Invirase - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Substance activeSaquinavirSaquinavir

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Forme de dosage: & nbspLes tablettes recouvertes d'une couverture.

Composition:

Une tablette contient:

substance active: saquinavir 500 mg (sous forme de mésylate de saquinavir 571,5 mg): excipients: povidone K30 40 mg, lactose monohydraté 38,5 mg, croscarmellose sodique 45 mg, cellulose microcristalline 95 mg, stéarate de magnésium 10 mg;

matériau de la coquille: Hypromellose 7,929 mg, dioxyde de titane 4,887 mg, talc 4,61 mg, oxyde d'oxyde de fer jaune 0,645 mg, oxyde de fer oxyde rouge 0,369 mg, triacétine 1,559 mg.

La description:Comprimés ovales, cylindriques, biconvexes recouverts d'une pellicule, de l'orange clair au grisâtre ou brun orangé; d'un côté de la tablette la gravure "SQV 500", de l'autre côté - "ROCHE".

Groupe pharmacothérapeutique:Un agent antiviral [VIH].

ATX: & nbsp

J.05.A.E. Inhibiteurs de protéase

J.05.A.E.01 Saquinavir

Pharmacodynamique:

Mécanisme d'action

Un médicament antirétroviral, un inhibiteur de la protéase du VIH.

La protéase du VIH est l'enzyme virale la plus importante nécessaire au processus de clivage spécifique des polypeptides structuraux viraux Gag et Gag-Pol. Ces polypeptides viraux contiennent un site de clivage qui n'est reconnu que par la protéase du VIH et les protéases virales étroitement apparentées.

Le saquinavir, analogue structural de type peptide de ces sites de clivage, est un inhibiteur sélectif et réversible de la protéase du VIH, empêchant la formation de particules virales infectieuses à part entière.

Activité antivirale in vitro

Le saquinavir présente une activité antivirale tant dans les souches de laboratoire que dans les isolats cliniques de VIH-1 avec des valeurs EC50 et EC90 typiques (concentrations inhibant 50% et 90% de l'activité protéase du VIH) allant de 1 à 10 nmol / ml et de 5 à 50 nmol / ml, respectivement. L'activité antivirale du saquinavir in vitro a été évaluée sur la lignée cellulaire T infectée et dans des cultures primaires de lymphocytes et de monocytes humains. Une activité antivirale in vitro a été observée par rapport à un ensemble d'isolats du groupe M du VIH-1, à l'exception des clades B (A, AE, C, D, G, H) et du VIH-2 avec des valeurs CE50 de 0,3-2,5 nmol. / ml. En présence de 50% de sérum humain ou d'alpha 1-glycoprotéine acide (1 mg / ml), l'activité antivirale de saquin-vir diminue en moyenne de 25 et 14 fois, respectivement.

Résistance au saquinavir

Activité antivirale par rapport au génotype et au phénotype initiaux

Des critères cliniques génotypiques et phénotypiques prédisant l'efficacité clinique du saquinavir renforcé par le ritonavir ont été obtenus après des analyses rétrospectives d'études cliniques, ainsi que l'analyse d'un groupe important de patients hospitalisés.

Il a été montré que le phénotype initial vis-à-vis du saquinavir (changement de sensibilité par rapport à la référence, test de PhenoSense) est un facteur pronostique de la réponse virologique. La première diminution de la réponse virologique a été observée avec une diminution de sensibilité de plus de 2,3 fois. Une réponse virologique positive n'a pas été observée avec une diminution de la sensibilité de plus de 12 fois. 9 codons protéases ont été identifiés (L10F / I / M / R / V, I15A / V, K20I / M / R / T, L24I, I62V, G73S / T, V82A / F / S / T, I84V, L90M) associés. avec une diminution de la réponse virologique au saquinavir en association au ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour) chez des patients qui n'avaient pas saquinavir. La présence de 3 mutations ou plus a provoqué une réponse réduite au traitement par saquinavir / ritonavir.

La relation entre le nombre de ces mutations résistantes au saquinavir et la réponse virologique a été confirmée dans un essai clinique indépendant impliquant une population de patients ayant déjà reçu un traitement plus intensif, dont 54% des patients recevant antérieurement saquinavir (p = 0,0133, voir le tableau 1). La mutation G48V, qui a été déterminée in vitro comme une mutation spécifique du saquinavir, était initialement présente chez 3 patients. Tous ces patients n'ont reçu aucune réponse à la thérapie.

Tableau 1. Réponse virologique au saquinavir / ritonavir, stratifiée par le nombre de mutations initiales provoquant une résistance au saquinavir.

Le nombre de mutations initiales provoquant une résistance au saquinavir *	Patients hospitalisés Nombre de patients non préalablement traités par le saquinavir		Analyse rétrospective de CI Nombre de patients ne recevant pas / n'ayant jamais été traités avec le saquinavir
	N = 138	La variation de la concentration de l'ARN du VIH-1 dans le plasma sanguin à 12-20 semaines par rapport à la	N = 114	La variation de la concentration de l'ARN du VIH-1 dans le plasma sanguin à la semaine 4 par rapport à la valeur de référence
0	35	-2.24	2	-2.04
1	29	- 1.88	3	- 1.69
2	24	- 1.43	14	- 1.57
3	30	-0.52	28	- 1.41
4	9	-0.18	40	-0.75
5	6	- 0.11	17	- 0.44
6	5	-0.30	9	0.08
7	0	-	1	0.24

* Echelle des mutations associées au saquinavir: L10F / I / M / R / V, I15A / V, K20I / M / R / T, L241, 162V, G73S / T, V82A / F / S / T, I84V, L90M

Efficacité

Comparaison de l'efficacité et de l'innocuité du saquinavir dans les gélules de gélatine en association au ritonavir (1000 mg / 100 mg deux fois par jour) et aux deux nucléosides (INTI) ou aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) et au ritonavir (800 mg / 100 mg deux fois par jour) et deux INTI / INNTI chez plus de 300 patients (qui ont reçu ou non un traitement par un inhibiteur de la protéase du VIH plus tôt). L'association du saquinavir au ritonavir s'est caractérisée par une activité virologique supérieure à celle de l'association indinavir / ritonavir, tandis qu'une modification du traitement prescrit a été considérée comme un échec virologique (étude 1).

L'efficacité et la tolérance du saquinavir dans les gélules en gélatine en association avec le ritonavir (1000 mg / 100 mg deux fois par jour) et deux INTI / INNTI et le lopinavir associé au ritonavir (400 mg / 100 mg deux fois par jour) et saquinavir deux INTI / INNTI 324 patients (qui ont reçu ou non un traitement par inhibiteur de la protéase du VIH plus tôt). Aucun patient du groupe lopinavir / ritonavir n'a pris le lopinavir avant la randomisation, alors que 16 patients du groupe saquinavir / ritonavir ont pris saquinavir plus tôt (étude 2).

Tableau 2. Caractéristiques démographiques des patients issus des études.

	Saquinavir /	Indinavir /	Saquinavir /	Lopinavir /
	ritonavir	ritonavir	ritonavir	ritonavir
	N = 148	N = 158	N = 161	N = 163
Sexe masculin)	82%	74%	81%	76%
Course (Europoid / Négroïde / Mongoloid) (%)	86/9/1	82/12/4	75/19/1	74/19/2
Âge, médiane, années	39	40	40	40
Étape C (classification CDC) (%)	32%	28%	32%	31%
Patients n'ayant jamais pris de médicaments antirétroviraux (%)	28%	22%	31%	34%
Les patients qui n'ont jamais pris d'inhibiteurs de la protéase du VIH (%)	41%	38%	48%	48%
La médiane de la valeur initiale de l'ARN du VIH-1, bûche₁_o copies / ml (dispersion)	4.0 (1.7-5.1)	3.9 (1.7-5.2)	4.4 (3.1-5.1)	4.6 (3.5-5.3)
Nombre initial médian de cellules CD4⁺, cellules / mm³ (dispersion)	272 (135-420)	280 (139-453)	241 (86-100)	239 (95-420)

Les données proviennent d'un rapport d'essai clinique

Tableau 3. Résultats du traitement dans les études menées + (après 48 semaines).

résultats	Saquinavir /	Indinavir /	Saquinavir /	Lopinavir /
	ritonavir	ritonavir	ritonavir	ritonavir
Traitement initié, n (%)	148 (94%)	158 (99%)	161 (94%)	163 (98%)
Le traitement désigné a été annulé, n (%)	40 (27%)	64 (41%)	48 (30%)	23 (14%)
	P = 0,01		P = 0,001
L'échec virologique chez les patients jeTT / e *^#	36/148 (24%)	41/158 (26%)	53/161 (33%)	29/163 (18%)
	P = 0,76		P = 0,002
Le taux de patients avec une charge virale <50 copies / ml à 48 semaines, jeTT / e^#	97/144 (67%)	106/154 (69%)	90/158 (57%)	106/162 (65%)
	P> 0,05 ⁺ ⁺		Р = 0,12
Le taux de patients avec une charge virale <50 copies / ml à 48 semaines, les patients sous traitement	82/104 (79%)	73/93 (78%)	84/113 (74%)	97/138 (70%)
	P> 0,05⁺ ⁺		P = 0,48
L'augmentation médiane du nombre CD4 cellules après 48 semaines (cellules / mm)³)	85	73	110	106

* Pour les deux études: pour les patients inclus dans l'étude avec une charge virale <200 copies / ml, l'échec virologique était défini comme> 200 copies / ml.Étude 1: pour les patients inscrits à une étude avec une charge virale> 200 copies / ml, l'échec virologique était défini comme une augmentation> 0,5 log et / ou une charge virale> 50 000 copies / ml à 4 semaines,> 5000 copies / ml à 12 semaines, ou une charge virale> 200 copies / ml après 24 semaines, etc. 2: toute augmentation> 0,5 log lors d'une visite séparée; <0,5 log diminution si la charge virale> 200 copies / ml après 4 semaines; <1,0 log diminution de la valeur initiale si la charge virale> 200 copies / ml après 12 semaines; et une charge virale> 200 copies / ml après 24 semaines.

# ITT / e = tous les patients inclus dans l'étude / traités.

+ Les données proviennent d'un rapport d'essai clinique.

⁺ Données de publication de l'étude 1.

Influence sur les paramètres ECG

L'effet d'Invirase ® en association avec le ritonavir à des doses de 1000/100 mg deux fois par jour (doses thérapeutiques) et de 1500/100 mg deux fois par jour (doses dépassant la dose thérapeutique) par intervalle QT à 20 h le 3ème jour de médicament l'administration a été étudiée dans une étude en double aveugle avec un design croisé à quatre composants, un placebo et un contrôle actif (moxifloxacine 400 mg par jour) avec la participation de volontaires sains (hommes et femmes) âgés de 18 à 55 ans (N = 59).

Si l'on considère les données de l'étude pharmacocinétique précédente de 14 jours utilisant des doses multiples, dans lesquelles l'exposition pharmacocinétique maximale a été atteinte le 3ème jour du médicament, le troisième jour a été choisi comme point d'évaluation. Les valeurs moyennes de Cmax lors de la prise d'Invirase ® en association avec le ritonavir à des doses de 1000/100 mg deux fois par jour et de 1500/100 mg deux fois par jour au 3ème jour de l'étude chez des volontaires sains étaient environ 3 et 4 fois supérieures. respectivement à la valeur Cmax moyenne à l'état d'équilibre lors de la prise d'Invirase ® en association avec le ritonavir à la dose de 1000/100 mg deux fois par jour chez les patients infectés par le VIH.

Dans l'étude, un QTcS spécifique à QTcS (intervalle QT ajusté pour la correction de base pré-dose de base) a été utilisé pour évaluer adéquatement les changements d'intervalle QT dans différents groupes et en fonction de la fréquence cardiaque (similaire à l'amendement Fridericia).

Au jour 3, la limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95% pour la valeur maximale de la différence moyenne de QTcS entre les deux groupes de prise de substance active (Invirase® en association avec le ritonavir en doses thérapeutiques et doses thérapeutiques dépassées) et le groupe placebo était> 10 millisecondes (msec) (voir le tableau 4). Il a été constaté que le médicament Invirase ® associé au ritonavir à des doses supérieures à la dose thérapeutique a un effet plus significatif sur l'intervalle QT par rapport aux doses thérapeutiques.Chez la majorité des participants (89% des patients recevant des doses thérapeutiques et 80% des patients recevant des médicaments à des doses supérieures aux doses thérapeutiques), l'intervalle QTcS était inférieur à 450 msec et aucun participant n'avait un intervalle QTc supérieur à 500 msec (voir aussi instructions ").

