluvastatine.

Analgésiques narcotiques

Méthadone

Saquinavir / ritonavir: l'administration simultanée de saquinavir en association au ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour) et à la méthadone (60-120 mg une fois par jour) a entraîné une réduction de 19% de l'ASC de la méthadone. L'utilisation concomitante de méthadone et de l'association saquinavir / ritonavir est contre-indiquée en raison de l'effet additif possible sur l'allongement des intervalles QT et / ou PR (voir les rubriques «Contre-indications» et «Instructions spéciales»).

Contraceptifs oraux (éthinylestradiol)

Saquinavir / ritonavir: réduit la concentration d'éthinylestradiol. Devrait utiliser d'autres méthodes de contraception ou d'autres.

Correcteurs des troubles de la circulation cérébrale

wincamine

l'application simultanée de saquinavir et de ritonavir avec la vincamine (pour l'administration intraveineuse) est contre-indiquée en rapport avec le risque possible d'arythmies mettant en jeu le pronostic vital.

les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (Iphde-5)

sildénafil

L'application simultanée de saquinavir (1200 mg 3 fois par jour) et de sildénafil (une dose unique de 100 mg), qui est le substrat de l'isoenzyme cyp3a4, a entraîné une augmentation_maxet auc sildénafil de 140% et 210%, respectivement. l'utilisation simultanée de sildénafil et d'association de saquinavir / ritonavir est contre-indiquée en relation avec le risque possible d'arythmies mettant en jeu le pronostic vital.

tadalafil

saquinavir / ritonavir: avec l'admission simultanée, il est possible d'augmenter les concentrations de tadalafil. l'utilisation de cette association est contre-indiquée en relation avec le risque possible de développer des arythmies potentiellement mortelles.

vardénafil

saquinavir / ritonavir: l'administration concomitante peut augmenter les concentrations de vardénafil. l'utilisation de cette association est contre-indiquée en relation avec le risque possible de développer des arythmies potentiellement mortelles.

médicaments qui augmentent la motilité du tractus gastro-intestinal

cisapride

saquinavir / ritonavir: peut augmenter l'exposition au cisapride (auc) et prolonger l'intervalle de qtc. Le cisapride est contre-indiqué chez les patients saquinavir en association avec le ritanavir, en raison de l'apparition éventuelle d'arythmies potentiellement mortelles (voir les rubriques «contre-indications» et «instructions spéciales»).

médicaments qui ralentissent le passage de la nourriture à travers le tractus gastro-intestinal des informations sur la réduction de la concentration de saquinavir dans le plasma lorsqu'il est pris avec des médicaments qui ralentissent le passage des aliments dans le tractus gastro-intestinal (par exemple, métoclopramide) est absent.

médicaments antipsychotiques (antipsychotiques)

pimozide

saquinavir / ritonavir: peut provoquer une augmentation de l'exposition au pimozide (auc) associée à un effet additif sur l'allongement de l'intervalle qt et / ou pr (voir les sections «contre-indications» et «instructions spéciales»), le pimozide est contre-indiqué chez les patients prise saquinavir en association avec le ritonavir, en relation avec le risque possible de développer des arythmies potentiellement mortelles.

sulfopride, sertindole ,clozapine, thioridazine, mvzoridazine, phénothiazine, halopéridol

lors de l'application simultanée de ces médicaments avec le saquinavir en association avec le ritonavir, une augmentation des concentrations de neuroleptiques dans le plasma et une prolongation de l'intervalle qt sont possibles. l'utilisation simultanée de ces médicaments antipsychotiques avec une combinaison de saquinavir / ritonavir contre-indiqué en rapport avec le risque possible d'arythmies potentiellement mortelles.

