Lopyrel - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Excipients: lactose 78,13 mg, cellulose microcristalline 68,75 mg, crospovidone (type A) 13,75 mg, dibéhénate de glycéride 8,25 mg, talc 8,25 mg, Opadrai II 85g34669 Rose environ 8,25 mg (alcool polyvinylique 3,63 mg, 1,65 mg de talc, dioxyde de titane (E171) 1,63 mg, macrogol 3350 1,02 mg, lécithine (E322) 0,29 mg, oxyde de fer colorant rouge (E172) 0,03 mg).

La description:

Rond, biconcave, pelliculé, comprimés roses avec "I" gravé d'un côté.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent anti-agglomérant

ATX: & nbsp

B.01.A. C.04 Clopidogrel

Pharmacodynamique:

Mécanisme d'action

Le clopidogrel est un promédicament, l'un de ses métabolites est actif et inhibe l'agrégation des plaquettes. Le métabolite actif du clopidogrel inhibe sélectivement la liaison de l'adénosine diphosphate (ADP) P2Y_I2récepteur plaquettaire et activation post-médiée par ADP du complexe glycoprotéique IIb/IIIa, conduisant à la suppression de l'agrégation plaquettaire. En raison d'une liaison irréversible, les plaquettes restent immunisées contre la stimulation de l'ADP pour le reste de leur vie (environ 7-10 jours), et la restauration de la fonction plaquettaire normale se produit à un taux correspondant au taux de renouvellement des plaquettes.

L'agrégation des plaquettes causée par des agonistes autres que l'ADP est également inhibée par le blocage de l'activation plaquettaire accrue par l'ADP libéré. Depuis la formation du métabolite actif se produit avec les isoenzymes du système P450, dont certaines peuvent différer dans le polymorphisme ou peuvent être inhibées par d'autres médicaments, tous les patients peuvent inhiber de manière adéquate l'agrégation plaquettaire.

Propriétés pharmacodynamiques

Avec une prise quotidienne de clopidogrel à la dose de 75 mg, une inhibition significative de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP est constatée dès le premier jour d'administration, qui augmente progressivement pendant 3-7 jours et atteint ensuite un niveau constant (lorsque l'état d'équilibre est atteint).À l'état d'équilibre, en prenant une dose de 75 mg / jour, l'agrégation plaquettaire est inhibée en moyenne de 40 à 60%. Après l'arrêt de l'utilisation du clopidogrel, l'agrégation plaquettaire et le temps de saignement reviennent progressivement au niveau de référence en moyenne pendant 5 jours.

Efficacité clinique et sécurité

Le clopidogrel est capable de prévenir le développement de l'athérothrombose dans toute localisation de lésions vasculaires athéroscléreuses, en particulier dans les lésions des artères cérébrales, coronaires ou périphériques.

Étude clinique ACTIF-UNE a montré que chez les patients ayant une fibrillation auriculaire qui présentaient au moins un facteur de risque de complications vasculaires, mais qui étaient capables de prendre des anticoagulants indirects, clopidogrel en association avec l'acide acétylsalicylique (par rapport à la prise d'acide acétylsalicylique seul), l'incidence d'AVC, d'infarctus du myocarde, de thromboembolie systémique hors du système nerveux central (SNC) ou de mortalité vasculaire a été réduite en réduisant le risque d'AVC. L'efficacité de la prise de clopidogrel en association avec l'acide acétylsalicylique a été détectée tôt et a duré jusqu'à 5 ans. Réduction du risque de complications vasculaires majeures dans le groupe de patients prenant clopidogrel en combinaison avec l'acide acétylsalicylique, était principalement due à une plus grande réduction de la fréquence des accidents vasculaires cérébraux. Le risque d'accident vasculaire cérébral, quelle qu'en soit la gravité, associé au clopidogrel en association avec l'acide acétylsalicylique était réduit et l'incidence de l'infarctus du myocarde avait tendance à diminuer dans le groupe traité par le clopidogrel en association avec l'acide acétylsalicylique. la fréquence de thromboembolie à l'extérieur du SNC ou la mort vasculaire.En outre, l'utilisation de clopidogrel en combinaison avec l'acide acétylsalicylique réduit le nombre total de jours d'hospitalisation pour des raisons cardiovasculaires.

Pharmacocinétique

Succion

Après une dose unique et avec une administration orale à la dose de 75 mg / jour clopidogrel rapidement absorbé. Les valeurs moyennes de la concentration maximale dans le plasma sanguin (C_mOh) de clopidogrel inchangé sont d'environ 2,2-2,5 ng / ml et sont atteints environ 45 minutes après l'administration. Selon les données sur l'excrétion des métabolites du clopidogrel avec les reins, son absorption est d'au moins 50%.

Distribution

Dans in vitro Le clopidogrel et son principal métabolite non actif circulant dans le sang se lient de façon réversible aux protéines plasmatiques de 98% et de 94%, respectivement. Dans in vitro cette liaison est insaturée dans une large gamme de concentrations.

Métabolisme

Le clopidogrel est largement métabolisé dans le foie. Dans in vitro et dans vivo Le clopidogrel est métabolisé de deux façons: d'abord par les estérases et ensuite par hydrolyse avec la formation d'un dérivé inactif de l'acide carboxylique (85%)

circulant dans la circulation systémique des métabolites, et la deuxième voie à travers le système du cytochrome P450.Originally clopidogrel est métabolisé en 2-oxoklopidogrel, qui est un métabolite intermédiaire. Le métabolisme subséquent de l'oxoxlopidogrel entraîne la formation d'un métabolite actif du dérivé du clopidogrel-thiol clopidogrel. Dans in vitro cette voie du métabolisme se produit avec la participation des isoenzymes CYP3UNE4, CYP2C19, CYP1UNE2 et CYP2B6. Métabolite actif du thiol du clopidogrel, isolé dans des études dans in vitro, se lie rapidement et de manière irréversible aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi leur agrégation.

