Plavix - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

excipients: noyau de la tablette: mannitol 275,7 mg, Macrogol-6000 136,0 mg, cellulose microcristallin (faible teneur en eau, 90 μm) 124,0 mg, giprolose faiblement substitué 51,6 mg d'huile de ricin 13,2 mg hydrogéné;

gaine de film: opedra® rose * 30,0 mg, traces de cire de carnauba.

* Opadrai® pink contient du lactose monohydraté, de l'hypromellose, du dioxyde de titane (E 171), de la triacétine, de l'oxyde de fer, de l'oxyde rouge (E 172).

La description:

Tablettes oblongues recouvertes d'une pellicule rose, gravées de 300 sur un côté et de 1332 sur l'autre.

Groupe pharmacothérapeutique:agent antiplaquettaire

ATX: & nbsp

B.01.A. C.04 Clopidogrel

Pharmacodynamique:

Le clopidogrel est un promédicament, l'un de ses métabolites est actif et inhibe l'agrégation des plaquettes. Le métabolite actif du clopidogrel inhibe sélectivement la liaison de l'adénosine diphosphate (ADP) P2Y₁₂ un récepteur plaquettaire et l'activation ultérieure d'un complexe glycoprotéique médiée par l'ADP II/IIIa, conduisant à la suppression de l'agrégation plaquettaire. En raison d'une liaison irréversible, les plaquettes restent immunisées contre la stimulation de l'ADP pour le reste de leur vie (environ 7-10 jours), et la restauration de la fonction plaquettaire normale se produit à un taux correspondant au taux de renouvellement des plaquettes.

L'agrégation des plaquettes causée par des agonistes autres que l'ADP est également inhibée par le blocage de l'activation plaquettaire accrue par l'ADP libéré.

Puisque la formation du métabolite actif se produit avec les isoenzymes du système P450, dont certaines peuvent différer dans le polymorphisme ou peuvent être inhibées par d'autres médicaments, tous les patients peuvent inhiber l'agrégation plaquettaire de façon adéquate (voir Pharmacocinétique, Pharmacogénétique).

Avec une prise quotidienne de clopidogrel à la dose de 75 mg, une inhibition significative de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP est constatée dès le premier jour d'administration, qui augmente progressivement pendant 3-7 jours et atteint ensuite un niveau constant (lorsque l'état d'équilibre est atteint). À l'état d'équilibre, l'agrégation plaquettaire est supprimée en moyenne de 40 à 60%. Après l'arrêt de l'utilisation du clopidogrel, l'agrégation plaquettaire et le temps de saignement reviennent progressivement au niveau de référence en moyenne pendant 5 jours.

Lorsque l'on compare les propriétés pharmacodynamiques du clopidogrel chez les hommes et les femmes, une inhibition plus faible de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP est observée chez les femmes, mais aucune différence entre les sexes en termes d'allongement du temps de saignement n'est révélée.

Chez les patients ayant récemment subi un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral et une maladie occlusive artérielle périphérique diagnostiquée, la prise de Plavicc® 75 mg / jour réduit significativement le risque de développer des complications ischémiques (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral et décès cardiovasculaire). la maladie occlusive artérielle périphérique, en particulier en association avec des antécédents d'infarctus du myocarde, et est également plus efficace chez les patients de moins de 75 ans;

Chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST (angor instable, infarctus du myocarde), en prenant Plavix® (dose d'attaque 300 mg, puis 75 mg / jour) en association avec l'acide acétylsalicylique (AAS) (75-325 mg une fois par jour) et d'autres thérapies standard, indépendamment des types menés simultanément de traitement (traitement à l'héparine, inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIa, les médicaments hypolipidémiants, les bêta-adrénobloquants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et la dose d'AAS réduisent considérablement le risque global de développer des complications ischémiques: infarctus aigu du myocarde, accident vasculaire cérébral et décès cardiovasculaire avec réduction du risque relatif de traitement conservateur. %; après angioplastie coronarienne transluminale percutanée (PTCA) avec stenting ou sans stenting de 29% et après shunt aortocoronaire de 10%.

Chez les patients avec un infarctus aigu du myocarde (IM) avec élévation du segment ST admission préparation de Plavikc® (pendant les 12 premières heures, la dose de charge IM est de 300 mg, puis 75 mg / jour) en association avec l'AAS (dose de charge de 150 à 325 mg, puis 75-162 mg une fois par jour) et fibrinolytique et, selon les indications, avec de l'héparine réduit le taux combiné d'angiographie le moment de la sortie de l'hôpital de l'occlusion de l'artère coronaire liée à la zone crise cardiaque, ou les décès, ou le développement de l'infarctus du myocarde récurrent; mais pour les patients, qui n'a pas subi d'angiographie à la sortie - la fréquence de la mort ou de la récurrence IM jusqu'à 8 jours de MI ou jusqu'à la sortie de l'hôpital, principalement en raison de diminution de la fréquence d'occlusion de l'artère coronaire liée à la zone d'infarctus.

Chez les patients avec un infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST, une diminution du segment ST ou blocus de la jambe gauche du faisceau.c® à 75 mg / jour association avec ASC à 162 mg une fois par jour conduit à une réduction de l'incidence des décès pour l'une des causes et la fréquence totale des premiers infarctus du myocarde répétées, accident vasculaire cérébral et la mort.

Pharmacocinétique

Succion

Les données d'aspiration ont été obtenues avec l'ingestion de 75 mg de clopidogrel.