Les inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole)

saquinavir / ritonavir: l'administration concomitante d'oméprazole (40 mg par jour) et de saquinavir en association avec le ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation des valeurs d'équilibre d'auc et de c_maxle saquinavir de 82% (intervalle de confiance de 90%: 44% - 131%) et 75% (intervalle de confiance de 90%: 38% - 123%), respectivement. les concentrations plasmatiques de ritonavir n'ont pas changé de manière significative.

l'application simultanée d'une association de saquinavir / ritonavir et d'oméprazole n'est pas recommandée.

les données sur l'utilisation simultanée du saquinavir en association avec le ritonavir et d'autres inhibiteurs de la pompe à protons ne sont pas disponibles. l'utilisation simultanée avec une combinaison de saquinavir / ritonavir n'est pas recommandée.

jus de pamplemousse

monothérapie par le saquinavir: augmentation de l'exposition à l'aquinavir chez des volontaires sains avec une dose unique de jus de pamplemousse de 50% et de 100% à l'utilisation de jus à double concentration sans signification clinique et sans ajustement posologique du saquinavir. saquinavir / ritonavir: l'interaction n'a pas été étudiée.

Phytopreparations à base de millepertuis (hypericum perforatum)

monothérapie par le saquinavir: certains peuvent contenir des composants à base de plantes qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs de l'isoenzyme cyp3a4 ou de la p-glycoprotéine, et entraîner une modification de la pharmacocinétique du saquinavir. Il est possible de réduire la concentration de saquinavir dans le plasma, la perte de la réponse virologique et l'émergence d'une résistance à l'un des composants de la thérapie antirétrovirale. phytopreparations contenant Hypericum perforatum ne doit pas être utilisé chez les patients saquinavir. Si le patient prend déjà des phytopéparations contenant du millepertuis, l'administration de ces médicaments doit être interrompue. l'effet inducteur sur le cytochrome p450 peut persister pendant au moins deux semaines après l'arrêt du millepertuis.

saquinavir / ritonavir: l'interaction n'a pas été étudiée.

préparations médicinales et additifs biologiquement actifs (mauvais), contenant l'extrait d'ail

monothérapie SQV: le saquinavir peut diminuer la concentration plasmatique, la perte de réponse virologique et l'émergence d'une résistance à l'un des composants du traitement antirétroviral. en prenant des médicaments ou un complément alimentaire contenant de l'extrait d'ail (dose approximativement égale à deux gousses d'ail de 4 grammes) et du saquinavir (1200 mg trois fois par jour), chez des volontaires sains a observé une diminution de saquinavir (8 heures après avoir pris la dose) de 49% et une diminution de_maxsur 54%. Les médicaments et les mauvais produits contenant de l'extrait d'ail ne doivent pas être utilisés chez les patients prenant saquinavir.

saquinavir / ritonavir: l'interaction n'a pas été étudiée.

autres interactions possibles

Bien que des études spécifiques aient été menées, l'utilisation concomitante de saquinavir / ritonavir et d'autres médicaments qui sont des substrats de l'isoenzyme CYP3A4 (dapsone, disopyramide, quinine, fentanyl, alfentanil) peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces médicaments, donc l'utilisation de telles associations est contre-indiquée. en raison d'un risque accru d'arythmies cardiaques potentiellement mortelles (voir la section «contre-indications»).

l'administration simultanée de saquinavir en association avec le ritonavir et de médicaments qui sont des substrats de la p-glycoprotéine (p. ex. l'azithromycine) peut entraîner une augmentation des concentrations de ces médicaments dans le plasma. apparition de symptômes de toxicité.

une augmentation des concentrations de saquinavir dans le plasma entraîne également la mise en place de combinaisons avec des inhibiteurs de l'isoenzyme cyp3a4. Dans ce cas, il est recommandé de surveiller l'état du patient pour détecter les signes de toxicité. l'administration simultanée avec des médicaments qui sont des inducteurs de l'isoenzyme de cyp3a4 ou de p-glycoprotéine, au contraire, peut réduire les concentrations de saquinavir dans le plasma.

Instructions spéciales:

Avant de commencer la thérapie

Le saquinavir est administré uniquement en association avec le ritonavir.

Les patients doivent être informés que saquinavir ne guérit pas l'infection à VIH et qu'ils peuvent développer des maladies associées, y compris des infections opportunistes. Il est également nécessaire de signaler la possibilité de développer des événements indésirables dans l'utilisation combinée de plusieurs médicaments.

