Thromborele - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

gaine: Winkout brun (hypromellose 6,60 mg, triacétine 1,56 mg, éthylcellulose 1,875 mg, dioxyde de titane 4,125 mg, talc 0,645 mg, oxyde de fer rouge 0,195 mg) 15,00 mg.

La description:

Comprimés ronds recouverts d'une membrane pelliculaire rose pâle à rose, deux couches sont visibles sur la fracture; le noyau est de couleur jaune clair.

Groupe pharmacothérapeutique:agent antiplaquettaire

ATX: & nbsp

B.01.A. C.04 Clopidogrel

Pharmacodynamique:

Le clopidogrel, un inhibiteur de l'agrégation plaquettaire, est un promédicament dont l'un des métabolites actifs est un inhibiteur de l'agrégation plaquettaire. Le métabolite actif du clopidogrel diminue sélectivement la liaison de l'ADP (adénosine diphosphate) aux récepteurs plaquettaires et à l'activation des récepteurs GPIIb/IIIa sous l'action de l'ADP, affaiblissant l'agrégation des plaquettes.

Le clopidogrel réduit l'agrégation plaquettaire causée par d'autres agonistes, empêchant leur activation par l'ADP libéré, n'affecte pas l'activité de la phosphodiestérase (PDE). Se lie de manière irréversible aux récepteurs de l'ADP plaquettaire qui restent imperméables à la stimulation de l'ADP tout au long du cycle de vie (environ 7 jours).

Du fait que les isoenzymes du système cytochrome P450, dont certaines sont polymorphes ou peuvent être inhibées par d'autres médicaments, participent à la formation du métabolite actif du clopidogrel, tous les patients ne présentent pas une suppression plaquettaire adéquate.

S'il y a une lésion athérosclérotique du vaisseau clopidogrel empêche le développement de l'athérothrombose, quelle que soit la localisation du processus vasculaire (lésions cérébrovasculaires, cardiovasculaires ou périphériques).

L'inhibition de l'agrégation plaquettaire est observée 2 heures après l'admission (40% d'inhibition) de la dose initiale de 400 mg. L'effet maximal (60% de suppression de l'agrégation) se développe après 4-7 jours d'admission constante dans une dose de 50-100 mg / jour. L'effet anti-agrégant persiste tout au long de la durée de vie des plaquettes (7-10 jours).

Les résultats d'une petite étude comparative des propriétés pharmacodynamiques du clopidogrel chez les hommes et les femmes ont montré que l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP était moindre chez les femmes, mais il n'y avait pas de différence dans l'allongement du temps de saignement. Dans une grande étude contrôlée CAPRIE (clopidogrel en comparaison avec l'acide acétylsalicylique chez les patients à risque de développer des événements ischémiques), la fréquence des résultats cliniques, d'autres réactions indésirables et les violations des paramètres cliniques et de laboratoire était la même pour les hommes et les femmes.

Pharmacocinétique

Le clopidogrel est rapidement absorbé après une administration répétée de 75 mg par jour.

La biodisponibilité est élevée. Cependant, la concentration de la matière de départ dans le plasma est faible et n'atteint pas la limite de mesure (0,025 μg / l) dans les 2 heures suivant l'administration. Le lien avec les protéines plasmatiques du clopidogrel est de 98% et son métabolite inactif est de 94%.

Le clopidogrel est largement métabolisé dans le foie. Dans in vitro et dans vivo Le clopidogrel est métabolisé de deux façons: la première au moyen d'estérases suivie d'une hydrolyse avec la formation d'un dérivé inactif de l'acide carboxylique (85% des métabolites circulants), la seconde voie par les isoenzymes du cytochrome P450.

en premier clopidogrel est métabolisé en 2-oxoklopidogrel, qui est un métabolite intermédiaire. Le métabolisme subséquent du 2-oxoclopidogrel entraîne la formation d'un métabolite actif du dérivé du clopidogrel-thiol clopidogrel. In vitro cette voie du métabolisme se produit à l'aide des isoenzymes P450, CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6. À l'aide de l'isoenzyme CYP2C19, il se forme à la fois un métabolite actif et un métabolite intermédiaire, le 2-oxoclopidogrel.

