Cible - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Excipients: lactose monohydraté - 94,425 mg, cellulose microcristalline - 26,20 mg, giprolase L - 22,50 mg, macrogol 6000 - 3,00 mg, huile de ricin hydrogénée - 6,00 mg.

Gaine de film: opadrai rose 03В54564 - 6,50 mg (hypromellose 6 сР (НРМС 2910) - 62,5%, dioxyde de titane - 31,02%, macrogol 400 - 6,25%, oxyde de fer rouge de colorant - 0,23%).

La description:

Comprimés de rose clair à rose, biconvexes, ronds, recouverts d'une pellicule avec une gravure "C4" d'un côté et lisse de l'autre. Type de comprimé sur la fracture: masse pressée homogène du blanc au presque blanc.

Groupe pharmacothérapeutique:agent antiplaquettaire

ATX: & nbsp

B.01.A. C.04 Clopidogrel

Pharmacodynamique:

Le clopidogrel (plus précisément, son métabolite actif) se lie de manière irréversible aux récepteurs plaquettaires de l'ADP (récepteurs de l'adénosine diphosphate) et inhibe sélectivement la liaison de l'ADP aux plaquettes des récepteurs ADP et l'activation subséquente du complexe GPIIb/IIIa sous l'action de l'ADP, en raison de laquelle l'agrégation induite par l'ADP des plaquettes est supprimée. Clopidogrel inhibe également l'agrégation plaquettaire causée par d'autres agonistes, en raison du fait qu'elle bloque l'activation plaquettes libérées par ADP. En liaison avec l'irréversibilité de la liaison du clopidogrel aux récepteurs ADP des plaquettes, les plaquettes restent immunisées contre la stimulation de l'ADP pour le reste de leur vie, et la restauration de la fonction plaquettaire normale se fait à un taux correspondant au renouvellement plaquettaire.

Le clopidogrel est capable de prévenir le développement de l'athérothrombose dans toute localisation de lésions vasculaires athéroscléreuses, en particulier dans les cas d'artères cérébrales, coronaires ou de lésions périphériques.

Avec une prise quotidienne de clopidogrel à la dose de 75 mg, une inhibition significative de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP est constatée dès le premier jour d'administration, qui augmente progressivement pendant 3-7 jours et atteint ensuite un niveau constant (lorsque l'état d'équilibre est atteint). À l'état d'équilibre, l'agrégation plaquettaire est supprimée en moyenne de 40 à 60%. Après l'arrêt de l'utilisation du clopidogrel, l'agrégation plaquettaire et le temps de saignement reviennent progressivement au niveau de référence en moyenne pendant 5 jours.

Pharmacocinétique

Succion

Avec une administration orale unique et répétée à la dose de 75 mg par jour clopidogrel rapidement absorbé. La concentration maximale moyenne (C_mOh) du clopidogrel inchangé dans le plasma sanguin (environ 2,2-2,5 ng / ml après l'ingestion d'une dose unique de 75 mg) sont atteints environ 45 minutes après l'administration du médicament. Selon l'excrétion des métabolites du clopidogrel dans l'urine, son absorption est d'environ 50%.

Distribution

Dans in vitro Le clopidogrel et son principal métabolite non actif circulant dans le sang se lient de manière réversible aux protéines plasmatiques (98% et 94%, respectivement), et cette liaison est insaturée à une concentration de 100 mg / ml.

Métabolisme

Le clopidogrel est largement métabolisé dans le foie. Dans in vitro et dans vivo Le clopidogrel est métabolisé de deux façons: d'abord effectué à l'aide d'estérases, il conduit à l'hydrolyse du clopidogrel avec la formation d'un dérivé inactif de l'acide carboxylique (85% des métabolites circulants), et la seconde voie est réalisée à l'aide des isoenzymes du cytochrome P450. Initialement clopidogrel est métabolisé en 2-oxo-clopidogrel, qui est un métabolite intermédiaire. Le métabolisme subséquent du 2-oxo-clopidogrel entraîne la formation d'un métabolite actif du dérivé du clopidogrel-thiol clopidogrel. Dans in vitro Ce métabolite actif est formé principalement par l'isoenzyme CYP2C19, mais d'autres isoenzymes participent également à sa formation, notamment CYP1UNE2, CYP2B6 et CYP3UNE4. Métabolite actif du thiol du clopidogrel, qui a été isolé dans in vitro Les études se lient rapidement et irréversiblement aux récepteurs plaquettaires, bloquant ainsi leur agrégation plaquettaire.

La concentration maximale du métabolite actif du clopidogrel (C_mOh) après un seul apport de sa dose de charge de 300 mg est 2 fois plus grand qu'après 4 jours de prise d'une dose d'entretien de 75 mg de clopidogrel. DE_mOh est atteint en environ 30-60 minutes.

Excrétion

Dans les 120 heures après l'ingestion par un humain ¹⁴Clopidogrel marqué C environ 50% de la radioactivité est libérée par les reins avec de l'urine et environ 46% de la radioactivité est excrétée par l'intestin avec une masse fécale. Après une dose orale unique de demi-vie de 75 mg (T_1/2) de clopidogrel est d'environ 6 heures. Après administration unique et réception de doses répétées de clopidogrel (T_1/2) de son principal métabolite non actif circulant dans le sang est de 8 h.