Tableau 4. Le maximum moyen ddQTcS + (ms) pour le 3ème jour de traitement par Invirase® en association avec le ritonavir à des doses thérapeutiques à des doses supérieures à la dose thérapeutique et pour le contrôle actif (moxifloxacine) chez des volontaires sains.

Traitement	Temporaire	Indicateur de coquelicot	la norme	Plus haut
	point d'évaluation	du	Erreur	frontière
	après avoir pris	ses significations		95% CI pour
	préparation	ddQTcS		ddQTcS
Invirase® / ritonavir	12 h	18.86	1.91	22.01
1000/100 mg 2 fois dans
journée
Invirase® / ritonavir	20 h	30.22	1.91	33.36
1500/100 mg 2 fois dans
journée
Moxifloxacine ^	4h	12.18	1.93	15.36

La différence dérivée entre les valeurs QTcS (intervalle QT, corrigé pour les valeurs initiales, reçues avant le début du médicament, spécifique pour cette étude) dans le groupe recevant un traitement actif, et dans le groupe placebo.

Admission 400 mg seulement le troisième jour.

Remarque: dans l'étude, l'intervalle QTcS pour les hommes a été calculé à l'aide de la formule

QT / RR 0,319, et pour les femmes QT / RR0,337, ce qui correspond à la correction de Fridericia (QTcF = QT / RR0.333).

Dans cette étude, au jour 3, une extension de l'intervalle PR> 200 msec a été observée chez 40% des patients recevant Invirase ® / ritonavir à une dose de 1000/100 mg deux fois par jour et 47% des patients recevant Invirase ® / ritonavir à la dose 1500/100 mg 2 fois par jour. Dans 3% des patients qui ont reçu moxifloxacine en tant que contrôle actif, et chez 5% des patients du groupe placebo, une extension de PR> 200 msec a été observée. La valeur maximale de la variation moyenne de l'intervalle PR par rapport au score pré-traitement était de 25 ms dans le groupe recevant Invirase® / ritonavir à la dose de 1000/100 mg deux fois par jour et de 34 msec pour la dose d'Invirase® / ritonavir 1500 / 100 mg deux fois par jour (voir également rubrique "Instructions spéciales").

Les cas de tachycardie «pirouette» (torsade des pointes) et de prolongation de l'intervalle QT> 500 msec n'ont pas été observés dans l'étude. Chez certains patients, la relation entre le développement de la syncope ou l'état présynopal et l'allongement de l'intervalle PR ne peut être exclue. La signification clinique de ces changements chez les volontaires sains n'est pas connue chez les patients infectés par le VIH recevant Invirase ® / ritonavir, cependant, une augmentation de la dose d'Invirase ® / ritonavir plus de 1000/100 mg 2 fois par jour.

Résultats de l'étude de l'effet d'Invirase® sur l'intervalle QT, de la pharmacocinétique et de la charge virale chez des patients infectés par le VIH qui n'avaient pas déjà reçu de traitement et qui commencent un traitement par Invirase® / ritonavir en utilisant un schéma posologique modifié (Invirase® / ritonavir 500/100 mg 2 une fois par jour en association avec deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse pendant 7 jours, suivie d'une augmentation de la dose jusqu'à 1000/100 mg deux fois par jour en association avec deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse pendant les 7 jours suivants). augmentation de l'intervalle QT est moins prononcée avec un schéma posologique modifié. La proportion de patients avec un intervalle de PR> 200 ms variait de 14% au jour 3 du traitement à 38% au jour 14 du traitement. Lors de la prise d'Invirase ® avec le ritonavir en posologie modifiée en raison de l'amélioration de la pharmacocinétique du saquinavir au cours de la première semaine, l'exposition au saquinavir a atteint un maximum le troisième jour du traitement et a diminué à une valeur minimale le septième jour. le taux d'ARN-VIH a été observé chez tous les patients recevant Invirase® / ritonavir dans un régime posologique modifié au cours de la période de traitement de 2 semaines et n'ayant jamais été traité, ce qui indique une suppression du virus. L'efficacité à long terme avec un schéma posologique modifié n'a pas été étudiée.

Données de sécurité précliniques

Cancérogénicité

Il n'y avait aucune preuve d'activité cancérogène du saquinavir lorsqu'il était administré aux rats et aux souris pendant 2 ans. L'exposition au saquinavir dans le plasma (ASC) chez ces personnes était d'environ 37% et 85% de l'exposition au saquinavir chez les humains lors de la prise d'Invirase ® et du ritonavir à des doses de 1000/100 mg deux fois par jour.

Mutagénicité

Dans des études in vitro sur la mutagénicité et la génotoxicité (si nécessaire avec activation métabolique), il a été montré que saquinavir n'a pas d'activité mutagène sur les cellules bactériennes (test d'Ames) et sur les cellules de mammifères (test de V79 / HPRT sur cellules pulmonaires de hamster chinois avec hypoxanthine guanine phosphoribosyltransférase) .Saquinavir n'induit pas de mutations chromosomiques in vivo (souris micronucléées chez la souris) ou in vitro chez l'homme lymphocytes, et ne cause pas de dommages primaires à l'ADN in vitro (synthèse d'ADN réparatrice).

Influence sur la fertilité

Dans des études sur des rats, il n'y avait pas d'effet négatif sur la fonction reproductrice et la fertilité à des valeurs d'exposition (ASC) d'environ 33% de l'exposition chez les humains recevant Invirase ® en association avec le ritonavir aux doses recommandées de 1000/100 mg deux fois par jour. .

Tératogénicité

Dans des études sur des rats et des lapins, aucun effet embryotoxique ou tératogène du saquinavir à des valeurs d'exposition (ASC) d'environ 32% de l'exposition chez les humains lors de la prise d'Invirase ® en association avec le ritonavir aux doses recommandées de 1000/100 mg deux fois par jour .

Pharmacocinétique

Succion

En prenant une dose unique de 600 mg après avoir pris des aliments riches en calories, la biodisponibilité absolue du saquinavir est de 4%, variant de 1% à 9%.Probablement la biodisponibilité est limitée par une combinaison de l'effet de l'absorption incomplète et un métabolisme prononcé du «premier passage» à travers le foie. Il a été démontré que le pH ne joue pas un rôle important dans une augmentation significative de la biodisponibilité après manger.

Lors de la prise de doses multiples après les repas (25-600 mg 3 fois par jour), l'exposition au saquinavir a été plus élevée (50 fois) qu'avec une augmentation proportionnelle de la dose (24 fois). Après l'administration multiple de Saquinavir (600 mg 3 fois par jour) chez des patients infectés par le VIH, l'aire sous la courbe «concentration-temps» à l'état d'équilibre (ASC) est 2,5 fois plus élevée (intervalle de confiance à 95%). 3.8) qu'après une seule dose.

Chez les volontaires sains, l'ASC après la prise de 600 mg de saquinavir à jeun était de 24 ng * h / ml (coefficient de variation de 33%), après ingestion (48 g de protéines, 60 g de glucides, 57 g de lipides, 1006 kcal) * h / ml (coefficient de variation de 35%). L'apport alimentaire augmente la concentration maximale de saquinavir de 3,0 ng / ml à 35,5 ng / ml et le temps qu'il passe de 2,4 à 3,8 heures. Cet effet de la nourriture continue pendant 2 heures après avoir mangé. Par conséquent, Invirase ® doit être pris au plus tard 2 heures après avoir mangé.

Dans une étude croisée chez des patients infectés par le VIH, Inviraza® a été administré en association avec du ritonavir 1000/100 mg 2 fois par jour à jeun (trois fois de suite) puis après prise d'aliments riches en calories (46 g de matières grasses, 1091 kcal) (trois doses consécutives), AUCo-12 saquinavir était de 10320 ng * h / ml et de 34.926 ng * h / ml, respectivement. Tous les patients (sauf un) ont eu l'atteinte de la concentration minimale d'équilibre du médicament (Cssmin) au-dessus des valeurs les plus basses de la gamme thérapeutique pour le jeûne. Néanmoins, le médicament Invirase ® en association avec le ritonavir doit être pris dans les 2 heures après les repas. Chez les patients infectés par le VIH qui ont reçu saquinavir 600 mg 3 fois dans le doux après le repas, l'ASC et la concentration plasmatique maximale (Cmax) étaient environ deux fois plus élevées que chez les volontaires sains ayant un schéma posologique similaire.

Saquinavir dans des capsules de gélatine molle 200 mg ou saquinavir Dans les comprimés enrobés, 500 mg en association avec le ritonavir à des doses de 400/400 mg ou 1000/100 mg deux fois par jour présentent une exposition systémique similaire ou supérieure au saquinavir pendant 24 heures qu'avec une augmentation de la dose de saquinavir dans des capsules de gélatine molle. 200 mg à 1200 mg / trois fois par jour.

Chez les patients infectés par le VIH qui n'ont jamais reçu de traitement antérieur et qui commencent un traitement par Invirase® / ritonavir selon un schéma posologique modifié (500/100 mg deux fois par jour pendant les 7 premiers jours de traitement suivi d'une augmentation de la dose jusqu'à 1000/100 mg deux fois par jour pendant les 7 jours de traitement), l'exposition systémique d'Invirase® a généralement atteint ou dépassé les valeurs observées à l'état d'équilibre avec le schéma posologique standard de Invariase® / ritonavir à une dose de 1000 / 100mg du quotidien.

La diarrhée n'affecte pas l'absorption du saquinavir, et le médicament lui-même n'affecte pas les paramètres de l'absorption gastro-intestinale.

Le saquinavir est un substrat de la protéine multi-résistante MDR1 (P-glycoprotéine).

Distribution

Bien réparti dans les tissus. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre après administration intraveineuse de 12 mg est de 700 L (le coefficient de variation est de 39%). La connexion avec les protéines plasmatiques est de -98%, ne dépend pas de la concentration du médicament (15-700 ng / ml). Saquinavir (lorsqu'il est pris 600 mg 3 fois par jour) n'est pas détecté dans le liquide céphalo-rachidien.

Métabolisme

Exposé à un métabolisme hépatique important. Le métabolisme rapide des dérivés inactifs mono- et dihydroxylés est médié par le système du cytochrome P450 et est réalisé par l'isoenzyme CYP3A4, qui représente plus de 90% du métabolisme hépatique (études in vitro). Après l'introduction iv, 66% du saquinavir circulant est trouvé inchangé, le reste est des métabolites, ce qui correspond au métabolisme étendu du «premier passage» dans le foie. La clairance systémique après perfusion intraveineuse de 6, 36 et 72 mg de saquinavir est élevée et est de 1,14 l / h / kg (coefficient de variation de 12%), dépassant légèrement le débit sanguin hépatique. La demi-vie du médicament à partir du corps est de 7 heures.

Excrétion

Quatre jours après la prise de 14C-saquinavir, à l'intérieur (600 mg), 88% et 1% de la radioactivité sont détectés dans les fèces et l'urine, respectivement.

Quatre jours après l'administration intraveineuse de saC (10,5 mg) de 14C, 81% et 3% de la radioactivité sont détectés dans les fèces et l'urine, respectivement.

Après l'ingestion de 13% du plasma en circulation saquinavir a été présenté inchangé, le reste - sous la forme de métabolites.

Pharmacocinétique dans des groupes cliniques spéciaux

La pharmacocinétique d'Invirase® chez les patients avec insuffisance rénale pas étudié.

Insuffisance hépatique

L'effet du dysfonctionnement hépatique sur la pharmacocinétique d'équilibre du saquinavir en association au ritonavir a été étudié avec la participation de patients infectés par le VIH (N = 7) avec insuffisance hépatique modérée (grade B (7-9 points) à l'échelle de Child-Pugh Cette étude a inclus un groupe témoin de patients infectés par le VIH (N = 7) avec une fonction hépatique normale, correspondant aux patients étudiés par l'âge, le sexe, le poids corporel et la consommation de tabac. Chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique modérée, la moyenne (% de coefficient de variation) de l'ASC0-12 et de la Cmax saquinavir était respectivement de 24,3 (102%) mg / h et de 3,6 (83%) mg / ml. Les valeurs correspondantes dans le groupe témoin étaient de 28,5 (71%) mg * h / ml et de 4,3 (68%) mg / ml. En ce qui concerne l'ASC0-12 et la Cmax, la moyenne géométrique des paramètres pharmacocinétiques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique aux paramètres pharmacocinétiques des patients ayant une fonction hépatique normale (IC à 90%) était de 0,7 (0,3-1,6), ce qui suggère une diminution d'environ 30%. exposition pharmacocinétique chez les patients présentant une violation modérée du foie.Chez les patients infectés par le VIH présentant des violations modérées de la fonction hépatique, il n'est pas nécessaire de modifier la posologie du saquinavir (voir les sections «Dose et administration», «Instructions spéciales»).

