Zilt - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

noyau: substance active: hydrogénosulfate de clopidogrel 97,875 mg, basé sur 75 000 mg de clopidogrel; Excipients: lactose, 108,125 mg anhydre, cellulose microcristalline 30,00 mg, amidon prégélatinisé 12,00 mg, macrogol 6000 8,00 mg, huile de ricin hydrogénée 4,00 mg;

gaine: hypromellose 6cp 5,60 mg, dioxyde de titane (E171) 1,46 mg, talc 0,50 mg, colorant de fer oxyde rouge (E 172) 0,04 mg, propylène glycol 0,40 mg.

La description:

Comprimés ronds, légèrement biconcaves, recouverts d'une pellicule de couleur rose.

* Vue en coupe: blanc ou presque blanc, masse rugueuse avec une couverture de film de couleur rose.

Groupe pharmacothérapeutique:agent antiplaquettaire

ATX: & nbsp

B.01.A. C.04 Clopidogrel

Pharmacodynamique:

Le clopidogrel est un promédicament dont l'un des métabolites actifs est un inhibiteur de l'agrégation plaquettaire. Le métabolite actif du clopidogrel inhibe sélectivement la liaison adénosine diphosphate (ADP) avec P2Y_I2 récepteurs des plaquettes et activation post-médiée par l'ADP de la glycoprotéine GPIIb /IIImais complexe, ce qui conduit à l'inhibition de l'agrégation plaquettaire.

La suppression de l'agrégation plaquettaire est irréversible et se poursuit tout au long du cycle de vie cellulaire (environ 7-10 jours), de sorte que le taux de récupération de la fonction plaquettaire normale correspond au taux de leur renouvellement. L'agrégation des plaquettes induite par d'autres agonistes autres que l'ADP est également inhibée en raison du blocage de l'activation plaquettaire accrue par l'ADP.

Le métabolite actif est formé par l'action des isoenzymes CYP450, dont certaines peuvent être polymorphes ou peuvent être inhibées par d'autres médicaments, de sorte qu'une inhibition adéquate de l'agrégation plaquettaire n'est pas observée chez tous les patients.

Dans le traitement du clopidogrel à la dose de 75 mg par jour dès le premier jour de traitement, il y a une suppression significative de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, qui augmente progressivement pendant 3-7 jours et atteint ensuite un niveau constant (lorsque l'équilibre est atteint). l'état est atteint).À l'état d'équilibre, le degré d'inhibition de l'agrégation plaquettaire par le clopidogrel à la dose de 75 mg par jour était en moyenne de 40% à 60%. Après l'arrêt de l'utilisation du clopidogrel, l'agrégation plaquettaire et le temps de saignement sont progressivement revenus aux valeurs de référence, en moyenne, pendant 5 jours. Clopidogrel permet de prévenir le développement de complications athérothrombotiques chez les patients présentant des lésions athéromateuses de vaisseaux de toute localisation, notamment avec lésion des artères cérébrales, coronaires ou périphériques.

Pharmacocinétique

Succion

Après une administration orale unique et répétée à la dose de 75 mg par jour clopidogrel rapidement absorbé. Valeurs moyennes de la concentration maximale (C_m_Oh) de clopidogrel inchangé dans le plasma sanguin (2,2-2,5 ng / ml après l'ingestion d'une dose unique de 75 mg) sont atteints après environ 45 minutes. Selon l'étude de l'excrétion rénale des métabolites du clopidogrel, le degré d'absorption est d'environ 50%.

Distribution

Le clopidogrel et son principal métabolite inactif circulant dans le plasma sanguin se lient de manière réversible aux protéines plasmatiques humaines dans des conditions in vitro (98% et 94% respectivement). Cette liaison est insaturée dans une large gamme de concentrations.

Métabolisme

Le clopidogrel est activement métabolisé dans le foie. Dans des conditions in vitro et in vivo clopidogrel est métabolisé de deux façons: la première est médiée par les estérases et conduit à l'hydrolyse avec la formation d'un métabolite inactif, un dérivé de l'acide carboxylique (85% des métabolites circulants) et l'autre est catalysée par diverses isoenzymes du cytochrome P450. en premier clopidogrel est converti en un métabolite intermédiaire - le 2-oxo-clopidogrel. Le métabolisme subséquent du 2-oxo-clopidogrel entraîne la formation d'un métabolite actif du clopidogrel-thiol dérivé du clopidogrel. Dans les conditions in vitro, cette voie est médiée par les isoenzymes CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6. Le métabolite actif thiol clapidogrel, isolé sous conditions in vitro, interagit rapidement et de manière irréversible avec les récepteurs plaquettaires, bloquant leur agrégation.

