Sunwepra - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Substance activeAsunaprevirAsunaprevir

Médicaments similairesDévoiler

Sunwapra ™

capsules vers l'intérieur

Bristol-Myers Squibb Company Etats-Unis

Forme de dosage: & nbsples capsules sont molles

Composition:

Chaque capsule contient:

Substance active: Asunaprevir 100,0 mg.

Excipients: triglycérides à chaîne moyenne 150,0 mg, glyceromonokaprilokaproate (type I) 150,0 mg, polysorbate 80 99,5 mg, butylhydrocitroxoluène 0,5 mg;

coquille: gélatine 168,0 mg, solution de sorbitol et de sorbitan 60,4 mg, glycérol 50,4 mg, dioxyde de titane 2,0 mg, encre Opacode® Monogramme Encre, noir * q.s.

* - Composition de l'encre: éthanol / acétate d'éthyle (SDA Alcool 35A) **, propylène glycol, oxyde de fer noir, acétate de polyvinyle phtalate, eau purifiée, alcool isopropylique, polyéthylène glycol, hydroxyde d'ammonium.

** - éthanol, dénaturé avec de l'acétate d'éthyle.

La description:

Capsules de gélatine molle de forme ovale, opaques, allant du blanc au jaune clair, avec marquage "BMS" noir sur la première ligne et marqué "711" en noir sur la deuxième ligne (sous "BMS"); contenu de capsules - jaune clair Pmortier de mortier.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antiviral

ATX: & nbsp

J.05.A.E.15 Asunaprevir

Pharmacodynamique:

L'asunaprévir est un agent à action directe hautement spécifique contre le virus de l'hépatite C (VHC) et il n'a pas d'activité prononcée contre d'autres virus contenant de l'ARN et de l'ADN, y compris le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Asunaprevir est un inhibiteur du complexe protéique à sérine protéase NS3/4UNE HCV. Enzyme complexe de protéines NS3/4UNE est responsable du traitement de la polyprotéine du VHC pour obtenir des protéines virales matures nécessaires à la réplication virale.

Basé sur les données obtenues dans in vitro, montré, que asunaprevir le plus actif contre les isoformes des complexes de protéase NS3/4UNE, représentant le génotype 1 BHS (IC50 [concentration à laquelle 50% d'inhibition est atteinte] pour 1a est de 0,7-1,8 nM; 1b: IC50 = 0,3 nM) et montre une activité réduite par rapport aux isoformes caractéristiques du génotype 2 (2a: IC50 = 15 nM, 2bIC50 = 78 nM) et 3 (3a: IC50 = 320 nM). L'activité vis-à-vis des isoformes de génotype 4a, 5a et 6a était de 1,6, 1,7 et 0,9 nM, respectivement. Dans des expériences sur la réplication du VHC dans les cellules asunaprevir supprimé la réplication des génotypes du VHC 1une, 1b et 2a à des concentrations efficaces (réduction de 50%, CE50) 4, 1,2 et 230 nM, respectivement. Contre les répliques hybrides qui codent pour un domaine de protéase NS3, ce qui correspond au génotype 4a du VHC, la CE50 était de 1,8 à 7,6 nM.

L'asunaprévir a démontré une interaction additive et / ou synergique avec l'interféron alpha, le daklatasvir, les inhibiteurs interagissant avec le site actif NS5B VHC, ou inhibiteurs allostériques interagissant avec des sites je ou II NS5B VHC, et la ribavirine dans des études utilisant une combinaison de deux ou trois composants sur le modèle cellulaire de réplication du VHC. L'antagonisme dans la manifestation de l'activité antivirale n'a pas été observé.

La résistance

La résistance à l'asunaprévir en culture cellulaire a été évaluée en introduisant les remplacements résultants dans la protéase NS3 la base du réplicon correspondant. Dans le génotype 1a résistant au VHC, résistant à l'asunaprévir, les principales substitutions ont été détectées dans les acides aminés R155K, ré168g et je170T. Les réplicons recombinants contenant des données de remplacement ont confirmé leur rôle dans la résistance à l'asunaprévir (diminution de la sensibilité à l'asunaprévir 5 à 21 fois). Dans les répliques résistantes à l'asunaprévir du génotype du VHC 1b les principales substitutions ont été détectées dans l'acide aminé ré168UNE/g/H/V/Y. Les réplicons recombinants contenant des données de remplacement ont confirmé leur rôle dans la résistance à l'asunaprévir (une diminution de la sensibilité à l'asunaprévir de 16 à 280 fois). Les répliques du VHC avec des substituts responsables de la résistance à l'asunaprévir ont conservé leur sensibilité à l'interféron alpha et à la ribavirine, ainsi qu'à d'autres agents antiviraux d'action directe avec divers mécanismes d'action, par exemple, les inhibiteurs NS5UNE complexe de réplication et NS5B polymérase du VHC. Il a été montré que les substitutions d'acides aminés NS3 dans des positions V36 et T54, trouvé chez les patients traités par télaprévir et bocéprévir et qui n'ont pas obtenu de réponse virologique stable (RVS), n'a pas affecté l'activité antivirale de l'asunaprévir et n'a pas affecté le succès du traitement. En revanche, les substitutions d'acides aminés R155K, V36M + R155K et UNE156T/V, qui ont également été trouvés chez les patients traités par télaprévir et bocéprévir et qui n'ont pas obtenu de RVS, ont montré une diminution de la sensibilité à l'asunaprévir (une diminution de sensibilité de 6 à 55) et d'autres inhibiteurs de la protéase NS3.

