Clopidogrel-LEXVM - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

coeur: substance active: sulfate d'hydrogène de clopidogrel 97,88 mg (équivalent à 75,0 mg de clopidogrel); Excipients: betadex 10,0 mg, croscarmellose sodique 4,0 mg, cellulose microcristalline 104,12 mg, amidon de maïs 18,0 mg, talc 10,0 mg, stéarate de magnésium 3,0 mg;

coquille: hypromellose 5,50 mg, dioxyde de titane 1,0 mg, propylène glycol 1,50 mg, oxyde de fer oxyde rouge 0,08 mg.

La description:

Comprimés en forme de cœur recouverts d'un film, rose, lisse des deux côtés.

La couleur de la couche interne sur la coupe est blanche ou presque blanche.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent anti-agglomérant

ATX: & nbsp

B.01.A. C.04 Clopidogrel

Pharmacodynamique:

Agent anti-agglomérant. Réduit sélectivement la liaison de l'adénosine diphosphate (ADP) aux récepteurs plaquettaires et l'activation des récepteurs de la glycoprotéine IIb / IIIa sous l'action de l'ADP, violant le soi-disant. agrégation des plaquettes.

Réduit l'agrégation plaquettaire provoquée par d'autres agonistes, empêchant leur activation par l'ADP libéré, n'affecte pas l'activité de la phosphodiestérase (PDE). Se lie de manière irréversible aux récepteurs de l'ADP plaquettaire qui restent imperméables à la stimulation de l'ADP tout au long du cycle de vie (environ 7 jours).

L'inhibition de l'agrégation plaquettaire est observée 2 heures après l'admission (40% d'inhibition) de la dose initiale de 400 mg. Avec l'administration à long terme de doses thérapeutiques de clopidogrel (75 mg / jour), une inhibition marquée de l'agrégation plaquettaire est notée dès le premier jour de traitement. L'effet maximal (suppression de 60% de l'agrégation) se développe après 4-7 jours d'admission constante dans une dose de 50-100 mg / jour. L'effet anti-agrégant persiste tout au long de la durée de vie des plaquettes (7-10 jours). Après la fin du traitement, l'effet du clopidogrel sur l'agrégation et le temps de saignement diminue généralement dans les 5 jours.

Pharmacocinétique

Succion. Absorption et la biodisponibilité du médicament est élevée. Après une dose orale répétée de 75 mg / jour clopidogrel rapidement absorbé.

La concentration du composé principal dans le plasma est faible, après 2 heures après l'administration, il n'atteint pas la limite de mesure (0,025 μg / l). Clopidogrel et son principal métabolite circulant se lie de manière réversible aux protéines plasmatiques (98% et 94%, respectivement).

Métabolisme. Clopidogrel est rapidement métabolisé dans le foie. Son principal métabolite est inactif et représente environ 85% du composé circulant dans le plasma. La concentration maximale (C_mOh) du métabolite donné dans le plasma (environ 3 mg / l après application de doses orales répétées de 75 mg) est observée une heure après l'administration. La cinétique du métabolite principal a montré une dépendance linéaire (augmentation de la concentration plasmatique en fonction de la dose) dans la gamme de dose de 50 à 150 mg de clopidogrel. La concentration du principal métabolite dans le plasma après 75 mg / jour est plus faible. patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 5-15 ml / min) par rapport aux patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 ml / min) et les personnes en bonne santé.

Le clopidogrel est un précurseur de la substance active. Son métabolite actif est formé par l'oxydation du clopidogrel et l'hydrolyse subséquente. Le stade oxydatif est régulé principalement par les isoenzymes du cytochrome P450: 2B6 et 3A4. Le métabolite actif se lie rapidement et de manière irréversible aux récepteurs plaquettaires et supprime l'agrégation plaquettaire. Ce métabolite n'est pas détecté dans le plasma.