Aucun effet sexe sur la pharmacocinétique du médicament Invirase ® avec un seul apport oral de 600 mg chez des volontaires sains. Dans une étude de la bioéquivalence du saquinavir dans des capsules de 200 mg et des comprimés enrobés, 500 mg en association avec le ritonavir, une exposition plus élevée au saquinavir chez la femme (AUC de 56%, Cmax de 26%) a été trouvé, indépendamment du poids corporel et de l'âge. Des différences cliniquement significatives dans l'efficacité et l'innocuité du schéma posologique enregistré du saquinavir chez les hommes et les femmes n'ont pas été identifiées. Le traitement par le saquinavir associé au ritonavir à des doses de 1000/100 mg s'est révélé sûr et efficace chez les deux sexes. L'influence de la race sur la pharmacocinétique du saquinavir n'a pas été étudiée.

Etude des paramètres pharmacocinétiques chez les enfants de moins de 16 ans et les adultes de plus de 65 ans pas effectué.

L'exposition à l'équilibre du saquinavir, observée dans les études pédiatriques, était significativement plus élevée par rapport aux données antérieures obtenues chez les adultes (qui ont observé un allongement dose-dépendant et lié à l'exposition des intervalles QT et PR).

Les indications:Traitement des adultes infectés par le VIH-1 en association avec le ritonavir et d'autres médicaments antirétroviraux.

Contre-indications

Hypersensibilité au saquinavir ou à tout autre composant du médicament, le ritovirus.

Réception simultanée de terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, amiodarone, fl-kaïnide, propafénone, atazanavir, lopinavir, bépridil, lidocaïne, quinidine, ibutyle, sotalol, amitriptyline, imipramine, trazodone, clarithromycine, pentamidine, sparfloxacine, méthadone, sildénafil, tadalafil vardénafil, clozapine, halopéridol, mésoridazine, phénothiazine, sertindole, sultopride, thioridazine, vincomamine, dapsone, disopyramide, quinine, fentanyl, alfentanil (arythmies potentiellement mortelles); rifampicine (toxicité hépatocellulaire sévère); alcaloïdes de l'ergot (p. ex., dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergométrine (toxicité aiguë)); simvastatine, lovastatine (rhabdomyolyse); triazolam, utilisation orale de midazolam (sédation prolongée / excessive); quétiapine (toxicité accrue de la quétiapine), alfuzion (hypotension artérielle).

Maladie hépatique décompensée.

Carence en lactase, intolérance au lactose, malabsorption du glucose et du galactose.

Accélération congénitale ou documentée de l'intervalle acquis.

Les perturbations électrolytiques, en particulier l'hypokaliémie non corrigée.

Bradycardie cliniquement significative.

Insuffisance cardiaque cliniquement significative avec une fraction réduite de l'éjection ventriculaire gauche.

Arythmie symptomatique dans l'anamnèse.

L'utilisation simultanée avec des médicaments qui peuvent prolonger les intervalles de QT et / ou PR (voir la section "Interaction avec d'autres médicaments").

Enfants de moins de 18 ans

Soigneusement:

Précautions: réception simultanée de colchicine (rhabdomyolyse), néfazodone, oméprazole (augmentation de la concentration de saquinavir), acide fusidique (toxicité accrue), rifabutine, dexaméthasone, à base de plantes, contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), médicaments et additif biologiquement actif ( BAA), contenant de l'extrait d'ail (concentration réduite saquinavir), alprazolam, klorazepama dipotassium, diazépam, flurozepama (augmentation de la sédation), félodipine, nifédipine, nicardipine, diltiazem, nimodipine, ve rapamila, amlodipine, nisoldipine, isradipine (concentration croissante de médicament), digoxine (augmentation de la concentration de digoxine) éthinylestradiol (diminution de la concentration de médicament).

Grossesse et allaitement:

Les expérimentations animales n'indiquent pas d'effets nocifs directs ou indirects du saquinavir sur le développement de l'embryon ou du fœtus pendant la grossesse, ni sur le développement périnatal et postnatal. L'expérience de l'utilisation clinique du médicament chez les femmes enceintes est limitée. Lorsque le saquinavir a été utilisé en association avec d'autres médicaments antirétroviraux chez les femmes enceintes, il a rarement été rapporté des malformations congénitales, des anomalies congénitales et d'autres troubles non accompagnés d'anomalies congénitales.

Pendant la grossesse saquinavir Doit être utilisé seulement si le bénéfice possible pour la mère dépasse le risque potentiel pour le fœtus.

Données obtenues chez l'animal et chez l'homme concernant la pénétration possible du saquinavir dans le lait maternel, no. Il n'est pas possible d'évaluer les effets secondaires possibles du saquinavir chez les nourrissons; par conséquent, l'allaitement doit être interrompu avant le traitement par le saquinavir. Les femmes infectées par le VIH ne sont pas recommandées d'allaiter pour éviter la transmission du virus VIH à l'enfant.

Dosage et administration:

Le médicament Invirase® est prescrit uniquement en association avec le ritonavir!

Il est recommandé de suivre strictement le régime prescrit de prendre des médicaments.

À l'intérieur, pendant ou au plus tard 2 heures après avoir mangé.

Schéma posologique standard

Adultes

En association avec le ritonavir (régime amélioré)

Le médicament Invirase® 1000 mg 2 fois par jour et le ritonavir 100 mg 2 fois par jour en association avec d'autres médicaments antirétroviraux. Chez les patients qui n'ont pas reçu de traitement et qui commencent un traitement par Invirase®, la dose initiale recommandée d'Invirase® est de 500 mg deux fois par jour en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour pendant les 7 premiers jours de traitement. Après 7 jours à compter du début du traitement, il est recommandé d'augmenter la dose d'Invirase® / ritonavir à 1000/100 mg deux fois par jour.

En cas d'abandon du traitement par d'autres inhibiteurs de protéase du VIH en association avec le ritonavir ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, il est recommandé d'instaurer un traitement par Invirase® à la dose recommandée de 1000 mg deux fois par jour en association au ritonavir. deux fois par jour sans période de lavage.

Le médicament Invirase® et ritonavir pris à l'intérieur en même temps et au plus tard 2 heures après avoir mangé.

En combinaison avec d'autres inhibiteurs de la protéase du VIH

Pour vous familiariser avec les doses recommandées et les effets secondaires possibles d'autres médicaments antirétroviraux, les instructions pour leur utilisation doivent être étudiées.

Dosage dans des cas spéciaux

En cas d'effets toxiques graves, le traitement par saquinavir doit être arrêté. En raison de l'augmentation possible des concentrations plasmatiques en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (par exemple avec le ritonavir), la dose d'inhibiteurs de la protéase du VIH peut devoir être modifiée.

Dosage dans des groupes de patients spéciaux

Patients avec insuffisance hépatique

Chez les patients infectés par le VIH présentant une altération modérée de la fonction hépatique, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de saquinavir. Une maladie hépatique décompensée est une contre-indication à l'utilisation du médicament Invirase®.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, l'ajustement posologique du saquinavir n'est pas requis. Lors de l'utilisation d'Invirase ® chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, une précaution doit être indiquée.

Enfance

L'efficacité et la sécurité du saquinavir chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Pour cette population, aucune dose de saquinavir n'entraîne une prolongation des intervalles QT et PR et correspond simultanément aux paramètres d'efficacité. Les informations sur l'utilisation du saquinavir dans les gélules de gélatine molle (schéma non réactif) chez les enfants sont limitées. Les informations sur l'utilisation du médicament Invirase® sans ritonavir (schéma non réactif) chez les enfants sont absentes.

Âge des personnes âgées

L'expérience chez les patients de plus de 60 ans est limitée. Les données pour le régime posologique recommandé ne sont pas disponibles.

Effets secondaires:

Données des essais cliniques

Les effets indésirables les plus fréquents avec au moins un lien possible avec le traitement au ritonavir ont été la diarrhée, la nausée, la fatigue, les vomissements, les flatulences et les douleurs abdominales.

Pour décrire l'incidence des effets indésirables associés au saquinavir et au ritonavir, les catégories suivantes sont utilisées: très souvent (>10%), souvent (>1%, <10%) et rarement (>0.1%, <1%).

Système de corps		Réactions indésirables
De la peau et de la graisse sous-cutanée	Souvent	Lipodystrophie acquise, alopécie, peau sèche, eczéma, lipoatrophie, éruption cutanée, démangeaisons.
De la peau et de la graisse sous-cutanée	Rarement	Syndrome de Stevens-Johnson, dermatite bulleuse.
Du système nerveux	Souvent	Maux de tête, neuropathie périphérique, paresthésies, vertiges, modification des sensations gustatives.
Du système nerveux	Rarement	Somnolence, convulsions.
De la sphère psychique	Souvent	Diminution de la libido, troubles du sommeil.
Du tractus gastro-intestinal	Souvent	Diarrhée, nausée.
	Souvent	Vomissements, ballonnements, flatulences, douleurs abdominales, douleurs dans le haut de l'abdomen, constipation, sécheresse de la bouche, indigestion, éructations, lèvres sèches, selles non formées.
	Rarement	Pancréatite.
Du côté du foie et Excrétion de bile façons	Rarement	Hépatite, jaunisse.
Du côté du système musculo-squelettique	Souvent	Spasmes musculaires.
Du côté du système musculo-squelettique	Fréquence inconnue	Myalgie, myosite, rhabdomyolyse.
Du côté des reins et des voies urinaires	Rarement	Altération de la fonction rénale.
Du système immunitaire	Souvent	Réactions d'hypersensibilité.
Troubles de la nutrition et du métabolisme	Souvent	Hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie.
	Souvent	Diabète sucré, anorexie, augmentation de l'appétit.
	Rarement	Diminution de l'appétit.
	Fréquence inconnue	Résistance à l'insuline, hyperlactatémie, hyperglycémie, parfois accompagnée d'acidocétose.
Du système respiratoire	Souvent	Dyspnée.
Du système sanguin et de l'hématopoïèse	Souvent	Diminution du nombre de plaquettes.
	Souvent	Anémie, hémoglobinémie, diminution du nombre de lymphocytes, diminution du nombre de leucocytes.
	Rarement	Neutropénie
	Fréquence inconnue	Augmentation du saignement, y compris la formation spontanée d'hématomes sous-cutanés et d'hémarthrose chez les patients atteints d'hémophilie de type A et B recevant un traitement par des inhibiteurs de la protéase du VIH.
À partir des indicateurs de laboratoire	Souvent	Augmentation de l'activité AJIT et ACT; augmentation de la concentration de cholestérol; les lipoprotéines de basse densité et les triglycérides; thrombocytopénie.
À partir des indicateurs de laboratoire	Souvent	Augmentation de l'activité de l'amylase, de la concentration de bilirubine, de la créatinine; diminution de l'hémoglobine; la limfocytopénie; leucocytopénie.
Autre	Souvent	Faiblesse générale (asthénie), fatigue, malaise, augmentation des tissus adipeux.
Autre	Rarement	Ulcération de la muqueuse.

Voici les réactions indésirables observées lors de la prise d'Invirase ® en mode non réactif.

Du système nerveux: hypoesthésie, altération de la coordination, hémorragie intracrânienne.

De la sphère psychique: confusion, dépression, anxiété, tentative de suicide, insomnie, violation de la libido.

De la peau et de la graisse sous-cutanée: Syndrome de Stevens-Johnson, dermatite bulleuse, éruption cutanée, réactions cutanées sévères associées à une altération de la fonction hépatique.

De la part des organes du système hépatobiliaire: ictère, hypertension portale, exacerbation des maladies chroniques du foie (avec une violation de la fonction hépatique du 4ème degré). De la part du corps dans son ensemble: fièvre, ulcération de la membrane muqueuse, douleur dans la poitrine.

Du système musculo-squelettique: faiblesse musculaire et polyarthrite.

De la part du système sanguin et de l'hémopoïèse: l'anémie hémolytique et la neutropénie.

De la part des organes du tractus gastro-intestinal: ascite, pancréatite et obstruction intestinale.

Troubles de la nutrition et du métabolisme: diminution de l'appétit.

Néoplasmes bénins et malins (y compris les kystes et les polypes): papillome de la peau, leucémie myéloïde aiguë.

Du système urinaire: néphrolithiase.

Du système cardiovasculaire: spasme des vaisseaux périphériques.