DE_m_Oh métabolite actif dans le plasma sanguin après la prise d'une dose de charge (300 mg) de clopidogrel est deux fois plus_m_Oh après 4 jours d'utilisation du clopidogrel dans une dose d'entretien (75 mg / jour). DE_m_Oh dans le plasma sanguin est atteint environ 30-60 minutes après la prise du médicament.

Excrétion

Après administration orale ¹⁴DE-Clopidogrel marqué environ 50% de la radioactivité totale est excrété par les reins et environ 46% par l'intestin dans les 120 heures après l'administration. Après administration orale unique de clopidogrel à la dose de 75 mg, la demi-vie d'élimination (T_1/2) est d'environ 6 heures. T_1/2la principale circulation dans le plasma sanguin métabolite inactif après une application unique et répétée est de 8 heures.

Pharmacogénétique

L'isoenzyme CYP2C19 est impliquée dans la formation d'un métabolite actif et d'un métabolite intermédiaire, le 2-oxo-clopidogrel. La pharmacocinétique et l'effet antiplaquettaire du métabolite actif du clopidogrel, ainsi que les résultats de l'évaluation de l'agrégation plaquettaire dans des conditions ex vivo, diffèrent selon le génotype de l'isoenzyme CYP2C19.

L'allèle du gène de l'isoenzyme CYP2C19 * 1 correspond à un métabolisme entièrement fonctionnel, alors que les allèles des isoenzymes CYP2C19 * 2 et CYP2C19 * 3 sont non fonctionnels. Les allèles des gènes des isoenzymes CYP2C19 * 2 et CYP2C19 * 3 provoquent une diminution du métabolisme chez la majorité des représentants des races caucasoïdes (85%) et mongoloïdes (99%). Les autres allèles associés à un manque ou à une diminution du métabolisme sont moins fréquents et comprennent, sans s'y limiter, les allèles des gènes des isoenzymes CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 et * 8.

Les patients ayant une faible activité de l'isoenzyme CYP2C19 devraient avoir les deux allèles du gène de perte de fonction mentionné ci-dessus. Selon des études publiées, la fréquence des génotypes avec une faible activité de l'isoenzyme CYP2C19, accompagnée d'une diminution du métabolisme, est d'environ 2% chez les représentants de la race Caucasoid, 4% chez les Négroïdes et 14% chez les personnes de la Race mongoloïde Il existe des tests pour déterminer le génotype de l'isoenzyme CYP2C19. Selon l'étude et la méta-analyse, qui comprenait des personnes ayant une activité très élevée, élevée, intermédiaire et faible de l'isoenzyme CYP2C19, une différence significative dans l'exposition du métabolite actif et une inhibition modérée de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP chez les volontaires très , activité isoenzyme élevée et intermédiaire CYP2C19 était absent.In volontaires avec une faible activité de cette isoenzyme, l'exposition du métabolite actif a diminué par rapport à celle des volontaires avec une activité élevée de l'isoenzyme CYP2C19.

L'administration de clopidogrel à des doses de 600 mg / dose d'entretien de 150 mg (600 mg / 150 mg) chez des patients à faible métabolisme a entraîné une exposition du métabolite actif supérieure à celle du régime de 300 mg / 75 mg. De plus, le degré d'inhibition de l'agrégation plaquettaire était similaire à celui observé dans les groupes de patients ayant une activité isoenzymatique élevée du CYP2C19 clopidogrel selon le schéma de 300 mg / 75 mg. Cependant, le schéma posologique du clopidogrel dans le groupe des patients avec une faible activité de l'isoenzyme CYP2C19 n'est pas défini dans les études suggérant l'étude des résultats cliniques. Les essais cliniques menés à ce jour ont eu une taille d'échantillon insuffisante pour détecter les différences dans les résultats cliniques chez les patients ayant une faible activité de l'isoenzyme CYP2C19.