Des études ont été menées sur la relation entre les substitutions d'acides aminés naturelles NS3 au niveau initial (polymorphismes) et le résultat du traitement. L'efficacité de la thérapie de combinaison daklataswir + asunaprevir a été réduite chez les patients atteints de génotype chronique de l'hépatite C 1b avec remplacement NS3-ré168E au niveau initial. L'incidence de ce changement était de 0,7% (6 sur 905 patients) et était initialement présente chez 2% (3 sur 138) des patients qui avaient échoué le traitement.

Thérapie de combinaison daklataswir, peginterféron alfa et ribavirine: de 379 patients avec un génotypage initial disponible NS3 4 avaient des substitutions dans position R155 (R155K/T) et / ou ré168 (ré168E/N), associée à la résistance à l'asunaprévir. Parmi les 4 patients, trois patients étaient inefficaces (tous les 3 étaient infectés par le génotype 1a du VHC).

La résistance résultante pendant le traitement la les patients qui n'ont pas atteint la RVS

La plupart des nazis atteints du génotype chronique de l'hépatite C 1b, traité avec une combinaison daklataswir et asunaprevir, en cas d'échec du traitement, ont eu des substitutions liées à la résistance à l'asunaprévir et au daklatasvir; remplaçants NS5UNE-L31, NS5UNE-Y93H et NS3- ré168 souvent (79%) ont été observés ensemble.

Substitutions NS5UNE-Q30 et NS3-R155 étaient le plus souvent observés avec une thérapie inefficace avec une combinaison de médicaments daklataswir, le peginterféron alfa et ribavirine (61%) chez les patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 1a, alors que NS5UNE-L31je/M-Y93M et NS3-ré168V ont été observés chez un seul patient infecté par le VHC de génotype 1b avec inefficacité de la thérapie.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques de l'asunaprévir ont été évaluées chez des volontaires sains adultes et chez des patients atteints d'hépatite chronique C. Après administration orale répétée d'asunaprévir à la dose de 100 mg deux fois par jour en association avec le daklatasvir, la moyenne (facteur de variabilité,%) (C_m_Oh) de l'asunaprévir était de 572 (75) ng / ml, l'aire sous la courbe concentration-temps était de 0 à 12 h (AUC_0-12h) était de 1887 (77) ng.h / ml et la concentration minimale (C_min) était de 47,6 (105) ng / ml.

Absorption et biodisponibilité

Absorption vite. DE_max L'asunaprévir est observé à travers 1-4 heures après l'ingestion. AUC, DE_m_Oh, DE_minsont dose-dépendantes, une concentration stable d'asunaprévir dans le plasma sanguin est observée après 7 jours d'application du médicament lorsqu'il est pris par voie orale 2 fois par jour. Recherche dans in vitro, conduit avec des cellules humaines de la lignée Caco-2, a montré que asunaprevir est un substrat pour la glycoprotéine P (P-gp). La biodisponibilité absolue du médicament est de 9,3%.

Dans des études sur des volontaires sains, une dose unique de 100 mg d'asunaprevir associée à un repas riche en graisses (environ 1000 Kcal avec une teneur en graisse d'environ 50%) a augmenté le degré d'absorption par rapport à l'état à jeun, mais n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la biodisponibilité globale de l'asunaprévir, augmentant_m_Oh et AUC de 34% et 20%, respectivement. Le temps d'atteindre la concentration maximale (T_m_Oh) L'asunaprévir, pris avec de la nourriture, a été observé après 1,5 heure, alors qu'il était d'environ 2,5 heures lorsqu'il était pris à jeun.

Distribution

Recherche dans in vitro, réalisée sur des cellules HEK-293, a montré que asunaprevir est le substrat porteur du système de capture hépatique de l'AATR 1B1 et 2B1. Chez ceux recevant 100 mg d'asunaprévir dans des capsules de gélatine molle, suivie d'une injection intraveineuse de 100 μg d'asunaprévir marqué au carbone radioactif C14 (¹⁴C] -asunaprevir), le volume de distribution (V_ss) est de 194 litres. Le lien avec les protéines plasmatiques ne dépend pas de la dose (la gamme étudiée va de 200 mg à 600 mg lorsqu'il est pris deux fois par jour) et est supérieur à 99%.

Métabolisme

Recherche dans in vitro ont montré que asunaprevir est exposé au métabolisme oxydatif principalement par l'intermédiaire de l'isoenzyme CYP3UNE.

Excrétion

Étant donné que l'inchangé asunaprevir est la substance principale dans le plasma sanguin après l'administration répétée du médicament, le métabolisme est le principal moyen d'excréter asunaprevir. Après administration orale par des volontaires sains de doses uniques [¹⁴C] - asunaprévir, 84% de toute la radioactivité était excrétée par l'intestin (principalement sous la forme de métabolites, inchangée asunaprevir Dose de 7,5%), et moins de 1 % a été excrété par les reins (principalement sous la forme de métabolites). Comment asunaprevir, et ilo les métabolites ont été déterminés dans la bile d'une personne.