A partir des indicateurs de laboratoire: augmentation de l'activité de la créatinine phosphokinase (CK), hyperglycémie, hypoglycémie.

Surveillance post-commercialisation

De la part du système immunitaire: réactions d'hypersensibilité.

Troubles de la nutrition et du métabolisme:

- le diabète sucré ou l'hyperglycémie, parfois accompagnée d'acidocétose;

- lipodystrophie: Chez les patients infectés par le VIH, la thérapie antirétrovirale combinée est associée à la redistribution du tissu adipeux - lipodystrophie, y compris atrophie des graisses sous-cutanées sur le visage et les extrémités, augmentation des graisses viscérales et intra-abdominales, augmentation des glandes mammaires et des graisses. dépôt sur la face dorsale du cou et du dos ("bosse de taureau");

- hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie.

Du système nerveux: somnolence, convulsions.

De la part du système sanguin et de l'hémopoïèse: augmentation du saignement, y compris la formation spontanée d'hématomes sous-cutanés et hémarthrose chez les patients atteints d'hémophilie de type A et B recevant un traitement avec des inhibiteurs de la protéase du VIH.

De la part des organes du système hépatobiliaire: hépatite.

Du tissu ostéo-musculaire et conjonctif: l'application d'inhibiteurs de la protéase du VIH, en particulier en association avec des analogues nucléosidiques, a signalé une augmentation peu fréquente de l'activité de la PCK, de la myalgie, de la myosite et de la rhabdomyolyse. Cas d'ostéonécrose, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque généralement acceptés chez les patients infectés par le VIH ou sous traitement antirétroviral combiné prolongé. La fréquence est inconnue.

Du côté des reins et des voies urinaires: altération de la fonction rénale.

Chez les patients infectés par le VIH présentant une immunodéficience sévère au moment de l'instauration du traitement antirétroviral combiné, une réponse inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles (syndrome de réactivation immunitaire) peut se développer. Le syndrome de réactivation immunitaire peut également présenter le développement de troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves), qui se développent à différentes périodes de la thérapie. Le développement de troubles auto-immuns est également possible plusieurs mois après le début du traitement.

Surdosage:

À l'heure actuelle, l'expérience clinique du surdosage de saquinavir chez l'humain est limitée. Un surdosage aigu ou chronique en monothérapie avec le saquinavir n'entraîne pas de complications graves.

En combinaison avec d'autres inhibiteurs de la protéase du VIH, les symptômes suivants sont possibles:

faiblesse générale, fatigue, diarrhée, nausées, vomissements, perte de cheveux, bouche sèche, hyponatrémie, perte de poids, hypotension orthostatique.

Traitement: il n'y a pas d'antidote spécifique. Activités visant à maintenir les fonctions vitales, y compris la surveillance des signes vitaux, ECG, suivi de l'état clinique du patient. Il est nécessaire d'empêcher l'absorption ultérieure du médicament. Comme saquinavir est fortement associé aux protéines plasmatiques, l'utilisation de la dialyse n'est pas appropriée.

Interaction:

Dans la plupart des études menées sur l'interaction médicamenteuse, l'utilisation d'Invirase® dans des régimes non répondeurs a été étudiée. Les informations sur l'utilisation du médicament Invirase ® en association avec le ritonavir (traitement amélioré) sont limitées. Les résultats obtenus lors d'études sur l'utilisation d'Invirase® dans des régimes non stimulés peuvent ne pas refléter complètement les effets d'Invirase® en association avec le ritonavir. Cette section fournit des informations complètes sur les interactions médicamenteuses, y compris les études sur le saquinavir.

Le saquinavir est métabolisé par l'isoenzyme CYP3A4 du système cytochrome P450 et constitue un substrat de la glycoprotéine P (P-gp).

Les médicaments qui sont métabolisés par l'isoenzyme CYP3A4 ou qui affectent l'activité du CYP3A4 et / ou de l'isoenzyme P-glycoprotéine peuvent modifier la pharmacocinétique du saquinavir. De même saquinavir peut modifier la pharmacocinétique d'autres médicaments qui sont le substrat de l'isoenzyme CYP3A4 ou P-glycoprotéine.

Le ritonavir, en tant qu'inhibiteur puissant de l'isoenzyme CYP3A4 et de la P-glycoprotéine, peut modifier la pharmacocinétique d'autres médicaments. Lors de la prescription d'un traitement d'association, des interactions possibles avec le ritonavir doivent être envisagées. Prise en compte des résultats obtenus avec l'utilisation de la préparation Invirase® en association avec le ritonavir chez des volontaires sains par rapport à l'allongement dose-dépendante des intervalles QT et PR (voir rubrique "Contre-indications", "Instructions particulières", "Groupe pharmacothérapeutique" "), des effets additifs sur la prolongation des intervalles QT et PR peuvent survenir avec l'utilisation de médicaments des classes suivantes: antiarythmiques de classe IA ou III, neuroleptiques, antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (IFE-5), antibactériens individuels et antihistaminiques, ainsi que d'autres médicaments (voir ci-dessous). Ces effets additifs peuvent conduire à un risque accru d'arythmies ventriculaires, en particulier d'arythmies de type pirouette ventriculaire (torsade des pointes).Ainsi, l'ingestion d'Invirase® en association avec le ritonavir et les médicaments listés doit être évitée si d'autres options thérapeutiques alternatives sont disponibles. Strictement contre-indiqué sont les médicaments qui ont simultanément une interaction pharmacocinétique avec le médicament Invirase ® en association avec le ritonavir et la possibilité d'allonger les intervalles de QT et PR. Il n'est pas recommandé de combiner Invirase® et ritonavir avec d'autres médicaments ayant une action prolongée connue en ce qui concerne les intervalles QT et PR. Par conséquent, en cas d'urgence, une telle combinaison doit être utilisée avec précaution.

Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse

Didanosine

Saquinavir / ritonavir (régime amélioré): une dose unique de didanosine à la dose de 400 mg a entraîné une diminution de l'ASC et de la Cmax du saquinavir en association au ritonavir (1600 mg / 100 mg 4 fois par jour pendant 2 semaines) par des volontaires sains, environ 30% et 25% , respectivement, mais n'a pas influencé la concentration minimale (Cmjn) de saquinavir. Ces changements n'ont probablement pas une certaine signification clinique. La correction de la dose dans de tels cas n'est pas nécessaire.

Monothérapie avec le saquinavir (traitement sans réponse): l'interaction entre le saquinavir et la didanosine n'a pas été étudiée.

Ténofovir

Saquinavir / ritonavir: L'administration simultanée de fumarate de ténofovir disoproxil et de la préparation Invirase ® en association avec le ritonavir n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au saquinavir. L'utilisation du fumarate de ténofovir dizoproxil à la dose de 300 mg une fois par jour a entraîné une diminution de l'ASC et de la Cmax saquinavir (préparation Invirase® en association avec le ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour) respectivement de 1% et 7%. Cependant, ces changements ne sont pas cliniquement significatifs. La correction de la dose dans de tels cas n'est pas nécessaire.Zalcitabine et / ou zidovudine

Monothérapie avec le saquinavir: l'administration simultanée de zalcitabine et / ou de zidovudine avec le sac-vinavir n'affecte pas les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments. La correction de la dose dans de tels cas n'est pas nécessaire.

Saquinavir / ritonavir: Actuellement, il n'y a pas d'études complètes qui étudient les changements dans les paramètres pharmacocinétiques avec la prescription simultanée de ces médicaments.

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse

Delavirdine

Monothérapie avec le saquinavir: l'administration simultanée conduit à une augmentation de l'AUC du saquinavir de 348%, ce qui dans certains cas peut s'accompagner d'une augmentation des transaminases «hépatiques». À l'heure actuelle, les informations sur l'innocuité de l'utilisation d'une telle combinaison de médicaments sont limitées et il n'y a aucune preuve d'efficacité. Lorsque le traitement combiné avec la delavirdine est recommandé contrôle de la fonction hépatique.

Saquinavir / ritonavir: L'interaction entre le médicament Invirase ® en association avec le ritonavir et la delavirdine n'a pas été étudiée.

Efavirenz

Monothérapie avec le saquinavir: L'administration simultanée d'éfavirenz (600 mg) et de saquinavir (1200 mg 3 fois par jour) a réduit l'ASC du saquinavir de 62% et la Sa max du saquinavir de 50%. Les concentrations d'éfavirenz ont également diminué de 10%. pas cliniquement significatif. En relation avec ces résultats, saquinavir ne doit être utilisé en association avec l'éfavirenz que si la concentration de saquinavir dans le sang augmente avec d'autres médicaments antirétroviraux, tels que le ritonavir.

Saquinavir / ritonavir: Des déviations cliniquement significatives des concentrations de saquinavir ou d'éfavirenz n'ont pas été observées. La correction de la dose dans de tels cas n'est pas nécessaire.

Nevirapine

Monothérapie avec le saquinavir: L'administration simultanée de névirapine et d'Invirase ® a réduit l'ASC de saquinavir de 24%, mais n'a pas modifié l'ASC de la névirapine. Ceux-ci deLes changements ne sont pas cliniquement significatifs. La correction de la dose dans de tels cas n'est pas nécessaire.

Saquinavir / ritonavir: interaction entre Invirase® en association avec le ritonavir et la névirapine n'a pas été étudiée.

Inhibiteurs de la protéase du VIH

Atazanavir

Saquinavir / atazanavir: administration simultanée d'atazanavir et d'Invirase® en association avec le ritonavir (1600/100 mg une fois par jour) a entraîné des changements significatifs dans l'exposition au saquinavir et au ritonavir. (AUC et _DE_m_Oh augmenté de 60% et 42% respectivement, AUC et _DE_m_Oh augmenté de 41% et 34% respectivement). Réception simultanée d'Invirase® en association avec le ritonavir et l'atazanavir est contre-indiqué en rapport avec le développement possible d'arythmies potentiellement mortelles.

Fosamprenavir

Saquinavir / ritonavir: administration simultanée de fosamprénavir et d'Invirase® en association avec le ritonavir (1000/100 mg) n'a pas entraîné de modification cliniquement significative de l'exposition au saquinavir (AUC et C _m_Oh le saquinavir a diminué de 15% et 9%, respectivement, une C_min le saquinavir a diminué de 24%, mais est resté au-dessus du seuil d'efficacité thérapeutique). La correction de la dose n'est pas requise.

Indinavir

Monothérapie au saquiavir: utilisation simultanée d'indinavir (800 mg 3 fois par jour) et d'une dose unique du médicament Invirase® ou le saquinavir (600-1200 mg) a entraîné une augmentation AUC_0-24saquinavir dans le plasma 4,6-7,2 fois. La concentration d'indinavir dans le plasma n'a pas changé. À l'heure actuelle, il n'y a pas de données sur la sécurité et l'efficacité de cette combinaison de médicaments. Les doses appropriées pour cette combinaison de médicaments n'ont pas été établies.

Saquinavir / ritonavir: la prise de faibles doses de ritonavir entraîne une augmentation de la concentration d'indinavir, ce qui peut entraîner le développement d'une néphrolithiase.

Lopinavir / ritonavir

Saquinavir / ritonavir: Le lopinavir 400 mg n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du saquinavir pris en association avec le ritonavir (valeurs d'équilibre AUC 0-12 saquinavir - 15130 et 16977 ng * h / ml, C_m_Oh 2410 et 2300 ng / ml et C_m_jen 427 et 543 ng / ml, respectivement, en association avec et sans lopinavir), mais réduit significativement l'exposition au ritonavir. Néanmoins, l'efficacité du ritonavir est restée inchangée dans ce cas. Les concentrations de lopinavir dans le plasma n'ont pas changé (en comparaison avec les données des études précédentes sur l'association lopinavir / ritonavir).

Il est possible de développer un effet additif sur l'allongement des intervalles QT et / ou PR Lorsqu'il est utilisé avec le médicament Invirase ® en association avec le ritonavir. L'administration simultanée du médicament Invirase ® en association avec le ritonavir et le lopinavir est contre-indiquée en rapport avec l'apparition possible d'arythmies potentiellement mortelles (voir rubrique «Instructions spéciales»).

Nelfinavir

Saquinavir inexpliqué: schéma de thérapie, y compris saquinavir (1200 mg 3 fois par jour) et nelfinavir (750 mg 3 fois par jour) en plus de 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, a entraîné une réponse plus longue (prolongation du délai de rechute virologique). Il y avait 392% et 179% d'augmentation AUC et C_m_Oh le saquinavir, respectivement. AUC Le nelfinavir a augmenté de 18%, C_m_Oh n'a pas changé. Avec l'utilisation simultanée du nelfinavir et du saquinavir, l'incidence de la diarrhée a augmenté modérément.