Excrétion. Environ 50% du clopidogrel est excrété par les reins et environ 46% par l'intestin dans les 120 heures suivant l'ingestion. La demi-vie (T_1/2) clopidogrel après une dose unique de 75 mg est d'environ 6 heures. T_1/2le principal métabolite inactif après une administration unique et répétée est de 8 heures.

Pharmacocinétique dans des cas cliniques spéciaux

Les patients atteints d'une maladie rénale sévère (clairance de la créatinine 5 à 15 ml / min) après administration répétée de clopidogrel à la dose de 75 mg par jour, l'initiation de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP était inférieure (25%) à celle des volontaires sains, mais l'allongement du temps de saignement était similaire à celle des volontaires sains qui ont reçu clopidogrel à la dose de 75 mg par jour.

Chez les patients présentant des lésions hépatiques sévères Après 10 jours de prise quotidienne de clopidogrel à la dose quotidienne de 75, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP était similaire à celle des volontaires sains. Le temps de saignement moyen était également comparable dans les deux groupes.

Prévalence des allèles des gènes des isoenzymes CYP2C9, responsable du métabolisme intermédiaire et réduit, est différente dans les représentants de différents groupes ethniques. Il existe de très petites données littéraires parmi les représentants de la race mongoloïde, ce qui ne permet pas d'évaluer l'importance du génotypage de l'isoenzyme CYP2C19 sur l'issue clinique des événements.

Les volontaires des personnes âgées (plus de 75 ans) Par rapport aux volontaires jeunes, il n'y avait pas de différence dans l'agrégation plaquettaire et le temps de saignement. Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les patients âgés.

Pharmacocinétique du clopidogrel chez les enfants pas étudié.

Pharmacogénétique

Pharmacocinétique et effet antiplaquettaire du métabolite actif clopidogrel, dans l'étude de l'agrégation plaquettaire ex vivo, varient en fonction du génotype de l'isoenzyme CYP2C19. Allèle de gène CYP2C19 * 1 correspond à un métabolisme entièrement fonctionnel, alors que les allèles géniques CYP2C19 * 2 et СУР2С19 * 3 ne sont pas fonctionnels. Allèles de gènes CYP2C19 * 2 et CYP2C19 * 3 provoquent une diminution du métabolisme chez la majorité des représentants des races caucasoïdes (85%) et mongoloïdes (99%) .Les autres allèles associés à une absence ou à une diminution du métabolisme sont moins fréquents et comprennent, sans s'y limiter à, allèles de gènes CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 et * 8. Les patients, qui sont de faibles métaboliseurs, devraient avoir les deux allèles du gène avec perte de fonction indiquée ci-dessus.

Fréquence publiée de l'apparition de phénotypes de métaboliseurs faibles CYP2C19 sont de 2% chez les Caucasiens, de 4% chez les Noirs et de 14% chez les Mongols. Il existe des tests pour déterminer le génotype de l'isoenzyme CYP2C19. Chez les personnes ayant un métabolisme réduit des isoenzymes CYP2C19, il y avait une diminution de la concentration maximale et de l'aire sous la courbe concentration-temps (AUC) métabolite actif de 30-50% après avoir pris une dose de charge de 300 mg ou 600 mg et la dose d'entretien subséquente de 75 mg. La diminution de l'activité du métabolite clopidogrel peut entraîner une diminution de l'inhibition plaquettaire ou une augmentation de la réactivité.

Les indications:

Prévention des événements athérothrombotiques chez les patients atteints d'un infarctus du myocarde avec une durée de plusieurs jours à 35 jours, AVC ischémique d'une durée de 7 jours à 6 mois, ou avec une maladie occlusive diagnostiquée des artères périphériques.

Prévention des événements athérothrombotiques (en association avec l'acide acétylsalicylique (AAS)) chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu:

- sans élévation de segment ST (angine instable ou infarctus du myocarde sans dent Q), y compris les patients qui ont subi une pose de stent pour une intervention coronarienne percutanée;

- avec segment de levage ST (infarctus aigu du myocarde) avec un traitement médicamenteux et la possibilité d'effectuer une thrombolyse.