Après l'administration répétée d'asunaprévir à des volontaires sains, la demi-vie de l'asunaprévir variait de 17 à 23 heures. Chez les patients qui ont pris asunaprevir en capsules molles 100 mg suivi d'une injection intraveineuse de 100 μg [¹⁴C] - asunaprévir, la clairance totale était de 49,5 l / h.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Les propriétés pharmacocinétiques de l'asunaprévir ont été étudiées chez des patients sans infection par le VHC souffrant d'insuffisance rénale terminale (ACTP) et dialysés après l'administration de 100 mg d'asunaprévir deux fois par jour pendant sept jours. Valeur moyenne de l'indicateur AUC Asunaprévir était 10% plus bas et C_max était de 29% plus élevé chez les patients avec PTCA par rapport à ceux ayant une fonction rénale normale.

L'analyse pharmacocinétique de population de patients atteints d'hépatite C chronique présentant une insuffisance rénale légère ou modérée a montré que la clairance de la créatinine n'affecte pas cliniquement les paramètres pharmacocinétiques de l'asunaprévir.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Les propriétés pharmacocinétiques de l'asunaprévir ont été étudiées chez des patients non infectés par le VHC avec une altération de la fonction hépatique légère (classe A), moyenne (classe B) et sévère (classe C) (échelle de Child-Pugh) par rapport aux patients sans insuffisance hépatique. Les valeurs de C_m_Oh, AUC et C_min L'asunaprévir a été significativement augmenté (respectivement 5,0, 9,8 et 32,9 fois) chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et chez 22,9, 32,1 et 76,5 fois respectivement chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, mais comparé aux valeurs de ces volontaires sains.

Patients âgés

Chez les patients âgés, il y avait un changement dans la clairance avec l'administration orale d'asunaprévir, mais il n'y avait aucun effet clinique de ce changement sur l'efficacité du médicament.

Sol

L'analyse pharmacocinétique de population des résultats d'études cliniques a révélé l'effet du sexe sur le volume de distribution apparent de l'asunaprévir, mais le degré de cet effet n'est pas cliniquement significatif.

Les indications:

Traitement de l'hépatite C chronique chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée (y compris la cirrhose) dans les associations suivantes d'asunaprévir:

- avec la drogue daklataswir pour les patients atteints du virus de l'hépatite C de génotype Ib;

- avec des préparations daklataswir, le peginterféron alfa et ribavirine pour les patients atteints du virus de l'hépatite C de génotype 1.

Contre-indications

- Le médicament ne doit pas être utilisé sous forme de monothérapie;

- Hypersensibilité à l'asunaprévir et / ou à l'un des composants auxiliaires du médicament;

- Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (grade B et C dans Child-Pugh, 7 ou plus) et une maladie hépatique décompensée;

- Réception simultanée avec des médicaments:

- dont la clairance dépend fortement de l'isoenzyme 2ré6 (CYP2ré6) cytochrome P450 et dans lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et / ou potentiellement mortels (index thérapeutique étroit): flécaïnide, propafénone, thioridazine;

- qui, dans une mesure significative ou modérée, induisent l'isoenzyme 3A (CYP3UNE) cytochrome P450 et, par conséquent, peut entraîner une diminution de la concentration et de la perte d'efficacité de l'asunaprévir: phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, rifampicine, rifabutine, rifapentin, nafcillin, Bosentan, dexaméthasone, des préparations de millepertuis parfumé (Hypericum perforatum), l'éfavirenz, etravirine, modafinil, névirapine;

- qui, dans une large mesure ou modérément, supprime l'isoenzyme CYP3UNE et, par conséquent, peut conduire à une augmentation de la concentration et l'augmentation de la toxicité de l'asunaprévir: kétoconazole, itraconazole, voriconazole, fluconazole, phosphluconazole, miconazole, clarithromycine, l'érythromycine, diltiazem, vérapamil, atazanavir, indinavir, le lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, darunavir, fosamprenavir;

- qui supprime largement les polypeptides de transport (OATP) 1B1 ou 2B1 anions organiques et, par conséquent, peuvent entraîner une diminution de la concentration dans le foie et une perte d'efficacité de l'asunaprévir comme: rifampicine, ciclosporine, sirolimus, gemfibrozil.

- En présence de contre-indications à l'utilisation de médicaments combinés régime (daklataswir et / ou peginterféron alfa + ribavirine) - voir les instructions pour l'utilisation de médicaments appropriés;

- Grossesse et allaitement;

- Âge inférieur à 18 ans (efficacité et sécurité non étudiées).

Soigneusement:

Étant donné que le médicament est utilisé en association, le traitement combiné doit être utilisé avec précaution dans les conditions décrites dans les instructions d'utilisation de chaque préparation incluse dans le schéma (daklataswir et / ou peginterféron alfa et ribavirine).

L'utilisation conjointe de Sunvepra avec d'autres médicaments peut entraîner une modification de la concentration de l'asunaprévir et d'autres médicaments (voir la rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»).

