Combivir - Gebrauchsanweisung, Dosis, Nebenwirkungen, Gegenanzeigen

Komponente	Inhalt (mg / Tablette)
*Kerntablett:*
Wirkstoffe:
Lamivudin	150,00
Zidovudin	300,00
Hilfsstoffe:
Mikrokristalline Cellulose	269,62
Carboxymethylstärke von Natrium, Typ A	22,50
Kolloidales Siliciumdioxid	2,25
Magnesiumstearat	5,63
*Tablet-Gehäuse:*
Ramp-weiß:	16,9-20,6 mg / Tablette
- Hypromellose	59,75 %
- Titandioxid	31,25%
- Macrogol 400	8,00 %
- Polysorbat 80	1,00%

Beschreibung:Die Filmtabletten sind oval, von weiß bis fast weiß, mit einer Gefahr auf jeder Seite der Tablette und graviert mit der Inschrift "GXFC3" auf jeder Seite des Tablets.

Pharmakotherapeutische Gruppe:Antivirales (HIV) Mittel

ATX: & nbsp;

J.05.A.R.01 Zidovudin + Lamivudin

Pharmakodynamik:

Wirkmechanismus

Zidovudin und Lamivudin sind potente selektive Inhibitoren von HIV-1 und HIV-2. Beide Wirkstoffe werden sequentiell durch intrazelluläre Kinasen zu 5'-Triphosphaten (TF) metabolisiert. Zidovudin-TF und Lamivudin-TF wirken als Substrate und sind kompetitive Inhibitoren der reversen Transkriptase von HIV. Ihre hauptsächliche antivirale Wirkung ist die Fähigkeit, in Form von Monophosphat in die virale DNA-Kette eingebaut zu werden, was zu deren Bruch führt. Trisphosphate von Zidovudin und Lamivudin haben eine viel geringere Affinität für DNA-Polymerasen der Wirtszelle.

Unter Bedingungen wurden keine antagonistischen Effekte beobachtet im vitro bei der Anwendung von Lamivudin und anderen antiretroviralen Arzneimitteln (geprüfte Stoffe: Abacavir, Didanosin, Nevirapin, Zalcitabin und Zidovudin). Auch da war kein antagonistische Effekte unter Bedingungen im vitro bei Anwendung von Zidovudin und anderen antiretroviralen Arzneimitteln (geprüfte Stoffe: Abacavir, Didanosin, Lamivudin und Interferon alfa).

In Studien im vitro Lamivudin hat eine schwache cytotoxische Wirkung auf periphere Blutlymphozyten sowie auf Lymphozyten- und Monozyten-Makrophagen-Zelllinien und eine Anzahl anderer Knochenmark-Vorläuferzellen. Auf diese Weise, Lamivudin hat einen hohen therapeutischen Index im vitro.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Resistenz von HIV-1 gegenüber Lamivudin beruht auf einer Mutation M184V in einem Codon nahe dem aktiven Zentrum der viralen Reversen Transkriptase (RT) von HIV. Diese Mutationsvariante wird sowohl unter Bedingungen beobachtet im vitro, und bei HIV-1-infizierten Patienten, die eine antiretrovirale Therapie hatten (Geeignet), einschließlich Lamivudin. Beim Mutieren M184V die Empfindlichkeit gegenüber Lamivudin ist signifikant reduziert und die Fähigkeit des Virus zu replizieren im vitro. In Studien im vitro Es wurde festgestellt, dass Zidovudin-resistente Stämme des Virus für seine Wirkung empfindlich werden können, wenn diese Stämme gleichzeitig eine Resistenz gegen Lamivudin entwickeln. Die klinische Signifikanz solcher Veränderungen ist jedoch bis heute nicht vollständig nachgewiesen worden.