Avec une seule admission de clopidogrel dans une dose de charge de 300 mg C_mOh métabolite actif est 2 fois plus élevé que C_mOh à l'admission clopidogrel à une dose d'entretien de 75 mg pendant 4 jours. DE_mOh Le métabolite actif est atteint après 30-60 minutes après la prise de clopidogrel.

Excrétion

Dans les 120 heures après l'ingestion par un humain ¹⁴Clopidogrel marqué C-environ 50% de la radioactivité est libérée par les reins et environ 46% de la radioactivité - à travers l'intestin. Après une dose orale unique de demi-vie de 75 mg (T_1/2) de clopidogrel est d'environ 6 heures. Après une dose unique et des doses répétées de T_1/2Le principal métabolite sanguin inactif circulant est de 8 heures.

Pharmacogénétique

En utilisant l'isoenzyme CYP2C19 sont formés comme un métabolite actif, et un métabolite intermédiaire - 2-oxoklopidogrel. Pharmacocinétique et effet antiplaquettaire du métabolite actif clopidogrel, dans l'étude de l'agrégation plaquettaire ex vivo, varier en fonction du génotype de l'isoenzyme CYP2C19.

Allèle de gène CYP2C19 * 1 correspond à un métabolisme entièrement fonctionnel, alors que les allèles géniques CYP2C19 * 2 et CYP2C19 * 3 ne sont pas fonctionnels. Allèles de gènes CYP2C19 * 2 et CYP2C19 * 3 provoquent une diminution du métabolisme chez la majorité des représentants des races caucasoïdes (85%) et mongoloïdes (99%). D'autres allèles qui sont associés à un manque ou à une diminution du métabolisme sont moins fréquents et comprennent, sans s'y limiter, les allèles de gènes. CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 et * 8. Les patients, qui sont de faibles métaboliseurs, devraient avoir les deux allèles du gène avec perte de fonction indiquée ci-dessus. Fréquence publiée de l'apparition de phénotypes de métaboliseurs faibles CYP2C19 sont de 2% chez les Caucasiens, de 4% chez les Négroïdes et de 14% chez les Chinois.

Dans une étude transversale de 40 volontaires, 10 personnes dans chaque groupe avec quatre sous-types d'isoenzymes CYP2C19 (ultra-métaboliseurs, métaboliseurs rapides, métaboliseurs intermédiaires, métaboliseurs lents) ont évalué la pharmacocinétique et l'effet antiplaquettaire du clopidogrel à la dose de 300 mg suivie de son traitement à 75 mg / jour et du clopidogrel à la dose de 600 mg suivi de son apport à 150 mg / jour pendant 5 jours (atteignant l'état d'équilibre). Il n'y avait pas de différences significatives dans l'exposition du métabolite actif, et des valeurs moyennes d'inhibition de l'agrégation plaquettaire (IAT) (induite par l'ADP) chez les métaboliseurs ultrarapides, intensifs et intermédiaires ont été identifiées. Chez les métaboliseurs lents, l'exposition du métabolite actif a été réduite de 63 à 71% par rapport aux métaboliseurs intensifs. Lors de l'utilisation du schéma thérapeutique de 300 mg / 75 mg chez les métaboliseurs lents, l'effet antiplaquettaire diminuait avec des valeurs moyennes de 24% (après 24 heures) et de 37% (traitement de 5 jours) contre 39% ( après 24 heures) et 58% (au 5ème jour du traitement) chez les métaboliseurs intensifs et 37% (après 24 heures) et 60% (au 5ème jour du traitement) chez les métaboliseurs intermédiaires. Si les métaboliseurs faibles ont reçu le régime de traitement de 600 mg / 150 mg, l'exposition du métabolite actif était plus élevée qu'avec le régime de traitement de 300 mg / 75 mg. En outre, 32% (24 heures) et 61% (au jour 5 de traitement) étaient supérieures de 32% à celles des métaboliseurs lents ayant reçu le régime de traitement de 300 mg / 75 mg et étaient similaires à celles des groupes d'intensité plus élevée CYP2C 19-métabolisme, recevant un régime de traitement de 300 mg / 75 mg. Cependant, dans les études cliniques, le schéma posologique du clopidogrel pour les patients de ce groupe n'a pas encore été établi.

Selon les résultats de cette étude, une méta-analyse de six études, qui comprenait des données de 335 volontaires qui ont reçu clopidogrel et ont été dans l'état d'atteindre la concentration d'équilibre, a montré que dans le cas de métaboliseurs intermédiaires, l'exposition du métabolite actif a diminué de 28% et dans les métaboliseurs faibles de 72%, bien que l'IAB a été réduite par rapport aux métaboliseurs intensifs les différences dans l'IB de 5,9% et 21,4%, respectivement.

Une évaluation de l'influence du génotype CYP2C19 sur les résultats cliniques chez les patients qui ont reçu clopidogrel, dans des essais prospectifs, randomisés et contrôlés. Cependant, à ce jour, il existe plusieurs analyses rétrospectives. Les résultats du génotypage sont disponibles dans les études cliniques suivantes: GUÉRIR (n=2721), CHARISME (n=2428), CLARTÉ-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n= 1477) et ACTIF-UNE (n= 601), ainsi que dans plusieurs études de cohorte publiées.