Pharmacogénétique

En utilisant l'isoenzyme CYP2C19 métabolite actif et métabolite intermédiaire - 2-oxo-clopidogrel sont formés. Pharmacocinétique et effet antiplaquettaire du métabolite actif clopidogrel, dans l'étude de l'agrégation plaquettaire ex vivo, varient en fonction du génotype de l'isoenzyme CYP2C19. Allèle de gène CYP2C19 * 1 correspond à un métabolisme entièrement fonctionnel, alors que les allèles géniques CYP2C19 * 2 et CYP2C19 * 3 ne sont pas fonctionnels. Allèles de gènes CYP2C19 * 2 et CYP2C19 * 3 provoquent une diminution du métabolisme chez la majorité des représentants de la race caucasoïde (85%>) et mongoloïdes (99%>). D'autres allèles qui sont associés à un manque ou à une diminution du métabolisme sont moins fréquents et comprennent, sans s'y limiter, les allèles de gènes. CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 et * 8. Patients ayant une faible activité isoenzymatique CYP2C19 devrait avoir les deux allèles du gène avec perte de fonction. Fréquences publiées d'apparition de phénotypes de personnes ayant une faible activité isoenzymatique CYP2C19 sont de 2% pour les Caucasiens, de 4% pour les Négroïdes et de 14% pour les Chinois. Il existe des tests spéciaux pour déterminer le génotype de l'isoenzyme du patient CYP2C19.

Selon une étude transversale (40 volontaires) incluant des individus ayant une activité isoenzymatique très élevée, intermédiaire, faible CYP2C19, pas de différences significatives dans l'exposition du métabolite actif et dans les valeurs moyennes d'inhibition de l'agrégation plaquettaire (ADI) induites par des volontaires ADP dans des activités d'isoenzymes très élevées, élevées et intermédiaires CYP2C19 n'a pas été identifié. Chez les volontaires ayant une faible activité isoenzymatique CYP2C19 l'exposition du métabolite actif a été réduite de 63-71% en comparaison avec les personnes ayant une activité isoenzymatique élevée CYP2C19. Lors de l'utilisation du schéma thérapeutique, dose de charge de 300 mg / dose d'entretien de 75 mg (300 mg / 75 mg) chez des volontaires ayant une faible activité isoenzymatique CYP2C19, l'effet antiplaquettaire a été réduit avec des valeurs moyennes de l'IBR de 24% (après 24 heures) et de 37% (au 5ème jour du traitement) par rapport à l'IAT. 39% (24 heures) et 58% (au jour 5 du traitement) chez des volontaires ayant une forte activité isoenzymatique CYP2C19 et 37% (après 24 heures) et 60% (au 5ème jour du traitement) chez des volontaires ayant une activité isoenzymatique intermédiaire CYP2C19.

Lorsque les volontaires ont une faible activité isoenzymatique CYP2C19 ont reçu un régime de traitement de 600 mg de dose de charge / dose d'entretien de 150 mg (600 mg / 150 mg), l'exposition du métabolite actif était plus élevée que lors de la prise du régime de 300 mg / 75 mg. En outre, l'ATI était de 32% (après 24 heures) et de 61% (le 5ème jour de traitement), qui était supérieur à celui des individus à faible activité isoenzymatique CYP2C19 ont reçu un régime de traitement de 300 mg / 75 mg et étaient similaires à ceux des groupes d'intensité plus élevée CYP2C Métabolisme de 19, recevant un régime de traitement de 300 mgs / 75 mgs. Cependant, dans les études avec des résultats cliniques, le régime de dosage de clopidogrel pour les patients dans ce groupe (patients avec l'activité d'isoenzyme faible CYP2C19) n'est pas encore installé.

Semblable aux résultats de cette étude, une méta-analyse de six études, qui comprenait des données de 335 volontaires qui ont reçu clopidogrel et ceux dans l'état d'atteindre une concentration d'équilibre, a montré que, en comparaison avec des volontaires ayant une forte activité isoenzyme CYP2C19, chez des volontaires ayant une activité isoenzymatique intermédiaire CYP2C19, l'exposition du métabolite actif a été réduite de 28% et chez les volontaires ayant une faible activité isoenzymatique CYP2C19 - de 72%, tandis que l'IAB a été réduit avec des différences dans le TAI de 5,9% et 21,4, respectivement.

Une évaluation de l'influence du génotype CYP2C19 sur les résultats cliniques chez les patients qui ont reçu clopidogrel, dans des essais prospectifs, randomisés et contrôlés. Cependant, à ce jour, il existe plusieurs analyses rétrospectives.

Les résultats du génotypage sont disponibles dans les études cliniques suivantes: GUÉRIR, CHARISME, CLARTÉ-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 et ACTIF-UNEainsi que dans plusieurs études de cohorte publiées.

Dans l'étude TRITON-TIMI 38 et 3 études de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti) patients du groupe combiné ayant une activité d'isoenzyme intermédiaire ou faible CYP2C19 avaient une incidence plus élevée de complications cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral) ou de thrombose du stent comparativement à celles chez les patients ayant une activité isoenzymatique élevée CYP2CI9.

Dans l'étude CHARISME et une étude de cohorte (Simon), une augmentation de l'incidence des complications cardiovasculaires n'a été observée que chez les patients ayant une faible activité isoenzymatique CYP2C19 (en comparaison avec les patients ayant une activité isoenzymatique élevée CYP2C19).

Dans l'étude GUÉRIR, CLARTÉ, ACTIF-UNE et l'une des études de cohorte (Trenk) il n'y avait pas d'augmentation de l'incidence des complications cardiovasculaires en fonction de CPJ2C19-métabolisme.