Mutation M184V im Codon der Reversen Transkriptase führt zur Entstehung der Kreuzresistenz von HIV nur für antiretrovirale Medikamente aus der Klasse der Nukleosid-Inhibitoren. Zidovudin und Stavudin bleiben gegen gegen Lamivudin resistente HIV-1-Stämme aktiv. Abacavir konserviert antiretrovirale Aktivität gegen HIV-1-Stämme resistent gegen Lamivudin, mit nur M184V Mutation. In HIV-Stämmen mit einer Mutation M184V im Codon der reversen Transkriptase nicht mehr als 4-fach abnehmen Empfindlichkeit gegenüber Didanosin und Zalcitabin; Die klinische Bedeutung dieser Phänomene ist nicht erwiesen.

Resistenz gegen Thymidinanaloga (wie z Zidovudin) ist gut charakterisiert und tritt aufgrund der allmählichen Anhäufung spezifischer Mutationen in 6 Codons (41, 67, 70, 210, 215 und 219) der HIV Reverse Transkriptase auf. Die Viren erwerben eine phänotypische Resistenz gegenüber Thymidinanaloga als Ergebnis einer Kombination von Mutationen in den Codons 41 und 215 oder der Akkumulation von mindestens vier von sechs Mutationen. Diese Mutationen verursachen selbst keine hohe Kreuzresistenz gegenüber anderen Nukleosiden, was dies anschließend ermöglicht die Verwendung anderer registrierter Reverse-Transkriptase-Inhibitoren.

Zwei Modelle von multiplen Medikamentenresistenzmutationen, von denen die erste durch Mutationen in der HIV-reversen Transkriptase an den Kodons 62, 75, 77, 116 und 151 charakterisiert ist, und eine zweite umfaßt im allgemeinen eine Mutation T69S in Kombination mit der Insertion von 6 Nukleotidpaaren in der gleichen Position. Diese Modelle führen zur Entwicklung einer phänotypischen Resistenz gegen Zidovudin sowie zu anderen registrierten Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs). Jedes dieser zwei Mutationsmodelle der multiplen Nukleosidresistenz schränkt die Optionen für zukünftige Therapien signifikant ein.

In klinischen Studien führte die Anwendung von Lamivudin in Kombination mit Zidovudin zu einer Verringerung der Viruslast von HIV-1 im Blut und zu einer Zunahme der Anzahl CD4 Zellen. Klinische Befunde deuten darauf hin, dass die Anwendung von Lamivudin in Kombination mit Zidovudin als Einzeldroge oder als Teil von Behandlungsregimen, die Zidovudin, führt zu einer signifikanten Verringerung des Risikos für das Fortschreiten der HIV-Infektion und Mortalität.

Eine Monotherapie mit Zidovudin und Lamivudin allein führte zur Entstehung von HIV-Stämmen mit verringerter Sensitivität gegenüber diesen Medikamenten im vitro. Die Ergebnisse der klinischen Studien zeigten, dass bei Patienten, die zuvor keine antiretrovirale Therapie erhalten hatten, die Kombinationstherapie mit Zidovudin und Lamivudin das Auftreten von resistenten Zidovudin-Stämmen verzögerte.

Tests zur Empfindlichkeit von HIV gegen verschiedene antiretrovirale Medikamente im vitro Sie waren nicht standardisiert, daher können verschiedene methodische Faktoren ihre Ergebnisse beeinflussen. Bewertung der Beziehung zwischen der Empfindlichkeit von HIV gegenüber Zidovudin und / oder Lamivudin im vitro und das klinische Ansprechen auf die Therapie ist im Forschungsstadium.

Zidovudin und Lamivudin wurden häufig als Komponenten der antiretroviralen Kombinationstherapie in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln der gleichen Klasse (nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer) oder Präparaten anderer Klassen (Proteaseinhibitoren, nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer, Integraseinhibitoren und Fusionsinhibitoren) verwendet.

Es wird gezeigt, dass kombinierte antiretrovirale Therapie, einschließlich Lamivudin, ist wirksam gegen Stämme von HIV mit Mutationen M184V, sowie bei Patienten, die zuvor keine antiretrovirale Therapie erhalten haben.

Pharmakokinetik:

Absaugung

Zidovudin und Lamivudin gut aus dem Darm aufgenommen. Die absolute Bioverfügbarkeit von Zidovudin und Lamivudin bei Erwachsenen nach oraler Verabreichung beträgt üblicherweise 60-70% bzw. 80-85%.