Pharmacocinétique de groupes particuliers de patients

La pharmacocinétique du métabolite actif du clopidogrel dans des groupes de patients spécifiques (patients âgés, enfants, patients présentant une insuffisance rénale et hépatique) n'a pas été étudiée.

Patients âgés

Chez les volontaires âgés (plus de 75 ans), en comparaison avec les jeunes volontaires, aucune différence dans l'agrégation plaquettaire et le temps de saignement n'a été révélée. Ajustements de dose chez les patients âgés ne sont pas nécessaires.

Altération de la fonction rénale

Après l'administration répétée de clopidogrel à la dose de 75 mg par jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CK 5-15 ml / min), le degré d'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP est inférieur de 25% à celui des volontaires sains. Cependant, le degré d'allongement du temps de saignement était similaire à celui des volontaires sains qui ont reçu clopidogrel à la dose de 75 mg par jour.

Fonction hépatique altérée

Après avoir utilisé du clopidogrel à la dose de 75 mg par jour pendant 10 jours chez des patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère, le degré d'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP et l'allongement moyen du temps de saignement étaient comparables à ceux des volontaires sains.

Caractéristiques ethniques

La prévalence des allèles des gènes de l'isoenzyme CYP2C19 associés à un métabolisme intermédiaire ou diminué est différente chez les représentants de différents groupes raciaux / ethniques (voir Fig.subsection "Pharmacogénétique"). Il existe peu de données bibliographiques permettant d'évaluer le génotypage de l'isoenzyme CYP2C19 sur les résultats cliniques chez les patients de la race mongoloïde.

Les indications:

Prévention des complications athérothrombotiques:

- chez les patients adultes atteints d'un infarctus du myocarde (prescription de plusieurs jours à 35 jours), d'un AVC ischémique (de 7 jours à 6 mois) ou d'une maladie occlusive diagnostiquée des artères périphériques;

- chez les patients adultes atteints du syndrome coronarien aigu: pas d'élévation du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans Q), y compris chez les patients qui subissent un stenting avec une intervention coronarienne percutanée, en association avec l'acide acétylsalicylique; avec l'augmentation du segment ST (infarctus du myocarde aigu) avec traitement médicamenteux et la possibilité d'effectuer un traitement thrombolytique, en combinaison avec l'acide acétylsalicylique.

Prévention des complications athérothrombotiques et thromboemboliques, y compris les AVC, avec fibrillation auriculaire (fibrillation auriculaire)

Les patients adultes atteints de fibrillation auriculaire (fibrillation auriculaire) qui présentent, au minimum, un facteur de risque de complications vasculaires, ne peuvent pas prendre d'anticoagulants indirects et présentent un faible risque hémorragique (en association avec l'acide acétylsalicylique).

Contre-indications

- Hypersensibilité au clopidogrel ou à tout excipient inclus dans la préparation;

- dysfonctionnement hépatique sévère;

- saignement aigu, p.ex. saignement d'un ulcère peptique ou hémorragie intracrânienne;

- carence en lactase, intolérance au lactose, syndrome de malabsorption du glucose-galactose;

- la grossesse et la période d'allaitement maternel;

- enfants de moins de 18 ans (sécurité et efficacité non établies).

Soigneusement:

- Dysfonction modérée du foie avec une prédisposition à saigner (expérience limitée d'utilisation);

- altération de la fonction rénale (expérience limitée d'utilisation);

- conditions pathologiques qui augmentent le risque de saignement (y compris un traumatisme, des interventions chirurgicales (voir la section "Instructions spéciales"));

- les maladies dans lesquelles il existe une prédisposition au développement de saignements (en particulier gastro-intestinaux et intraoculaires);

- l'utilisation simultanée avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2);

- l'utilisation simultanée de la warfarine, de l'héparine ou des inhibiteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa;

- Chez les patients ayant une faible activité de l'isozyme CYP2C19 (lorsque le clopidogrel est utilisé aux doses recommandées, il se forme moins de métabolites actifs du clopidogrel et son effet antiplaquettaire est moins prononcé, donc lors de l'utilisation du clopidogrel aux doses recommandées dans le syndrome coronarien aigu ou l'intervention coronarienne percutanée). des complications cardio-vasculaires peuvent être plus élevés, que chez les patients avec une activité normale de l'isoenzyme CYP2C19);

- hypersensibilité à d'autres thiénopyridines (p. ticlopidine, prasugrel) (voir la section "Instructions spéciales").