Après une dose unique et avec une administration orale à la dose de 75 mg par jour clopidogrel rapidement absorbé.

La concentration maximale moyenne de clopidogrel inchangé dans le plasma sanguin (environ 2,2-2,5 ng / ml après l'ingestion d'une dose unique de 75 mg) est atteinte environ 45 minutes après l'administration. Selon les données sur l'excrétion des métabolites du clopidogrel par les reins, son absorption est d'environ 50%.

Distribution

Dans in vitro Le clopidogrel et son principal métabolite non actif circulant dans le sang se lient de manière réversible aux protéines plasmatiques (98% et 94%, respectivement), et cette liaison est insaturée à une concentration de 100 mg / l.

Métabolisme

Le clopidogrel est largement métabolisé dans le foie. Dans in vitro et dans vivo Le clopidogrel est métabolisé de deux façons: la première par les estérases et l'hydrolyse subséquente par la formation d'un dérivé inactif de l'acide carboxylique (85% des métabolites circulants dans la circulation sanguine systémique), et la seconde par le système du cytochrome P450. Initialement clopidogrel est métabolisé en 2-oxoklopidogrel, qui est un métabolite intermédiaire. Le métabolisme subséquent du 2-oxoclopidogrel entraîne la formation d'un métabolite actif du dérivé du clopidogrel-thiol clopidogrel. Dans in vitro cette voie du métabolisme se produit au moyen d'isoenzymes CYP2C19, CYP1UNE2 et CYP2B6. Métabolite actif du thiol du clopidogrel, isolé dans des études dans in vitro, se lie rapidement et de manière irréversible aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi leur agrégation.

La concentration maximale du métabolite actif avec une dose unique de Plavicc® (300 mg) est le double de la dose d'entretien de Plavix® (75 mg) pendant 4 jours. La concentration maximale du métabolite actif (C_max) est atteinte après 30 à 60 minutes après la prise de Plavic®.

Excrétion

Dans les 120 heures après l'ingestion par un humain ¹⁴Clopidogrel marqué C-environ 50% de la radioactivité est libérée par les reins et environ 46% de la radioactivité - à travers l'intestin.Après une seule dose orale de 75 mg, la demi-vie du clopidogrel est d'environ 6 heures. Après une seule prise et des doses répétées, la demi-vie du métabolite inactif circulant dans le sang est de 8 heures.

Pharmacogénétique

En utilisant l'isoenzyme CYP2C19 sont formés comme un métabolite actif, et un métabolite intermédiaire - 2-oxoklopidogrel. Pharmacocinétique et effet antiplaquettaire du métabolite actif clopidogrel, dans l'étude de l'agrégation plaquettaire ex vivo, varient en fonction du génotype de l'isoenzyme CYP2C19. Allèle de gène CYP2C19 * 1 correspond à un métabolisme entièrement fonctionnel, alors que les allèles géniques CYP2C19 * 2 et CYP2C19 * 3 ne sont pas fonctionnels. Allèles de gènes CYP2C19 * 2 et CYP2C19 * 3 provoquent une diminution du métabolisme chez la majorité des représentants des races caucasoïdes (85%) et mongoloïdes (99%). D'autres allèles qui sont associés à un manque ou à une diminution du métabolisme sont moins fréquents et comprennent, sans s'y limiter, les allèles de gènes. CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 et * 8. Les patients, qui sont de faibles métaboliseurs, devraient avoir les deux allèles du gène avec perte de fonction indiquée ci-dessus. Fréquence publiée de l'apparition de phénotypes de métaboliseurs faibles CYP2C19 sont de 2% chez les Caucasiens, de 4% chez les Négroïdes et de 14% chez les Chinois.

Dans une étude transversale de 40 volontaires, 10 patients de chaque groupe (métaboliseurs ultrarapides, métaboliseurs intensifs, métaboliseurs intermédiaires, métaboliseurs lents) ont évalué la pharmacocinétique et l'effet antiplaquettaire en prenant 300 mg de clopidogrel suivi de 75 mg / jour et 600 mg de clopidogrel suivi de 150 mg / jour pendant 5 jours (atteignant l'état d'équilibre). Il n'y avait pas de différences significatives dans l'exposition du métabolite actif et l'inhibition moyenne de l'agrégation des tromocytes (IAT) (induite par l'ADP) chez les métaboliseurs ultrarapides, intensifs et intermédiaires. Chez les métaboliseurs lents, l'exposition du métabolite actif a été réduite de 63 à 71% par rapport aux métaboliseurs intensifs. Lorsque le régime de 300 mg / 75 mg était utilisé chez les métaboliseurs faibles, l'effet antiplaquettaire était réduit en moyenne de 24% (24 heures) et de 37% (5 jours de traitement) par rapport à l'IB de 39% (24 heures ) et 58% (au 5ème jour de traitement) chez les métaboliseurs intensifs et 37% (après 24 heures) et 60% (au 5ème jour du traitement) chez les métaboliseurs intermédiaires. Si les métaboliseurs faibles ont reçu le traitement de 600 mg / 150 mg régime, l'exposition du métabolite actif était plus élevée qu'avec le régime de traitement de 300 mg / 75 mg. En outre, l'IAT était de 32% (24 heures) et 61% (au jour 5 du traitement), ce qui était supérieur à celui des métaboliseurs lents recevant le schéma thérapeutique de 300 mg / 75 mg et était similaire à celui du métabolisme de l'intensité CYP2C 19, recevant un régime de traitement de 300 mg / 75 mg. Cependant, dans les études cliniques, le schéma posologique du clopidogrel pour les patients de ce groupe n'a pas encore été établi.