Groupes de patients individuels

La pharmacocinétique du métabolite actif du clopidogrel dans ces groupes de patients n'a pas été étudiée.

Patients âgés

Chez les volontaires âgés (plus de 75 ans), par rapport aux jeunes volontaires, il n'y avait pas de différence dans l'agrégation plaquettaire et le temps de saignement. Ne nécessite pas d'ajustement de la dose chez les personnes âgées.

Enfants

Pas de données disponibles.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Après l'administration répétée de clopidogrel à la dose de 75 mg / jour chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 5 ml / min à 15 ml / min), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP était inférieure de 25%. chez les volontaires sains, mais l'allongement du temps de saignement était similaire à celui des volontaires sains clopidogrel à la dose de 75 mg par jour.

Patients avec une violation du phLes fonctions foie

Après l'administration quotidienne de clopidogrel à la dose quotidienne de 75 mg chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère pendant 10 jours, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP était similaire à celle des volontaires sains. Le temps de saignement moyen était également comparable dans les deux groupes.

Course

Prévalence des allèles des gènes des isoenzymes CYP2C19, qui déterminent l'activité intermédiaire et faible de cette isoenzyme, diffère entre les représentants de différents groupes raciaux. Il existe peu de données bibliographiques sur leur prévalence chez les représentants de la race mongoloïde, ce qui ne nous permet pas d'évaluer leurs valeurs d'isoenzyme de génotypage CYP2C19 pour le développement de complications ischémiques.

Les indications:

Prévention des complications thrombotiques chez les patients présentant un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ischémique ou une occlusion artérielle périphérique.

En association avec l'AAS (acide acétylsalicidique) pour la prévention des complications thrombotiques dans le syndrome coronarien aigu: avec élévation du segment ST (infarctus aigu du myocarde) avec la possibilité d'effectuer un traitement thrombolytique; sans élévation de segment ST (angine instable, infarctus du myocarde sans dent Q), incl. chez les patients subissant un stenting.

Prévention des complications athérothrombotiques et thromboemboliques, y compris AVC, chez les patients ayant une fibrillation auriculaire (fibrillation auriculaire), avec au moins un facteur de risque de complications vasculaires, avec impossibilité de prendre des anticoagulants indirects et un faible risque hémorragique (en association avec l'acide acétylsalicylique) .

Contre-indications

- Hypersensibilité au clopidogrel ou à l'un des composants du médicament;

- tinsuffisance hépatique sévère;

- surla structure du saignement (y compris le saignement des ulcères peptiques ou l'hémorragie intracrânienne);

- bLa variabilité et la période d'allaitement maternel;

- réJusqu'à 18 ans (sécurité et efficacité non établies);

- M.intolérance au lactose, déficit en lactase et syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

Soigneusement:

- Insuffisance hépatique modérée avec coagulabilité altérée du sang et risque accru de saignement (expérience clinique limitée d'utilisation);

- les maladies avec risque de saignement (gastro-intestinal, intraoculaire);

- insuffisance rénale (expérience clinique limitée);

- traumatisme et chirurgie;

- l'utilisation simultanée de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris des inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2 (COX-2), en raison de leur capacité à causer des dommages à la membrane muqueuse du tractus gastro-intestinal, augmentant le risque de saignement;

- utilisation simultanée avec des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine en rapport avec un risque accru de saignement;

- utilisation simultanée de warfarine, d'héparine, d'inhibiteurs de glycoprotéine IIb/IIIa;

- faible activité isoenzymatique CYP2CL'utilisation du clopidogrel aux doses recommandées entraîne la formation d'un métabolite moins actif du clopidogrel et l'affaiblissement de son effet antiagrégant. En relation avec cela, avec l'utilisation des doses habituellement recommandées de clopidogrel dans le syndrome coronarien aigu ou l'intervention coronaire percutanée, une incidence plus élevée de complications cardiovasculaires est possible que dans les patients avec l'activité normale d'isoenzyme CYP2C19;

- réactions allergiques à la thiénopyridine dans l'anamnèse (par exemple, ticlopidine, prasugrel) en relation avec la possibilité d'allergie croisée;

- une altération transitoire récente de la circulation cérébrale ou d'un AVC ischémique.

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Les études sur les animaux n'ont montré aucun effet indésirable direct ou indirect sur le déroulement de la grossesse, le développement embryonnaire, l'accouchement et le développement postnatal. Comme il n'est pas toujours possible de prédire la réaction chez l'homme d'après les résultats d'études animales et en raison de l'absence de données provenant d'études cliniques contrôlées sur l'utilisation du clopidogrel par les femmes enceintes, le clopidogrel ne doit pas être pris pendant la grossesse. recommandé, sauf dans les cas où, selon le médecin, son utilisation est urgente.

Période d'allaitement

Dans des études sur des rats, il a été montré que clopidogrel et / ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Est-ce qu'il pénètre clopidogrel dans le lait maternel humain est inconnu. Comme de nombreux médicaments peuvent être excrétés dans le lait maternel et avoir un effet néfaste sur le nourrisson, le médecin traitant, selon l'importance de prendre le médicament pour la mère, devrait lui recommander soit de cesser de prendre le médicament, soit de allaiter.

Dosage et administration:

Le clopidogrel doit être pris par voie orale, quel que soit l'apport alimentaire.

Adultes et personnes âgées ayant une activité isoenzymatique normale CYP2C19

Infarctus du myocarde, AVC ischémique et maladie occlusive artérielle périphérique diagnostiquée

Le médicament est pris 75 mg une fois par jour.

Syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST (angine instable, infarctus du myocarde sans dent Q)

Le traitement par clopidogrel doit être débuté avec une dose unique d'une dose de charge de 300 mg. puis continué avec une dose de 75 mg une fois par jour (en association avec de l'acide acétylsalicylique à des doses de 75 à 325 mg par jour). Étant donné que l'utilisation de doses plus élevées d'acide acétylsalicylique est associée à un risque accru de saignement, la dose recommandée d'acide acétylsalicylique ne doit pas dépasser 100 mg. La durée optimale du traitement n'est pas officiellement définie. Les essais cliniques soutiennent l'utilisation du médicament jusqu'à 12 mois, et l'effet bénéfique maximal a été observé au troisième mois de traitement.

Syndrome coronarien aigu avec élévation du segment ST (infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST)

Le clopidogrel doit être pris une fois par jour à la dose de 75 mg avec la dose initiale unique de 300 mg de clopidogrel en association avec de l'acide acétylsalicylique en association avec des agents thrombolytiques ou sans association avec des thrombolytiques. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, le traitement par clopidogrel doit commencer sans prendre sa dose de charge. La thérapie combinée commence le plus tôt possible après l'apparition des symptômes et dure au moins quatre semaines. L'efficacité de l'association du clopidogrel et de l'acide acétylsalicylique avec cette indication pendant 4 semaines n'a pas été étudiée.

Fibrillation auriculaire (fibrillation auriculaire)

Le clopidogrel doit être pris une fois par jour à la dose de 75 mg. En association avec le clopidogrel, vous devez commencer et continuer à prendre de l'acide acétylsalicylique (75-100 mg / jour).

Sauter la prochaine dose

Si moins de 12 heures se sont écoulées après avoir manqué la dose suivante, la dose oubliée du médicament doit être prise immédiatement, puis les doses suivantes doivent être prises au moment habituel.

Si plus de 12 heures se sont écoulées après avoir manqué la dose suivante, le patient doit prendre la dose suivante à l'heure habituelle (ne pas prendre une double dose).

Patients ayant une activité d'isoenzyme réduite génétiquement déterminée CYP2C19

Faible activité des isoenzymes CYP2C19 est associée à une diminution de l'effet antiplaquettaire du clopidogrel. Le mode d'application des doses plus élevées (600 mg - dose de charge, puis 150 mg une fois par jour par jour) chez les patients ayant une faible activité isoenzymatique CYP2C19 augmente l'effet antiagrégant du clopidogrel (voir rubrique «Pharmacocinétique») Cependant, à l'heure actuelle, dans les études cliniques prenant en compte les résultats cliniques, un régime posologique optimal pour le clopidogrel n'a pas été établi chez les patients présentant un métabolisme réduit. faible activité isoenzymatique CYP2C19.

Groupes de patients spéciaux

Personnes âgées

Enfants

Il n'y a aucune expérience d'utilisation du médicament chez les enfants.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Après une utilisation répétée du clopidogrel à la dose de 75 mg / jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 5 à 15 ml / min), l'inhibition plaquettaire induite par l'ADP (25%) était plus faible Cependant, l'allongement du temps de saignement était similaire à celle des volontaires sains qui ont reçu clopidogrel à la dose de 75 mg par jour. En outre, tous les patients avaient une bonne tolérabilité du médicament.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Après l'administration quotidienne de clopidogrel à la dose quotidienne de 75 mg pendant 10 jours chez les patients atteints d'une maladie hépatique sévère, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP était similaire à celle des volontaires sains. Le temps de saignement moyen était également comparable dans les deux groupes.

Les patients de différentes origines ethniques

Prévalence des allèles des gènes des isoenzymes CYP2C19 en charge de métabolisme intermédiaire et diminué de clopidogrel à son métabolite actif, est différent dans les représentants de différents groupes ethniques (voir la section "Pharmacogénétique"). Il n'y a que des données limitées pour les membres de la race mongoloïde pour évaluer l'effet du génotype de l'isoenzyme CYP2C19 sur les événements cliniques.

Patients féminins et masculins

Dans une petite étude comparant les propriétés pharmacodynamiques du clopidogrel chez les hommes et les femmes, les femmes présentaient moins d'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, mais il n'y avait pas de différence dans l'allongement du temps de saignement. Dans une grande étude contrôlée CAPRIE (clopidogrel en comparaison avec l'acide acétylsalicylique chez les patients présentant un risque de développer des complications ischémiques), la fréquence des issues cliniques, d'autres effets secondaires et des écarts par rapport à la norme des indicateurs cliniques et de laboratoire était la même pour les hommes et les femmes.

Effets secondaires:

Données provenant d'essais cliniques

L'innocuité du clopidogrel a été étudiée chez plus de 44 000 patients, dont plus de 12 000 patients traités depuis un an ou plus. En général, la tolérabilité du clopidogrel à la dose de 75 mg / jour dans l'étude CAPRIE correspond à la tolérabilité de l'AAS à la dose de 325 mg / jour, indépendamment de l'âge, du sexe et de la race des patients. Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants ont été observés dans cinq grands essais cliniques: CAPRIE, GUÉRIR, CLARTÉ, COMMETTRE et ACTIF UNE.

Saignement et hémorragie

Comparaison de la monothérapie avec le clopidogrel et l'ASA

Dans une étude clinique CAPRIE la fréquence totale de tous les saignements chez les patients prenant clopidogrelet chez les patients prenant de l'AAS, était de 9,3%. L'incidence de saignements sévères avec le clopidogrel et l'AAS était comparable: 1,4% et 1,6%, respectivement.