Excrétion. Environ 50% du médicament est excrété par les reins avec de l'urine et environ 46% avec les fèces dans les 120 heures suivant l'administration. La demi-vie (T_1/2) du principal métabolite 8 h après une prise unique et répétée. La concentration des métabolites rénaux est de 50%.

Pharmacogénétique

Plusieurs enzymes polymorphes du système P450 sont impliquées dans l'activation du clopidogrel.

L'isoenzyme CYP2C19 est impliquée dans la formation à la fois d'un métabolite actif et d'un métabolite intermédiaire, le 2-oxoclopidogrel. Pharmacocinétique et effets antiplaquettaires du métabolite actif du clopidogrel, étudié par agrégation plaquettaire ex vivo, diffèrent en fonction du génotype de l'isoenzyme CYP2C19. L'allèle du gène CYP2C19 * 1 est responsable du métabolisme normalement fonctionnel, alors que les allèles de l'isoenzyme CYP2C19 * 2 et de l'isoenzyme CYP2C19 * 3 sont responsables de la réduction du métabolisme. Ces allèles sont responsables d'une diminution du métabolisme chez environ 85% des représentants de la race caucasoïde et 99% chez les représentants de la race mongoloïde. D'autres allèles associés à un métabolisme réduit sont représentés par les isoenzymes CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 et * 8, mais ils sont rarement retrouvés dans la population générale.

Les données publiées sur la fréquence d'apparition du phénotype et du génotype de l'isoenzyme CYP2C19 sont présentées dans le tableau.

La fréquence d'occurrence du phénotype et du génotype de l'isoenzyme CYP2C19 La fréquence%
	Europeoids (n=1356)	Negroids (n=966)	Mongoloïdes (n=573)
Intensif métabolisme des isoenzymes CYP2C 191/1	74	66	38
Métabolisme intermédiaire des isoenzymes CYP2C19l/2 ou * 1 / * 3	26	29	50
Métabolisme réduit de l'isoenzyme CYP2C192/2 ou * 2 / * 3 ou * 3 / * 3	2	4	14

Effet du génotype de l'isoenzyme CYP2C19 sur la pharmacocinétique du métabolite actif du clopidogrel a été étudié chez 227 personnes dans 7 études publiées. Chez les individus ayant un métabolisme réduit des isoenzymes CYP2C19, une diminution de la concentration maximale (C_mOh) et l'aire sous la courbe "concentration-temps" (AUC) du métabolite actif de 30 à 50% après avoir pris une dose d'attaque de 300 mg ou 600 mg et une dose d'entretien subséquente de 75 mg. La diminution de l'activité du métabolite clopidogrel peut entraîner une diminution de l'inhibition plaquettaire ou une augmentation de la réactivité. Une réponse antiplaquettaire affaiblie au clopidogrel a été décrite chez des sujets présentant un métabolisme intermédiaire et diminué dans 21 études sur 4520 sujets. La différence relative dans la réponse antiplaquettaire entre les groupes avec différents génotypes différait dans les études en raison de l'utilisation de différentes méthodes d'évaluation de la réponse, mais était plus de 30%.

La relation entre le génotype de l'isoenzyme CYP2C19 et le résultat du traitement par le clopidogrel a été évalué dans deux essais cliniques post-universitaires (étude CLARTÉ-TIMI 28 (n= 465) et TRITON-TIMI 38 (n= 1477) et 5 études de cohorte (n= 6489). À CLARTÉ-TIMI 28 et dans l'une des études de cohorte (Trenk, n= 765), l'incidence des événements cardiovasculaires ne différait pas significativement selon le génotype. À TRITON-TIMI 38 et trois études de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti, n= 3516) les patients ayant un métabolisme intermédiaire et diminué avaient une plus grande incidence d'événements cardiovasculaires (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, décès) ou de thrombose d'endoprothèse par rapport aux patients ayant un bon métabolisme. Dans la cinquième étude de cohorte (Simon, n= 2208), une augmentation de l'incidence des événements cardiovasculaires n'a été observée que chez les patients présentant un métabolisme réduit.