Selon les résultats de cette étude, une méta-analyse de six études, qui comprenait des données de 335 volontaires qui ont reçu clopidogrel et ont été dans l'état d'atteindre la concentration d'équilibre, a montré que dans le cas de métaboliseurs intermédiaires, l'exposition du métabolite actif a diminué de 28% et dans les métaboliseurs faibles de 72%, bien que l'IAB a été réduite par rapport aux métaboliseurs intensifs les différences dans l'IB de 5,9% et 21,4% respectivement.

Une évaluation de l'influence du génotype CYP2C19 sur les résultats cliniques chez les patients qui ont reçu clopidogrel, dans des essais prospectifs, randomisés et contrôlés. Cependant, à ce jour, il existe plusieurs analyses rétrospectives. Les résultats du génotypage sont disponibles dans les études cliniques suivantes: GUÉRIR, CHARISME, CLARTÉ-TIMI 28, TRITON- TIMI 38 et ACTIF-А, ainsi que dans plusieurs cohortes publiées Estdela glaceunetions.

Dans l'étude TRITON-TIMI 38 et 3 études de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti), les patients du groupe combiné ayant un métabolisme intermédiaire ou faible présentaient une incidence plus élevée de complications cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et AVC) ou de thrombose du stent comparativement à ceux des métaboliseurs intensifs.

Dans l'étude CHARISME et une étude de cohorte (Simon), une augmentation de la fréquence des complications cardiovasculaires n'a été observée que chez les métaboliseurs faibles (par rapport aux métaboliseurs intensifs).

Dans l'étude GUÉRIR, CLARTÉ, ACTIF-UNE et l'une des études de cohorte (Trenk), il n'y a pas eu d'augmentation de l'incidence des complications cardiovasculaires en fonction de l'intensité CYP2C 19-métabolisme.

Groupes de patients individuels

La pharmacocinétique du métabolite actif du clopidogrel dans ces groupes de patients n'a pas été étudiée.

Personnes âgées

Chez les volontaires âgés (plus de 75 ans), par rapport aux jeunes volontaires, il n'y avait pas de différence dans l'agrégation plaquettaire et le temps de saignement. Ne nécessite pas d'ajustement de la dose chez les personnes âgées.

Les enfants de l'âge

Pas de données disponibles.

Altération de la fonction rénale

Après une utilisation répétée du clopidogrel à la dose de 75 mg / jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 5 à 15 ml / min), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP était plus faible (25%) mais l'allongement du saignement était similaire à celui des volontaires sains qui ont reçu clopidogrel à la dose de 75 mg par jour.

Fonction hépatique altérée

Après 10 jours de prise quotidienne de clopidogrel à la dose quotidienne de 75 mg chez les patients présentant des lésions hépatiques sévères, l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP était similaire à celle des volontaires sains. Le temps de saignement moyen était également comparable dans les deux groupes.

Course

Prévalence des allèles des gènes des isoenzymes CYP2C19, responsable du métabolisme intermédiaire et réduit, est différente dans les représentants de différents groupes raciaux.Il existe très peu de données de la littérature sur leur prévalence dans les représentants de la race mongoloïde, ce qui ne nous permet pas d'estimer les valeurs de génotypage de l'isoenzyme CPJ2C19 pour le développement de complications ischémiques.

Les indications:

Prévention des complications athérothrombotiques (en association avec l'acide acétylsalicylique) chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu:

- sans élévation de segment ST (angine instable ou infarctus du myocarde sans dent Q), y compris les patients qui ont subi une pose de stent pour une intervention coronarienne percutanée;

- avec segment de levage ST (infarctus aigu du myocarde).

Contre-indications

- Hypersensibilité au clopidogrel ou à l'un des excipients du médicament;

insuffisance hépatique sévère;

- Saignement aigu, par exemple, saignement d'un ulcère peptique ou d'une hémorragie intracrânienne;

- intolérance héréditaire rare au galactose, déficit en lactase et malabsorption du glucose-galactose;

- La grossesse et la période d'allaitement (voir rubrique "Grossesse et période d'allaitement maternel");

- Enfants de moins de 18 ans (sécurité et efficacité non établies).

Soigneusement:

- En cas d'insuffisance hépatique modérée pouvant prédisposer au saignement (expérience clinique limitée d'utilisation);

- avec insuffisance rénale (expérience clinique limitée d'utilisation);

- dans les maladies où il existe une prédisposition au développement de saignements (en particulier gastro-intestinaux ou intraoculaires) et chez les patients prenant des médicaments qui peuvent causer des dommages à la membrane muqueuse du tractus gastro-intestinal (tels que l'acide acétylsalicylique [AAS] et anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS], y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2 [COX-2]);

- chez les patients présentant un risque accru de saignement: en raison d'un traumatisme, intervention chirurgicale ou d'autres conditions pathologiques, ainsi que chez les patients recevant un traitement ASA, l'héparine, les inhibiteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa, les AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ");

- chez les patients présentant une faible activité de l'isoenzyme CYP2C19 (voir Fig. "Pharmacocinétique" sous-section "Pharmacogénétique", sections "Mode d'administration et dose", "Instructions spéciales");

- avec des antécédents de réactions allergiques et hématologiques à d'autres thiénopyridines (telles que ticlopidine, prasugrel) (possibilité de réactions allergiques et hématologiques croisées, voir rubrique "Instructions spéciales");

- avec une altération transitoire récente de la circulation cérébrale ou d'un accident ischémique cérébral (en association avec l'AAS, voir rubrique "Instructions spéciales").