Les perturbations de la conduction cardiaque et la repolarisation

Il y avait un allongement dose-dépendante des intervalles QT et PR chez les volontaires sains qui ont reçu saquinavir en association avec le ritonavir.

Le saquinavir en association avec le ritonavir est contre-indiqué chez les patients présentant une longueur congénitale ou documentée de l'intervalle QT, des troubles électrolytiques, en particulier avec une hypokaliémie non corrigée.La présence dans l'histoire familiale du patient de cas de mort subite à un jeune âge suggère la présence d'un allongement inné de l'intervalle QT. Saquinavir en association avec le ritonavir est contre-indiqué lorsqu'il est utilisé avec certains médicaments qui ont à la fois une interaction pharmacocinétique et la capacité d'allonger les intervalles QT et / ou PR (voir «Contre-indications» et «Interactions avec d'autres médicaments»).

Il n'est pas recommandé d'utiliser le saquinavir en association avec le ritonavir chez les patients recevant simultanément d'autres médicaments capables de prolonger l'intervalle QT. Si nécessaire, faites preuve de prudence et effectuez un examen électrocardiographique en cas d'arythmie. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation du saquinavir en association avec le ritonavir chez les patients présentant une cardiopathie structurelle concomitante, une conduction cardiaque altérée, une cardiopathie ischémique ou une cardiomyopathie, ces patients présentant un risque accru de développer des troubles de la conduction cardiaque. Il est nécessaire d'arrêter le traitement par le saquinavir en association avec le ritonavir en cas d'arythmies significatives, d'allongement de l'intervalle QT ou de PR. Le plus souvent, les changements de l'intervalle QT associés au médicament sont possibles chez les femmes et les personnes âgées.

Ne pas dépasser les doses recommandées de saquinavir en association avec le ritonavir, car l'allongement de l'intervalle QT et PR peut augmenter avec l'augmentation de la concentration du médicament.

L'utilisation du saquinavir en association au ritonavir à la dose de 2000 mg une fois par jour / 100 mg une fois par jour n'est pas recommandée car l'effet d'une telle association sur le risque de prolongation de l'intervalle QT n'a pas été étudié.

Les patients commençant le saquinavir en association avec le ritonavir: Avant le début du traitement, une étude électrocardiographique doit être réalisée. Ne pas attribuer saquinavir en association avec le ritonavir, si l'intervalle QT> 450 ms. Les patients ayant un intervalle QT <450 msec 3-4 jours après le début du traitement doivent être ré-électrocardiographiques. Le traitement par le saquinavir en association avec le ritonavir doit être interrompu si l'intervalle QT est> 480 msec ou si l'intervalle QT est augmenté de plus de 20 msec par rapport à la valeur initiale.

Les patients qui continuent le saquinavir en association avec le ritonavir, le cas échéant un traitement concomitant avec des médicaments pouvant prolonger l'intervalle RT; ou les patients recevant un traitement avec des médicaments qui peuvent prolonger l'intervalle QT si un traitement par le saquinavir est nécessaire en association avec le ritonavir, et si un traitement alternatif n'est pas disponible et que le bénéfice dépasse le risque: Avant le début du traitement concomitant, une étude électrocardiographique est nécessaire. Ne pas administrer un traitement concomitant si l'intervalle QT est> 450 msec (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»).

Il est nécessaire de mener une étude électrocardiographique répétée si l'intervalle QT initial est <450 ms. Si l'intervalle QT> 480 msec ou l'intervalle QT a augmenté de plus de 20 ms après l'ajout du traitement concomitant, le médecin traitant, en fonction de la situation clinique, doit décider d'abolir le saquinavir en association avec le ritonavir et / ou un traitement concomitant.

Informations pour les patients

Les patients doivent recevoir les informations suivantes sur les troubles de la conduction cardiaque et de la repolarisation:

- Le patient débutant un traitement par saquinavir / ritonavir doit être averti de la possibilité d'arythmies associées à une prolongation de l'intervalle QT ou PR et si des symptômes d'arythmie (battements cardiaques, évanouissements ou état de préexistence) apparaissent, consultez immédiatement un médecin.