En général, l'incidence des saignements gastro-intestinaux chez les patients prenant clopidogrel(2,0% et 2,7%, respectivement), y compris l'incidence des saignements gastro-intestinaux nécessitant une hospitalisation de 0,7% et de 1,1%, respectivement.

L'incidence globale des saignements d'un autre site avec le clopidogrel par rapport à l'AAS était plus élevée (7,3% contre 6,5% respectivement). Cependant, l'incidence de saignements graves avec le clopidogrel et l'AAS était comparable (0,6% ou 0,4%, respectivement). Le développement le plus fréquemment rapporté des saignements suivants: purpura / ecchymoses. saignement de nez. Moins communément rapporté sur le développement des hématomes, hématurie et hémorragie oculaire (principalement conjonctivale). L'incidence des hémorragies intracrâniennes avec le clopidogrel et l'AAS était comparable (0,4% ou 0,5%, respectivement).

Comparaison de la thérapie de combinaison clopidogrel + ASA et placebo + ASA

Dans une étude clinique GUÉRIR chez les patients prenant clopidogrel + ASA, comparé aux patients prenant un placebo + AAS, il y avait une augmentation de l'incidence des saignements majeurs (3,7% contre 2,7%), et des saignements mineurs (5,1% contre 2,4%). le tractus gastro-intestinal et les sites de ponction artérielle.

La fréquence des saignements potentiellement mortels chez les patients qui ont pris clopidogrel + ASA par rapport aux patients prenant un placebo + ASA ne diffèrent pas significativement (2,2% et 1,8%, respectivement), la fréquence des saignements mortels était la même (0,2% pour les deux thérapies).

L'incidence de saignements abondants non mortels était significativement plus élevée chez les patients clopidogrel + ASA, comparativement aux patients prenant un placebo + ASA (1,6% et 1%, respectivement), mais l'incidence de l'hémorragie intracrânienne était similaire pour les deux thérapies.

La fréquence des saignements majeurs dans le groupe clopidogrel + ASA dépendait de la dose d'AAS (<100 mg: 2,6%, 100-200 mg: 3,5%,> 200 mg: 4,9%), ainsi que de l'incidence des saignements majeurs dans le groupe placebo + ASA (<100 mg : 2,0%, 100-200 mg: 2,3%,> 200 mg: 4,9%).

Les patients qui ont arrêté le traitement antiplaquettaire plus de 5 jours avant le pontage aorto-coronarien n'ont pas présenté d'incidence plus élevée de saignement majeur dans les 7 jours suivant l'intervention (4,4% dans le groupe clopidogrel + ASA et 5,3% dans le groupe placebo + ASA). Patients ayant poursuivi un traitement antiplaquettaire au cours des 5 derniers jours avant un pontage aorto-coronarien, l'incidence de ces événements après l'intervention était de 9,6% (dans le groupe clopidogrel + ASA) et 6,3% (dans le groupe placebo + ASA).

Dans une étude clinique CLARTÉ fréquence des hémorragies majeures (définie comme une hémorragie intracrânienne ou une hémorragie avec une diminution de l'hémoglobine> 5 g / dl) dans les deux groupes (clopidogrel + ASA et placebo + AAS) était comparable dans les deux groupes de traitement (1,3% contre 1,1% dans le groupe clopidogrel + ASA et groupe placebo + ASA, respectivement). Il était le même dans les sous-groupes de patients divisés par les caractéristiques de base et par les types de thérapie fibrinolytique ou de thérapie héparinique.

L'incidence des saignements mortels (0,8% contre 0,6%) et l'hémorragie intracrânienne (0,5% vs 0,7%) dans le traitement clopidogrel + ASA et placebo + ASA, respectivement, était faible et comparable dans les deux groupes de traitement.

Dans une étude clinique COMMETTRE l'incidence globale des hémorragies non cérébrales ou des saignements cérébraux était faible et identique (0,6% dans le groupe clopidogrel + ASA et 0,5% dans le groupe placebo + ASA).

Dans une étude clinique ACTIF-UNE fréquence des saignements majeurs dans le groupe clopidogrel + ASA était plus élevé que dans le groupe placebo + ASA (6,7% contre 4,3% respectivement). Le saignement important était principalement extracrânien dans les deux groupes (5,3% contre 3,5%), principalement du tractus gastro-intestinal (3,5% contre 1,8%). Dans un groupe clopidogrel + ASA des hémorragies intracrâniennes était plus grande en comparaison avec le groupe placebo + ASA (1,4% contre 0,8%, respectivement). Il n'y avait pas de différences statistiquement significatives entre ces groupes de traitement dans l'incidence des saignements mortels (1.1% contre 0,7%) et l'AVC hémorragique (0,8% contre 0,6%).

Troubles sanguins

Dans l'étude CAPRIE, neutropénie sévère (<0,45 10⁹/ l) a été observée chez 4 patients (0,04%) ayant reçu clopidogrelet chez 2 patients (0,02%) ayant reçu de l'AAS.

Dans deux des 9599 patients qui ont pris clopidogrel, il y avait une absence totale de neutrophiles dans le sang périphérique, ce qui n'a été observé chez aucun des 9586 patients prenant de l'AAS. Malgré le fait que le risque de développer une action myélotoxique lors de la prise de clopidogrel est assez faible, si le patient prend clopidogrel, il y a une fièvre ou d'autres signes d'infection, le patient doit être examiné pour la neutropénie possible.