Saquinavir / ritonavir: L'utilisation du saquinavir en association avec le ritonavir et le nelfinavir n'est pas recommandée.

Ritonavir

Le saquinavir n'affecte pas la pharmacocinétique du ritonavir après une prise unique ou multiple chez des volontaires sains.

Le ritonavir inhibe de manière significative le métabolisme du saquinavir, ce qui entraîne des concentrations plus élevées de saquinavir dans le plasma. Les valeurs d'équilibre AUC_o_-24 et C_m_Oh Le saquinavir chez les patients ayant pris Invirase® à la dose de 600 mg trois fois par jour était de 2598 ng * h / ml et de 197 ng / ml, respectivement.

Lorsque vous prenez 1000 mg d'Invirase ® en association avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour, les valeurs d'équilibre AUCo-24, DE_m_Ohet C_minsont 29214 ng * h / ml, 2623 ng / ml et 371 ng / ml, respectivement.

Lors de la prise de saquinavir ou d'Invirase⁸ En association avec le ritonavir à la dose de 1000 mg / 100 mg, 2 fois par jour, l'exposition systémique du saquinavir sur 24 heures était similaire ou supérieure à l'exposition lors de la prise de 1200 mg de saquinavir 3 fois par jour. La correction de la dose n'est pas requise.

Tipranavir

Saquinavir / ritonavir: La thérapie combinée n'est pas recommandée, car tipranavir, renforcé avec de petites doses de ritonavir, réduit DE_min le saquinavir sur 78% (la signification clinique de cette réduction n'est pas établie). Cependant, si une décision est prise sur la nécessité de prescrire cette association de médicaments, il est fortement recommandé de surveiller les concentrations de saquinavir dans le plasma.

Inhibiteurs de fusion

Enfuvirtide

Saquinavir / ritonavir: l'administration simultanée d'enfuvirtide et de saquinavir en association au ritonavir (1000 mg / 100 mg deux fois par jour) n'a pas entraîné de modification cliniquement significative de la pharmacocinétique de ces médicaments. La correction de la dose n'est pas requise.

Saquinavir en monothérapie: l'interaction entre le saquinavir et l'enfuvirtide n'a pas été étudiée.

Antagonistes des récepteurs des chimiokines CCR5

Maraviroc

Saquinavir / ritonavir: avec l'administration simultanée de saquinavir, de ritonavir (1000 mg / 100 mg deux fois par jour) et de maraviroc (100 mg deux fois par jour), l'exposition au maraviroc a été légèrement modifiée. (AUC12 et C_m_Oh augmenter de 9,77% et 4,78%, respectivement). L'effet sur la concentration de saquinavir et de ritonavir n'a pas été mesuré et n'est pas attendu. La correction de la dose d'Invirase® et du ritonavir n'est pas requise. La dose de maraviroc doit être de 150 mg deux fois par jour, la surveillance du patient est nécessaire.

Autres médicaments Alpha 1-adrénobloquants

Alfuzosin

Saquinavir / ritonavir: il est possible d'augmenter la concentration d'alfuzosine dans le plasma sanguin. L'utilisation combinée de l'alfuzosine et du saquinavir en association avec le ritonavir est contre-indiquée en relation avec le développement possible d'une hypotension artérielle. Antiarythmiques

Bepridil, lidocaïne, quinidine, amiodarone, flécaïnide, propafénone

Saquinavir / ritonavir: la concentration de bepridil, de lidocaïne (à usage systémique), de quinidine, d'amiodarone, de flécaïnide, de propafénone peut augmenter. Ces médicaments anti-arythmiques sont contre-indiqués pour une utilisation conjointe avec la préparation Invirase ® en association avec le ritonavir en association avec l'apparition possible d'arythmies potentiellement mortelles (voir les sections «Contre-indications» et «Instructions spéciales») /

Ibutilide, sotalol

Saquinavir / ritonavir: demande conjointe avec Invirase® et le ritonavir est contre-indiqué en rapport avec le développement possible d'arythmies potentiellement mortelles. Agents anti-goutteux

Colchicine

Saquinavir / ritonavir: application conjointe de colchicine et Invirase® en association avec le ritonavir peut provoquer une augmentation de la concentration de colchicine dans le plasma et n'est pas recommandée en rapport avec une éventuelle augmentation de la toxicité de la colchicine (troubles neuromusculaires, en particulier rhabdomyolyse), en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique et rénale.

Anticoagulants

Warfarine

Saquinavir / ritonavir: les concentrations de warfarine peuvent varier, il est nécessaire de surveiller le rapport international normalisé (MHO).

Agents antiépileptiques

Karbamasegdans, phénobarbital, phénytoïne

Monothérapie avec le saquinavir: carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne - inducteurs des enzymes microsomiques du foie (isoenzyme CYP3UNE4) peut réduire la concentration de saquinavir dans le plasma.

Saquinavir / ritonavir: l'interaction avec le médicament Invirase ® en association avec le ritonavir et ces médicaments n'a pas été étudiée.

Antidépresseurs

Antidépresseurs tricycliques (amitriptyline, imipramine)

Saquinavir / ritonavir: ritonavir peut augmenter la concentration des antidépresseurs tricycliques. L'utilisation conjointe avec le médicament Invirase® et le ritonavir est contre-indiquée en cas de développement possible d'arythmies potentiellement mortelles.

Nefazodone

Saquinavir / ritonavir: Nefazodone, en tant qu'inhibiteur de l'isoenzyme CYP3UNE4, peut augmenter la concentration de saquinavir. L'utilisation de cette combinaison n'est pas recommandée.

Trazodone

Saquinavir / ritonavir: l'administration simultanée de trazodone et du médicament Invirase en association avec le ritonavir peut entraîner une augmentation des concentrations de trazodone dans le plasma. Avec l'utilisation simultanée de trazodone et de ritonavir, des effets indésirables tels que des nausées, des étourdissements, une baisse de la tension artérielle et des évanouissements ont été observés. Trazodone contre-indiqué pour une utilisation avec Invirase® en association avec le ritonavir en rapport avec l'apparition possible d'arythmies mettant la vie en danger (voir les sections «Contre-indications» et «Instructions spéciales»).

Antihistaminiques

Terfenadine, astemisole

L'administration simultanée de terfénadine et de saquinavir entraîne une augmentation AUC La terfénadine dans le plasma, qui est associée à l'allongement de l'intervalle QTc. La terfénadine est contre-indiquée chez les patients saquinavir en association avec le ritonavir.

En raison de la forte probabilité d'une interaction similaire, saquinavir en association avec le ritonavir ne doit pas être administré en association avec l'astémizole.

Médicaments antimicrobiens

Clarithromycine

Saquinavir en monothérapie: avec l'utilisation simultanée de clarithromycine (500 mg deux fois par jour) et de saquinavir (1200 mg 3 fois par jour), il y a eu une augmentation AUC et C_max saquinavir de 177% et 187%, respectivement. Valeurs AUC et C_max la clarithromycine a augmenté d'environ 40% par rapport à la monothérapie par la clarithromycine. L'utilisation conjointe avec le médicament Invirase® et le ritonavir est contre-indiquée en relation avec le développement possible d'arythmies potentiellement mortelles.

Saquinavir / ritonavir: l'interaction entre le saquinavir en association avec le ritonavir et la clarithromycine n'a pas été étudiée.

Erythromycine

Monothérapie avec le saquiovir: tandis que l'application simultanée d'érythromycine (250 mg 4 fois par jour) et de saquinavir (1200 mg 3 fois par jour) AUC et C_max saquinavir de 99% et 106%. Avec l'utilisation simultanée de ces médicaments, les ajustements de dose ne sont pas nécessaires.

Saquinavir / ritonavir: l'interaction entre le saquinavir en association avec le ritonavir et l'érythromycine n'a pas été étudiée. Il est possible de développer un effet additif en ce qui concerne l'allongement des intervalles QT et / ou PR Lorsqu'il est utilisé avec le médicament Invirase ® en association avec le ritonavir (voir les sections «Contre-indications» et «Instructions spéciales»). L'utilisation simultanée avec Invirase ® en association avec le ritonavir est contre-indiquée en relation avec l'apparition possible d'arythmies potentiellement mortelles.

Streptogramines (quinupristine / delfopristine)

Saquinavir / ritonavir: inhiber l'isoenzyme CYP3UNE4, peut augmenter la concentration de saquinavir. Avec l'utilisation simultanée de ces médicaments, il est recommandé de surveiller l'état du patient afin de détecter la toxicité du saquinavir.

Pentamidine, sparfloxacine

Saquinavir / ritonavir: application simultanée avec Invirase® en association avec le ritonavir est contre-indiqué en rapport avec le développement possible d'arythmies potentiellement mortelles.

Acide fusidique

Interaction entre Invirase® en association avec le ritonavir et l'acide fusidique n'a pas été étudié. L'utilisation simultanée de ces médicaments peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d'acide fusidique et de saquinavir / ritonavir. Un l'utilisation temporaire d'acide fusidique et de saquinavir / ritonavir n'est pas recommandée en raison de l'augmentation possible de la toxicité des deux médicaments.

Moyens antifongiques

Kétoconazole

Saquinavir en monothérapie: avec l'utilisation simultanée du kétoconazole (200 mg par jour) et du médicament Invirase®, l'augmentation de la concentration de saquinavir dans le plasma est de 1,5 fois. Une augmentation de la demi-vie ou un changement de la vitesse d'absorption n'a pas été noté. L'administration de saquinavir à la dose de 600 mg trois fois par jour n'affecte pas la pharmacocinétique du kétoconazole. Ajustements de dose avec l'utilisation simultanée de ces deux médicaments dans les doses étudiées ne sont pas nécessaires.

Saquinavir / ritonavir: l'application simultanée de kétoconazole (200 mg par jour) et de la préparation Invirase ® en association avec le ritonavir (1000 mg / 100 mg deux fois par jour) n'a pas entraîné de modification des valeurs d'équilibre AUC0-12 et C_m_Oh le saquinavir et le ritonavir.Avec l'utilisation simultanée de ces médicaments avec du kétoconazole à une dose inférieure ou égale à 200 mg, un ajustement de la dose n'est pas nécessaire. Cependant, une telle application (kétoconazole 200 mg / jour et la préparation Invirase ® en association avec le ritonavir 1000 mg / 100 mg deux fois par jour) ont conduit à une augmentation des valeurs d'équilibre de C_m_Oh et AUC0-24 kétoconazole de 45% (IC à 90%: 32-59%) et 168% (IC à 90%: 146-193%), respectivement. Ces données devraient être prises en compte lors du choix de la dose de kétoconazole dans cette combinaison de médicaments. Il n'est pas recommandé d'administrer du kétoconazole à des doses supérieures à 200 mg par jour.

Itraconazole

Monothérapie avec le saquinavir: itraconazole, comme le kétoconazole, est un inhibiteur relativement puissant de l'isoenzyme CYP3UNE4, en relation avec laquelle une interaction similaire peut être observée. En cas de prise concomitante d'itraconazole et de saquinavir, il est recommandé de surveiller le patient afin de déterminer la toxicité du saquinavir. Saquinavir / ritonavir: L'interaction entre le médicament Invirase®, renforcé par le ritonavir, et l'itraconazole n'a pas été étudiée.

Fluconazole, miconazole

Fluconazole et miconazole sont des inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4 et peut augmenter les concentrations plasmatiques de saquinavir. Des études spéciales sur cette association de médicaments n'ont pas été menées.

Médicaments antimycobactériens

Rifabutine

Saquinavir en monothérapie: rifabutine réduit la concentration de saquinavir dans le plasma de 40%. La monothérapie avec le saquinavir ne doit pas être utilisée en même temps que la rifabutine (voir rubrique "Instructions spéciales").

Saquinavir / ritonavir: avec plusieurs schémas posologiques rifabutine (150 mg une fois tous les 3 jours) en association avec la préparation Invirase® et le ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour) a légèrement réduit les valeurs AUC_0-12 et C_max le saquinavir de 13% (IC à 90%: -31% -9%) et de 15% (IC à 90%: -32% -7%), respectivement, chez des volontaires sains. Cependant, la rifabutine n'a eu aucun effet sur AUC_0-12 (90% CI: -10% -9%) et C_max(IC à 90%: -8% -7%) de ritonavir. La correction de la dose n'est pas requise.

Une évaluation de l'effet de doses multiples d'Invirase ® en association au ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour) sur la pharmacocinétique de la rifabutine administrée à la dose de 150 mg une fois tous les 3 jours ou à la dose de 150 mg une fois par 4 jours par rapport à monothérapie rifabutinom 150 mg chez les volontaires sains par jour.