Grossesse et allaitement:

Comme les données cliniques sur l'utilisation du clopidogrel pendant la grossesse sont absentes, le médicament n'est pas recommandé pour une utilisation pendant la grossesse. Les études chez l'animal n'ont pas révélé d'effet indésirable direct ou indirect sur la grossesse, le développement de l'embryon / fœtus, l'accouchement ou le développement postnatal.

Dans les études animales, il a été démontré que clopidogrel et / ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Par conséquent, si une thérapie est nécessaire clopidogrel Il est recommandé d'arrêter l'allaitement.

Dosage et administration:

À l'intérieur, indépendamment de l'apport alimentaire, une fois par jour.

Les adultes et les patients âgés avec l'activité normale de l'isoenzyme CYP2C19

Infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique ou maladie occlusive diagnostiquée des artères périphériques.

Le médicament Zilt® est pris à la dose de 75 mg (1 comprimé) une fois par jour.

Syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q)

Le traitement par Zilt® doit être débuté avec une dose unique de charge (300 mg), puis poursuivi avec une dose de 75 mg une fois par jour (en association avec de l'acide acétylsalicylique à des doses de 75 à 325 mg par jour). Puisque l'utilisation de doses plus élevées d'acide acétylsalicylique est associée à un risque accru de saignement, la dose recommandée d'acide acétylsalicylique ne doit pas dépasser 100 mg.L'effet favorable maximal est observé au 3ème mois de traitement. La durée optimale de traitement avec cette indication n'est pas officiellement définie. Les résultats des études cliniques confirment l'intérêt de prendre le clopidogrel jusqu'à 12 mois après le développement du syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST.

Syndrome coronarien aigu avec élévation du segment ST (infarctus aigu du myocarde) avec traitement médicamenteux et possibilité de traitement thrombolytique, en association avec l'acide acétylsalicylique.

Le médicament Zilt® doit être pris à la dose de 75 mg (1 comprimé) une fois par jour, en commençant par une dose de charge, en association avec de l'acide acétylsalicylique en association ou sans thrombolytique. Pour les patients de plus de 75 ans, le traitement par Silt® doit être effectué sans l'utilisation d'une dose de charge. La thérapie d'association est commencée aussitôt que possible après l'apparition des symptômes et continue pendant au moins 4 semaines. L'efficacité de la thérapie combinée avec le clopidogrel et l'acide acétylsalicylique pendant plus de 4 semaines chez ces patients n'a pas été étudiée.

Fibrillation auriculaire (fibrillation auriculaire)

Le médicament Zilt® est prescrit à raison de 75 mg une fois par jour. En association avec le clopidogrel, vous devez commencer le traitement et continuer à prendre de l'acide acétylsalicylique à une dose de 75-100 mg par jour.

Si le patient a manqué la dose suivante:

- si moins de 12 heures se sont écoulées après avoir manqué la dose suivante, vous devez immédiatement prendre la dose oubliée de Zilt®, puis prendre la dose suivante à l'heure habituelle;

- si plus de 12 heures se sont écoulées après avoir manqué la dose suivante, la dose suivante doit être prise à l'heure habituelle; en même temps, ne doublez pas la dose.

Adultes et patients âgés ayant une activité réduite génétiquement déterminée de l'isoenzyme CYP2C19

La faible activité de l'isoenzyme CYP2C19 est associée à une diminution de l'effet antiplaquettaire du clopidogrel. L'utilisation de Zilt® à des doses plus élevées (dose de charge 600 mg, puis 150 mg une fois par jour) chez les patients présentant une faible activité de l'isoenzyme CYP2C19 entraîne une augmentation de l'effet antiplaquettaire du clopidogrel (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Cependant, les études cliniques sur les résultats cliniques n'ont pas établi de schéma posologique optimal pour le clopidogrel chez les patients présentant un métabolisme réduit en raison de la faible activité génétiquement déterminée de l'isoenzyme CYP2C19.

Groupes de patients spéciaux

Patients âgés

Altération de la fonction rénale

Caractéristiques ethniques

Prédominance isozyme allèles Le CYP2C19, associé à un métabolisme intermédiaire ou diminué, est caractérisé chez des représentants de différents groupes raciaux / ethniques (voir sous-section "pharmacogénétique") Il existe des données bibliographiques limitées pour évaluer le génotypage de l'isoenzyme CYP2C19 sur les résultats cliniques pour les patients. de la race mongoloïde.