Dans l'étude TRITON-TIMI 38 et 3 études de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti), les patients du groupe combiné ayant un métabolisme intermédiaire ou faible présentaient une incidence plus élevée de complications cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et AVC) ou de thrombose du stent comparativement à ceux des métaboliseurs intensifs.

Dans l'étude CHARISME et une étude de cohorte (Simon), une augmentation de la fréquence des complications cardiovasculaires n'a été observée que chez les métaboliseurs faibles (par rapport aux métaboliseurs intensifs).

Dans l'étude GUÉRIR, CLARTÉ, ACTIF-UNE et l'une des études de cohorte (Trenk) il n'y avait pas d'augmentation de l'incidence des complications cardiovasculaires en fonction de l'intensité CYP2C19-métabolisme.

Les études cliniques réalisées à ce jour n'ont pas eu une taille d'échantillon suffisante pour détecter les différences dans les résultats cliniques chez les patients ayant une faible activité isoenzymatique CYP2C19.

Pharmacocinétique dans des cas cliniques spéciaux

La pharmacocinétique du métabolite actif du clopidogrel dans certains groupes de patients n'a pas été étudiée.

Chez les volontaires âgés (plus de 75 ans) Par rapport aux volontaires jeunes, il n'y avait pas de différence dans l'agrégation plaquettaire et le temps de saignement. Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les patients âgés.

Pharmacocinétique du clopidogrel chez les enfants pas étudié.

Les patients atteints d'une maladie rénale sévère (clairance de la créatinine 5-15 ml / min) après l'administration répétée de clopidogrel à la dose de 75 mg / jour, l'initiation de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP était inférieure (25%) à celle des volontaires sains, mais l'allongement du temps de saignement était similaire à celle de volontaires en bonne santé qui ont reçu clopidogrel à la dose de 75 mg / jour. Clopidogrel bien toléré chez tous les patients.

Chez les patients présentant des lésions hépatiques sévères après l'administration quotidienne de clopidogrel à la dose de 75 mg / jour pendant 10 jours, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP était similaire à celle des volontaires sains. Le temps de saignement moyen était également comparable dans les deux groupes.

Prévalence des allèles des gènes des isoenzymes CYP2C9, responsable du métabolisme intermédiaire et réduit, est différente chez les représentants de différents groupes raciaux. Il existe de très petites données littéraires parmi les représentants de la race mongoloïde, ce qui ne permet pas d'évaluer l'importance du génotypage de l'isoenzyme CYP2C19 pour le développement de complications ischémiques.

Les indications:

Prévention des complications athérothrombotiques:

- chez les patients adultes atteints d'infarctus du myocarde (de quelques jours à 35 jours), AVC ischémique (avec une prescription de 7 jours à 6 mois) ou avec un diagnostic maladie occlusive des artères périphériques;

- chez les adultes atteints du syndrome coronarien aigu: sans élévation du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q), y compris les patients qui ont subi une endoprothèse avec intervention coronarienne percutanée (en association avec l'acide acétylsalicylique); avec élévation du segment ST (infarctus aigu du myocarde) avec un traitement médicamenteux et la possibilité d'effectuer une thrombolyse (en combinaison avec de l'acide acétylsalicylique).

Prévention des complications athérothrombotiques et thromboemboliques, y compris les accidents vasculaires cérébraux, dans la fibrillation auriculaire (fibrillation auriculaire)

Chez les patients atteints de fibrillation auriculaire (fibrillation auriculaire), qui présentent au moins un facteur de risque de complications vasculaires, ils ne peuvent pas prendre d'anticoagulants indirects et présentent un faible risque hémorragique (en association avec l'acide acétylsalicylique).

Contre-indications

- Hypersensibilité au clopidogrel ou à toute substance auxiliaire du médicament;

- insuffisance hépatique sévère;

- saignement aigu, par exemple saignement d'ulcères peptiques ou hémorragie intracrânienne;

- intolérance héréditaire rare au lactose, déficit en lactase et syndrome de malabsorption du glucose et du galactose;

- la grossesse et la période d'allaitement maternel;

- enfants de moins de 18 ans (sécurité et efficacité non établies).

Soigneusement:

- En cas d'insuffisance hépatique modérée pouvant prédisposer au saignement (expérience clinique limitée d'utilisation);

- avec insuffisance rénale (expérience clinique limitée d'utilisation);

- avec des blessures, des interventions chirurgicales (risque de saignement accru);

- avec les maladies, à qui il y a une prédisposition au développement de l'hémorragie (particulièrement gastro-intestinal ou intraocular);

- avec l'administration simultanée d'inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS);

- avec l'administration simultanée de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris des inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (COX-2);

- l'administration concomitante de warfarine, d'héparine et d'inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa;

- avec des antécédents de réactions allergiques et hématologiques à d'autres thiénopyridines (telles que ticlopidine, prasugrel) en relation avec la possibilité de réactions allergiques et hématologiques croisées (voir rubrique "Instructions spéciales");

- chez les patients présentant une diminution génétiquement déterminée de la fonction isoenzyme CYP2C19 (chez les patients qui sont de faibles métaboliseurs de CUR2C19, lorsque le clopidogrel est utilisé aux doses recommandées, il se forme moins de métabolites actifs du clopidogrel et son effet antiplaquettaire est moins prononcé, les métaboliseurs faibles recevant clopidogrel aux doses recommandées, avec syndrome coronarien aigu ou intervention coronarienne percutanée, peut avoir une incidence plus élevée de complications cardiovasculaires que les patients avec une fonction isoenzymatique normale CYP2C19).