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Les études sur les animaux n'ont montré aucun effet indésirable direct ou indirect sur le déroulement de la grossesse, le développement embryonnaire, l'accouchement et le développement postnatal. Comme il n'est pas toujours possible de prédire la réaction chez l'homme d'après les résultats d'études sur des animaux et en l'absence de données provenant d'essais cliniques contrôlés sur l'utilisation du clopidogrel par les femmes enceintes, le clopidogrel n'est pas recommandé pendant la grossesse. prise, son application est urgente.

Période d'allaitement

Dans des études sur des rats, il a été montré que clopidogrel et / ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Est-ce qu'il pénètre clopidogrel dans le lait humain est inconnu. Comme de nombreux médicaments peuvent être excrétés dans le lait maternel et avoir un effet néfaste sur un nourrisson, le médecin traitant, basé sur l'importance de prendre le médicament Plavikc® pour la mère, devrait la recommander ou arrêter de prendre le médicament, ou prendre le médicament, mais abandonner l'allaitement maternel.

Dosage et administration:

Adultes et aînés

Plavikc® devrait être pris par voie orale, indépendamment de l'apport alimentaire.

Ce comprimé, contenant 300 mg de clopidogrel, est destiné à être utilisé comme dose d'attaque chez les patients atteints d'un syndrome coronarien aigu (voir «Indications d'utilisation»).

Syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST (angine instable, infarctus du myocarde sans dent Q)

Le traitement par clopidogrel doit être débuté avec une dose unique de 300 mg, puis poursuivi avec une dose de 75 mg une fois par jour (en association avec l'acide acétylsalicylique à des doses de 75 à 325 mg par jour) .Depuis l'utilisation de doses plus élevées d'acide acétylsalicylique est associée à un risque accru de saignement, la dose recommandée d'acide acétylsalicylique ne doit pas dépasser 100 mg. L'effet favorable maximal est observé au troisième mois de traitement. Le cours du traitement est jusqu'à 1 an.

Syndrome coronarien aigu avec élévation du segment ST (infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST)

Le clopidogrel est administré une fois par jour à raison de 75 mg une fois par jour avec une dose initiale initiale de 300 mg en association avec de l'acide acétylsalicylique et des agents thrombolytiques (ou sans thrombolytique). La thérapie d'association est commencée aussitôt que possible après l'apparition des symptômes et continue pendant au moins quatre semaines. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, le traitement par clopidogrel doit commencer sans prendre sa dose de charge.

En ce qui concerne la dose d'entretien du clopidogrel, 75 mg, Plavic® 75 mg est administré pour son administration.

Patients présentant une diminution génétiquement déterminée de la fonction isoenzymatique CYP2C19

Le faible CPJ2C19 métaboliseur est associé à une diminution de l'effet antiplaquettaire du clopidogrel. Le régime de fortes doses (600 mg - dose de charge, puis 150 mg une fois par jour) chez les métaboliseurs faibles augmente l'effet antiagrégant du clopidogrel (voir "Pharmacocinétique", " Pharmacogénétique "). Cependant, le schéma posologique optimal pour les patients ayant un métabolisme réduit par l'isoenzyme CYP2C19 dans les études cliniques sur les résultats cliniques n'a pas encore été établie (voir "Pharmacokinetics", "Pharmacogenetics").

Effets secondaires:

Données provenant d'essais cliniques

L'innocuité du clopidogrel a été étudiée chez plus de 44 000 patients, dont plus de 12 000 patients traités depuis un an ou plus. En général, la tolérabilité du clopidogrel à la dose de 75 mg / jour dans l'essai CAPRIE correspondait à la tolérabilité de l'acide acétylsalicylique à la dose de 325 mg / jour, indépendamment de l'âge, du sexe et de la race des patients. Les effets indésirables cliniquement significatifs suivants ont été observés dans cinq grands essais cliniques: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE A.

Saignement et hémorragie

Comparaison de la monothérapie avec le clopidogrel et l'ASA

Dans l'essai clinique CAPRIE, l'incidence globale de tous les saignements chez les patients clopidogrel, et chez les patients clopidogrelet chez les patients prenant de l'AAS, était de 9,3%. L'incidence de saignements sévères avec le clopidogrel et l'acide acétylsalicylique était comparable: 1,4% et 1,6%, respectivement.

En général, l'incidence des saignements gastro-intestinaux chez les patients prenant clopidogrel, et chez les patients prenant de l'AAS, étaient de 2,0% et 2,7%, respectivement, y compris l'incidence des saignements gastro-intestinaux nécessitant une hospitalisation de 0,7% et 1,1%, respectivement.

La fréquence globale des saignements d'un autre site avec le clopidogrel par rapport à l'AAS était plus élevée (7,3% contre 6,5%, respectivement).

Cependant, l'incidence de saignements graves avec le clopidogrel et l'AAS était comparable (0,6% ou 0,4%, respectivement).

Le développement le plus fréquemment rapporté des saignements suivants: purpura / ecchymoses, épistaxis. Moins communément rapporté sur le développement des hématomes, hématurie et hémorragie oculaire (principalement conjonctivale).

L'incidence des hémorragies intracrâniennes avec le clopidogrel et l'AAS était comparable (0,4% ou 0,5%, respectivement).