Le test pharmacogénétique permet de déterminer le génotype avec la variabilité de l'activité de l'isoenzyme CYP2C19.

Des variantes génétiques d'autres enzymes du système P450 ayant des effets sur la capacité de formation de métabolites actifs du clopidogrel sont également possibles.

Les indications:

Prévention des complications thrombotiques chez les patients présentant un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ischémique ou une occlusion artérielle périphérique.

En combinaison avec l'acide acétylsalicylique (AAS) pour la prévention des complications thrombotiques dans le syndrome coronarien aigu avec élévation du segment ST si possible, une thérapie thrombolytique; sans élévation de segment ST (angine instable, infarctus du myocarde sans dent Q), incl. chez les patients subissant un stenting.

Contre-indications

Hypersensibilité, insuffisance hépatique sévère, saignement aigu (y compris saignement de l'ulcère peptique ou hémorragie intracrânienne), grossesse et période d'allaitement, enfants de moins de 18 ans.

Soigneusement:

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, avec insuffisance rénale chronique (ERC), dans des conditions pathologiques augmentant le risque de saignement (y compris traumatisme, chirurgie), avec tendance à saigner, en prenant de l'AAS, de la warfarine, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (y compris les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase-2), les inhibiteurs de l'héparine et de la glycoprotéine IIb/IIIa, avec une diminution héréditaire de la fonction isoenzyme CYP2C19.

Grossesse et allaitement:

L'utilisation de clopidogrel est contre-indiquée pendant la grossesse.

Pendant la durée du traitement, l'allaitement doit être interrompu.

Dosage et administration:

À l'intérieur, indépendamment de l'apport alimentaire.

Pour la prévention des complications thrombotiques chez les patients présentant un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ischémique ou une occlusion artérielle périphérique - 75 mg une fois par jour.

Chez les patients ayant un infarctus du myocarde, le traitement peut commencer dès les premiers jours du 35ème jour de l'infarctus du myocarde et chez les patients avec AVC ischémique - dans la période de 7 jours à 6 mois après un AVC ischémique.

Pour la prophylaxie des complications thrombotiques dans le syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST (angine instable, infarctus du myocarde sans dent Q) - commencer avec une dose unique de 300 mg, puis prendre 75 mg / jour (en association avec l'AAS à des doses de 75 à 325 mg / jour, la dose recommandée est de 100 mg / jour). L'effet favorable maximal se produit après 3 mois. Le cours du traitement est jusqu'à 1 an.

Pour la prévention des complications thrombotiques dans le syndrome coronarien aigu avec élévation du segment ST (infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST) - 75 mg / jour avec la dose unique initiale en association avec l'AAS et la thrombolyse (ou sans thrombolytique).

La thérapie combinée commence le plus tôt possible après l'apparition des symptômes et dure au moins 4 semaines.

Chez les patients âgés de plus de 75 ans, le traitement par clopidogrel doit commencer sans prendre sa dose de charge.

Chez les patients présentant une diminution génétiquement déterminée de la fonction isoenzyme CYP2C19 peut-être réduire l'effet du clopidogrel. Le schéma posologique optimal chez ces patients n'est pas établi.

Les patients d'âge avancé. En l'absence de violations des reins doit suivre le régime posologique habituel. L'expérience de l'utilisation chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC), et / ou un degré modéré d'insuffisance hépatique est limitée.

Effets secondaires:

Le clopidogrel est généralement bien toléré. Les effets indésirables nécessitent rarement l'arrêt du traitement par le clopidogrel.

De la part des organes de l'hématopoïèse: rarement - thrombocytopénie, leucopénie, éosinophilie; rarement - neutropénie, incl. exprimé; très rarement - purpura thrombocytopénique thrombotique, anémie, incl. aplasique, pancytopénie, agranulocytose, thrombocytopénie sévère, granulocytopénie.

Réactions allergiques très rarement - réactions anaphylactiques, maladie sérique.