In einer Bioäquivalenzstudie wurde ein Vergleich von Combivir®- und Epivir®-Präparaten (Filmtabletten, 150 mg) und Retrovir® (Filmtabletten, 300 mg) durchgeführt, wobei die Wirkung von Nahrungsmitteln auf Geschwindigkeit und Absorptionsgrad untersucht wurde studiert. Die Bioäquivalenz von Combivir® zu Epivir® 150 mg und Retrovir® 300 mg wurde als einzelne Tabletten auf nüchternen Magen nachgewiesen.

Nach Anwendung von Combivir® die maximalen Werte der Konzentration im Blutplasma (VONmOh) Zidovudin und Lamivudin (Konfidenzintervall 95%) betrugen 1,8 (1,5-2,2) μg / ml bzw. 1,5 (1,3-1,8) μg / ml. Median (Bereich) Werte tmax Zidovudin und Lamivudin betrugen 0.50 (0.25-2.00) h bzw. 0.75 (0.50-2.00) h. Absorptionsgrad (AUC) Zidovudin und Lamivudin und die Werte der Halbwertszeit nach dem Essen mit der Nahrung waren ähnlich denen nach der Einnahme eines leeren Magens, obwohl die Rate der Absorption (VONmOh, tmax) wurde reduziert. Die Ergebnisse weisen auf die Möglichkeit hin, Combivir® unabhängig von der Nahrungsaufnahme anzuwenden.

Es ist nicht zu erwarten, dass die Einnahme von zerkleinerten Tabletten mit einer kleinen Menge halbfester Nahrung oder Flüssigkeit die pharmakologischen Eigenschaften der Zubereitung und folglich die klinische Wirkung beeinflusst. Diese Schlussfolgerungen basieren auf den physikalisch-chemischen und pharmakokinetischen Eigenschaften der Wirkstoffe und der Art der Auflösung der Combivir®-Tabletten im vitro in Wasser, vorausgesetzt der Patient mahlt und nimmt sofort 100% der gemahlenen Tabletten.

Verteilung

Studien haben gezeigt, dass bei intravenöser Verabreichung das durchschnittliche scheinbare Volumen der Zidovudin- und Lamivudin-Verteilung 1,6 bzw. 1,3 l / kg beträgt. Lamivudin charakterisiert durch eine lineare Veränderung der pharmakokinetischen Parameter im gesamten Bereich der therapeutischen Dosen und ist durch Albumin (weniger als 36% Serumalbumin) unwesentlich an das Hauptprotein des Blutplasmas gebunden im vitro). Zidovudin bindet an Plasmaproteine um 34-38%. Daher ist die Wechselwirkung von Zidovudin und Lamivudin mit anderen Arzneimitteln durch ihre Verdrängung aus der Verbindung mit Plasmaproteinen unwahrscheinlich.

Die verfügbaren Daten zeigen dies an Zidovudin und Lamivudin dringen in das zentrale Nervensystem (ZNS) ein und treten in die Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) ein.Das durchschnittliche Verhältnis von Zidovudin und Lamivudin in Liquor zu ihrer Konzentration in Serumblut in 2-4 Stunden nach oraler Verabreichung beträgt ungefähr 0,5 bzw. 0,12. Der wahre Grad der Penetration sowie der Zusammenhang mit der klinischen Wirksamkeit sind unbekannt.

Stoffwechsel

Lamivudin wird fast nicht metabolisiert und wird hauptsächlich unverändert von den Nieren ausgeschieden. Metabolische Interaktionen für Lamivudin sind aufgrund eines leichten Metabolismus in der Leber (5-10%) und einer geringen Bindung an Plasmaproteine unwahrscheinlich.

Zidovudin 5'-Glucuronid ist der Hauptmetabolit sowohl im Blutplasma als auch im Urin, mit ungefähr 50-80 % die akzeptierte Dosis von Zidovudin wird über die renale Ausscheidung ausgeschieden.3'-Amino-3'-deoxythymidin (AMT) wurde nach intravenöser Verabreichung als Zidovudin-Metabolit identifiziert.