Comparaison de la thérapie de combinaison clopidogrel+ ASA et placebo + ASA

Dans une étude clinique de CURE chez des patients prenant clopidogrel+ ASA, comparé aux patients prenant un placebo + ASA, il y avait une augmentation de l'incidence des saignements majeurs (3,7% contre 2,7%) et de petits saignements (5,1% contre 2,4%). Fondamentalement, les sources de saignement important étaient le tractus gastro-intestinal et les sites de ponction artérielle.

La fréquence des saignements potentiellement mortels chez les patients qui ont pris clopidogrel+ ASA par rapport aux patients prenant un placebo + ASA ne diffèrent pas significativement (2,2% et 1,8%, respectivement), la fréquence des saignements mortels était la même (0,2% pour les deux thérapies).

L'incidence de saignements abondants non mortels était significativement plus élevée chez les patients clopidogrel+ ASA, comparé aux patients prenant un placebo + ASA (1,6% et 1%, respectivement), mais l'incidence de l'hémorragie intracrânienne était similaire (0,1% pour les deux thérapies).

La fréquence des saignements majeurs dans le groupe clopidogrel+ ASA dépendait de la dose d'AAS (<100 mg: 2,6%, 100-200 mg: 3,5%,> 200 mg: 4,9%), ainsi que de l'incidence des saignements majeurs dans le placebo +l'acide acétylsalicylique (<100 mg: 2,0%, 100-200 mg: 2,3%,> 200 mg: 4,0%).

Les patients qui ont arrêté le traitement antiplaquettaire plus de 5 jours avant le pontage aorto-coronarien n'ont pas présenté d'incidence plus élevée de saignement majeur dans les 7 jours suivant l'intervention (4,4% dans le groupe clopidogrel+ ASA et 5,3% dans le groupe placebo + ASA).

Les patients qui ont poursuivi un traitement antiplaquettaire au cours des cinq derniers jours avant un pontage aortocoronarien, l'incidence de ces événements après l'intervention était de 9,6% (clopidogrel + ASA) et 6,3% (placebo + ASA).

Dans l'essai clinique CLARITY, la fréquence des saignements majeurs (définis comme une hémorragie intracrânienne ou une hémorragie hémorragique avec> 5 g / dL) dans les deux groupes (clopidogrel + ASA et placebo + AAS) était comparable dans les deux groupes de traitement (1,3% contre 1,1% dans le groupe clopidogrel+ ASA et groupe placebo + ASA, respectivement).

Il était le même dans les sous-groupes de patients divisés par les caractéristiques de base et par les types de thérapie fibrinolytique ou de thérapie héparinique.

L'incidence des saignements mortels (0,8% contre 0,6%) et l'hémorragie intracrânienne (0,5% vs 0,7%) dans le traitement clopidogrel + ASA et placebo + ASA, respectivement, était faible et comparable dans les deux groupes de traitement.

Dans l'essai clinique COMMIT, l'incidence globale de saignements non cérébraux ou de saignements cérébraux était faible et identique dans les deux groupes de traitement (0,6% dans le groupe clopidogrel+ ASA et 0,5% dans le groupe placebo + ASA).

Dans l'étude clinique ACTIVE-A, l'incidence des saignements majeurs dans le groupe clopidogrel+ ASA était plus élevé que dans le groupe placebo + ASA (6,7% contre 4,3%, respectivement). Les saignements abondants étaient principalement extracrâniens dans les deux groupes (5,3% contre 3,5%), principalement des saignements gastro-intestinaux (3,5% contre 1,8%). Dans un groupe clopidogrel+ ASA des hémorragies intracrâniennes était plus grande en comparaison avec le groupe placebo + ASK (1,4% contre 0,8%, respectivement). Il n'y avait pas de différences statistiquement significatives entre ces groupes de traitement dans la fréquence des saignements mortels (1,1% contre 0,7%) et des AVC hémorragiques (0,8% contre 0,6%).

Troubles sanguins

Dans l'étude CAPRIE, neutropénie sévère (<0,45 x 10⁹/ l) a été observée chez 4 patients (0,04%) ayant reçu clopidogrelet chez 2 patients (0,02%) ayant reçu de l'AAS.

Dans deux des 9599 patients qui ont pris clopidogrel, il y avait une absence totale de neutrophiles dans le sang périphérique, ce qui n'a été observé chez aucun des 9586 patients prenant de l'AAS. Malgré le fait que le risque de développer une action myélotoxique lors de la prise de clopidogrel est assez faible, si le patient prend clopidogrel, il y a une fièvre ou d'autres signes d'infection, le patient doit être examiné pour la neutropénie possible.

Dans le traitement du clopidogrel dans un cas, un développement d'anémie aplasique a été observé.

L'incidence de la thrombocytopénie sévère (<80x10⁹/ l) était de 0,2% chez les patients clopidogrel et 0,1% chez les patients sous AAS, très rares cas de diminution du nombre de plaquettes ≤ 30X10⁹/ l.

Dans les études CURE et CLARITY, un nombre comparable de patients présentant une thrombocytopénie ou une neutropénie dans les deux groupes de traitement ont été observés.