Du système nerveux: rarement - maux de tête, vertiges, paresthésie, hémorragie intracrânienne, incl. avec un résultat mortel; très rarement - la confusion, les hallucinations, le désordre du goût.

Depuis les organes des sens: rarement - l'hémorragie dans la conjonctive, les yeux, la rétine; rarement - vertige.

Du côté du système cardio-vasculaire: souvent - hématome; très rarement - saignement abondant, saignement de la plaie opératoire, vascularite, abaissement de la pression artérielle.

Du système respiratoire: très souvent - saignements de nez; très rarement - bronchospasme, pneumonie interstitielle, hémorragie pulmonaire, hémoptysie.

Du système digestif: souvent - diarrhée, douleurs abdominales, indigestion, saignement du tractus gastro-intestinal (GIT); rarement - l'ulcère de l'estomac et l'ulcère duodénal, la gastrite, le vomissement, la nausée, la constipation, la flatulence; rarement - saignement rétropéritonéal; très rarement - pancréatite, colite, incl. ulcératif ou lymphocytaire, stomatite, insuffisance hépatique aiguë, hépatite, une violation des tests fonctionnels du foie, saignement du tractus gastro-intestinal avec un résultat létal.

De la peau: souvent - hémorragie sous-cutanée; rarement - éruption cutanée, démangeaisons, purpura; très rarement - angioedème, urticaire, éruption érythémateuse, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, eczéma, lichen plan.

Du côté du système musculo-squelettique: très rarement - hémarthrose, arthrite, arthralgie, myalgie.

Du système génito-urinaire: rarement - hématurie; très rarement - glomérulonéphrite, hypercreatininaemia.

Les réactions locales: souvent - saignant au site d'injection.

Indicateurs de laboratoire: peu fréquent - prolongation du temps de saignement.

Autre: très rarement - une fièvre.

Si l'un des effets secondaires énumérés dans le manuel est aggravé, ou si vous remarquez d'autres effets indésirables non mentionnés dans les instructions, vous devez en informer le médecin.

Surdosage:

Symptômes: temps de saignement prolongé, complications hémorragiques.

Mesures pour aider avec le surdosage: arrêter le saignement, transfusion de masse plaquettaire.

Interaction:

L'utilisation conjointe de clopidogrel avec warfarine peut augmenter l'intensité du saignement, donc cette combinaison n'est pas recommandée.

L'acide acétylsalicylique ne modifie pas l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP causée par le clopidogrel. Clopidogrel renforce l'action l'acide acétylsalicylique sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène, donc lors de l'utilisation de ces médicaments ensemble, des précautions doivent être prises.

Bloqueurs IIb/IIIa-receptors: rendez-vous des bloqueurs IIb/IIILes récepteurs a associés au clopidogrel doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant un risque accru de saignement (avec traumatisme et interventions chirurgicales ou autres pathologies).

Application simultanée héparine ne modifie pas l'effet inhibiteur du clopidogrel sur l'agrégation plaquettaire. Clopidogrel à l'admission conjointe ne change pas le besoin de l'héparine et l'action de l'héparine sur la coagulation du sang. Cependant, l'utilisation simultanée de ces médicaments nécessite une certaine prudence.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS): dans une étude clinique, L'utilisation combinée de clopidogrel et de naproxène a augmenté la perte de sang latente dans le tractus gastro-intestinal. Cependant, en raison du manque de recherche sur l'interaction du clopidogrel avec d'autres AINS, on ne sait pas actuellement s'il existe un risque accru de saignement gastro-intestinal lors de la prise de clopidogrel avec d'autres AINS. Par conséquent, la prise d'AINS, y compris les inhibiteurs de la COX-2 en association avec le clopidogrel, doit être effectuée avec prudence.