Contre-indications

- Hypersensibilité au composant actif ou auxiliaire du médicament;

- âge jusqu'à 18 ans (efficacité et innocuité non établies);

- insuffisance hépatique sévère;

- saignement pathologique actif (ulcère peptique ou hémorragie intracrânienne);

- Grossesse et allaitement.

Soigneusement:

Insuffisance hépatique modérée, insuffisance rénale chronique (IRC), pathologies augmentant le risque hémorragique (y compris traumatisme, chirurgie), prise simultanée d'acide acétylsalicylique, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (y compris cyclo-oxygénase (COX-2)) inhibiteurs, inhibiteurs de l'héparine et de la glycoprotéine IIb/IIIune.

Chez les patients qui sont métaboliseurs СУР2С19 faibles (t.p. leur clopidogrel lorsque les doses recommandées sont moins métabolites actifs de clopidogrel et plus faible exprimé son effet antiplaquettaire; métaboliseurs faibles recevant clopidogrel les doses recommandées pour le syndrome coronarien aigu ou l'intervention coronarienne percutanée, peuvent avoir une incidence plus élevée de complications cardiovasculaires que les patients avec une fonction isoenzymatique normale CYP2C19).

Grossesse et allaitement:

En raison du manque de données, il n'est pas recommandé de prendre Tromborele pendant la grossesse et l'allaitement.

Dosage et administration:

À l'intérieur des repas, le médicament de Tromborel adulte (y compris les personnes âgées) devrait être pris 75 1 mg une fois par jour.

Le traitement doit débuter dans la période de quelques jours jusqu'à 35 jours chez les patients après un infarctus du myocarde et de 7 jours à 6 mois - chez les patients après un AVC ischémique.

Dans le syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST (Angine instable ou infarctus du myocarde sans dent Q) Le traitement par Tromborelem doit être initié par une dose unique de 300 mg (4 comprimés de 75 mg), puis continuer la dose de 75 mg une fois par jour (avec de l'acide acétylsalicylique (AAS)). 325 mg par jour). Puisque l'utilisation de fortes doses d'AAS est associée à un risque élevé de saignement, la dose recommandée ne doit pas dépasser 100 mg.

Chez les patients présentant un infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST le médicament est prescrit une fois par jour à une dose de 75 mg avec une seule dose de charge de 300 mg de clopidogrel (4 comprimés de 75 mg) en association avec de l'AAS dans une combinaison d'agents thrombolytiques ou sans thrombolytique.

Pour les patients de plus de 75 ans traitement Thromborelem doit être effectué sans l'utilisation d'une dose de charge. La thérapie d'association devrait commencer dès que possible après l'apparition des symptômes et durer au moins quatre semaines.

Chez les patients présentant une diminution génétiquement déterminée de la fonction de l'isoenzyme СUR2С19 diminution du taux métabolique par l'isoenzyme CYP2C19 peut entraîner une diminution de l'efficacité du clopidogrel. Posologie optimale chez les patients présentant une réduction métabolique des isoenzymes CYP2C19 n'a pas été établi à ce jour.

Effets secondaires:

Les saignements sont la réaction la plus fréquente au cours du premier mois de prise du médicament. Des cas de saignements graves sont documentés chez les patients clopidogrel simultanément avec ASA ou avec ASA et héparine (voir Fig. Voir "Précautions d'emploi").

La fréquence des effets secondaires est déterminée selon les définitions suivantes: souvent (> 1/100 - <1/10), rarement (> 1/1 000 - <1/100) et rarement (> 1/10 000 - <1 / 1 000), correspond très rarement (<1/10 000).

Du système nerveux central: rarement - le mal de tête, le vertige et la paresthésie, l'hémorragie intracrânienne; rarement - vertiges systémiques; très rarement - les hallucinations, la confusion, le désordre des sensations gustatives.