- Le médecin doit être informé des cas de mort subite à un jeune âge dans la famille du patient, car cela peut être le signe d'un allongement inné de l'intervalle QT.

- Les patients doivent être avertis de ne pas dépasser la dose recommandée.

Insuffisance rénale

Une petite partie du médicament est excrétée par les reins, il n'est donc pas nécessaire d'ajuster la dose initialement chez les patients présentant une insuffisance rénale (avec insuffisance rénale légère ou modérée). Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, aucune étude n'a été réalisée. Par conséquent, il convient d'être prudent lors de l'utilisation du saquinavir chez ces patients.

Maladies du foie

Les données sur l'utilisation du saquinavir chez les patients atteints d'une maladie du foie sont limitées.

Des précautions doivent être prises lors de la prescription du médicament à des patients atteints d'insuffisance hépatique de degré léger ou modéré. Une insuffisance hépatique sévère est une contre-indication à la nomination du saquinavir.

Les patients atteints d'hépatite B ou C chronique qui prennent simultanément des médicaments antirétroviraux sont exposés à un risque accru d'effets indésirables sur le foie pouvant entraîner l'issue fatale. Ces patients doivent être surveillés attentivement, à la fois cliniquement et en laboratoire.

Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, présentent un risque accru d'anomalies de la fonction hépatique lors d'un traitement antirétroviral combiné et doivent être surveillés conformément à la pratique standard. Si des signes d'altération de la fonction hépatique apparaissent, il faut envisager la possibilité d'interrompre ou d'annuler le traitement.

Un suivi attentif de la sécurité du traitement (y compris des signes d'arythmie cardiaque) et une réponse virologique dans cette catégorie de patients sont nécessaires.

Après l'instauration du traitement, le saquinavir chez les patients atteints d'hépatite B ou d'hépatite C, de cirrhose, d'alcoolisme et / ou d'autres maladies du foie ont été observés, aggravant une hépatopathie ou une hypertension portale accompagnée d'ictère, d'ascite, d'œdème et de varices œsophagiennes. plusieurs patients avec létal).La relation causale entre le développement de l'hypertension portale et le traitement par le saquinavir n'a pas été établie.

Hyperglycémie et diabète sucré

Chez les patients recevant des inhibiteurs de protéase du VIH, des cas de diabète sucré, Hyperglycémie ou décompensation du diabète sucré concomitant.

Dans certains cas, l'hyperglycémie était sévère, parfois accompagnée d'acidocétose. Dans le même temps, de nombreux patients ont eu des maladies concomitantes, nécessitant parfois la nomination de médicaments qui ont la capacité d'augmenter la concentration de glucose dans le sang et provoquer le développement du diabète sucré ou de l'hyperglycémie. La relation causale entre la thérapie des inhibiteurs de la protéase du VIH et le développement de l'hyperglycémie et du diabète sucré n'est pas établie.

Patients atteints d'hémophilie

Dans le traitement des inhibiteurs de la protéase du VIH, des cas d'hémorragie sont décrits, y compris la formation spontanée d'hématome sous-cutané et l'hémarthrose chez les patients hémophiles de type A et B. Certains patients ont dû augmenter la dose de facteur VIII de coagulation. Dans plus de la moitié des cas, le traitement par l'inhibiteur de la protéase du VIH a été poursuivi ou repris. Il est possible de supposer une relation causale de ces phénomènes indésirables avec l'utilisation d'inhibiteurs de la protéase du VIH, bien que le mécanisme d'un tel effet n'ait pas été étudié. Les patients hémophiles devraient être avisés de l'augmentation possible du saignement.

Redistribution des graisses

Dans l'exécution de la thérapie antirétrovirale combinée observée redistribution et dépôt des graisses, y compris l'obésité du type central, dépôt de graisse sur la surface dorsale du cou et du dos («bosse de bison»), une diminution de la graisse sous-cutanée dans les membres, l'élargissement du sein en raison de dépôts de graisse, et "kushingoid" (rond, visage de lune, rougeur du visage, type d'obésité tronculaire, dépôt de tissu adipeux dans la fosse sus-claviculaire).