D'autres effets indésirables cliniquement significatifs observés avec les essais cliniques de CAPRIE, CURE, CLARITY COMMIT et ACTIVE-A

L'incidence des effets indésirables observés lors des essais cliniques ci-dessus est présentée conformément à la classification de l'OMS: très souvent ≥dix %; souvent ≥ 1% et <10%; rarement ≥ 0,1% et <1%; rarement ≥ 0,01% et <0,1%; très rarement <0,01%; fréquence inconnue - il n'est pas possible de déterminer l'incidence des effets secondaires à partir des données disponibles.

Les perturbations du système nerveux

Rarement: mal de tête, vertiges, paresthésie.

Rarement: vertige.

Troubles du tractus gastro-intestinal

Souvent: dyspepsie, abdominale douleur, diarrhée.

Rarement: nausée, gastrite, ballonnements, constipation, vomissements, ulcère estomac, ulcère duodénal.

Perturbations de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquents: éruption cutanée, démangeaisons.

Violations du système sanguin et lymphatique

Rarement: augmenter temps saignement, déclin nombre de plaquettes dans périphérique du sang; leucopénie, diminution nombre de neutrophiles en périphérie sang, éosinophilie.

Expérience post-commercialisation avec le médicament

Violations du système sanguin et lymphatique

Fréquence inconnue: cas saignement grave, principalement sous-cutanée, musculo-squelettique, oculaire hémorragies (conjonctivale, en tissu et rétine de l'œil), saignant de respiratoire façons (hémoptysie, pulmonaire saignement), nasale saignement, hématurie et saignement de plaies postopératoires; cas de saignement avec un résultat létal (en particulier hémorragies intracrâniennes, saignement gastro-intestinal et hémorragie rétropéritonéale), agranulocytose, granulocytopénie, anémie aplasique / pancytopénie, thrombose purpura thrombocytopénique (TTP), hémophilie acquise A.

Troubles du système immunitaire

Fréquence inconnue: réactions anaphylactoïdes, maladie sérique; allergie croisée avec d'autres thiénopyridines ticlopidine, prasugrel) (voir la section "Instructions spéciales").

Troubles de la psyché

Fréquence inconnue: confusion, hallucinations.

Les perturbations du système nerveux

La fréquence est inconnue: une violation de la perception du goût.

Troubles vasculaires

La fréquence est inconnue: vascularite, abaissant la pression artérielle.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux

Fréquence inconnue: bronchospasme, pneumonie interstitielle, éosinophile pneumonie.

Troubles du tractus gastro-intestinal

La fréquence est inconnue: colite (y compris la colite ulcéreuse ou la colite lymphocytaire), pancréatite, stomatite.

Perturbations du foie et des voies biliaires

Fréquence inconnue: hépatite (non infectieux), aigu insuffisance hépatique.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés

La fréquence est inconnue: éruption maculopapulaire ou érythémateuse, urticaire, démangeaisons, angioedème, dermatite bulleuse (érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique), induite par la drogue hypersensibilité, éruption cutanée avec éosinophilie et manifestations systémiques (syndrome DRESS), eczéma, lichen plat.

Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs

La fréquence est inconnue: arthralgie (douleurs articulaires), arthrite, myalgie.

Troubles des reins et des voies urinaires

Fréquence inconnue: glomérulopathie (y compris la glomérulonéphrite).

Troubles généraux et troubles au site d'administration

Fréquence inconnue: fièvre.

Données de laboratoire et instrumentales

La fréquence est inconnue: une déviation de la norme des indicateurs de laboratoire de l'état fonctionnel du foie, une augmentation de la concentration de la créatinine dans le sang.

Surdosage:

Symptômes

Une surdose de clopidogrel peut entraîner une augmentation du temps de saignement avec des complications subséquentes sous forme de saignement.

Traitement

En cas de saignement, un traitement approprié est requis. L'antidote du clopidogrel n'est pas établi. Si une récupération rapide du temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion de plaquettes est recommandée.

Interaction:

Warfarine: Bien que l'administration de 75 mg / jour de clopidogrel n'ait pas altéré la pharmacocinétique de la warfarine (substrat de l'isoenzyme CYP2C9) ou de l'INR (rapport international normalisé) chez les patients recevant un traitement prolongé par la warfarine, l'administration simultanée de clopidogrel augmente le risque de saignement. son effet supplémentaire indépendant sur la coagulation du sang. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de la prise de warfarine et de clopidogrel.

Bloqueurs IIrécepteurs b / IIIa: utilisation de bloqueurs IILes récepteurs b / IIIa associés au clopidogrel doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant un risque accru de saignement (avec traumatisme et interventions chirurgicales ou d'autres pathologies). Section "Instructions spéciales").

COMME UN: L'AAS ne modifie pas l'effet du clopidogrel, un inhibiteur de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, mais clopidogrel potentialise l'effet de l'AAS sur l'agrégation des plaquettes induite par le collagène. Néanmoins, l'administration simultanée de clopidogrel d'AAS 500 mg deux fois par jour pendant 1 jour n'a pas entraîné une augmentation significative du temps de saignement causée par l'utilisation du clopidogrel. Entre le clopidogrel et l'AAS, une interaction pharmacodynamique est possible, ce qui entraîne un risque accru de saignement. Par conséquent, avec leur utilisation simultanée, des précautions doivent être prises, bien que dans les essais cliniques, les patients ont reçu un traitement combiné avec le clopidogrel et l'AAS pendant une durée maximale d'un an.