Dans le traitement du clopidogrel dans un cas, un développement d'anémie aplasique a été observé.

L'incidence de thrombocytopénie sévère (<80-107 l) était de 0,2% chez les patients clopidogrel et 0,1% chez les patients prenant de l'AAS, de très rares cas de diminution du nombre de plaquettes <30-10% ont été rapportés.

Dans les études GUÉRIR et CLARTÉ Il y avait un nombre comparable de patients avec thrombocytopénie ou neutropénie dans les deux groupes de traitement

Autres effets indésirables cliniquement significatifs observés dans les essais cliniques CAPRIE, GUÉRIR, CLARTÉ COMMETTRE et ACTIF-UNE

La classification suivante de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a été utilisée pour estimer l'incidence des effets indésirables: très souvent (≥ 1/10), souvent (≥ 1/100 et <1/10), rarement (≥ 1/1000 et <1/100), rarement (≥1 / 10000 et <1/1000), très rarement (<1/10000, cas isolés inclus).

Les perturbations du système nerveux

Peu fréquents: maux de tête, vertiges, paresthésie.

Rarement: vertige.

Troubles du tractus gastro-intestinal

Souvent: indigestion, douleurs abdominales, diarrhée.

Rarement: nausée, gastrite, ballonnement, constipation, vomissement, ulcère d'estomac, ulcère duodénal.

Perturbations de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquents: éruption cutanée, démangeaisons.

Violations du système sanguin et lymphatique

Peu fréquents: augmentation du temps de saignement, diminution du nombre de plaquettes dans le sang périphérique: leucopénie, diminution du nombre de neutrophiles dans le sang périphérique, éosinophilie.

Expérience post-commercialisation avec le médicament

Violations du système sanguin et lymphatique

Fréquence inconnue: saignements graves, principalement sous-cutanés, musculo-squelettiques, hémorragies oculaires (conjonctivales, tissulaires et rétiniennes), saignements des voies respiratoires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire), épistaxis, hématurie et hémorragies postopératoires et hémorragies mortelles l'issue (en particulier l'hémorragie intracrânienne, le saignement gastro-intestinal et l'hémorragie rétropéritonéale); agranulocytose, granulocytopénie, anémie aplasique / pancytopénie, purpura thrombocytopénique thrombotique (TTP), hémophilie acquise A.

Troubles du système immunitaire

La fréquence est inconnue: réactions anaphylactoïdes, maladie sérique: réactions allergiques croisées et hématologiques avec d'autres thiénopyridines (telles que ticlopidine. prasugrel) (voir la section "Instructions spéciales").

Troubles de la psyché

La fréquence est inconnue: confusion, hallucinations.

Les perturbations du système nerveux

La fréquence est inconnue: une violation de la perception du goût.

Troubles vasculaires

La fréquence est inconnue: vascularite, abaissant la pression artérielle.

Perturbations du système respiratoire, organes de la poitrine et médiastin

La fréquence est inconnue: bronchospasme, pneumonie interstitielle, éosinophile pneumonie.

Troubles du tractus gastro-intestinal

La fréquence est inconnue: colite (y compris colite ulcéreuse ou colite lymphocytaire), pancréatite, stomatite.

Perturbations du foie et des voies biliaires

La fréquence est inconnue: hépatite (non infectieuse), insuffisance hépatique aiguë.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés

La fréquence est inconnue: éruption maculopapulaire érythémateuse ou exfoliative, urticaire, démangeaisons, œdème angioneurotique, dermatite bulleuse (érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique), pustulose exanthématique aiguë généralisée, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse, éruption cutanée avec éosinophilie et manifestations systémiques (ROBE-syndrome)

Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs

La fréquence est inconnue: arthralgie (douleurs articulaires), arthrite, myalgie.

Troubles des reins et des voies urinaires

Fréquence inconnue: glomérulonéphrite.

Violations des organes génitaux et de la glande mammaire

La fréquence est inconnue: gynécomastie.

Troubles généraux et troubles au site d'administration

Fréquence inconnue: fièvre.

Données de laboratoire et instrumentales

La fréquence est inconnue: déviation de la norme des indicateurs de laboratoire de l'état fonctionnel du foie, augmentant la concentration de la créatinine dans le sang, l'eczéma, le lichen plat.

Surdosage:

Une seule administration par voie orale de 600 mg de clopidogrel n'a provoqué aucun effet secondaire chez les personnes en bonne santé. Le temps de saignement a été prolongé de 1,7 fois, ce qui correspond à la valeur enregistrée après la prise d'une dose thérapeutique (75 mg par jour).

Symptômes: temps de saignement prolongé, complications hémorragiques.

Traitement: arrêter le saignement, transfusion de masse plaquettaire. Il n'y a pas d'antidote spécifique.

Interaction:

Warfarine

Bien que 75 mg / jour de clopidogrel n'aient pas modifié la pharmacocinétique de la warfarine (substrat isoenzyme) CYP2C9) ou MNO (une relation internationalement normalisée), chez les patients recevant un traitement à long terme par la warfarine, l'administration simultanée de clopidogrel augmente le risque de saignement en raison de son effet indépendant supplémentaire sur la coagulation du sang. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de la prise de warfarine et de clopidogrel.

Bloqueurs IIb/IIIa-receptors

L'utilisation de bloqueurs IIb/IIIa- les récepteurs associés au clopidogrel doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant un risque accru de saignement (avec des interventions traumatiques et chirurgicales ou d'autres pathologies).