La redistribution du tissu adipeux est associée à des troubles métaboliques tels que l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, la résistance à l'insuline et l'hyperglycémie. La sévérité de ces troubles varie au sein d'une classe, ainsi qu'entre les classes d'agents antirétroviraux (inhibiteurs de la protéase du VIH, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse). Les facteurs qui augmentent le risque de lipodystrophie comprennent: l'âge avancé, la durée du traitement, la stavudine, l'hypertriglycéridémie, l'hyperlactatémie. Le diagnostic comprend l'évaluation des signes physiques de la redistribution des tissus adipeux, du glucose sanguin et des lipides sanguins. Si ces changements sont détectés, il faut envisager de modifier la thérapie antirétrovirale et / ou de prendre des mesures pour corriger ces anomalies (par exemple, prescrire des médicaments hypolipémiants). Actuellement, le mécanisme de développement des troubles métaboliques et des effets à long terme, tels qu'un risque accru de maladie cardiovasculaire, n'est pas connu.

L'utilisation du saquinavir en association avec le ritonavir à des doses supérieures à 1000/100 mg deux fois par jour s'accompagne généralement d'une augmentation de l'incidence des événements indésirables, car les concentrations de saquinavir dans le plasma augmentent en présence de ritonavir. Dans certains cas, l'association du saquinavir et du ritonavir a entraîné des effets indésirables graves, principalement le développement d'une acidocétose diabétique et une altération de la fonction hépatique, en particulier chez les patients ayant déjà eu une maladie du foie.

Interaction avec d'autres médicaments

L'utilisation simultanée du saquinavir (traitement non répondeur), pris en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, avec rifabutine, rifampicine ou éfavirenz conduit à une diminution significative des concentrations de saquinavir dans le plasma, donc l'utilisation conjointe de ces médicaments n'est pas recommandée. La dose recommandée de rifabutine, prise en association avec le saquinavir et le ritonavir, est de 150 mg une fois tous les 4 jours. Les informations sur l'utilisation conjointe du saquinavir, du ritonavir et de l'éfavirenz sont limitées. Ne pas attribuer rifampicine patients recevant saquinavir avec le ritonavir, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux en raison du risque de développer une toxicité hépatocellulaire sévère.

Ne pas utiliser de phytopreparations, contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) et de l'extrait d'ail, en association avec le saquinavir (schéma non réactif), en raison d'une possible diminution des concentrations de saquinavir dans le plasma et de son efficacité clinique.

Avec l'utilisation simultanée du saquinavir associé au ritonavir avec inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, principalement avec des médicaments métabolisés avec la participation du cytochrome P450 ZA4 (par exemple, simvastatine et lovastatine), il est possible d'augmenter les concentrations d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase dans le plasma. Dans de rares cas, une augmentation des concentrations de simvastatine et de lovastatine peut provoquer des effets indésirables graves tels que myalgie et rhabdomyolyse. Il est nécessaire d'éviter l'utilisation conjointe de ces médicaments. Avec prudence, il est recommandé d'appliquer saquinavir en association avec le ritonavir en concomitance avec l'atorvastatine et la cérivastatine (moins métabolisée par le cytochrome P450 ZA4).

Dans ce cas, la dose d'atorvastatine et de cérivastatine doit être réduite. S'il est nécessaire de prescrire des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, il est recommandé d'appliquer fluvastatine ou pravastatine.

L'utilisation du saquinavir en association avec le ritonavir réduit la concentration éthinylestradiol. Par conséquent, d'autres méthodes de contraception ou des méthodes de contraception supplémentaires doivent être utilisées lorsque le saquinavir est utilisé en association avec le ritonavir et les contraceptifs oraux contenant des œstrogènes.

L'utilisation simultanée du saquinavir en association avec le ritonavir et tipranavir (régime double amplifié) conduit à une diminution significative des concentrations de saquinavir dans le plasma. Par conséquent, une thérapie conjointe avec ces médicaments n'est pas recommandée. L'administration simultanée de digoxine et de saquinavir en association avec le ritonavir entraîne une augmentation significative des concentrations de digoxine dans le plasma. Ces médicaments doivent être utilisés avec prudence. Il est nécessaire de réduire la dose de digoxine et de surveiller ses concentrations dans le plasma.