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Lopirel a été contre-indiqué en raison du manque de données cliniques sur son acceptation par les femmes enceintes, bien que les études sur les animaux et le clopidogrel n'aient révélé aucun effet indésirable direct ou indirect sur la grossesse, le développement fœtal, la parturition et le développement postnatal.

Période d'allaitement

L'allaitement en cas de traitement par Lopirel doit être interrompu, car des études chez le rat ont montré que clopidogrel et / ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Est-ce qu'il pénètre clopidogrel dans le lait humain est inconnu.

Dosage et administration:

Le médicament Lopirel est pris par voie orale, indépendamment de l'apport alimentaire.

Adultes et personnes âgées ayant une activité isoenzymatique normale CYP2C19

Infarctus du myocarde, AVC ischémique et maladie occlusive artérielle périphérique diagnostiquée

Le médicament est pris 75 mg une fois par jour.

Syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST (angine instable, infarctus du myocarde sans dent Q)

Le traitement par clopidogrel doit être débuté avec une dose unique de 300 mg, puis poursuivi avec une dose de 75 mg une fois par jour (en association avec de l'acide acétylsalicylique à des doses de 75 à 325 mg / jour). Étant donné que l'utilisation de doses plus élevées d'acide acétylsalicylique est associée à un risque accru de saignement, la dose recommandée d'acide acétylsalicylique ne doit pas dépasser 100 mg. La durée optimale du traitement n'est pas officiellement définie. Les essais cliniques soutiennent l'utilisation du médicament jusqu'à 12 mois, et l'effet bénéfique maximal a été observé au troisième mois de traitement.

Syndrome coronarien aigu avec élévation du segment ST (infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST)

Le clopidogrel doit être pris une fois à 75 mg / jour avec la dose unique initiale de 300 mg de clopidogrel en association avec de l'acide acétylsalicylique en association avec des agents thrombolytiques ou sans association avec des thrombolytiques. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, le traitement clopidogrel om devrait commencer sans prendre sa dose de charge. La thérapie d'association est commencée aussitôt que possible après l'apparition des symptômes, et continue pendant au moins 4 semaines. L'efficacité de l'utilisation d'une association de clopidogrel et d'acide acétylsalicylique avec cette indication sur 4 semaines n'a pas été étudiée.

Fibrillation auriculaire (fibrillation auriculaire)

Le clopidogrel doit être pris une fois par jour à la dose de 75 mg. En association avec le clopidogrel, vous devez commencer et continuer à prendre de l'acide acétylsalicylique (75-100 mg / jour).

Sauter la prochaine dose

1. Si moins de 12 heures se sont écoulées après avoir manqué la dose suivante, la dose oubliée du médicament doit être prise immédiatement, puis les doses suivantes doivent être prises au moment habituel.

2. Si plus de 12 heures se sont écoulées après avoir manqué la dose suivante, le patient doit prendre la dose suivante à l'heure habituelle (ne pas prendre une double dose).

Patients ayant une activité d'isoenzyme réduite génétiquement déterminée CYP2C19

Faible activité des isoenzymes CYP2C19 est associée à une diminution de l'effet antiplaquettaire du clopidogrel. Le mode d'application de doses plus élevées (600 mg - dose de charge, puis - 150 mg une fois par jour par jour) chez les patients ayant une faible activité isoenzymatique CYP2C19 augmente l'effet antiplaquettaire du clopidogrel (voir la section Pharmacocinétique). Cependant, à l'heure actuelle, les essais cliniques qui tiennent compte des résultats cliniques n'ont pas établi de régime posologique optimal pour le clopidogrel chez les patients dont le métabolisme est réduit en raison d'une faible activité isoenzymique génétiquement déterminée. CYP2C19.

Groupes de patients spéciaux

Personnes âgées

Chez les volontaires âgés (plus de 75 ans), par rapport aux jeunes volontaires, il n'y avait pas de différence dans l'agrégation plaquettaire et le temps de saignement. Ne nécessite pas d'ajustement de dose pour les personnes âgées.

Enfants

Le médicament Lopirel ne doit pas être utilisé chez les enfants, car il n'y a aucune expérience de son utilisation dans ce groupe de patients.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Après l'administration répétée de clopidogrel à la dose de 75 mg / jour chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (SC de 5 à 15 ml / min), l'inhibition plaquettaire induite par l'ADP (25%) était plus faible la prolongation du temps de saignement était semblable à celle des volontaires en bonne santé qui ont reçu clopidogrel en outre, tous les patients avaient une bonne tolérance du médicament.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Après l'administration quotidienne de clopidogrel à la dose quotidienne de 75 mg pendant 10 jours chez les patients atteints d'une maladie hépatique sévère, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP était similaire à celle des volontaires sains. Le temps de saignement moyen était également comparable dans les deux groupes.

Les patients de différentes origines ethniques

Prévalence des allèles des gènes des isoenzymes CYP2C19, responsable du métabolisme intermédiaire et diminué du clopidogrel en son métabolite actif, varie selon les représentants des différents groupes ethniques (voir la section Pharmacogénétique). Il n'y a que des données limitées pour les représentants de la race mongoloïde sur l'impact du génotype de l'isoenzyme CYP2C19 sur les événements cliniques.

Patients féminins et masculins

Dans une petite étude comparant les propriétés pharmacodynamiques du clopidogrel chez les hommes et les femmes, les femmes présentaient moins d'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, mais il n'y avait pas de différence dans l'allongement du temps de saignement. Dans une grande étude contrôlée CAPRIE (clopidogrel en comparaison avec l'acide acétylsalicylique chez les patients présentant un risque de développer des complications ischémiques), la fréquence des issues cliniques, d'autres effets secondaires et des écarts par rapport à la norme des indicateurs cliniques et de laboratoire était la même pour les hommes et les femmes.