Ausscheidung

Die Halbwertszeit von Lamivudin beträgt 5-7 Stunden. Die durchschnittliche systemische Clearance von Lamivudin beträgt etwa 0,32 L / h / kg, die meiste davon ist die renale Clearance (mehr als 70%), die durch aktive tubuläre Sekretion durch das System des organischen Kationentransports ausgeführt wird.

Nach Studien mit intravenöser Verabreichung von Zidovudin beträgt die mittlere terminale Halbwertszeit im Blutplasma 1,1 Stunden und die durchschnittliche systemische Clearance beträgt 1,6 l / h / kg. Die renale Clearance von Zidovudin beträgt 0,34 l / h / kg, was auf glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion durch die Nieren hinweist.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Zidovudin und Lamivudin bei Patienten über 65 Jahren wurde nicht untersucht.

Kinder

Bei Kindern, die älter als 5-6 Monate sind, ist der pharmakokinetische Index von Zidovudin ähnlich dem von Erwachsenen. Zidovudin wird gut aus dem Darm absorbiert, wenn sie in allen untersuchten Dosierungen bei Erwachsenen und Kindern verwendet wird, ist ihre Bioverfügbarkeit 60-74%, mit einem Durchschnitt von 65%. Maximale Konzentration im Gleichgewichtszustand (Css_max) beträgt 4,45 & mgr; mol / l (1,19 & mgr; g / ml) nach Einnahme von Zidovudin in Form einer Lösung in einer Dosis von 120 mg / ml² Körperoberfläche und 7,7 μmol / l (2,06 μg / ml) nach der Einnahme von Zidovudin in einer Dosis von 180 mg / m² Körperoberfläche. Anwendung in einer Dosis von 180 mg / m² viermal täglich bei Kindern führte zu systemischer Exposition (AUC24 = 40,0 h * & mgr; mol / l oder 10,7 h * & mgr; g / ml), ähnlich wie bei einer Dosis von 200 mg sechsmal täglich bei Erwachsenen (40,7 h & mgr; mol / l oder 10,9 h & mgr; g / ml).

In sechs HIV-infizierten Kindern im Alter von 2 bis 13 Jahren, die Pharmakokinetik von Zidovudin im Blutplasma nach der Anwendung in einer Dosis von 120 mg / m² dreimal täglich und nach Umstellung auf eine Dosis von 180 mg / m² zweimal am Tag. Systembelastung (pro Tag AUC und VONmax) in Blutplasma, wenn das Dosierungsschema zweimal täglich verwendet wurde, entsprach der Exposition mit der gleichen Gesamttagesdosis, aufgeteilt in drei Dosen.

Im Allgemeinen ähnelt die Pharmakokinetik von Lamivudin bei Kindern der von Erwachsenen. Die absolute Bioverfügbarkeit (ca. 55-65%) war jedoch bei Kindern unter 12 Jahren niedriger. Darüber hinaus waren die Werte der systemischen Clearance bei kleinen Kindern höher und verringerten sich, wenn sie älter wurden, und erreichten ähnliche Werte wie bei erwachsenen Patienten um etwa 12 Jahre. In Verbindung mit diesen Unterschieden wurde die empfohlene Dosis von Lamivudin bei Kindern ( im Alter von 3 Monaten bis 12 Jahren, mit einem Körpergewicht von 6 kg bis 40 kg) beträgt 8 mg / kg / Tag. Bei dieser Dosis ein Durchschnittswert AUC_0-12 im Bereich von etwa 3800-5300 ng * h / ml. Jüngsten Daten zufolge kann die Exposition bei Kindern im Alter von 2 bis 6 Jahren im Vergleich zu anderen Altersgruppen um etwa 30% reduziert werden. Derzeit wird erwartet, dass zusätzliche Daten diese Schlussfolgerung stützen; Derzeit verfügbare Daten zeigen keine geringere Wirksamkeit von Lamivudin in dieser Altersgruppe.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