Grossesse et allaitement:

Daklatasvir + Asunaprevir

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées impliquant des femmes enceintes. Dans des études sur des animaux ayant utilisé des doses supérieures à la dose thérapeutique (472 fois chez la souris, 1,2 fois chez le lapin), la toxicité du médicament sur la reproduction n'a pas été révélée. Appliquer une combinaison Daklataswir + asunaprevir quand la grossesse est contre-indiquée. Pendant la période de traitement avec cette combinaison, il est recommandé d'utiliser des méthodes de contraception adéquates.

On ne sait pas si le asunaprevir dans le lait maternel. Asunaprevir pénétré dans le lait maternel dans les études animales, donc si vous devez utiliser le médicament Sunvepra pendant l'allaitement devrait cesser d'allaiter.

Daklatasvir + Asunaprevir + Peginterféron alfa + ribavirine

L'utilisation de la ribavirine peut causer des malformations fœtales, la mort du fœtus et l'avortement. Il faut donc faire très attention en utilisant un traitement comprenant: ribavirine. Il est nécessaire d'empêcher le début de la grossesse à la fois chez les patients eux-mêmes et chez les femmes dont les partenaires sexuels reçoivent cette thérapie.Le traitement par la ribavirine ne doit pas commencer avant que les patientes soient capables de procréer et que leurs partenaires sexuels n'utilisent pas au moins deux méthodes de contraception efficaces, ce qui est nécessaire tout au long du traitement et pendant au moins 6 mois après l'achèvement. Pendant cette période, il est nécessaire d'effectuer des tests de grossesse standard. Lorsque l'utilisation des contraceptifs oraux est l'un des moyens de prévenir la grossesse, il est recommandé d'utiliser de fortes doses de contraceptifs oraux (contenant au moins 30 microgrammes d'éthinylestradiol en association avec l'acétate de noréthindrone / noréthindrone).

L'étude des interférons dans l'expérimentation animale a été associée à des effets abortifs, dont la possibilité de développement chez l'homme ne peut être exclue. Par conséquent, lors de l'utilisation d'un traitement, les patients et leurs partenaires doivent utiliser une contraception adéquate.

Dosage et administration:

Schéma posologique recommandé

La dose recommandée de Sunvepra est de 100 mg deux fois par jour, quel que soit l'apport alimentaire. Le médicament doit être utilisé en association avec d'autres médicaments (voir le tableau 1). et déjà au début de la thérapie, les médicaments asunaprevir et daklataswir toujours appliquer simultanément. Les recommandations pour les doses d'autres schémas thérapeutiques sont données dans les instructions pertinentes pour un usage médical. La thérapie est recommandée à la fois pour les patients qui n'ont jamais reçu de traitement pour l'hépatite C chronique et pour les patients qui n'ont pas encore reçu de traitement.

Tableau 1. Schémas recommandés pour la thérapie du médicament Sunvepr lorsqu'il est utilisé à la dose de 100 mg deux fois par jour dans le cadre d'une polythérapie

Génotype du VHC	Traitement	Durée
Génotype 1b	daklatasvir + asunaprévir	24 semaines
Génotype 1	daklatasvir + asunaprevir + peginterféron alfa et ribavirine	24 semaines

Changement de dose et suspension de la thérapie

Après le début du traitement, il n'est pas recommandé de modifier la dose d'asunaprévir et de daklataswir. Pour modifier la dose d'autres médicaments du régime, il est nécessaire de se familiariser avec les instructions pertinentes pour un usage médical. Interruption du traitement doit être évitée; Toutefois, dans le cas où l'interruption du traitement avec une préparation du schéma est nécessaire en raison des effets indésirables survenus, l'utilisation du médicament Sunvepra sous forme de monothérapie ne doit pas être utilisé.

Pendant le traitement, il est nécessaire de surveiller la charge virale (la quantité d'ARN du VHC dans le sang du patient). Les patients présentant une réponse virologique inadéquate pendant le traitement avec un faible degré de probabilité obtiendront une réponse virologique soutenue (RVS), et ce groupe a également le potentiel de développer une résistance. L'arrêt du traitement est recommandé chez les patients avec une percée virologique - une augmentation du niveau PHK VHC sur plus de 1 bûche₁₀ du niveau précédent.

Dose saut

En cas d'oubli d'une autre dose du médicament Sunvepra pendant 8 heures maximum, le patient doit prendre le médicament dès que possible et ensuite suivre le traitement initial. Si, en l'absence d'une dose, plus de 8 heures se sont écoulées depuis l'heure prévue de prise du médicament, le patient doit sauter cette dose, la dose suivante du médicament doit être prise conformément au schéma thérapeutique initial.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Les changements de dose chez les patients atteints d'insuffisance rénale de n'importe quel degré ne sont pas nécessaires.

Patients avec insuffisance hépatique

Les changements de dose chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A sur l'échelle de Child-Pugh) ne sont pas nécessaires. Le traitement avec des patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (classe B et C sur l'échelle de Child-Pugh) et une maladie hépatique décompensée est contre-indiqué.

Effets secondaires:

Le médicament Sunvepra est utilisé uniquement dans le cadre d'une thérapie combinée. Il est nécessaire de se familiariser avec l'effet secondaire des médicaments inclus dans le régime de traitement avant le début du traitement. Les réactions indésirables (NLR) associées à l'utilisation de daklatasvira, de peginterféron alfa et de ribavirine sont décrites dans les instructions d'utilisation médicale de ces médicaments.