Lors de l'utilisation de la rifabutine dans une dose de 150 mg une fois tous les 3 jours en combinaison avec la drogue Valeurs Invirase® et ritonavir AUC_0-12 et C_maxsubstance active (rifabutine + 25-O-déacétyl-rifabutine) ont augmenté de 134% (IC à 90%: 109% -162%) et de 130% (IC à 90%: 98% -167%), respectivement. L'exposition à la rifabutine a augmenté de 53% (IC à 90%: 36% - 73%) pour les AUC_0-72et de 86% (IC à 90%: 57% -119%) pour C_max. Lorsque la rifabutine est administrée à la dose de 150 mg une fois tous les 4 jours en association avec le médicament Invirase® et le ritonavir, les valeurs AUC_0-96 et DE_maxsubstance active (rifabutine + 25-O-déacétyl-rifabutine) ont augmenté de 60% (IC à 90%: 43% -79%) et de 111% (IC à 90%: 75% -153%), respectivement. Avec ce schéma posologique, l'exposition à la rifabutine n'a pas changé AUC_0-96 (IC à 90%: -10% -13%) et augmenté de 68% (IC à 90%: 38% -105%) pour C_max.

Lors de l'évaluation de l'innocuité et de l'efficacité de l'administration concomitante de rifabutine et d'Invirase® et du ritonavir pour le traitement / la prévention de la tuberculose ou de l'infection causée par Mycobacterium Avium complexe, Il est nécessaire de prendre en compte les données de la littérature indiquant que la fréquence d'administration de rifabutine (une fois tous les 4 jours) chez les patients infectés par le VIH (contrairement aux volontaires sains) peut être insuffisante pour prévenir le développement de la résistance à la rifabutine. Pour calculer la concentration de rifabutine dans le sang, lorsqu'elle est utilisée à la dose de 150 mg tous les deux jours, les concentrations de rifabutine obtenues à la dose de 150 mg une fois tous les 3 jours ou 4 jours en association avec la préparation Invirase® et ritonavir à la dose de 1000/100 mg 2 fois par jour. Il s'est avéré que la concentration de rifabutine lorsqu'il est utilisé en combinaison avec Invirase® et le ritonavir ne différait pas de lorsqu'il est utilisé à la même dose avec d'autres inhibiteurs de la protéase, le ritonavirdarunavir, le lopinavir, fosamprenavir).

Ainsi, la dose recommandée de rifabutine administrée en association avec Invirase ® et le ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour) est de 150 mg tous les deux jours.Avec ce schéma posologique de ces médicaments, il est recommandé de surveiller l'activité «hépatique» enzymes, ainsi que le nombre de neutrophiles (pour détecter la neutropénie) dans le sang.

Rifampicine

Saquinavir en monothérapie: l'administration simultanée de rifampicine (600 mg une fois par jour) réduit la concentration de saquinavir dans le plasma de 80%. L'administration simultanée de rifampicine et de saquinavir n'est pas recommandée, car elle peut entraîner une diminution de la concentration de saquinavir en deçà du niveau thérapeutique.

Saquinavir / ritonavir: l'administration simultanée de rifampicine à des patients atteints de tuberculose, saquinavir en association avec le ritonavir (1600 mg / 200 mg par jour), AUC saquinavir de 50%, mais la concentration de saquinavir est restée dans la fourchette thérapeutique. De plus, la concentration de saquinavir est demeurée dans la plage thérapeutique chez les patients atteints de tuberculose sous Invirase®, renforcé par du ritonavir, 1000/100 mg deux fois par jour et 450 mg de rifampicine par jour, ou Invirase® associé au ritonavir 400/400 mg deux fois par jour et rifampicine 600 mg par jour. En prenant une telle combinaison de médicaments, il devient possible de développer une toxicité aiguë hépatocellulaire, par conséquent, rifampicine Il ne doit pas être utilisé chez les patients prenant Invirase ® en association avec le ritonavir sous traitement antirétroviral.

Benzodiazépines

Midazolam

Saquinavir en monothérapie: avec administration orale simultanée de midazolam (7,5 mg) saquinavir (1200 mg 3 fois par jour) augmenté C_m_Oh et AUC midazolam de 235% et 514%, respectivement. Saquinavir augmentation de la demi-vie du midazolam de 4,3 à 10,9 h et de la biodisponibilité absolue du midazolam de 41 à 90%, ce qui s'est accompagné d'une violation de l'activité psychomotrice et d'une augmentation de la sédation. Avec l'utilisation simultanée de midazolam et de saquinavir, la dose de midazolam devrait être considérablement réduite et cette combinaison devrait être employée avec prudence. avec l'administration intraveineuse de midazolam (0,05 mg / kg) et l'administration de saquinavir, la clairance du midazolam a diminué de 56% et la demi-vie d'élimination a augmenté de 4,1 à 9,5 heures, alors que seule la sensation subjective de midazolam augmentait.

saquinavir / ritonavir: l'administration simultanée d'une dose unique de midazolam (7,5 mg) après 2 semaines de prise du médicament Invirase® / ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour) a augmenté_maxmidazolam dans 4,3 fois et auc midazolam en 12,4 fois. le médicament Invirase® / ritonavir a augmenté la demi-vie du midazolam de 4,7 à 14,9 heures, l'administration orale de midazolam étant contre-indiquée chez les patients prenant saquinavir en association avec le ritonavir. des précautions doivent être prises lors de l'administration par voie parentérale de midazolam à des patients prenant le médicament Invirase®. les données sur l'administration simultanée de saquinavir en association avec le ritonavir et l'administration intraveineuse de midazolam ne sont pas disponibles. d'après les données d'études sur l'utilisation conjointe de modulateurs d'isoenzymes cyp3une4 et midazolam avec la voie d'administration intraveineuse, il est possible de supposer une augmentation possible des concentrations plasmatiques de midazolam par 3-4 fois. l'utilisation simultanée du médicament Invirase® et l'administration intraveineuse de midazolam doivent être effectuées dans des unités de soins intensifs ou dans des bureaux avec la possibilité d'un suivi clinique rapide et d'un traitement adéquat en cas de dépression respiratoire et / ou de sédation prolongée. un ajustement de la dose est nécessaire, en particulier en cas d'administration répétée de midazolam. alprazolam, clorazépate dical, le diazépam et le flurazépam

saquinavir / ritonavir: il est possible d'augmenter la concentration de benzodiazépines et le risque d'augmenter leur effet sédatif. ces médicaments doivent être utilisés avec prudence, si nécessaire, réduire la dose de benzodiazépines.

triazolam

saquinavir / ritonavir: il est possible d'augmenter la concentration de triazolam dans le plasma. l'utilisation simultanée avec Invirase ® en association avec le ritonavir est contre-indiquée en raison du risque de développer une sédation plus longue / excessive et une dépression respiratoire.

bloqueurs des canaux calciques "lents"

félodipine, nifédipine, nicardipine, diltiazem, nimodipine, vérapamil, amlodipine, nizoldshhn, isradipine

saquinavir / ritonavir: il est possible d'augmenter la concentration de ces médicaments. Ces médicaments en association avec le médicament Invirase® et le ritonavir doivent être utilisés avec prudence, une surveillance clinique des patients est recommandée.

glucocorticostéroïdes

dexaméthasone

est un inducteur d'isoenzymes cyp3une4 et peut réduire les concentrations de saquinavir. tandis que l'administration concomitante de saquinavir peut diminuer. ces médicaments sont recommandés avec prudence.

L'interaction entre le médicament Invirase® en association avec le ritonavir et la dexaméthasone n'a pas été étudiée.

fluticasone, budésonide

plusieurs cas de syndrome iscenko-cushing sont décrits avec l'application simultanée de ces glucocorticostéroïdes (inhalation ou voie d'administration intranasale) et une petite dose de ritonavir. Si un traitement combiné est nécessaire, la possibilité de transférer les patients vers la biclaméthasone inhalée doit être envisagée.

antagonistes non sélectifs des récepteurs de l'endothéline

Bosentan

l'interaction entre le médicament Invirase® et le bosentan n'a pas été étudiée. en cas d'utilisation simultanée du médicament Invirase ® en association avec le ritonavir et le bosentan, une augmentation de la concentration de bosentan et une diminution de la concentration de saquinavir / ritonavir dans le plasma sont possibles. dans certains cas, un ajustement posologique du bosentan peut être nécessaire. En cas d'administration simultanée de saquinavir / ritonavir et de bosentan, la tolérance du patient au bosentan et au traitement antiviral doit être surveillée.

glycosides cardiaques

digoxine

l'administration simultanée d'une dose unique de digoxine (0,5 mg) après deux semaines de prise du médicament Invirase® en association avec le ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation_max et auc0-12 digoxine de 27% et 49%, respectivement. Ces médicaments doivent être utilisés avec prudence. Il est nécessaire de réduire la dose de digoxine et de surveiller ses concentrations dans le plasma.

alcaloïdes de l'ergot et leurs dérivés

la dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergométrine

l'utilisation simultanée de ces médicaments avec le médicament Invirase ® en association avec le ritonavir est contre-indiquée, en raison de la possibilité de développer une toxicité aiguë. bloqueurs des récepteurs n2-histaminiques ranitidine

monothérapie au saquinavir: avec l'administration simultanée du médicament Invirase®, de la ranitidine et de la nourriture, l'exposition au saquinavir a été augmentée (auc sur 67%) en comparaison avec la réception seulement la préparation инвираза® et la nourriture. ces changements ne sont pas cliniquement significatifs. la correction de la dose n'est pas requise.

saquinavir / ritonavir: interaction entre le médicament Invirase ® en association avec

Le ritonavir et la ranitidine n'ont pas été étudiés.

immunosuppresseurs

la cyclosporine, tacrolimus, sirolimus

saquinavir / ritonavir: peut augmenter la concentration d'immunosuppresseurs. Il est recommandé de surveiller les concentrations thérapeutiques de cyclosporine, tacrolimus, sirolimus avec admission simultanée.

inhibiteurs de la GMG-co-réductase

saquinavir / ritonavir: il y a une augmentation significative de la concentration simvastatine et lovastatine, ce qui conduit à la rhabdomyolyse. simvastatine et lovastatine Ne pas utiliser en association avec saquinavir / ritonavir.

métabolisme atorvastatine et cérivastatine dans une moindre mesure dépend de l'activité de l'isoenzyme cyp3une4, en combinaison, ils doivent être utilisés à plus petites doses, les patients sont soigneusement observés pour le développement de la myopathie (faiblesse musculaire, douleur musculaire, augmentation de l'activité de kfc).

pravastatine et fluvastatine non métabolisé par l'isoenzyme cyp3une4. si l'utilisation d'inhibiteurs de la GMH-co-réductase est indiquée, il est recommandé d'utiliser la pravastatine ou fluvastatine.

beta2-adrenomimetics sélectif d'action à long terme

salmétérol

saquinavir / ritonavir: il est possible d'augmenter la concentration de salmétérol dans le plasma. l'utilisation simultanée du salmétérol et du médicament Invirase® en association avec le ritonavir n'est pas recommandée en raison d'un risque accru de développer des complications cardiovasculaires, notamment en allongeant l'intervalle qt, rythme cardiaque, tachycardie sinusale.