Du tractus gastro-intestinal: souvent - saignement gastro-intestinal, diarrhée, douleurs abdominales, indigestion; rarement - l'ulcère de l'estomac, l'ulcère duodénal, la gastrite, le vomissement, la nausée, la constipation, le météorisme; rarement - les hémorragies rétropéritonéales; très rarement - pancréatite, colite (y compris la colite ulcéreuse ou lymphocytaire), stomatite, insuffisance hépatique aiguë, hépatite, tests de la fonction hépatique anormaux, saignements gastro-intestinaux et hémorragies rétropéritonéales avec issue fatale.

Du côté du système vasculaire et des organes de l'hématopoïèse: souvent - hématome; rarement - une augmentation du temps de saignement et une diminution du nombre de plaquettes (thrombocytopénie), leucopénie, éosinophilie; rarement - neutropénie, y compris sévère; très rarement vascularite, abaissement de la pression artérielle, purpura thrombocytopénique thrombotique (TTP) (voir "Précautions d'emploi"), thrombocytopénie exprimée, agranulocytose, granulocytopénie, anémie aplasique / pancytopénie, anémie, saignement grave, saignement dans la plaie opératoire.

De la peau: souvent - une ecchymose; rarement - éruption cutanée, démangeaison de la peau, saignement de la peau (purpura); très rarement œdème de Quincke, dermatite bulleuse (érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique), urticaire, éruption érythémateuse, eczéma et flatulences.

De la part du système respiratoire: souvent - épistaxis; très rarement - bronchospasme, pneumonie interstitielle, saignement des voies respiratoires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire).

Du système musculo-squelettique: très rarement - arthralgie, arthrite, myalgie, hémarthrose.

Du côté du système urinaire: rarement - l'hématurie; très rarement - glomérulonéphrite, augmentation de la créatininémie.

Réactions allergiques: très rarement - réactions anaphylactoïdes, maladie sérique.

Autre: saignant souvent aux sites d'injection; rarement - des hémorragies oculaires, y compris une conjonctivite, dans les tissus de l'œil; très rarement - une fièvre.

Surdosage:

Un surdosage de clopidogrel peut entraîner des saignements, une prolongation du temps de saignement et des complications subséquentes sous forme de saignement. Si un saignement est détecté, un traitement approprié doit être appliqué.

Des antidotes de l'activité pharmaceutique du clopidogrel n'ont pas été trouvés.

Si une correction rapide du temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion de masse plaquettaire est recommandée.

Interaction:

Renforce l'effet antiplaquettaire AAS, héparine, thrombolytiques, anticoagulants indirects, AINS (naproxène, Inhibiteurs de la COX-2), augmente le risque de saignement, incl. du tractus gastro-intestinal, l'utilisation simultanée de ces fonds nécessite une certaine prudence.

Thromboreal doit être utilisé avec prudence chez les patients qui peuvent présenter un risque d'augmentation de saignement en cas de traumatisme ou de chirurgie en cas d'administration simultanée les inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIune.

L'utilisation simultanée de clopidogrel et la warfarine n'est pas recommandé, car il peut augmenter le saignement (voir également «Précautions d'emploi»).

Il n'y avait pas d'interactions pharmacodynamiques cliniquement significatives dans les cas d'utilisation simultanée de thromboplaste avec de l'aténolol, de la nifédipine ou une combinaison d'aténolol et de nifédipine. De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas changé de façon significative avec l'application simultanée phénobarbital, cimétidine ou œstrogènes.

Paramètres pharmacocinétiques digoxine et théophylline n'a pas changé lorsqu'ils ont été utilisés avec du clopidogrel.

Agents antiacides n'a pas réduit l'absorption du clopidogrel.

Phénytoïne et tolbutamide peut être utilisé en toute sécurité simultanément avec le clopidogrel, même si le métabolite carboxylique clopidogrel peut inhiber l'activité de l'isoenzyme CYP2C9, ce qui peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de certains médicaments (phénytoïne, tolbutamide et certains AINS) métabolisés par l'isoenzyme CYP2C9.