L'innocuité de l'asunaprévir a été évaluée dans cinq essais cliniques chez des patients atteints d'hépatite C chronique ayant reçu 100 mg de Sunvepra 2 fois par jour en association avec du daklatasvir et / ou du peginterféron alfa et de la ribavirine.

Les données de sécurité sont présentées ci-dessous pour les régimes de traitement.

Daklatasvir + Asunaprevir

L'innocuité de daklataswir en association avec l'asunaprévir a été évaluée dans quatre études d'une durée moyenne de 24 semaines. Les plus fréquents (fréquence de 10% et plus) de NLR observés dans les essais cliniques utilisant un régime thérapeutique Daklataswir + Asunaprevir, il y avait un mal de tête (15%) et une fatigue accrue (12%). Plus HLP étaient de gravité légère et modérée. Dans 6% des patients, des événements indésirables graves (SNR) ont été enregistrés, 3% des patients ont arrêté le traitement en raison de la survenue de NLR. Dans ce cas, le plus commun Les effets indésirables (EI) entraînant l'arrêt du traitement étaient une augmentation de l'activité de l'alanine aminotransférase (ALT) et de l'aspartate aminotransférase (ACTE). Dans une étude clinique de la pharmacothérapie Daklataswir + Asunaprevir Au cours des 12 premières semaines de traitement, la fréquence des HLR signalés était similaire entre les patients recevant le placebo et les patients recevant ce traitement.

Réactions indésirables survenues chez ≥ 5% des patients atteints d'hépatite C chronique Daklataswir + Asunaprevir, sont présentés ci-dessous.

Fréquence de survenue de NLR selon l'échelle: très souvent (≥1 / 10), souvent (≥1 / 100 et <1/10)

Tableau 2.
	Réactions indésirables^une
Les perturbations du système nerveux
Souvent	Maux de tête (15%)
Troubles du tractus gastro-intestinal
Souvent	Diarrhée (9%), nausée (8%)
Troubles généraux
Souvent	Fatigue (12%)
Données de laboratoire et instrumentales
Souvent	Augmentation de l'ALT (7%), augmentation ACTE (5%)

^une - Les réactions indésirables, dont la relation avec l'utilisation du médicament est au moins possible.

Données combinées de plusieurs études.

Réactions indésirables qui surviennent chez moins de 5% des patients atteints d'hépatite C chronique lorsqu'ils sont combinés Daklataswir + Asunaprévir: éruption cutanée, peau qui démange, alopécie; l'éosinophilie, la thrombocytopénie, l'anémie; fièvre, malaise, frissons; insomnie; diminution de l'appétit, gêne abdominale, constipation, douleur abdominale supérieure, stomatite, ballonnement, vomissements; augmentation de la pression artérielle; douleur dans les articulations, muscles raides; nasopharyngite, douleur dans l'oropharynx; activité accrue de la gamma globuline transférase, de la phosphatase alcaline, de la lipase et de l'hypoalbuminémie.

Asunaprévir en association avec le daklatasvir, le peginterféron alfa et la ribavirine L'innocuité de l'utilisation de l'asunaprévir en association avec le daklatasvir, le peginterféron alfa et la ribavirine a été évaluée dans une étude clinique POINÇONNER QUAD avec une durée moyenne de 24 semaines. Les NLR les plus courants (fréquence 15% et plus), observé dans des études cliniques utilisant un schéma thérapeutique Daklatasvetp + AsunaPAuditeur Chevilleetnterféron alfa + Ribavirine étaient: fatigue (39%), maux de tête (28%), prurit (25%), asthénie (23%), affection pseudo-grippale (22%), insomnie (21%), anémie (19%), éruption cutanée (18 %), l'alopécie (16%), l'irritabilité (16%) et la nausée (15%). Des effets secondaires supplémentaires sont survenus chez les patients atteints d'hépatite C chronique lors de l'utilisation d'un schéma thérapeutique Daklataswir + Asunaprevir + Peginterferon alfa + Ribavirine étaient peau sèche (15%), diminution de l'appétit (12%), douleurs musculaires (14%), fièvre (15%), toux (13%), dyspnée (11%), neutropénie (14%), lymphopénie 1%) , diarrhée (14%), douleurs articulaires (9%). La plupart des NLD étaient de gravité légère et modérée. Dans 6% des patients, SNAP a été enregistré. 5% des patients ont arrêté le traitement en raison de l'EI, les EI les plus fréquents entraînant l'arrêt du traitement étaient les éruptions cutanées, le malaise, les vertiges et la neutropénie.

Dans une étude clinique de thérapie Daklataswir + Asunaprevir + Peginterferon alfa + Ribavirine La fréquence des effets indésirables rapportés était similaire entre les patients recevant le placebo et les patients recevant ce traitement, à l'exception de 2 réactions indésirables, asthénie et conditions de type grippal. Ces HLR sont les seuls survenus à un taux minimum de 5% plus élevé que chez les patients recevant un placebo.

Résultats de laboratoire

Les écarts anormaux des paramètres de laboratoire de la norme de 3-4 degrés, observés chez les patients atteints d'hépatite C chronique qui ont reçu un traitement combiné avec le médicament Sunvepra, sont présentés dans le tableau.