Effets de genre

Lorsque l'on compare les propriétés pharmacodynamiques du clopidogrel chez les hommes et les femmes, une inhibition moindre de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP a été observée chez les femmes, mais il n'y avait pas de différence dans l'allongement du temps de saignement. Lorsqu'on compare le clopidogrel à l'acide acétylsalicylique chez des patients à risque de développer des complications ischémiques, la fréquence des issues cliniques, les autres effets secondaires et les écarts par rapport à la norme des indicateurs cliniques et de laboratoire sont les mêmes pour les hommes et les femmes.

Effets secondaires:

L'innocuité du clopidogrel a été étudiée chez des patients traités par le clopidogrel pendant 1 an ou plus. L'innocuité du clopidogrel à la dose de 75 mg par jour était comparable à celle de l'acide acétylsalicylique à la dose de 325 mg par jour, sans égard à l'âge, au sexe et à la race. Les réactions indésirables observées dans les études cliniques sont listées ci-dessous. En outre, des rapports spontanés de réactions indésirables sont indiqués.

Dans les études cliniques et la surveillance post-commercialisation du clopidogrel, les saignements ont été rapportés le plus fréquemment, principalement pendant le premier mois de traitement.

Classification de la fréquence de développement des effets secondaires de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS): très souvent ≥1/10; souvent de ≥1/100 à <1/10; rarement de ≥1/1000 à <1/100; rarement de> 1/10000 à <1/1000; très rarement <1/10000; la fréquence est inconnue, ne peut être estimée à partir des données disponibles.

Violations du système sanguin et lymphatique: rarement: thrombocytopénie, leucopénie, l'éosinophilie; rarement: neutropénie, y compris les cas de neutropénie sévère; très rarement: thrombotique purpura thrombocytopénique (voir rubrique "Instructions spéciales"), anémie aplastique, pancytopénie, agranulocytose, thrombocytopénie sévère, granulocytopénie, anémie.

Troubles du système immunitaire: très rarement: maladie sérique, réactions anaphylactoïdes; fréquence inconnue: hypersensibilité croisée aux thiénopyridines (p. ticlopidine, prasugrel).

Troubles de la psyché: très rarement: confusion, hallucinations.

Les perturbations du système nerveux: rarement: hémorragie intracrânienne (plusieurs cas ont été rapportés avec une issue fatale), céphalées, vertiges et paresthésies; très rarement: une violation de la perception du goût.

Les violations de la part de l'organe de la vue: rarement: hémorragie dans le globe oculaire (conjonctive, tissu et rétine de l'œil).

Troubles auditifs et troubles labyrinthiques: rarement: vertiges.

Troubles vasculaires: souvent: hématome; très rarement: saignement grave de la plaie opératoire, vascularite, abaissement de la tension artérielle.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux: souvent: épistaxis; très rarement: saignement des voies respiratoires (hémoptysie, saignement), bronchospasme, pneumonie interstitielle.

Troubles du tractus gastro-intestinal: souvent: saignement gastro-intestinal, diarrhée, douleur abdominale, indigestion; rarement: un ulcère de l'estomac et ulcères duodénaux, gastrite, vomissements, nausées, constipation, ballonnements; rarement: hémorragie rétropéritonéale; très rarement: gastro-intestinal et hémorragie rétropéritonéale avec issue fatale, pancréatite, colite (y compris la colite ulcéreuse ou la colite lymphocytaire), stomatite.

Perturbations du foie et des voies biliaires: très rare: hépatite, insuffisance hépatique aiguë, déviation de la norme des indicateurs de la fonction hépatique.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: souvent: ecchymoses sous-cutanées; rarement: éruption cutanée, démangeaison de la peau, purpura (hémorragie sous-cutanée); très rarement: dermatite bulleuse (nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe), œdème angioneurotique, éruption érythémateuse, urticaire, eczéma et lichen plat; fréquence inconnue: syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse, éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS).

Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs: très rarement: hémorragie des muscles et des articulations (hémarthrose), arthralgie, arthrite, myalgie.