Effets secondaires:

L'innocuité du clopidogrel a été étudiée chez plus de 44 000 patients, dont plus de 12 000 patients traités depuis un an ou plus. La tolérabilité globale du clopidogrel était similaire à la tolérabilité de l'acide acétylsalicylique, indépendamment de l'âge, du sexe et de la race des patients. Voici les effets indésirables cliniquement significatifs observés dans les essais cliniques: CAPRIE, GUÉRIR, CLARTÉ, COMMETTRE et ACTIF A. Transférabilité du clopidogrel à la dose de 75 mg / jour dans l'essai CAPRIE correspond à la tolérabilité de l'acide acétylsalicylique à la dose de 325 mg / jour. Y compris les effets indésirables rapportés dans les rapports spontanés.

Le plus souvent dans les essais cliniques, ainsi que pendant l'utilisation du clopidogrel après la commercialisation, des cas de saignement ont été rapportés, dont la plupart se sont développés au cours du premier mois de traitement.

Dans une étude clinique CAPRIE saignement total chez les patients qui ont reçu clopidogrel ou l'acide acétylsalicylique, était de 9,3%. La fréquence des saignements sévères avec le clopidogrel était similaire à celle de l'acide acétylsalicylique.

Dans une étude clinique GUÉRIR il n'y a pas eu d'augmentation de l'incidence des saignements graves avec le clopidogrel avec l'acide acétylsalicylique pendant les sept jours suivant l'opération du pontage aorto-coronarien chez les patients ayant arrêté le traitement plus de 5 jours avant la chirurgie. Chez les patients qui ont poursuivi le traitement pendant cinq jours avant le début du pontage coronarien, la fréquence de cet événement était de 9,6% pour la combinaison clopidogrel avec l'acide acétylsalicylique et 6,3% pour le placebo en association avec l'acide acétylsalicylique.

Dans une étude clinique CLARTÉ observé une augmentation générale de la fréquence des saignements dans le groupe clopidogrel + l'acide acétylsalicylique par rapport au placebo + l'acide acétylsalicylique. La fréquence des saignements majeurs était similaire dans les deux groupes et était pratiquement indépendante des caractéristiques initiales des patients et du type de traitement fibrinolytique ou héparinique.

Dans une étude clinique COMMETTRE l'incidence globale des saignements non cérébraux importants ou des hémorragies cérébrales était faible et ne différait pas significativement dans les deux groupes.

Dans une étude clinique ACTIF-UNE fréquence des saignements majeurs dans le groupe clopidogrel l'acide acétylsalicylique était plus élevé que dans le placebo +l'acide acétylsalicylique (6,7% contre 4,3%). Les saignements abondants étaient principalement extracrâniens dans les deux groupes (5,3% contre 3,5%), principalement des saignements gastro-intestinaux (3,5% contre 1,8%). Dans un groupe clopidogrel l'acide acétylsalicylique hémorragie intracrânienne était plus grande en comparaison avec le groupe placebo + l'acide acétylsalicylique (1,4% contre 0,8%, respectivement). Il n'y avait pas de différences statistiquement significatives entre ces groupes de traitement dans la fréquence des saignements mortels (1,1% contre 0,7%) et des AVC hémorragiques (0,8% contre 0,6%).

De plus, on observe des réactions indésirables qui ont été observées dans des études cliniques ou signalées spontanément. La fréquence de réaction est présentée selon la classification suivante: très souvent (≥1/10); souvent (≥1/100, <1/10); rarement (≥1/1 000, <1/100); rarement (≥1/10 000, <1/1000); très rarement (<1/10 000), la fréquence est inconnue (ne peut être déterminée à partir des données disponibles). Dans chacun des sous-groupes sur la classification des organes et systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité.

Du système lymphatique et circulatoire: rarement - thrombocytopénie, leucopénie, éosinophilie; rarement - neutropénie, y compris une neutropénie sévère; très rarement purpura thrombocytopénique thrombotique (TTP) (voir instructions spéciales), anémie aplasique, pancytopénie, agranulocytose, thrombocytopénie sévère, hémophilie acquise type A, granulocytopénie, anémie.

Du système immunitaire: très rarement - maladie sérique, réactions anaphylactoïdes; fréquence est inconnue - réactions d'hypersensibilité croisée avec des thiénopyridines (telles que ticlopidine, prasugrel) (voir section Instructions spéciales).

Troubles de la psyché: très rarement - hallucinations, confusion.

Du système nerveux: rarement - l'hémorragie intracrânienne (quelques cas étaient fatals), le mal de tête, la paresthésie, le vertige; très rarement - un trouble du goût.

Du côté de l'organe de vision: rarement - hémorragie oculaire (dans la conjonctive, dans le tissu de l'œil, la rétine).

Du côté de l'organe auditif et des troubles labyrinthiques: rarement - vertige.

Du côté des navires: souvent - hématomes, très rarement - saignement abondant, saignement des plaies opératoires, vascularite, abaissant la pression artérielle.

A partir des organes respiratoires et thoraciques et médiastinaux: souvent - épistaxis; très rarement - saignement du système respiratoire (hémoptysie, hémorragie pulmonaire), bronchospasme, pneumonie intestinale, pneumonie à éosinophiles.

Du tractus gastro-intestinal: souvent - saignement du tractus gastro-intestinal, diarrhée, douleurs abdominales, indigestion; rarement - les ulcères de l'estomac et du duodénum, la gastrite, le vomissement, la nausée, la constipation, la flatulence; rarement - saignement rétropéritonéal; très rarement - hémorragies gastro-intestinales et rétropéritonéales à issue fatale, pancréatite, colite ulcéreuse ou lymphocytaire, stomatite.