Ostéonécrose. Bien que l'étiologie de l'ostéonécrose soit considérée comme multifactorielle (utilisation de glucocorticostéroïdes, consommation d'alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose notamment chez des patients présentant une infection VIH avancée et / ou un traitement antirétroviral combiné prolongé ont été rapportés. On devrait conseiller aux patients de consulter un docteur si la douleur commune se produit, la raideur commune, ou la difficulté dans le déplacement.

Syndrome de réactivation immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant une immunodéficience sévère au moment de l'instauration du traitement antirétroviral combiné, une réponse inflammatoire à une infection opportuniste asymptomatique ou résiduelle ou à une augmentation des symptômes peut se développer. Ces réactions ont généralement été observées au cours des semaines ou mois après le début du traitement antirétroviral combiné. Des exemples typiques sont la rétinite à cytomégalovirus, l'infection mycobactérienne généralisée et / ou focale et la pneumonie causée par Pneumocystis carinii. Si un symptôme d'inflammation se produit, vous devez diagnostiquer et prescrire un traitement. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Graves, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barre) ont été observées dans le contexte de la restauration de l'immunité, mais les manifestations primaires variaient et la maladie pouvait survenir plusieurs mois après le début du traitement. cours.

Diarrhée chronique ou malabsorption

L'information sur l'utilisation de saquinavir dans le régime augmenté dans les patients avec la diarrhée chronique ou la malabsorption est absente.

Les données sur l'efficacité et la tolérance du saquinavir dans les schémas posologiques non répondeurs chez ces patients sont limitées et ne permettent pas de juger de la possibilité d'obtenir une concentration sous-thérapeutique de saquinavir.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Des études spéciales n'ont pas été réalisées. Les données sur la possibilité que le saquinavir influe sur la capacité de conduire des véhicules et des mécanismes ne sont pas disponibles.

Cependant, lorsque vous travaillez avec des machines et des mécanismes, le profil de sécurité de la préparation doit être pris en compte. Des étourdissements, de la fatigue et une déficience visuelle ont été signalés lors de l'administration de saquinavir et, si ces phénomènes indésirables résultent de ces activités, l'abstinence devrait être évitée.

Forme de libération / dosage:

Comprimés, pelliculés 500 mg.

Emballage:

Emballage primaire du médicament.

Pour 10 comprimés dans un paquet de maille de contour fait d'un film de polychlorure de vinyle et d'une feuille de aluminium imprimé laqué.

Sur 60, 120, 240, 360 comprimés dans une boîte de polymère avec un couvercle tiré avec le contrôle de la première ouverture. L'espace libre est rempli de coton. Les étiquettes sont apposées sur des boîtes de conserve à partir d'une étiquette en papier ou d'un papier à lettres, ou à partir de matériaux polymères, auto-adhésifs.

Emballage secondaire du médicament.

Pour 6 ou 10 carrés de contour, avec les instructions d'utilisation, ils sont placés dans un paquet de carton pour les sous-groupes de tare de consommation chrome ou chrome-ester ou autre qualité similaire. Les paquets sont placés dans un emballage de groupe.

Sur 1 banque avec l'instruction sur la place de l'application dans le paquet du carton pour la tare du consommateur des sous-groupes chromés ou chromés - ersatz ou toute autre qualité similaire.

Les paquets sont placés dans un paquet de groupe.

Conditions de stockage:

Dans l'emballage d'origine du fabricant à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:2 ans. Ne pas utiliser après la date d'expiration indiquée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-002435

Date d'enregistrement:18.04.2014 / 17.02.2016

Date d'expiration:18.04.2019

Le propriétaire du certificat d'inscription:FARMASINTEZ, JSC (Irkoutsk) FARMASINTEZ, JSC (Irkoutsk) Russie

Fabricant: & nbsp

FARMASINTEZ, JSC (Irkoutsk) Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp30.10.2017

Instructions illustrées

Instructions

Interfast® (Interfast®)