Troubles des reins et des voies urinaires: rarement: hématurie; très rarement: glomérulonéphrite, augmentation de la concentration sérique en créatinine.

Troubles généraux et troubles au site d'administration: souvent: saignement au point de ponction vasculaire; très rarement: fièvre.

Données de laboratoire et instrumentales: souvent: allonger le temps de saignement, réduire le nombre de neutrophiles, diminution du nombre de plaquettes.

Surdosage:

Symptômes: une surdose de clopidogrel peut entraîner une prolongation du temps de saignement et l'apparition de complications hémorragiques. En présence de saignement, une thérapie adéquate est nécessaire.

Traitement: en cas de saignement, un traitement approprié est requis. Si une correction rapide du temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion de masse plaquettaire est recommandée. L'antidote du clopidogrel n'est pas établi.

Interaction:

Anticoagulants pour administration orale: l'utilisation simultanée de clopidogrel et d'anticoagulants pour l'administration orale peut augmenter l'intensité du saignement, et par conséquent, l'utilisation de cette combinaison n'est pas recommandée.

L'utilisation de clopidogrel à la dose de 75 mg par jour ne change pas la pharmacocinétique de la warfarine (le substrat de l'isoenzyme CYP2C9) ou le rapport international normalisé (INR) chez les patients traités depuis longtemps par la warfarine. Cependant, l'utilisation simultanée avec la warfarine augmente le risque de saignement en raison de son effet supplémentaire indépendant sur la coagulabilité du sang. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l'utilisation simultanée de warfarine et de clopidogrel.

Inhibiteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa: utilisation simultanée d'inhibiteurs du clopidogrel et de la glycoprotéine IIb/IIImais nécessite de la prudence chez les patients présentant un risque accru de saignement (avec un traumatisme, une intervention chirurgicale ou d'autres conditions pathologiques) (voir rubrique "Instructions spéciales").

L'acide acétylsalicylique: l'acide acétylsalicylique n'affecte pas l'inhibition induite par les plaquettes induite par le clopidogrel induite par les plaquettes, mais clopidogrel potentialise l'effet de l'acide acétylsalicylique sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. Néanmoins, l'administration simultanée de 500 mg d'acide acétylsalicylique deux fois par jour pendant une journée ne prolonge pas de manière significative le temps de saignement causé par l'utilisation du clopidogrel. L'interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l'acide acétylsalicylique, éventuellement, conduit à un risque accru de saignement. Compte tenu de cela, il faut faire preuve de prudence tout en prenant ces médicaments simultanément, bien que dans les essais cliniques, les patients ont pris un traitement combiné avec le clopidogrel et l'acide acétylsalicylique pendant un an.

Héparine selon l'étude clinique chez les personnes en bonne santé avec l'utilisation de clopidogrel ne nécessite pas de changement dans la dose d'héparine, et n'a pas changé l'effet anticoagulant de l'héparine. L'utilisation simultanée de l'héparine n'a eu aucun effet sur la suppression de l'agrégation plaquettaire avec le clopidogrel. Interaction pharmacodynamique possible entre le clopidogrel et l'héparine, entraînant un risque accru de saignement. Par conséquent, l'utilisation simultanée de ces médicaments nécessite une certaine prudence.

Thrombolytiques: l'innocuité de l'utilisation simultanée du clopidogrel, des thrombolytiques spécifiques de la fibrine ou de la fibrine et de l'héparine a été évaluée chez des patients présentant un infarctus aigu du myocarde.La fréquence du développement d'un saignement cliniquement significatif était comparable à celle de l'utilisation simultanée de thrombolytiques, l'héparine avec l'acide acétylsalicylique.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS): Selon une étude clinique impliquant des volontaires sains, l'utilisation simultanée de clopidogrel et de naproxène a augmenté les saignements gastro-intestinaux latents. Cependant, en raison du manque d'études sur les interactions avec d'autres AINS, on ne sait pas si le risque de saignement gastro-intestinal augmente. utilisé avec d'autres AINS. Par conséquent, une thérapie concomitante avec des AINS, y compris les inhibiteurs de la COX-2, et le clopidogrel doit être effectuée avec précaution (voir rubrique «Instructions spéciales»).