Analgésiques narcotiques

méthadone

saquinavir / ritonavir: Il est possible de développer un effet additif sur l'allongement des intervalles qt et / ou pr lorsqu'il est utilisé avec le médicament Invirase ® en association avec le ritonavir. l'utilisation simultanée avec Invirase ® en association avec le ritonavir est contre-indiquée en rapport avec l'apparition possible d'arythmies mettant la vie en danger (voir les sections «contre-indications» et «instructions spéciales»).

contraceptifs oraux

éthinylestradiol

saquinavir / ritonavir: réduit la concentration d'éthinylestradiol. devrait utiliser d'autres méthodes de contraception ou d'autres.

les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (Iphde-5) sildénafil

administration simultanée de saquinavir (1200 mg 3 fois par jour) et de sildénafil (une dose unique de 100 mg), qui est le substrat de l'isoenzyme cyp3une4, conduit à une augmentation de_m_Oh et auc sildénafil de 140% et 210%, respectivement. le sildénafil n'a eu aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques du saquinavir. utilisation conjointe avec le médicament Invirase® et le ritonavir est contre-indiqué en relation avec l'apparition possible d'arythmies potentiellement mortelles.

tadalafil

saquinavir / ritonavir: avec l'admission simultanée, une augmentation des concentrations de tadalafil est possible. utilisation conjointe avec le médicament Invirase® et le ritonavir est contre-indiqué en relation avec le développement possible d'arythmies potentiellement mortelles.

vardénafil

saquinavir / ritonavir: avec une admission simultanée, une augmentation des concentrations de vardénafil est possible. utilisation conjointe avec le médicament Invirase® et le ritonavir est contre-indiqué en relation avec l'apparition possible d'arythmies potentiellement mortelles.

médicaments qui augmentent la motilité du tractus gastro-intestinal

métoclopramide

Il n'y a aucune preuve d'une diminution des concentrations plasmatiques de saquinavir avec l'utilisation simultanée de médicaments qui stimulent le passage des aliments à travers le tube digestif.

cisapride

saquinavir / ritonavir: L'exposition au cisapride devrait augmenter (auc) et allongeant l'intervalle qtc, puisque le cisapride est métabolisé par une partie cyp3une4. Le cisapride est contre-indiqué chez les patients saquinavir en association avec le ritonavir, en raison de l'apparition possible d'arythmies potentiellement mortelles (voir les rubriques «contre-indications» et «instructions spéciales»).

difemanyl

saquinavir / ritonavir: l'utilisation conjointe avec le médicament Invirase ® et le ritonavir est contre-indiquée en rapport avec l'apparition possible d'arythmies potentiellement mortelles (voir la section «contre-indications» et «instructions spéciales»)

médicaments antipsychotiques (antipsychotiques)

pimozide

saquinavir / ritonavir: augmentation de l'exposition de pimozide (auc), Associé à l'effet additif sur l'allongement de l'intervalle qt et / ou pr (voir les sections "contre-indication"et «instructions spéciales».) Pimozide est contre-indiqué chez les patients prenant du saquinavir en association avec le ritonavir (voir la section «contre-indications»).

quétiapine

L'interaction de la quétiapine avec le médicament Invirase® en association avec le ritonavir n'a pas été étudiée. l'utilisation simultanée avec Invirase® est contre-indiquée en raison du risque d'augmentation de la toxicité de la quétiapine et de la sévérité des réactions indésirables (voir la section «Contre-indications»).

la clozapine, halopéridol, mésoridazine, phénothiazine, sertindole, sultopride, thioridazine

saquinavir / ritonavir: l'utilisation simultanée avec Invirase ® en association avec le ritonavir est contre-indiquée en relation avec l'apparition possible d'arythmies potentiellement mortelles.

Les inhibiteurs de la pompe à protons

oméprazole

saquinavir / ritonavir: l'utilisation simultanée de l'oméprazole (40 mg par jour) et du médicament Invirase ® en association avec le ritonavir (1000/100 mg 2 fois par jour) conduit à une augmentation des valeurs d'équilibre auc et avec_m_Oh le saquinavir de 82% (intervalle de confiance à 90% (di): 44% -131%) et 75% (90% di: 38% -123%), respectivement. les concentrations plasmatiques de ritonavir n'ont pas changé de manière significative. l'utilisation simultanée du médicament Invirase® en association avec le ritonavir et d'autres inhibiteurs de la pompe à protons n'est pas disponible. l'utilisation du médicament Invirase ® en association avec le ritonavir en même temps que l'oméprazole ou d'autres inhibiteurs de la pompe à protons n'est pas recommandée.

vasodilatateurs

vincamine (pour administration intraveineuse)

jus de pamplemousse

monothérapie avec le saquiovir: augmenter l'exposition du saquinavir chez des volontaires sains avec un seul apport de jus de pamplemousse de 50% et de 100% en utilisant un jus à double concentration, sans signification clinique et sans correction de la dose de saquinavir.

saquinavir / ritonavir: l'interaction n'a pas été étudiée.

Phytopreparations contenant du millepertuis (hypericum perforatum)

monothérapie avec le saquinavir: certaines phytopreparations peuvent contenir des composants qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs de l'isoenzyme cyp3une4 ou p-glycoprotéine, et conduit à un changement de la pharmacocinétique du saquinavir. Il est possible de réduire la concentration de saquinavir dans le plasma, la perte de la réponse virologique et l'émergence d'une résistance à l'un des composants de la thérapie antirétrovirale. Phytopreparations contenant du millepertuis (hypericum perforatum), Ne pas utiliser chez les patients prenant le médicament Invirase®. l'effet inducteur des préparations de millepertuis peut persister pendant au moins 2 semaines après leur annulation.

saquinavir / ritonavir: l'interaction n'a pas été étudiée.

préparations médicinales et additifs biologiquement actifs (mauvais), contenant l'extrait d'ail

monothérapie avec le saquinavir: Il est possible de réduire la concentration de saquinavir dans le plasma, la perte de la réponse virologique et l'émergence d'une résistance à l'un des composants de la thérapie antirétrovirale. en prenant des médicaments ou de mauvaises boissons contenant un extrait d'ail (une dose approximativement égale à deux grammes de gousses d'ail) et du saquinavir (1200 mg trois fois par jour), une diminution saine a été observée chez les volontaires sains auc saquinavir de 51%, une diminution de la concentration minimale moyenne de saquinavir (8 heures après l'administration) de 49% et une diminution_m_Oh sur 54%. Les médicaments et les mauvais produits contenant de l'extrait d'ail ne doivent pas être utilisés chez les patients prenant saquinavir.

saquinavir / ritonavir: l'interaction n'a pas été étudiée. autres interactions possibles

bien qu'aucune étude spéciale n'ait été menée, l'administration simultanée de saquinavir / ritonavir et d'autres médicaments substrats d'isoenzyme cyp3une4 (dapsone, disopyramide, quinine, fentanyl, alfentanil), peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces médicaments, de sorte que l'utilisation de telles associations est contre-indiquée en relation avec le développement possible d'arythmies potentiellement mortelles (voir les sections "contre-indications" et "instructions spéciales").

l'administration simultanée du médicament Invirase® en association avec le ritonavir avec des médicaments Substrats de p-glycoprotéine (par exemple, azithromycine), peut conduire à une augmentation des concentrations de ces médicaments dans le plasma, donc lorsque vous utilisez de telles combinaisons, vous devez surveiller l'état du patient pour l'apparition des symptômes de toxicité.

une augmentation des concentrations de saquinavir dans le plasma entraîne également la mise en place de combinaisons avec des inhibiteurs de l'isoenzyme cyp3a4. Dans ce cas, il est recommandé de surveiller l'état du patient pour détecter les signes de toxicité. l'administration simultanée avec des médicaments qui sont des inducteurs de l'isoenzyme de cyp3a4 ou de p-glycoprotéine, au contraire, peut réduire les concentrations de saquinavir dans le plasma. des informations sur une diminution des concentrations de saquinavir dans le plasma lorsqu'il est associé à des médicaments qui réduisent le passage des aliments dans le tractus gastro-intestinal (par exemple, métoclopramide), absent.

Instructions spéciales:

Avant de commencer la thérapie

Le médicament Invirase ® est utilisé uniquement en association avec le ritonavir. Les patients doivent être informés que saquinavir ne guérit pas l'infection à VIH et qu'ils peuvent développer des maladies associées, y compris des infections opportunistes. Il est également nécessaire de signaler la possibilité de développer des événements indésirables dans l'utilisation combinée de plusieurs médicaments.

Les perturbations de la conduction cardiaque et la repolarisation

Il y avait un allongement dose-dépendante des intervalles QT et PR chez les volontaires sains ayant reçu Invirase ® en association avec le ritonavir.

Le médicament Invirase ® en association avec le ritonavir est contre-indiqué chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT acquis congénital ou documenté, des troubles électrolytiques, en particulier avec une hypokaliémie non corrigée. La présence de la mort subite dans un jeune âge dans l'histoire familiale du patient suggère la présence d'un allongement inné de l'intervalle QT.

Le médicament Invirase ® en association avec le ritonavir est contre-indiqué lorsqu'il est utilisé avec certains médicaments ayant à la fois une interaction pharmacocinétique et la capacité d'allonger les intervalles QT et / ou PR (voir rubrique «Contre-indications» et «Interactions avec d'autres médicaments») .

Il n'est pas recommandé d'utiliser Invirase ® en association avec le ritonavir chez les patients recevant simultanément d'autres médicaments capables d'allonger l'intervalle QT. Si nécessaire, faites preuve de prudence et effectuez un examen électrocardiographique en cas d'arythmie. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'Invirase ® en association avec le ritonavir chez des patients présentant des cardiopathies structurelles concomitantes, une altération de la conduction cardiaque, une ischémie cardiopathie ou cardiomyopathie, puisque ces patients ont un risque accru de développer des troubles de la conduction cardiaque.

Il est nécessaire d'arrêter le traitement par Invirase ® en association avec le ritonavir en cas d'arythmies significatives, allongement de l'intervalle QT ou PR. Le plus souvent, les changements d'intervalle QT, associés à la drogue, sont possibles chez les femmes et les personnes âgées.

Ne pas dépasser la dose recommandée du médicament Invirase ® en association avec le ritonavir, étant donné le degré d'allongement QT et PR peut augmenter avec l'augmentation de la concentration du médicament.

L'utilisation d'Invirase ® en association avec le ritonavir à la dose de 2000 mg une fois par jour / 100 mg une fois par jour n'est pas recommandée, car l'effet d'une telle association sur le risque d'allongement de l'intervalle QT pas étudié.

Les patients débutant un traitement par Invirase® en association avec le ritonavir

Avant le début du traitement, une étude électrocardiographique doit être réalisée. Ne pas commencer le traitement par Invirase ® en association avec le ritonavir, si l'intervalle QT>450 Mme. Patients avec un intervalle QT<450 ms avant le début du traitement est recommandé pendant la thérapie pour mener une étude électrocardiographique. Les patients qui n'ont pas précédemment

qui a reçu un traitement par saquinavir et qui a commencé un traitement par Invirase® / ritonavir 500/100 mg deux fois par jour pendant les 7 premiers jours, suivi d'un changement de dose allant jusqu'à 1000/100 mg deux fois par jour pour lequel la valeur initiale est l'intervalle QT<450 msec, il est recommandé d'effectuer une nouvelle étude électrocardiographique 10 jours après le début du traitement.

Le traitement par Invirase ® en association avec le ritonavir doit être interrompu si l'intervalle QT augmenté> 480 msec ou si l'intervalle QT augmenté de plus de 20 msec par rapport à la valeur initiale (voir la section "Pharmacodynamique", sous-section "Influence sur les paramètres ECG").

Patients qui poursuivent le traitement par Invirase® en association avec le ritonavir, s'il est nécessaire de prescrire un traitement concomitant avec des médicaments capables allonger l'intervalle QT; ou les patients recevant une thérapie avec des médicaments capables de allonger l'intervalle QT, s'il est nécessaire d'administrer un traitement par Invirase® en association avec le ritonavir, et si un traitement alternatif n'est pas disponible, et que le bénéfice dépasse le risque

Avant le début du traitement concomitant, une étude électrocardiographique est nécessaire. Ne pas administrer un traitement concomitant si l'intervalle QT>450 msec (voir la section «Interaction avec d'autres médicaments»). Champs obligatoires mener une étude électrocardiographique répétée, si l'intervalle initial QT<450 Mme. Si l'intervalle QT>480 ms ou intervalle QT En cas d'augmentation de plus de 20 ms après l'ajout d'un traitement concomitant, le médecin traitant, en fonction de la situation clinique, doit décider d'arrêter l'administration d'Invirase ® en association avec le ritonavir et / ou un traitement concomitant.

Patients présentant un dysfonctionnement léger à modéré

Le traitement par Invirase ® en association avec le ritonavir est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique décompensée (voir rubrique «Contre-indications»). Chez les patients atteints d'hépatite B ou C chronique recevant un traitement antirétroviral combiné, le risque de développer des événements indésirables (y compris mortels) par le foie est augmenté. En cas d'utilisation simultanée d'une thérapie antirétrovirale contre l'hépatite B ou C chez un patient, il est nécessaire de lire attentivement les informations médicales sur les médicaments utilisés.