Héparine selon une étude clinique menée avec la participation d'individus en bonne santé, la prise de clopidogrel n'a pas nécessité de modification de la dose d'héparine et n'a pas modifié son effet anticoagulant. L'utilisation simultanée de l'héparine n'a pas modifié l'effet antiplaquettaire du clopidogrel. Entre la préparation de Plavikc® et l'héparine, l'interaction pharmacodynamique est possible, ce qui peut augmenter le risque de saignement, par conséquent l'utilisation simultanée de clopidogrel et d'héparine nécessite la prudence.

Thrombolytiques: l'innocuité de l'utilisation combinée de clopidogrel, d'agents thrombolytiques spécifiques de la fibrine ou de la fibrine et de l'héparine a été étudiée chez des patients présentant un infarctus aigu du myocarde. La fréquence des saignements cliniquement significatifs était similaire à celle observée lors de l'utilisation conjointe d'agents thrombolytiques et d'héparine avec l'acide acétylsalicylique.

AINS: Dans une étude clinique menée avec la participation de volontaires sains, l'utilisation combinée de clopidogrel et de naproxène a augmenté la perte de sang latente dans le tractus gastro-intestinal. Cependant, en raison du manque de recherche sur l'interaction du clopidogrel avec d'autres AINS, on ne sait pas actuellement s'il existe un risque accru de saignement gastro-intestinal lors de la prise de clopidogrel avec d'autres AINS. Par conséquent, l'utilisation des AINS, y compris les inhibiteurs de la COX-2 en association avec le clopidogrel, doit être effectuée avec précaution (voir rubrique «Instructions spéciales»).

ISRS: puisque les ISRS perturbent l'activation des plaquettes et augmentent le risque de saignement, l'utilisation simultanée d'ISRS avec le clopidogrel doit être effectuée avec précaution.

Autres interactions médicamenteuses

Avec des inhibiteurs puissants et modérés de l'isoenzyme CYP2C9

Comme clopidogrel métabolisé à la formation de son métabolite actif en partie au moyen de l'isoenzyme CYP2C19, l'utilisation de médicaments inhibant cette isoenzyme peut entraîner une diminution de la formation d'un métabolite actif du clopidogrel. La signification clinique de cette interaction n'est pas établie.

Par mesure de précaution, l'utilisation simultanée de clopidogrel et d'inhibiteurs puissants ou modérés de l'isoenzyme CYP2C9 doit être évitée. Les inhibiteurs puissants et modérés de l'isoenzyme CYP2C9 sont oméprazole, Esoméprazole, fluvoxamine, fluoxétine, moclobémide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacine, cimétidine, carbamazépine, oxcarbazépine, chloramphénicol

L'utilisation simultanée d'inhibiteurs de la pompe à protons avec des inhibiteurs puissants ou modérés de l'isoenzyme CYP2C19 (par exemple oméprazole, ésoméprazole) doit être évitée avec le clopidogrel (voir "Pharmacocinétique, sous-section Pharmacogénétique", section "Indications spécifiques"). Si les inhibiteurs de la pompe à protons doivent être pris en même temps que le clopidogrel, utiliser un inhibiteur de la pompe à protons présentant le moins d'inhibition de l'isoenzyme CYP2C19, tel que: pantoprazole ou lansoprazole.

Un certain nombre d'études cliniques sur le clopidogrel et d'autres médicaments concomitants ont été menées pour étudier les interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques possibles qui ont montré que:

- lorsque le clopidogrel est associé à l'aténolol, à la nifédipine ou aux deux médicaments pris de manière concomitante, cliniquement aucune interaction pharmacodynamique n'a été observée;

- l'utilisation simultanée de phénobarbital, de cimétidine et d'œstrogènes n'a pas eu d'effet significatif sur la pharmacodynamie du clopidogrel;

- les indices pharmacocinétiques de la digoxine et de la théophylline n'ont pas changé lorsqu'ils ont été utilisés avec le clopidogrel;

- les antiacides n'ont pas réduit l'absorption du clopidogrel;

- phénytoïne et le tolbutamide, ainsi que les AINS qui sont métabolisés par l'isoenzyme CYP2C9 de la famille du cytochrome P450;

- les inhibiteurs de l'ECA, les diurétiques, les bêta-adrénobloquants, les inhibiteurs calciques «lents», les hypolipidémiants, les vasodilatateurs coronariens, les agents hypoglycémiants (y compris l'insuline), les médicaments antiépileptiques, l'hormonothérapie substitutive et les inhibiteurs des récepteurs GPIIb / IIIa: les études cliniques n'ont pas révélé d'interactions indésirables cliniquement significatives.

Instructions spéciales:

Dans le traitement du clopidogrel, en particulier pendant les premières semaines de traitement et / ou après des procédures cardiaques invasives / intervention chirurgicale, il est nécessaire de surveiller attentivement les patients pour l'exclusion des signes de saignement, y compris ceux cachés.

En relation avec le risque hémorragique et les effets indésirables du sang (voir rubrique "Effet secondaire"), si des symptômes cliniques apparaissent pendant le traitement, suspects de saignement, il est urgent de faire un test sanguin clinique général, de déterminer le TCA, le nombre des plaquettes, les signes de l'activité fonctionnelle des globulins et conduisent d'autres études nécessaires.

Le clopidogrel, ainsi que d'autres antiagrégants plaquettaires, doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant un risque accru de saignement associé à un traumatisme, une intervention chirurgicale ou d'autres pathologies, ainsi que chez les patients prenant de l'acide acétylsalicylique, anti-inflammatoires non stéroïdiens , y compris les inhibiteurs de la COX-2, l'héparine ou les inhibiteurs de la glycoprotéine IIb/IIIune.