Inhibiteurs de l'isoenzyme CYP2C19: clopidogrel métabolisé à la formation de son métabolite actif partiellement sous l'action de l'isoenzyme CYP2C19. Par conséquent, les médicaments qui inhibent cette isoenzyme peuvent entraîner une diminution de la concentration du métabolite actif clopidogrel. La signification clinique de cette interaction est inconnue. L'application simultanée avec des inhibiteurs puissants ou modérés de l'isoenzyme CYP2C19 doit être évitée. Les inhibiteurs de l'isoenzyme CYP2C19 sont: oméprazole et Esoméprazole, fluvoxamine, fluoxétine, moclobémide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacine, cimétidine, carbamazépine, oxcarbazépine et chloramphénicol.

Inhibiteurs de la pompe à protons: nL'utilisation d'oméprazole à la dose de 80 mg une fois par jour en association avec le clopidogrel ou avec un intervalle de 12 heures entre la prise de deux médicaments a réduit l'exposition systémique (AUC) du métabolite actif du clopidogrel de 45% (après administration d'une dose de clopidogrel). ) et 40% (après avoir pris une dose d'entretien de clopidogrel). La diminution de l'ASC du métabolite actif du clopidogrel est associée à une diminution du degré d'inhibition de l'agrégation plaquettaire (39% après prise d'une dose d'attaque de clopidogrel et 21% après prise d'une dose d'entretien de clopidogrel). Une interaction analogue du clopidogrel avec l'ésoméprazole est suggérée. Dans les études observationnelles et cliniques, des données contradictoires sur les manifestations cliniques du système cardiovasculaire en ce qui concerne cette interaction pharmacocinétique / pharmacodynamique ont été enregistrées. Vous devriez éviter l'utilisation simultanée avec l'oméprazole ou l'ésoméprazole.

Aux inhibiteurs de la pompe à protons avec un effet inhibiteur minimal sur l'isoenzyme CYP2C19 sont: pantoprazole et lansoprazole. Avec l'utilisation simultanée du pantoprazole à la dose de 80 mg une fois par jour, la concentration du métabolite actif du clopidogrel dans le plasma sanguin a été réduite de 20% (après administration d'une dose de charge de clopidogrel) et de 14% (après dose d'entretien du clopidogrel). Cela s'est accompagné d'une diminution du degré d'inhibition de l'agrégation plaquettaire, en moyenne, de 15% et 11%, respectivement. Par conséquent, l'utilisation simultanée de clopidogrel avec le pantoprazole est possible.

D'autres médicaments

L'étude de l'interaction pharmacodynamique et pharmacocinétique du clopidogrel et d'autres médicaments révèle ce qui suit:

- avec l'utilisation simultanée du clopidogrel avec l'aténolol et / ou la nifédipine, une interaction pharmacodynamique cliniquement significative n'a pas été détectée;

- l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas changé de manière significative avec l'utilisation simultanée du phénobarbital, de la cimétidine ou des œstrogènes;

- la pharmacocinétique de la digoxine ou de la théophylline n'a pas changé;

- les antiacides n'affectent pas le degré d'absorption du clopidogrel;

- phénytoïne et le tolbutamide peut être utilisé en toute sécurité en même temps que le clopidogrel. Il est peu probable que clopidogrel peut influencer le métabolisme d'autres médicaments, tels que phénytoïne et le tolbutamide, ainsi que les AINS, qui sont métabolisés par l'action de l'isoenzyme CYP2C9;

- Diurétiques, bêtabloquants, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, inhibiteurs lents des canaux calciques, hypolipidémiants, vasodilatateurs coronariens, hypoglycémiants (y compris l'insuline), antiépileptiques, hormonothérapie substitutive: les études cliniques n'ont pas montré d'interactions indésirables cliniquement significatives .

Instructions spéciales:

Pendant le traitement par le clopidogrel, en particulier pendant les premières semaines et / ou après l'inductionàProcédures cardiaques aiguës / interventions chirurgicales, une surveillance attentive des patients doit être effectuée pour exclure les signes de saignement (y compris latente). Étant donné le risque de saignement et d'effets indésirables hématologiques (voir la section sur les effets secondaires), lorsque des symptômes cliniques d'hémorragies possibles surviennent pendant le traitement, il est nécessaire d'effectuer immédiatement un test sanguin clinique avec détermination du temps de thromboplastine partielle activée. indicateurs de fonction, en comptant le nombre de plaquettes et mener d'autres études nécessaires.