Tableau 3. Déviations pathologiques des indicateurs de laboratoire de la norme de 3-4 degrés, observés dans les essais cliniques

Paramètre^une	Asunaprevir en association avec le daklatasvir n= 918	Asunaprevir en association avec le daklatasvir, le peginterféron alfa, la ribavirine n= 398
Augmentation de l'activité de l'ALT (> 5,1 x VGN^b)	4%	3 %
Activité accrue ACTE (> 5.1 x VGN)	3 %	3%
Augmentation de la concentration de bilirubine totale (> 2,6 VGN)	1 %	1 %

^une- Les résultats des études de laboratoire ont été classifié par le système DAIDS

pour la classification de la gravité des événements indésirables chez les adultes et les enfants, version 1.0.

^b- limite supérieure de la norme

Si l'une des instructions spécifiées dans l'instruction NLR est aggravée ou si vous remarquez d'autres effets indésirables non indiqués dans les instructions, informez-en le médecin.

Surdosage:

Les symptômes de surdosage ne sont pas décrits.

Dans les essais cliniques de phase I, lorsque le médicament a été utilisé chez des volontaires sains, des doses allant jusqu'à 300 mg d'asunaprévir deux fois par jour pendant une période pouvant aller jusqu'à 10 jours n'ont pas provoqué d'effets secondaires imprévus. Dans les études cliniques, la prise de doses d'asunaprévir dépassant les niveaux recommandés a été associée à une augmentation de l'activité des enzymes hépatiques. Antidote à la drogue Sunvipra est absent. Le traitement du surdosage devrait comprendre des mesures de soutien générales, y compris la surveillance des signes vitaux et la surveillance de l'état clinique du patient. En raison de la forte liaison de l'asunaprévir aux protéines plasmatiques, la dialyse n'est pas recommandée en cas de surdosage.

Interaction:

Compte tenu du fait que Sunwapra est utilisé dans le cadre de régimes de traitement combinés, devrait être au courant des interactions possibles avec chacun des régimes de médicaments.

Dans l'élimination de l'asunaprevir isoenzyme participe CYP3UNE. Par conséquent, inducteurs d'isoenzymes modérés et forts CYP3UNE peut réduire la concentration d'asunaprévir dans le plasma et d'inhibiteurs modérés et puissants de l'isoenzyme CYP3UNE peut augmenter la concentration d'asunaprévir dans le plasma. Asunaprevir est également un substrat pour le transport de la glycoprotéine P (P-gp), mais l'utilisation conjointe d'outils qui n'affectent que les propriétés P-gp (sans effet simultané sur l'isoenzyme CYP3UNE) n'est pas suffisant pour obtenir un effet cliniquement significatif sur la concentration plasmatique d'asunaprévir. OATR 1B1 et 2B1 sont impliqués dans la distribution de l'asunaprévir dans le foie, de sorte que les inhibiteurs puissants du transport à médiation par l'OATP peuvent augmenter la concentration plasmatique d'asunaprévir et peuvent réduire l'effet thérapeutique.

L'asunaprévir est un inhibiteur modéré des isoenzymes CYP2ré6, un faible inhibiteur de l'OATP 1B1/1B3/2B1 transport par médiation et P-gp, et un faible inducteur d'isoenzyme CYP3UNE. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de Sunvisra avec les substrats de ces isoenzymes ou des mécanismes de transport avec une surveillance clinique attentive des effets thérapeutiques souhaités et des phénomènes indésirables. Asunaprevir dans in vitro n'a pas supprimé les isoenzymes CYPIA2, CYP2C9 ou CYP2C19.

Les préparations dont l'utilisation est contre-indiquée en association avec l'asunaprévir figurent au tableau 4 (voir également la section «Contre-indications»):

Tableau 4. Médicaments dont l'utilisation avec l'asunaprévir est contre-indiquée

Le mécanisme d'interaction	Résultat interactions	Médicaments contre-indiqués pour l'utilisation de l'asunaprévir
Inhibition de l'isoenzyme CYP2D6 asunaprevir	L'augmentation des taux plasmatiques du médicament peut entraîner des arythmies cardiaques	Antiarythmiques Flécaïnide, propafenop Agent antipsychotique Thioridazine
Induction forte ou modérée d'isoenzyme CYP3UNE du côté du médicament utilisé conjointement	Peut entraîner une absence de réponse virologique à l'asunaprévir	Antiépileptique installations Phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital Agents antibactériens Rifampicine^b, Rifabutine, rifapentin, nafcillin L'antagoniste du récepteur endothéline Boszentan Système glucocorticostéroïdes Dexaméthasone
		Produits à base de plantes Préparations de millepertuis parfumé (Hypericum perforatum) Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse Efavirenz, etravirine, névirapine Analeptiques Modafinil
Inhibition significative ou modérée de l'isoenzyme CYP3UNE du côté du médicament utilisé ensemble, dans certains cas (par exemple kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, l'érythromycine, diltiazem, lopinavir / ritonavir, vérapamil) en combinaison avec l'inhibition P-gp	Une augmentation de la concentration d'asunaprévir peut augmenter la probabilité et la gravité des effets indésirables du système hépatobiliaire	Moyens antifongiques Le kétoconazole, itraconazole, voriconazole, fluconazole, le phosphluconazole, le miconazole Agents antibactériens Clarithromycine, l'érythromycine Bloqueurs de canaux calciques Diltiazem, vérapamil Inhibiteurs de la protéase du VIH Atazanavir, indinavir, le lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, darunavir, fosamprenavir
Inhibition significative de l'OATP 1B1 ou 2B1	Peut entraîner une absence de réponse virologique à l'asunaprévir	Agents antibactériens Rifampicine^b, Médicaments immunosuppresseurs La cyclosporine, sirolimus Médicaments hypolipidémiants Gemfibrozil

^b- Rifampicine a à la fois une action induisant sur CPJ3UNEet inhibant l'OATP 1B1 et 2B1.