Du foie et des voies urinaires: très rarement - insuffisance hépatique aiguë, hépatite, anomalies dans les tests de laboratoire de l'état fonctionnel du foie.

De la peau et des tissus sous-cutanés: souvent - ecchymoses; peu fréquents - éruption cutanée, démangeaisons cutanées, purpura (hémorragies capillaires à petites taches dans la peau, sous la peau ou dans les muqueuses); très rarement - dermatite bulleuse (nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe), œdème de Quincke, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse, éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), éruption érythémateuse ou exfoliative, urticaire, eczéma, lichen.

Du côté des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs: très rarement - hémorragies du système musculo-squelettique (hémarthrose), arthrite, arthralgie, myalgie.

Du côté des reins et des voies urinaires: rarement - l'hématurie; très rarement - la glomérulonéphrite, une augmentation de la concentration de la créatinine dans le sang.

Troubles généraux et troubles au site d'administration: souvent - saignant du site de ponction; très rarement - une fièvre.

Données de laboratoire et instrumentales: peu fréquent - allongement du temps de saignement, diminution du nombre de neutrophiles, diminution du nombre de plaquettes.

Surdosage:

Symptômes: un surdosage de clopidogrel peut entraîner une augmentation du temps de saignement avec des complications ultérieures sous la forme d'un saignement.

Traitement: en cas de saignement, un traitement approprié est requis. Si une correction rapide du temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion de masse plaquettaire est recommandée. L'antidote du clopidogrel n'est pas établi.

Interaction:

Anticoagulants indirects: l'utilisation simultanée de clopidogrel et d'anticoagulants indirects n'est pas recommandée en rapport avec une augmentation possible de l'intensité du saignement (voir rubrique Instructions spéciales). Bien que l'administration de clopidogrel à la dose de 75 mg / jour n'ait pas modifié la pharmacocinétique de la S-warfarine ou un rapport international normalisé chez les patients recevant un traitement prolongé par la warfarine, l'administration concomitante de clopidogrel et de warfarine augmente le risque de saignement. hémostase.

Bloqueurs IIb/IIIa-receptors: la mise en place de bloqueurs des récepteurs IIb / IIIa en association avec le clopidogrel nécessite des précautions (voir rubrique Instructions particulières).

L'acide acétylsalicylique: ne modifie pas l'effet du clopidogrel, qui inhibe l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, mais clopidogrel potentialise l'effet de l'acide acétylsalicylique sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. Cependant, en même temps que le clopidogrel, l'acide acétylsalicylique à une dose de 500 mg deux fois par jour pendant 1 jour n'a pas provoqué d'augmentation significative du temps de saignement. Entre le clopidogrel et l'acide acétylsalicylique, une interaction pharmacodynamique est possible, ce qui conduit à un risque accru de saignement. Par conséquent, en les utilisant en même temps, il faut faire attention (voir la section Instructions spéciales), bien que dans les essais cliniques les patients ont reçu le traitement combiné avec le clopidogrel et l'acide acétylsalicylique pendant jusqu'à un an.

Héparine: selon l'essai clinique mené avec la participation d'individus en bonne santé, la prise de clopidogrel n'a pas nécessité de modification de la dose d'héparine et n'a pas modifié son effet anticoagulant. L'utilisation simultanée de l'héparine n'a pas modifié l'effet antiplaquettaire du clopidogrel. Entre le clopidogrel et l'héparine, une interaction pharmacodynamique est possible, ce qui peut augmenter le risque de saignement, de sorte que l'utilisation simultanée de ces médicaments nécessite la prudence (voir la section Instructions spéciales).

Thrombolytiques: l'innocuité de l'utilisation combinée du clopidogrel, d'agents thrombolytiques spécifiques de la fibrine ou de la fibrine, et de l'héparine a été étudiée chez des patients présentant un infarctus aigu du myocarde. La fréquence des saignements cliniquement significatifs était similaire à celle observée lors de l'utilisation conjointe d'agents thrombolytiques et d'héparine avec l'acide acétylsalicylique (voir effet secondaire).

AINS: Dans une étude clinique menée avec la participation de volontaires sains, l'utilisation combinée de clopidogrel et de naproxène a augmenté la perte de sang latente dans le tractus gastro-intestinal. Cependant, en raison du manque de recherche sur l'interaction du clopidogrel avec d'autres AINS, on ignore actuellement s'il existe un risque accru de saignement gastro-intestinal lors de la prise de clopidogrel avec d'autres AINS. Par conséquent, la prise d'AINS, y compris les inhibiteurs de la COX-2, en association avec le clopidogrel doit être effectuée avec précaution (voir la section Instructions spéciales).

Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS): comme les ISRS affectent l'activation plaquettaire et augmentent le risque de saignement, l'administration simultanée de clopidogrel nécessite des précautions.

Autre thérapie de combinaison

Comme clopidogrel métabolisé à la formation de son métabolite actif partiellement au moyen du système CYP2C19, l'utilisation de médicaments inhibant ce système peut entraîner une diminution de la concentration du métabolite actif du clopidogrel dans le plasma sanguin et une diminution de son efficacité clinique. La signification clinique de cette interaction est inconnue. Par mesure de précaution, prise simultanée d'inhibiteurs d'isoenzymes forts et modérés CYP2C19 devrait être évité (voir la section instructions spéciales et Pharmacocinétique).