Utilisation combinée avec d'autres médicaments: aucune interaction clinique significative n'a été détectée lors de l'administration simultanée de clopidogrel et de aténolol, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), les hypolipidémiants, nifédipine, digoxine, phénobarbital, cimétidine, les oestrogènes, Théophylline, phénytoïne, le tolbutamide. Clopidogrel inhibe l'activité enzymatique CYP2C9 systèmes de cytochrome P450 avec une utilisation simultanée avec des médicaments qui sont métabolisés avec la participation de cette enzyme (phénytoïne, tolbutamine), il est donc possible de les augmenter dans le plasma sanguin.

Comme clopidogrel métabolisé à la formation de son métabolite actif partiellement au moyen du système CYP2C19, l'utilisation de médicaments inhibant ce système peut entraîner une diminution du taux du métabolite actif du clopidogrel et une diminution de son efficacité clinique. Réception simultanée médicaments inhibant le système CYP2C19 (par exemple, oméprazole), Non recommandé.

Antiacides n'affecte pas l'absorption du clopidogrel.

L'accueil simultané de clopidogrel avec Nourriture et boisson, manger n'a aucun effet. Clopidogrel peut être pris indépendamment de l'apport alimentaire.

Instructions spéciales:

Dans le cas d'interventions chirurgicales, si l'effet antiagrégant est indésirable, le traitement doit être interrompu 7 jours avant l'opération.

Les patients doivent être avertis que parce que l'arrêt du saignement qui se produit lorsque le médicament est utilisé nécessite plus de temps, ils doivent informer le médecin de chaque cas de saignement inhabituel. Les patients doivent également informer le médecin de la prise du médicament s'ils subissent une intervention chirurgicale (y compris une chirurgie dentaire) ou si le médecin prescrit un nouveau médicament au patient.

Pendant la période de traitement, il est nécessaire de surveiller les paramètres du système hémostatique (temps de thromboplastine partielle active (TCA), le nombre de plaquettes, les tests de l'activité fonctionnelle des plaquettes); examiner régulièrement l'activité fonctionnelle du foie.

En cas de violations graves de la fonction hépatique, il faut se souvenir du risque de diathèse hémorragique.

Il n'est pas recommandé de prescrire aux patients avec AVC ischémique moins de 7 jours.

LF contenant de l'huile de ricin hydrogénée peut causer de la dyspepsie et de la diarrhée.

Très rarement, lors de la prise de clopidogrel, thrombose purpura thrombocytopénique développé, parfois après une utilisation à court terme.La maladie est caractérisée par une thrombocytopénie et une anémie hémolytique microangiopathique, associée à des troubles neurologiques, des lésions rénales et de la fièvre. Le purpura thrombocytopénique thrombotique est une affection potentiellement mortelle nécessitant un traitement immédiat, y compris la plasmaphérèse.

Caractéristiques du médicament lors de la première admission ou lorsqu'il est annulé

Aucune caractéristique de l'action lorsque la première réception ou le retrait du clopidogrel est enregistré.

Les actions du médecin (paramédic), le patient, tout en manquant une ou plusieurs doses de clopidogrel

Aucune action spéciale par le médecin (paramédic) ou le patient en sautant une ou plusieurs doses de la drogue est exigée.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:Le clopidogrel n'affecte pas de manière significative les capacités nécessaires pour conduire ou travailler avec des machines.

Forme de libération / dosage:

Comprimés enrobés d'une pellicule, 75 mg.

Emballage:

Pour 7 comprimés dans un blister (pack de cellules de contour) de Al / Al ou Al / PVC.

Pour 1, 2 ou 4 blisters par paquet de carton ainsi que les instructions d'utilisation.

Conditions de stockage:

Conserver dans un endroit sec à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2,5 ans.

Ne pas utiliser après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-001003

Date d'enregistrement:18.10.2011

Date d'expiration:18.10.2016

Le propriétaire du certificat d'inscription:PROTEK-SVM, LLC PROTEK-SVM, LLC Russie

Fabricant: & nbsp

ACCURE LABS, Pvt.Ltd. Inde

Date de mise à jour de l'information: & nbsp29.01.2018

Instructions illustrées

Instructions

Clopidogrel-LEXMM® (Klopidogrel-LEKSVM®)