Le tableau 5 ci-dessous fournit des informations sur les interactions médicamenteuses de Sunvepra et des recommandations cliniques pour les interactions médicamenteuses établies et potentiellement importantes. Une augmentation cliniquement significative de la concentration est indiquée par «↑», une diminution cliniquement significative de la concentration - «↓» et l'absence de changements cliniquement significatifs - «↔».

Tableau 5. Informations sur l'interaction médicamenteuse du médicament Sunvepra et d'autres médicaments

Médicaments pour les zones thérapeutiques	Interaction	Recommandations pour une application conjointe
Médicaments antiviraux, VHC
Daklatasvir 30 mg une fois par jour	↔ asunaprevir ↔ daklutasvir	La correction de la dose d'asunaprévir n'est pas requise
Peginterféron alfa 180 μg une fois par semaine et ribavirine 500 mg ou 600 mg deux fois par jour	↔ asunaprevir ↔ peginterféron alfa ↔ ribavirine	La correction de la dose d'asunaprévir, de peginterféron alfa ou de ribavirine n'est pas requise
MÉDICAMENTS SUPPRIMANT LA FORMATION D'ACIDE
Les inhibiteurs de la pompe à protons
Oméprazole 40 mg une fois	↔ omeprazole	Correction de la dose d'oméprazole ou d'autres substrats d'isoenzymes CYP2CI9 n'est pas requis. L'utilisation de cette association n'affecte pas la cinétique de l'asunaprévir.
ANTI-DÉPRESSEURS
Inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine
Escitalopram 10 mg une fois par jour	↔ asunaprevir ↔ escitalopram	Correction de la dose de Sunvepr et escitalopram non requis
Sertraline 50 mg une fois par jour	↔ asunaprevir ↔ sertraline	Correction de la dose de Sunvepr et sertraline non requis.
MOYENS ANTIHYPERTENSIFS
Losartan 25 mg une fois	↔ losartan	Correction de la dose de losartan ou d'autres substrats d'isoenzymes CYP2C9 n'est pas requis. Avec l'utilisation combinée des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine-2 et de l'asunaprévir, on ne s'attend pas à un changement cliniquement significatif de la cinétique de l'asunaprévir.
AGENTS DIVERS
Dextrométhorphane 30 mg une fois	↑ dextrométhorphane Suppression de l'isoenzyme CYP2ré6 du côté de l'asunaprévir.	Une surveillance clinique approfondie est requise lorsque l'utilisation combinée de dextrométhorphane ou d'autres substrats d'isoenzymes CYP2ré6 avec le médicament Sunvepra.Il est recommandé d'envisager une diminution de la dose de substrats sensibles de l'isoenzyme CYP2D6.
RESSOURCES CARDIOVASCULAIRES
Antiarythmiques
Digoxine 0,5 mg une fois	↑ digoxine Suppression P-gp du côté de l'asunaprévir	Digoxine et autres substrats P-gp avec une gamme thérapeutique étroite doit être utilisé avec prudence lorsqu'il est utilisé en association avec l'asunaprévir. La dose la plus faible de digoxine doit être administrée et la concentration de digoxine dans le plasma sanguin doit être surveillée. Pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité, il faut utiliser un titrage de dose.
CONTRE-INDICATIONS HORMONALES
Ethinylestradiol 35 μg une fois par jour + norgestimate 0.180 / 0.215 / 0.250 mg une fois par jour pendant 7/7 jours	↓ éthinylestradiol ↓ noregestromine Ethinyl estradiol: induction de l'isoenzyme CYP3UNE Négréstromine: le mécanisme est inconnu.	Pour les patients qui utilisent des contraceptifs oraux. recommandé l'utilisation de préparations orales à forte dose contenant au moins 30 μg d'éthinylestradiol en association avec l'acétate de noréthindrone / noréthindrone en association avec l'asunaprévir.L'administration simultanée n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'asunaprévir.
Ethinylestradiol 30 μg une fois par jour / acétate de noréthindrone 1,5 mg une fois par jour (contraceptif à forte dose)⁵⁵ (asunaprevir 100 mg deux fois par jour et daklataswir 60 mg une fois par jour)	↔ éthinylestradiol * ↔ noréthindrone * ↑ éthinylestradiol * ↑ noréthindrone * * Pharmacocinétique éthinylestradiol / noréthindrone dans une articulation application de fortes doses contraceptifs oraux avec l'asunaprévir et daklataswir par rapport à pharmacocinétique éthinylestradiol / noréthindrone lorsqu'ils sont utilisés seuls faibles doses de orale contraceptifs (éthinylestradiol 20 μg une fois par jour / norethindrone 1 mg une fois par jour).
MOYENS HYPOLIPIDEMIQUES
Inhibiteurs de la réductase HMG-CoA (statines)
Rosuvastatine 10 mg une fois	↑ rosuvastatine Suppression de l'OATP 1B1 / 1B3 du côté de l'asunaprévir.	Traitement avec la rosuvastatine et d'autres substrats de l'OATP 1Bl/1B3 peut être commencé avec les doses recommandées lorsqu'il est combiné avec le médicament Sunvepra, avec une surveillance attentive des effets secondaires et l'effet thérapeutique de la rosuvastatine.
OPIOIDS
Méthadone, application d'entretien stable 40-120 mg	↔ total de la méthadone ↔ R-méthanone	Correction de la dose de méthadone en combinaison avec L'asunaprévir n'est pas requis
MOYENS ESSENTIELS
Benzodiazépines
Midazolam 5 mg une fois	↓ midazolam Induction de l'isoenzyme CYP3UNE du côté de l'asunaprévir	L'association avec l'asunaprévir doit être utilisée avec prudence en raison d'une diminution du midazolam dans le plasma sanguin et d'une diminution de son effet thérapeutique. De même pour les autres groupes de médicaments, dont l'élimination dépend de l'isoenzyme CYP3UNE.
STIMULATEURS
Caféine 200 mg une fois	↔ caféine	Correction de la dose de caféine ou d'autres substances métabolisées par l'isoenzyme CYP1UNE2, n'est pas requis.