Aux médicaments inhibant l'isoenzyme CYP2C19 se référer oméprazole et Esoméprazole, fluvoxamine, fluoxétine, moclobémide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacine, cimétidine, carbamazépine, oxcarbamazépine et chloramphénicol.

Les inhibiteurs de la pompe à protons

Lors de la prise d'oméprazole à la dose de 80 mg une fois par jour, de clopidogrel ou d'une administration concomitante de moins de 12 heures, l'exposition du métabolite actif a été réduite de 45% (dose de charge) et de 40% Ce changement de valeur était associé à une diminution de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire de 39% avec une dose de charge et de 21% avec une dose d'entretien. Attendu que Esoméprazole donnera un effet similaire d'interaction avec le clopidogrel.

Dans les études cliniques et observationnelles, il a produit un certain nombre de données contradictoires sur la pertinence clinique de ces interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques en ce qui concerne le développement de complications cardiovasculaires graves. En ce qui concerne le respect des mesures de précaution, il est recommandé d'éviter l'administration simultanée d'oméprazole et d'ésoméprazole (voir rubrique Instructions spéciales).

Une diminution moins prononcée de l'exposition aux métabolites a été observée avec l'utilisation du pantoprazole ou du lansoprazole.

La concentration du métabolite actif a été réduite de 20% lors de la réception d'une dose de charge et de 14% lors de la réception d'une dose d'entretien lors de la réception simultanée de pantoprazole à la dose de 80 mg 1 fois par jour. Cela s'est également accompagné d'une diminution de l'inhibition moyenne de l'agrégation plaquettaire de 15 et 11%, respectivement. Ces données indiquent que clopidogrel peut être utilisé simultanément avec le pantoprazole.

Il n'y a aucune preuve que d'autres médicaments qui réduisent l'acidité du suc gastrique, tels que H₂-blocs (sauf pour la cimétidine, qui est un inhibiteur de l'isoenzyme CYP2C19) ou antiacides affecter les propriétés antiagrégantes du clopidogrel.

D'autres médicaments

Un certain nombre d'études cliniques sur le clopidogrel et d'autres médicaments concomitants ont été menées pour étudier les interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques possibles. Il n'y avait pas d'interaction pharmacodynamique cliniquement significative avec le clopidogrel combiné aténolol, nifédipine ou avec les deux médicaments en même temps. De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel a été légèrement influencée par l'administration simultanée phénobarbital ou les oestrogènes.

Paramètres pharmacocinétiques digoxine et Théophylline n'a pas changé lorsqu'ils ont été utilisés avec du clopidogrel.

Agents antiacides n'a pas réduit l'absorption du clopidogrel.

Phénytoïne et tolbutamide peut être appliqué en toute sécurité en même temps que le clopidogrel (étude CAPRIE), malgré le fait que les données obtenues avec des microsomes hépatiques humains indiquent que le métabolite carboxylique du clopidogrel peut inhiber l'activité de l'isoenzyme 2S9 de la famille des cytochromes P450, ce qui peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de certains médicaments ( phénytoïne, tolbutamide et certains AINS) qui sont métabolisés par l'isoenzyme 2S9 de la famille des cytochromes P450.

D'autres études cliniques sur l'interaction du clopidogrel avec des médicaments souvent utilisés chez des patients présentant des complications athérothrombotiques n'ont pas été menées.Dans les études cliniques, il n'y avait pas d'interactions indésirables cliniquement pertinentes avecInhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, diurétiques, bêta-adrénobloquants, inhibiteurs lents des canaux calciques, hypolipidémiants, vasodilatateurs coronariens, hypoglycémiants (y compris l'insuline), antiépileptiques, hormonothérapie substitutive et inhibiteurs IIb/IIIun récepteur.

Instructions spéciales:

Saignements et troubles hématologiques

En relation avec le risque hémorragique et les effets indésirables hématologiques (voir rubrique Effets secondaires) en cas d'apparition au cours du traitement des symptômes cliniques, suspecte de saignement, il est urgent de faire un test sanguin clinique, de déterminer le temps de thromboplastine partielle activée (TCA), le nombre de plaquettes, les indices de l'activité fonctionnelle plaquettes et mener d'autres études nécessaires.

Le clopidogrel, ainsi que d'autres antiagrégants plaquettaires, doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant un risque accru de saignement dû à un traumatisme, une chirurgie ou d'autres pathologies, ainsi qu'aux patients recevant de l'acide acétylsalicylique, d'autres AINS, y compris COX-2, héparine, ISRS ou inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIune.

Dans le traitement du clopidogrel, en particulier pendant les premières semaines de traitement et / ou après des procédures cardiaques invasives / intervention chirurgicale, une surveillance attentive des patients doit être effectuée afin d'exclure les signes de saignement, y compris latente.

L'utilisation conjointe du clopidogrel et de la warfarine peut augmenter l'intensité des saignements (voir la section Interaction avec d'autres médicamentsPar conséquent, à l'exception de situations cliniques rares particulières (comme la présence d'un thrombus flottant dans le ventricule gauche, d'un stent chez les patients atteints de fibrillation auriculaire), l'utilisation combinée de clopidogrel et de warfarine n'est pas recommandée.

Si le patient doit subir une intervention chirurgicale et que, par conséquent, il n'est pas nécessaire d'avoir un effet antiplaquettaire, le clopidogrel doit être arrêté 7 jours avant la chirurgie.

Avant toute opération future et avant de commencer un nouveau médicament, les patients doivent informer le médecin (y compris le dentiste) de la prise de clopidogrel.

Le clopidogrel prolonge le temps de saignement et doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des maladies prédisposant au développement de saignements (en particulier gastro-intestinaux et intraoculaires).