Avec l'utilisation simultanée de la thérapie antirétrovirale combinée chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance hépatique (y compris l'hépatite chronique active), l'incidence de l'insuffisance hépatique augmente. Il est nécessaire de surveiller attentivement les symptômes et les signes d'altération de la fonction hépatique. Si des signes d'insuffisance hépatique apparaissent, interrompre ou annuler la thérapie. Chez les patients infectés par le VIH présentant une altération légère et modérée de la fonction hépatique, un ajustement posologique n'est pas nécessaire (les données sont limitées). Néanmoins, en raison de l'exposition différente du médicament dans cette population, un suivi attentif du profil de sécurité (y compris des signes d'arythmie) et une réponse virologique sont recommandés (voir les sections «Posologie et administration» et «Propriétés pharmacologiques»). Après l'instauration du traitement par saquinavir, les patients atteints d'hépatite B ou C, de cirrhose, d'alcoolisme chronique et / ou d'autres maladies hépatiques ont souffert d'insuffisance hépatique ou d'hypertension portale, accompagnée d'ictère, d'ascite, d'œdème et de varices œsophagiennes (plusieurs patients). La relation causale entre le développement de l'hypertension portale et saquinavir n'a pas été établie. Il est nécessaire de surveiller attentivement les symptômes et les signes d'hépatotoxicité.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Une petite partie du médicament est excrétée par les reins, par conséquent, il n'est pas nécessaire d'ajuster initialement la dose du médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale. Cependant, les études chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère n'ont pas été menées et, par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l'utilisation du saquinavir chez ces patients.

Enfants et personnes âgées

L'efficacité et la sécurité du saquinavir chez les enfants infectés par le VIH (âgés de moins de 16 ans) n'ont pas été établies.Il n'y a pas d'information sur l'utilisation du médicament Invirase® sans ritonavir (schéma non réactif) chez les enfants. Les informations sur l'utilisation du saquinavir dans les capsules de gélatine molle (schéma non réactif) chez l'enfant sont limitées. Étant donné la concentration significativement plus faible de saquinavir dans le sérum comparativement aux adultes, les enfants ne devraient pas utiliser Invirase® sans ritonavir. En association avec le nelfinavir ou le ritonavir chez les enfants, le saquinavir a augmenté de manière significative avec le saquinavir en association avec le ritonavir. L'exposition au saquinavir peut être jusqu'à 2 fois supérieure à celle de l'adulte. recevoir saquinavir dans des capsules de gélatine molle 1200 mg 3 fois par jour.

L'expérience chez les patients de plus de 60 ans est limitée. Les patients âgés et séniles peuvent être plus sensibles à l'effet de la drogue sur QT et / ou PR intervalle.

Allergique au lait

La préparation Invirase® contient du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire au galactose, un déficit en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Diabète

Chez les patients recevant des inhibiteurs de la protéase du VIH, des cas de diabète sucré nouvellement diagnostiqué, d'hyperglycémie ou de décompensation de diabète sucré concomitant sont décrits. Dans certains cas, l'hyperglycémie était sévère, parfois accompagnée d'acidocétose. Dans le même temps, de nombreux patients ont eu des maladies concomitantes, nécessitant parfois la nomination de médicaments qui ont la capacité d'augmenter la concentration de glucose dans le sang et de provoquer le diabète sucré ou l'hyperglycémie.La relation causale entre la thérapie des inhibiteurs de protéase du VIH et le développement de l'hyperglycémie et du diabète sucré n'est pas établi.

Hémophilie

Dans le traitement des inhibiteurs de la protéase du VIH, des cas d'hémorragie sont décrits, y compris la formation spontanée d'hématome sous-cutané et l'hémarthrose chez les patients hémophiles de type A et B. Certains patients ont dû augmenter la dose de facteur VIII de coagulation. Dans plus de la moitié des cas, le traitement par l'inhibiteur de la protéase du VIH a été poursuivi ou repris. On peut supposer une relation causale de ces phénomènes indésirables avec l'utilisation d'inhibiteurs de la protéase du VIH, bien qu'un mécanisme similairel'effet n'a pas été étudié. Les patients hémophiles devraient être avisés de l'augmentation possible du saignement.

Redistribution des graisses

Lorsque la thérapie antirétrovirale combinée a été utilisée, une redistribution ou un dépôt de graisse a été noté, y compris l'obésité par type central, le dépôt graisseux sur la face dorsale du cou et du dos, la réduction de la graisse sous-cutanée sur les membres. glandes mammaires dues aux dépôts graisseux, ainsi que «cushingoid» (visage arrondi, lunaire, hyperémie faciale, type d'obésité du tronc, dépôt de tissu adipeux dans la fosse sus-claviculaire). La redistribution du tissu adipeux est associée à des troubles métaboliques tels que hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline et hyperglycémie. La gravité de ces troubles varie à l'intérieur de la classe et entre les classes de médicaments antirétroviraux (inhibiteurs de la protéase du VIH, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse). Les facteurs qui augmentent le risque de lipodystrophie comprennent: l'âge avancé, la durée du traitement, la stavudine, l'hypertriglycéridémie, l'hyperlactatémie. Le diagnostic comprend l'évaluation des signes physiques de la redistribution des tissus adipeux, de la glycémie et des lipides sanguins. Si ces changements sont détectés, il faudrait envisager de modifier le traitement antirétroviral et / ou de prendre des mesures pour corriger ces anomalies (p. Ex. Prescrire des médicaments hypolipémiants). Actuellement, le mécanisme de développement de troubles métaboliques et d'effets à long terme, tels qu'un risque accru de maladie cardiovasculaire, n'est pas connu. L'utilisation d'Invirase ® en association avec le ritonavir à des doses supérieures à 1000/100 mg deux fois par jour accompagnée d'une augmentation de l'incidence des événements indésirables, car les concentrations de saquinavir dans le plasma en présence de ritonavir augmentent. Dans certains cas, l'association du saquinavir et du ritonavir a entraîné des effets indésirables graves, principalement le développement d'une acidocétose diabétique et une altération de la fonction hépatique, en particulier chez les patients ayant déjà eu une maladie du foie.

Syndrome de réactivation immunitaire (syndrome de reconstitution immunitaire inflammatoire)

Au cours de la phase initiale de traitement antirétroviral combiné, y compris Invirase ®, chez les patients présentant une immunodéficience sévère, une réponse inflammatoire systémique à des infections précédemment asymptomatiques ou opportunistes et à des autoantigènes ou à des symptômes accrus peut survenir. Cette réaction peut provoquer des conditions cliniques sérieuses ou une exacerbation des symptômes qui, à leur tour, peuvent nécessiter une évaluation et un traitement plus approfondis.

Le syndrome de réactivation immunitaire peut également se manifester par le développement de maladies auto-immunes (par exemple, la maladie de Graves) qui se développent à différents moments de la thérapie. Le développement de maladies auto-immunes est possible plusieurs mois après le début du traitement. Des exemples typiques sont la rétinite à cytomégalovirus, l'infection mycobactérienne généralisée et / ou focale et la pneumonie causée par Pneumocystis carinii. Si un symptôme d'inflammation se produit, vous devez diagnostiquer et prescrire un traitement.

Interaction avec d'autres médicaments et (ou) produits alimentaires L'utilisation simultanée de la drogue Invirase® (régime non répondeur), pris en association avec d'autres médicaments antirétroviraux, avec la rifabutine, la rifampicine ou l'éfavirenz conduit à une diminution significative des concentrations de saquinavir dans le plasma, donc l'utilisation conjointe de ces médicaments n'est pas recommandée. La dose recommandée de rifabutine, prise en association avec le médicament Invirase® et le ritonavir, est de 150 mg tous les deux jours. Les informations sur l'utilisation conjointe du saquinavir, du ritonavir et de l'éfavirenz sont limitées. Ne pas attribuer rifampicine les patients prenant le médicament Invirase® avec le ritonavir, en association avec d'autres médicaments antirétroviraux en raison du risque de développer une toxicité hépatocellulaire sévère.

Ne pas utiliser Phytopreparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) et extrait d'ail, en combinaison avec Invirase®(régime ne répondant pas), en raison d'une diminution possible de la concentration de la drogue Invirase ® dans le plasma et de son efficacité clinique.

Interaction avec le ritonavir: la dose recommandée du médicament Invirase ® en association avec le ritonavir 1000 mg / 100 mg 2 fois par jour. Avec une augmentation de la dose de ritonavir, une augmentation de l'incidence des événements indésirables est possible. L'utilisation simultanée du saquinavir et du ritonavir a entraîné le développement d'effets indésirables graves (acidocétose diabétique, altération de la fonction hépatique), en particulier chez les patients atteints de maladies hépatiques dans l'histoire.

Avec l'utilisation simultanée du médicament Invirase ® en association au ritonavir avec les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, principalement avec des médicaments métabolisés avec la participation du cytochrome P450 ZA4 (par exemple, simvastatine et lovastatine), il est possible d'augmenter les concentrations d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase dans le plasma. Dans de rares cas, une augmentation des concentrations de simvastatine et de lovastatine phénomènes indésirables, tels que la myalgie et la rhabdomyolyse. Il est nécessaire d'éviter l'utilisation conjointe de ces médicaments.

Avec prudence, il est recommandé d'utiliser Invirase ® en association avec le ritonavir simultanément avec atorvastatine et cérivastatine (moins métabolisé par le cytochrome P450 3A4). Dans ce cas, la dose d'atorvastatine et de cérivastatine doit être réduite. S'il est nécessaire de prescrire des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, il est recommandé d'appliquer fluvastatine ou pravastatine. L'utilisation d'Invirase ® en association avec le ritonavir réduit la concentration éthinylestradiol. Par conséquent, d'autres méthodes de contraception ou des méthodes de contraception supplémentaires doivent être utilisées lorsque le médicament Invirase® est utilisé en association avec le ritonavir et les contraceptifs oraux contenant des œstrogènes.

L'utilisation simultanée du saquinavir en association avec le ritonavir et fluticasone (ou d'autres glucocorticostéroïdes métabolisés par l'isoenzyme CYP3UNE4) Non recommandé. L'utilisation simultanée de ces médicaments n'est possible que si le bénéfice potentiel du traitement dépasse le risque d'effets systémiques des glucocorticostéroïdes (y compris le syndrome de Cushing et la suppression de la fonction surrénalienne).

L'utilisation simultanée du saquinavir en association avec le ritonavir et typrinavir (régime double amplifié) conduit à une diminution significative des concentrations de saquinavir dans le plasma. Par conséquent, une thérapie conjointe avec ces médicaments n'est pas recommandée. Réception simultanée digoxine et le saquinavir associé au ritonavir entraîne une augmentation significative des concentrations de digoxine dans le plasma. Ces médicaments doivent être utilisés avec prudence. Il est nécessaire de réduire la dose de digoxine et de surveiller ses concentrations dans le plasma.

Ostéonécrose

Bien que l'étiologie de l'ostéonécrose soit considérée comme multifactorielle (utilisation de glucocorticostéroïdes, consommation d'alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose notamment chez des patients présentant une infection VIH avancée et / ou un traitement antirétroviral combiné prolongé ont été rapportés. On devrait conseiller aux patients de consulter un docteur si la douleur commune se produit, la raideur commune, ou la difficulté dans le déplacement. Diarrhée chronique ou malabsorption

L'information sur l'utilisation de saquinavir dans le régime augmenté dans les patients avec la diarrhée chronique ou la malabsorption est absente.

Les données sur l'efficacité et la tolérance du saquinavir dans les schémas posologiques non répondeurs chez ces patients sont limitées et ne permettent pas de juger de la possibilité d'obtenir des concentrations sous-thérapeutiques de saquinavir.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:Des études spéciales n'ont pas été menées. Données sur la possibilité de la drogue Invirase® pour influencer la capacité de conduire des véhicules, les mécanismes sont absents. Cependant, lorsque l'on travaille avec des machines et des mécanismes, le profil d'innocuité doit être pris en compte (étourdissements, fatigue et déficience visuelle sont possibles). Si ces phénomènes se produisent, vous devez vous abstenir de travailler avec des machines et des mécanismes.

Forme de libération / dosage:

Comprimés enrobés d'un enrobage, 500 mg

Emballage:

Pour 120 comprimés dans une bouteille de polyéthylène haute densité (PEHD) avec un bouchon à vis qui s'ouvre lorsqu'il est pressé. Le couvercle a le contrôle de la première ouverture. La méthode d'ouverture du flacon est représentée sur le couvercle sous la forme d'un schéma. Chaque flacon avec l'instruction d'utilisation est placé dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:Conserver à une température ne dépassant pas 30 ° C. Conserver hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:3 années. Ne pas utiliser après la date d'expiration imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LSR-001436/07

Date d'enregistrement:09.07.2007

Le propriétaire du certificat d'inscription:Hoffmann-La Roche LtéeHoffmann-La Roche Ltée Suisse

Fabricant: & nbsp

F.Hoffmann-La Roche, Ltd. Suisse

Représentation: & nbspF.Hoffmann-La Roche Ltée F.Hoffmann-La Roche Ltée Suisse

Date de mise à jour de l'information: & nbsp02.09.2015

Instructions illustrées

Instructions

Invirase® (Invirase®)