Acétylecacide alicyclique

L'acide acétylsalicylique n'altère pas l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, mais clopidogrel potentialise l'effet de l'acide acétylsalicylique sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. Cependant, en même temps que le clopidogrel, la prise d'acide acétylsalicylique 500 mg deux fois par jour pendant une journée n'a pas provoqué d'augmentation significative du temps de saignement dû au clopidogrel. Entre le clopidogrel et l'acide acétylsalicylique, une interaction pharmacodynamique est possible, ce qui conduit à un risque accru de saignement. Par conséquent, avec leur utilisation simultanée, des précautions doivent être prises, bien que dans les essais cliniques, les patients ont reçu un traitement combiné avec le clopidogrel et l'acide acétylsalicylique pendant 1 an.

Héparine

Selon une étude clinique menée avec la participation d'individus en bonne santé, la prise de clopidogrel n'a pas nécessité de modification de la dose d'héparine et n'a pas modifié son effet anticoagulant. L'utilisation simultanée de l'héparine n'a pas modifié l'effet antiplaquettaire du clopidogrel. Entre le clopidogrel et l'héparine, une interaction pharmacodynamique est possible, ce qui peut augmenter le risque de saignement. L'utilisation simultanée du clopidogrel et de l'héparine nécessite donc une certaine prudence.

Thrombolytiques

L'innocuité de l'utilisation combinée de clopidogrel, d'agents thrombolytiques spécifiques de la fibrine ou de fibrinone non spécifique et d'héparine a été étudiée chez des patients présentant un infarctus aigu du myocarde. La fréquence des saignements cliniquement significatifs était similaire à celle observée lors de l'utilisation conjointe d'agents thrombolytiques et d'héparine avec l'acide acétylsalicylique.

AINS

Dans une étude clinique menée avec la participation de volontaires sains, l'utilisation combinée de clopidogrel et de naproxène a augmenté la perte de sang latente dans le tractus gastro-intestinal. Cependant, en raison du manque de recherche sur l'interaction du clopidogrel avec d'autres AINS, on ignore actuellement s'il existe un risque accru de saignement gastro-intestinal lors de la prise de clopidogrel avec d'autres AINS. Par conséquent, l'utilisation des AINS, y compris les inhibiteurs de la COX-2, en association avec le clopidogrel, doit être effectuée avec prudence.

Inhibiteurs sélectifs de l'absorption de la sérotonine (ISRS)

Puisque les ISRS perturbent l'activation des plaquettes et augmentent le risque de saignement, l'utilisation simultanée d'ISRS avec le clopidogrel doit être effectuée avec prudence.

Autres interactions médicamenteuses

Avec des inhibiteurs puissants et modérés de l'isoenzyme CYP2C19

Comme clopidogrel métabolisé en son métabolite actif en partie par l'isoenzyme CYP2C19, l'utilisation de médicaments qui inhibent cette isoenzyme peut entraîner une diminution de la formation d'un métabolite actif du clopidogrel. La signification clinique de cette interaction n'est pas établie. Par mesure de précaution, l'utilisation simultanée de clopidogrel et d'inhibiteurs d'isoenzymes forts ou modérés doit être évitée CYP2C19. Inhibiteurs d'isoenzymes forts ou modérés CYP2C19 sont oméprazole, fluvoxamine, fluoxétine, moclobémide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacine, cimétidine, carbamazépine, oxcarbazépine, chloramphénicol.

Il faut éviter l'utilisation simultanée d'inhibiteurs de la pompe à protons qui sont des inhibiteurs puissants ou modérés des isozymes d'inhibiteurs d'isoenzymes forts ou modérés CYP2C19 (par exemple, l'oméprazole, l'ésoméprazole). Si les inhibiteurs de la pompe à protons doivent être pris en même temps que le clopidogrel, un inhibiteur de la pompe à protons présentant le moins d'inhibition de l'isoenzyme doit être utilisé. CYP2C19, tels que pantoprazole et le lantoprazole.

Un certain nombre d'études cliniques sur le clopidogrel et d'autres médicaments concomitants ont été menées pour étudier les interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques possibles qui ont montré que:

- lorsque le clopidogrel était associé à l'aténolol, à la nifédipine ou aux deux, aucune interaction médicamenteuse concomitante n'a été observée;

- l'utilisation simultanée de phénobarbital, de cimétidine et d'œstrogènes n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du clopidogrel;

- les indices pharmacocinétiques de la digoxine et de la théophylline et n'ont pas changé en association avec le clopidogrel;

- les antiacides n'ont pas réduit l'absorption du clopidogrel;

- La phénytoïne et le tolbutamide peuvent être utilisés en toute sécurité en même temps que le clopidogrel. Il est peu probable que clopidogrel peut affecter le métabolisme d'autres médicaments, tels que phénytoïne et le tolbutamide, ainsi que les AINS qui sont métabolisés par l'isoenzyme CYP2C19 familles de cytochrome P450;

- Inhibiteurs de l'ECA, diurétiques, bêta-bloquants, bloqueurs des canaux calciques «lents», hypolipidémiants, vasodilatateurs coronariens, hypoglycémiants (y compris l'insuline), antiépileptiques, hormonothérapie substitutive et bloqueurs IIb/IIIa récepteurs: les études cliniques n'ont pas révélé d'interactions indésirables cliniquement significatives.

Instructions spéciales:

Dans le cas d'interventions chirurgicales, si l'effet antiagrégant est indésirable, le traitement doit être interrompu 7 jours avant l'opération. Les patients doivent être avertis que parce que l'arrêt du saignement qui se produit pendant l'utilisation du médicament nécessite plus de temps, ils doivent informer le médecin de chaque cas de saignement inhabituel.