Le clopidogrel prolonge le temps de saignement et doit donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque accru de saignement dû à un traumatisme, une intervention chirurgicale et d'autres pathologies ou maladies prédisposant au saignement (notamment gastro-intestinal ou intraoculaire) et aux patients recevant de l'acide acétylsalicylique, des AINS, y compris des inhibiteurs de la COX-2, des inhibiteurs de l'héparine et de la glycoprotéine IIb/IIIune.

L'utilisation simultanée du clopidogrel avec la warfarine peut augmenter le risque de saignement (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»). Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l'utilisation simultanée de warfarine et de clopidogrel.

Si le patient subit une intervention chirurgicale planifiée et que l'effet antiplaquettaire est indésirable, alors clopidogrel devrait être annulé 5-7 jours avant la chirurgie.

Le patient doit être informé que la prise de clopidogrel (en monothérapie ou en association avec l'acide acétylsalicylique) peut nécessiter plus de temps pour arrêter le saignement. Les patients doivent informer le médecin traitant de chaque cas de saignement inhabituel (de localisation ou de durée). Il est également nécessaire d'informer le médecin de la prise de clopidogrel si le patient doit subir une chirurgie (y compris une chirurgie dentaire) ou avant de commencer un nouveau médicament.

Très rarement, avec l'utilisation du clopidogrel (parfois même un court), il y a eu des cas de purpura thrombocytopénique thrombotique. La maladie est caractérisée par une thrombocytopénie et une anémie hémolytique microangiopathique, associées à des troubles neurologiques, à une altération de la fonction rénale et à de la fièvre. Le purpura thrombocytopénique thrombotique est une affection potentiellement mortelle nécessitant un traitement immédiat, y compris la plasmaphérèse.

Pendant le traitement, il est nécessaire de surveiller la fonction du foie. En cas de graves violations du foie, il faut se souvenir du risque de diathèse hémorragique. L'utilisation de clopidogrel n'est pas recommandée chez les patients présentant un AVC ischémique aigu de moins de 7 jours (aucune donnée sur l'utilisation dans cet état).

Hypersensibilité croisée

Les patients devraient être examinés pour l'hypersensibilité à d'autres thienopyridine (par exemple, ticlopidine, prasugrel), car on connaît l'hypersensibilité croisée entre les thiénopyridines (voir la section «Effet secondaire»). Les patients présentant une hypersensibilité à d'autres thiénopyridines dans une histoire devraient être soigneusement contrôlés pour identifier des signes d'hypersensibilité au clopidogrel pendant la thérapie.

Information spéciale sur les excipients

Zild® ne doit pas être pris chez les patients présentant un déficit en lactase, une intolérance au lactose, un syndrome de malabsorption du glucose-galactose, car il contient du lactose. Le médicament Zilt® contient de l'huile de ricin hydrogénée, qui peut causer des maux d'estomac et de la diarrhée chez les patients.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Le médicament Zilt® n'affecte pas de manière significative la capacité à conduire des véhicules ou à s'engager dans d'autres activités potentiellement dangereuses.

Forme de libération / dosage:

Comprimés enrobés d'une pellicule, 75 mg.

Emballage:

Pour 7 ou 10 comprimés dans un paquet de maille de contour (blister) à partir d'un matériau combiné

OPA / AL / PVC (feuille de polyamide / feuille d'aluminium / chlorure de polyvinyle) et feuille aluminium laquée.

Pour 2, 4, 8 ou 12 paquets de contour (ampoules) de 7 comprimés ainsi que les instructions d'utilisation sont placés dans un paquet de carton.

Pour 3 ou 9 packs contour (blisters) de 10 comprimés ainsi que les instructions d'utilisation sont placés dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:

À une température ne dépassant pas 25 ° C, dans son emballage d'origine.

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

N'utilisez pas le médicament après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LS-001229

Date d'enregistrement:31.12.2010

Le propriétaire du certificat d'inscription:KRKA-RUS, LLC KRKA-RUS, LLC Russie

Fabricant: & nbsp

KRKA-RUS, LLC Russie

KRKA, d.d. Slovénie

Représentation: & nbspKRKA KRKA Slovénie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp07.08.2015

Instructions illustrées

Instructions

Zilt® (Zyllt®)