L'utilisation concomitante de clopidogrel et de warfarine peut augmenter le risque de saignement (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»). Il convient donc de faire preuve de prudence lors de l'utilisation conjointe du clopidogrel et de la warfarine.

Si le patient doit subir une intervention chirurgicale et que l'effet antiplaquettaire n'est pas nécessaire, l'utilisation du clopidogrel doit être interrompue pendant 5 à 7 jours avant l'opération.

Le clopidogrel prolonge le temps de saignement et doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des maladies prédisposant au développement de saignements (en particulier, gastro-intestinaux et intraoculaires). Les médicaments qui peuvent causer des dommages à la muqueuse gastro-intestinale (tels que l'AAS, les AINS) chez les patients prenant clopidogrel, devrait être utilisé avec prudence.

Les patients doivent être avertis que la prise de clopidogrel (seul ou en association avec l'acide acétylsalicylique) peut prendre plus de temps pour arrêter le saignement et que s'ils ont un saignement inhabituel (pour la localisation ou la durée), ils doivent en informer leur médecin. Avant toute opération future et avant de commencer un nouveau médicament, les patients doivent informer le médecin (y compris le dentiste) de la prise de clopidogrel.

Très rarement, après l'utilisation du clopidogrel (parfois même un court), il existe des cas de purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT), caractérisé par une thrombocytopénie et une anémie hémolytique microangiopathique, accompagnée de troubles neurologiques, d'insuffisance rénale et de fièvre. La PTT est une affection potentiellement mortelle nécessitant un traitement immédiat, y compris la plasmaphérèse.

Il a été démontré que chez les patients présentant une atteinte cérébrale transitoire récente ou un AVC présentant un risque élevé de développer des complications ischémiques récidivantes, l'association d'AAS et de clopidogrel augmente le risque de développer un saignement important. Par conséquent, une telle association doit être effectuée avec précaution. dans le cas de preuves cliniques des avantages de son utilisation.

Les cas de développement de l'hémophilie acquise avec l'utilisation du clopidogrel ont été rapportés. En cas d'augmentation isolée confirmée du temps de céphaline activé (TCA), accompagnée ou non d'hémorragie, il faut envisager la possibilité de développer une hémophilie acquise. Les patients ayant un diagnostic confirmé d'hémophilie acquise doivent être surveillés et traités par des spécialistes de cette maladie et cesser de prendre du clopidogrel.

Chez les patients présentant une faible activité de l'isoenzyme CYP2C19, lorsque le clopidogrel est utilisé, aux doses recommandées, il se forme un métabolite de clopidogrel moins actif et son effet antiplaquettaire est moins prononcé et, par conséquent, en prenant les doses habituellement recommandées de clopidogrel dans le syndrome coronarien aigu ou intervention coronarienne percutanée, complications vasculaires que chez les patients ayant une activité normale de l'isoenzyme CYP2C19. Il existe des tests pour déterminer le génotype du CYP2C19. Ces tests peuvent être utilisés pour aider au choix d'une stratégie thérapeutique. La question de l'utilisation de doses plus élevées de clopidogrel chez les patients ayant une faible activité du CYP2C19 est envisagée (voir rubrique «Pharmacocinétique» dans la sous-section «Pharmacogénétique», rubrique «Attention», «Mode d'administration et dose»).

Les patients doivent recueillir l'anamnèse pour toute réaction allergique et / ou hématologique antérieure à d'autres thiénopyridines ticlopidine, prasugrel), car il a été rapporté la présence de réactions allergiques et / ou hématologiques entre les thiénopyridines (voir rubrique "Effet secondaire"). Les tienopyridines peuvent provoquer des réactions allergiques légères à sévères (comme une éruption cutanée, un œdème de Quincke) ou des réactions hématologiques (comme une thrombocytopénie et une neutropénie). Les patients qui ont déjà présenté des réactions allergiques et / ou hématologiques à l'un des médicaments du groupe thiénopyridine peuvent présenter un risque accru de développer des réactions similaires à celles d'un autre médicament du groupe thiénopyridine. Il est recommandé de surveiller les réactions allergiques croisées et / ou hématologiques.

Pendant le traitement, il est nécessaire de surveiller l'état fonctionnel du foie.Avec des lésions hépatiques graves doivent être rappelés sur le risque de diathèse hémorragique. La prise de clopidogrel n'est pas recommandée pour un AVC aigu de moins de 7 jours (car il n'existe aucune donnée sur son utilisation dans cette pathologie).

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:Le médicament Plavikc® n'affecte pas de manière significative les capacités nécessaires pour conduire une voiture ou pour s'engager dans d'autres activités potentiellement dangereuses.

Forme de libération / dosage:

Comprimés pelliculés, 300 mg.

Emballage:

10 comprimés dans un blister de feuille d'aluminium / feuille d'aluminium.

Pour 1 ou 3 blisters avec instructions d'utilisation dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:

Conserver à une température ne dépassant pas 30 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années

Ne pas utiliser après la date d'expiration imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LSR-009024/10

Date d'enregistrement:31.08.2010

Le propriétaire du certificat d'inscription:Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb EsenSiSanofi Pharma Bristol-Myers Squibb EsenSi France

Fabricant: & nbsp

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE France

Représentation: & nbspGroupe Sanofi AventisGroupe Sanofi Aventis

Date de mise à jour de l'information: & nbsp07.08.2015

Instructions illustrées

Instructions

Plavix® (Plavix®)