Les patients doivent également informer le médecin de la prise du médicament s'ils subissent une intervention chirurgicale (y compris une chirurgie dentaire) ou si le médecin prescrit un médicament (médicament) nouveau pour le patient.

En raison du risque de saignement et des effets indésirables sur la partie du sang en cas de survenue de symptômes cliniques, le patient suspecté de saignement doit effectuer d'urgence un test sanguin clinique général pour déterminer le TCA, la numération plaquettaire, l'activité plaquettaire indicateurs et mener d'autres enquêtes nécessaires.

Le clopidogrel prolonge le temps de saignement et doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des maladies prédisposant au développement de saignements (en particulier gastro-intestinaux et intraoculaires). Les médicaments qui peuvent causer des dommages à la membrane muqueuse du tractus gastro-intestinal (tels que l'acide acétylsalicylique, AINS) chez les patients clopidogrel, devrait être utilisé avec prudence.

En cas de violations graves de la fonction hépatique, il faut se souvenir du risque de diathèse hémorragique. Au cours du traitement, il est nécessaire de surveiller l'état fonctionnel du foie.

Il a été montré que chez les patients présentant une insuffisance transitoire récente de la circulation cérébrale ou d'un accident vasculaire cérébral présentant un risque élevé de développer des complications ischémiques récurrentes, l'association de l'AAS et du clopidogrel augmente l'incidence des saignements majeurs. Par conséquent, un tel traitement d'association doit être effectué avec prudence et seulement en cas de bénéfice clinique prouvé de son utilisation.

Il n'est pas recommandé de prescrire aux patients avec AVC ischémique moins de 7 jours.

On a signalé la présence de réactions allergiques (éruptions cutanées, œdème de Quincke) et / ou hématologiques (thrombocytopénie, neutropénie) entre les thiénopyridines. Il est nécessaire de recueillir l'anamnèse chez les patients pour la présence de réactions allergiques et / ou allergiques à d'autres thiénopyridines (comme ticlopidine). Les patients qui ont déjà présenté des réactions allergiques et / ou hématologiques à l'un des médicaments du groupe thiénopyridine peuvent présenter un risque accru de développer des réactions similaires à celles d'un autre médicament du groupe thiénopyridine.

L'utilisation simultanée avec la warfarine peut augmenter le risque de saignement, donc la prudence devrait être exercée en utilisant le clopidogrel et la warfarine.

Des cas de développement d'hémophilie acquise avec le clopidogrel ont été signalés. Avec une augmentation isolée confirmée du temps de thromboplastine partielle activée (TCA), accompagnée ou non de saignement, il faut envisager la possibilité de développer une hémophilie acquise. Les patients présentant un diagnostic confirmé d'hémophilie acquise doivent être surveillés et traités par des spécialistes de cette maladie et cesser de prendre le clopidogrel.

Chez les patients ayant une faible activité isoenzymatique CYP2CLorsque le clopidogrel est utilisé aux doses recommandées, le clopidogrel produit moins de métabolites actifs et son effet antiplaquettaire est moins prononcé. Par conséquent, en prenant les doses habituellement recommandées de clopidogrel dans le syndrome coronarien aigu ou l'intervention coronarienne percutanée, l'incidence des complications cardiovasculaires est plus élevée. est possible que chez les patients ayant une activité isoenzymatique normale CYP2C19. Tests de génotype disponibles CYP2C19 peut être utilisé dans le choix d'une stratégie thérapeutique. Chez les patients ayant une faible activité CYP2C19, l'utilisation de doses plus élevées de clopidogrel est considérée.

Comme les comprimés Targetec® contiennent de l'huile de ricin hydrogénée comme adjuvant, ils peuvent causer de la dyspepsie et de la diarrhée.

Très rarement, lors de la prise de clopidogrel, un purpura thrombocytopénique thrombotique s'est développé, parfois après une utilisation à court terme. La condition est caractérisée par une thrombocytopénie et une anémie hémolytique microangiopathique, associée à des troubles neurologiques, des lésions rénales et de la fièvre. Le purpura thrombocytopénique thrombocytopénique est une maladie potentiellement mortelle nécessitant un traitement immédiat, y compris la plasmaphérèse.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf.et fourrure:

Targetek® n'affecte pas de manière significative les capacités requises pour conduire ou travailler avec des machines.

Forme de libération / dosage:Comprimés enrobés d'une pellicule, 75 mg.

Emballage:

7 comprimés dans un blister de feuille d'aluminium, film de PVC et de polyamide, 2 ou 4 ampoules avec des instructions pour une utilisation dans une boîte en carton.

10 comprimés dans un blister de feuille d'aluminium, film de PVC et de polyamide.

1, 2 ou 3 ampoules avec des instructions pour une utilisation dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:

Dans un endroit sec, à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Ne pas utiliser après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:PL-000777

Date d'enregistrement:29.09.2011 / 19.07.2016

Date d'expiration:Illimité

Le propriétaire du certificat d'inscription:San Pharmaceutical Industries Co., Ltd.San Pharmaceutical Industries Co., Ltd. Inde

Fabricant: & nbsp

Sun Pharmaceutical Industries, Ltd. Inde

Représentation: & nbspSAN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD. SAN PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD. Inde

Date de mise à jour de l'information: & nbsp04.10.2016

Instructions illustrées

Instructions

Targetec® (Targetek® )