Parce que le clopidogrel métabolisé à la formation de son métabolite actif partiellement au moyen du système CYP2C19, l'utilisation de médicaments qui inhibent ce système peut entraîner des niveaux plus faibles du métabolite actif du clopidogrel. La signification clinique de cette interaction n'est pas établie. L'utilisation simultanée d'inhibiteurs puissants ou modérés avec le clopidogrel doit être évitée CYP2C19 (par exemple, oméprazole). S'il est nécessaire d'utiliser des inhibiteurs de la pompe à protons, le médicament ayant la plus faible activité inhibitrice par rapport à CYP2C19 (par exemple, pantoprazole).

Dans les essais cliniques, aucune interaction indésirable cliniquement pertinente du clopidogrel avec Inhibiteurs de l'ECA, diurétiques, β-bloquants, bloqueurs des canaux calciques «lents», hypolipidémiants, vasodilatateurs coronariens, hypoglycémiants (y compris l'insuline), antiépileptiques, médicaments pour le traitement hormonal substitutif avec bloqueurs des récepteurs glycoprotéiques IIb / IIIa.

Instructions spéciales:

La période de traitement est nécessaire pour contrôler les paramètres hémostatiques (temps de thromboplastine partielle activée (TCA), numération plaquettaire, tests de l'activité fonctionnelle des thrombocytes); examiner régulièrement l'activité fonctionnelle du foie.

Thromborele doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque de saignement sévère en traumatologie, en chirurgie, chez les patients présentant des lésions hémorragiques (notamment gastro-intestinales et intraoculaires), ainsi que chez les patients recevant l'AAS, les AINS (y compris les inhibiteurs de la COX-2) , inhibiteurs de l'héparine ou de la glycoprotéine IIb/IIIa. Les patients doivent être surveillés attentivement pour identifier tout signe de saignement, incl. en particulier pendant les premières semaines d'application du médicament et / ou après des procédures invasives sur le coeur ou les opérations chirurgicales. L'utilisation simultanée de thrombore et de warfarine n'est pas recommandée. cela peut augmenter le saignement.

Dans le cas d'interventions chirurgicales, si l'effet antiagrégant est indésirable, le traitement doit être interrompu 7 jours avant l'opération. Les patients doivent être avertis que parce que l'arrêt du saignement qui se produit lorsque le médicament est utilisé (en association ou sans ASA) prend plus de temps, ils doivent informer le médecin de chaque cas de saignement. Les patients doivent également informer le médecin de prendre le médicament si elles doivent être rapidement exploitées.

Après avoir pris des préparations de clopidogrel, le purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT) a été rarement détecté, parfois après une utilisation à court terme. Cette affection est caractérisée par une thrombocytopénie et une anémie hémolytique microangiopathique associée à des signes neurologiques, une altération de la fonction rénale ou de la fièvre. Le PTT est une affection potentiellement mortelle nécessitant un traitement immédiat, incl. avec l'utilisation de la plasmaphérèse.

En raison du manque de données, le thromboreol ne peut pas être recommandé pour un AVC ischémique aigu (moins de 7 jours).

L'expérience d'utilisation du clopidogrel chez les patients présentant une insuffisance rénale est limitée, ces patients doivent donc être prescrits avec précaution.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Le clopidogrel n'est pas affecté ou légèrement affecté par l'incapacité de conduire des véhicules et de travailler avec des mécanismes.

Forme de libération / dosage:

Comprimés enrobés d'une pellicule, 75 mg.

Emballage:

Pour 10 et 14 comprimés dans une plaquette Al / Al.

Pour 1, 2, 3 et 10 blisters de 10 comprimés, ainsi que les instructions d'utilisation sont placés dans une boîte en carton.

Par 1, 2, 4 et 6 ampoules pour 14 comprimés ainsi que les instructions d'utilisation sont placés dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:

Dans un endroit sec et protégé de la lumière à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date d'expiration indiquée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-002151

Date d'enregistrement:19.07.2013

Le propriétaire du certificat d'inscription:Edge Pharma Private LimitedEdge Pharma Private Limited Inde

Fabricant: & nbsp

EDGE PHARMA PRIVATE, Limitée Inde

Représentation: & nbspEdge Pharma Private Limited Edge Pharma Private Limited Inde

Date de mise à jour de l'information: & nbsp05.08.2015

Instructions illustrées

Instructions

Thromboreal (Tromborel)