Les patients doivent être avertis que la prise de clopidogrel (seul ou en association avec l'acide acétylsalicylique) peut prendre plus de temps pour arrêter le saignement et que s'ils ont des saignements inhabituels (localisation ou durée), ils doivent en être informés par votre médecin.

Purpura thrombotique thrombotique

Très rarement après l'utilisation du clopidogrel (parfois même un court), il y a eu des cas de développement du PTT, caractérisé par une thrombocytopénie et une anémie hémolytique microangiopathique, accompagnées de troubles neurologiques, d'une altération de la fonction rénale et de fièvre. La PTT est une affection potentiellement mortelle nécessitant un traitement immédiat, y compris la plasmaphérèse.

Hémophilie acquise

Avec l'utilisation du clopidogrel, l'hémophilie acquise a été rapportée. En cas de confirmation de la prolongation de l'APTT avec le développement de saignements ou sans elle, la présence d'hémophilie acquise doit être mise en cause. Si un diagnostic d'hémophilie acquise est établi, un traitement approprié doit être instauré et l'utilisation du clopidogrel doit être interrompue.

Accident vasculaire cérébral ischémique récent

La prise de Lopirel n'est pas recommandée pour les AVC ischémiques aigus de moins de 7 jours (car il n'existe aucune donnée sur son utilisation dans cette pathologie).

Chez les patients présentant un AVC ischémique récent ou un accident ischémique transitoire et un risque élevé d'événements athérothrombotiques récidivants, l'association du clopidogrel et de l'acide acétylsalicylique n'a pas démontré une efficacité supérieure à celle du clopidogrel en monothérapie, mais peut augmenter le risque de saignement majeur.

Isozyme CYP2C19 cytochrome P450

Pharmacogénétique: Chez les patients présentant un métabolisme lent de l'isoenzyme CYP2CLorsque le clopidogrel est pris aux doses recommandées, le métabolite actif du clopidogrel se forme en plus petites quantités et un effet plus faible sur l'agrégation plaquettaire est observé. Les tests de détermination du génotype de l'isoenzyme sont disponibles CYP2C19 chez les patients.

Parce que le clopidogrel métabolisé en métabolites actifs en partie avec la participation de l'isoenzyme CYP2CL'utilisation de médicaments qui inhibent l'activité de cette enzyme entraînera une diminution de la concentration du métabolite actif du clopidogrel. La signification clinique de cette interaction est inconnue. Par mesure de précaution, prise simultanée d'inhibiteurs d'isoenzymes forts et modérés CYP2C19 (voir la section Interaction avec d'autres médicaments pour la clarification des médicaments et de la section Pharmacocinétique).

Réactions croisées avec les thiénopyridines

Puisque pendant le traitement avec thienopyridines, la réactivité croisée de l'hypersensibilité a été annoncée, avant le début du traitement, il est nécessaire de clarifier dans le patient la présence de réactions d'hypersensibilité à thienopyridine dans l'histoire médicale (clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) (voir section Effet secondaire).

Les tienopyridines peuvent provoquer des réactions allergiques de gravité variable, telles que des éruptions cutanées, un angio-œdème ou des réactions croisées hématologiques (thrombocytopénie et neutropénie). Chez les patients ayant présenté des réactions allergiques et / ou hématologiques lors du traitement antérieur par l'une des thiénopyridines, le risque de développer des réactions similaires ou des réactions d'un autre type avec l'administration d'une autre thiénopyridine peut être augmenté. Il est recommandé de contrôler les symptômes d'hypersensibilité chez les patients présentant des réactions allergiques aux thiénopyridines dans l'anamnèse.

Altération de la fonction rénale

L'expérience avec le clopidogrel chez les patients présentant une insuffisance rénale est limitée, il doit donc être utilisé avec précaution chez ce groupe de patients (voir rubrique Méthode d'administration et dose).

Fonction hépatique altérée

L'expérience d'utilisation chez les patients présentant des violations modérées du foie, qui présentent un risque de diathèse hémorragique, est limitée.Lopirel doit être utilisé avec précaution chez ce groupe de patients (voir rubrique Méthode d'administration et dose).

La teneur en lactose dans la préparation

Lopirel ne doit pas être administré à des patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, une carence en lactase et un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (voir la section Contre-indications).

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Le clopidogrel n'affecte pas de manière significative les capacités nécessaires pour conduire ou travailler avec des machines.

Forme de libération / dosage:

Comprimés enrobés d'une pellicule, 75 mg.

Emballage:

Pour 7 ou 10 comprimés par boursouflure (bande) feuille d'aluminium / feuille d'aluminium.

1, 2, 4, 8 (7 comprimés) ou 1, 2, 3, 5, 6, 9, 10 (10 comprimés) de blisters (bandelettes) ainsi que des instructions pour une utilisation dans une boîte en carton.

Pour 10, 20, 40, 60 blisters (bandes), ainsi que des instructions pour une utilisation dans une boîte en carton (pour les hôpitaux).

Conditions de stockage:

À une température non supérieure à 30 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LSR-007008/08

Date d'enregistrement:02.09.2008 / 18.02.2016

Date d'expiration:Illimité

Le propriétaire du certificat d'inscription:AKTAVIS GROUP, AO AKTAVIS GROUP, AO Islande

Fabricant: & nbsp

ACTAVIS, Ltd. Islande

Représentation: & nbspAktavis, société ouverte Aktavis, société ouverte

Date de mise à jour de l'information: & nbsp01.04.2018

Instructions illustrées

Instructions

Lopyrel (Lopirel)