Instructions spéciales:

Le traitement par l'asunaprévir doit être administré uniquement aux patients pour lesquels la prise du médicament est jugée nécessaire, sous la supervision d'un médecin expérimenté dans le traitement des maladies hépatiques virales.

Dans les études cliniques, la fréquence de l'augmentation de l'activité de l'alanine aminotransférase (ALT) et de l'aspartate aminotransférase (ACTE) Au moins 5 fois supérieur à la limite supérieure de la norme (VLN) était de 3 à 4% .et la fréquence d'augmentation de la concentration de bilirubine d'au moins 2,6 fois était de 1%. Lors de l'application de la combinaison asunaprevir + daklataswir augmentation de l'activité ALT / AST ont eu tendance à se développer au cours des 13 premières semaines de traitement (de 4 à 24 semaines), puis, dans la plupart des cas, l'activité des enzymes hépatiques est revenue à la normale, malgré la poursuite du traitement. Les données sur l'augmentation de l'activité enzymatique hépatique étaient réversibles chez les patients ayant arrêté le traitement prématurément. Parmi les 19 patients qui ont arrêté l'étude en raison de l'activité accrue des transaminases, 16 patients ont noté l'atteinte de la RVS.

Il est nécessaire de surveiller l'activité des enzymes hépatiques pendant le traitement médicamenteux. L'évaluation de la fonction hépatique doit être effectuée au moins une fois toutes les 2 semaines au cours des 12 premières semaines de traitement et toutes les 4 semaines par la suite. En cas d'aggravation de la fonction hépatique, l'évaluation de la fonction hépatique doit être réalisée plus souvent avec l'adoption de mesures appropriées, jusqu'à la cessation du traitement. Si l'activité des enzymes hépatiques est augmentée de 10 fois ou plus par rapport à la limite supérieure de la norme, le traitement doit être arrêté immédiatement et non repris.

Chez les patients atteints d'hépatite C chronique et de cirrhose hépatique compensée (classe A), les différences de sécurité et d'efficacité avec les patients sans cirrhose n'ont pas été observées.

L'innocuité et l'efficacité de la thérapie combinée avec Sunwepr chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée, avec le foie transplanté et d'autres organes transplantés n'ont pas été établies. L'utilisation de ce médicament pour le traitement des patients atteints d'hépatite C chronique avec infection concomitante du virus de l'hépatite B ou du virus de l'immunodéficience humaine n'a pas été étudiée.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Des études sur les effets possibles de l'utilisation du médicament sur la capacité de conduire des véhicules et de travailler avec des mécanismes n'ont pas été effectuées. Si le patient a des effets indésirables qui peuvent affecter la capacité de concentration, il doit s'abstenir de conduire et de travailler avec des machines.

Forme de libération / dosage:

Capsules molles 100 mg.

Emballage:

14 capsules par plaquette perforée PVC / Aklar^® et une feuille d'aluminium avec un revêtement de papier à l'extérieur.

Par 4 blisters perforés avec des instructions pour une utilisation dans un paquet en carton.

Conditions de stockage:

À une température de pas plus de 25 ° C dans un endroit sombre.

GARDER HORS DE LA PORTÉE DES ENFANTS.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser le produit après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-003022

Date d'enregistrement:03.06.2015

Le propriétaire du certificat d'inscription:Bristol-Myers Squibb CompanyBristol-Myers Squibb Company Etats-Unis

Fabricant: & nbsp

Représentation: & nbspBRISTOL-Majers SKVIBB, LLCBRISTOL-Majers SKVIBB, LLCRussie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp09.03.2016

Instructions illustrées

Instructions

Sunwapra ™ (Sunvepra ™)