In Studien an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde gezeigt, dass bei eingeschränkter Nierenfunktion die Lamivudin-Ausscheidung aufgrund einer verminderten renalen Clearance beeinträchtigt ist. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml / min müssen die Dosis des Arzneimittels reduzieren. Ein Anstieg der Zidovudin-Konzentrationen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurde ebenfalls nachgewiesen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Begrenzte Daten von Patienten mit Zirrhose zeigen die Möglichkeit, Zidovudin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion aufgrund einer Abnahme der Glucuronidierung akkumulieren. Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion erfordern möglicherweise eine Dosisanpassung von Zidovudin.

Schwangerschaft

Die Schwangerschaft hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Zidovudin und Lamivudin. Lamivudin findet sich im Blutserum von Neugeborenen in gleicher Konzentration wie im Blutserum von Mutter und Nabelschnurblut, was mit der Vorstellung einer passiven Übertragung von Lamivudin durch die hämoplazentare Schranke übereinstimmt. Die Ergebnisse der Messung der Zidovudin-Konzentrationen im Blutplasma waren ähnlich denen, die für Lamivudin erhalten wurden.

Indikationen:Behandlung der HIV-Infektion bei Erwachsenen und Kindern mit einem Gewicht von mindestens 14 kg in einer antiretroviralen Kombinationstherapie.

Kontraindikationen:

- Überempfindlichkeit gegen Zidovudin, Lamivudin oder eine andere Komponente des Arzneimittels;

- schwere Neutropenie (Neutrophilenzahl unter 0,75 x 10⁹/ l) oder Anämie (Hämoglobin weniger als 7,5 g / dl oder 4,65 mmol / l).

Ein Medikament mit einer festen Kombination von Combivir®-Dosen sollte in den folgenden Situationen nicht angewendet werden, da in diesen Fällen eine Dosiskorrektur erforderlich ist.Wenn Sie die Dosis reduzieren oder eine der Komponenten des Arzneimittels Combivir® (Zidovudin oder Lamivudin) für den Patienten absetzen müssen, sind separate Präparate von Zidovudin und Lamivudin in Form von Tabletten oder einer Lösung zur oralen Verabreichung erhältlich (siehe Abschnitt "Methode der Verabreichung und Dosis "):

- eingeschränkte Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml / min (für eine gegebene Dosierungsform);

- schwerer Grad der eingeschränkten Leberfunktion (für eine gegebene Dosierungsform);

- Kinder mit einem Körpergewicht von weniger als 14 kg (für diese Darreichungsform).

Schwangerschaft und Stillzeit:

Fruchtbarkeit

Daten zur Wirkung von Zidovudin und Lamivudin auf die Fertilität bei Frauen liegen nicht vor.

Zidovudin beeinflusst nicht die Anzahl, Morphologie und Beweglichkeit von Spermatozoen bei Männern.

Schwangerschaft

Bei der Entscheidung, ob antiretrovirale Medikamente zur Behandlung der HIV-Infektion bei Schwangeren eingesetzt werden sollen, und in der Folge zur Verringerung des Risikos einer vertikalen Übertragung der HIV-Infektion, sollte das Neugeborene in der Regel Tierstudien sowie klinische Erfahrungen bei Schwangeren berücksichtigen Frau. In diesem Fall zeigte die Anwendung von Zidovudin bei Schwangeren mit anschließender Therapie bei Neugeborenen eine Abnahme der HIV-Übertragung von der Mutter auf den Fetus.

Eine große Menge an Daten über die Anwendung von Zidovudin oder Lamivudin bei Schwangeren weist nicht auf eine Entwicklung von angeborenen Pathologien im Fötus hin (für jedes der Medikamente - mehr als 3000 Ergebnisse nach der Exposition während der Anwendung im ersten Trimenon, davon mehr als 2000 nach Exposition bei gleichzeitiger Anwendung beider Medikamente). Auf der Grundlage der oben genannten Daten kann geschlossen werden, dass Combivir® beim Menschen eingesetzt wird und das Risiko angeborener Pathologien unwahrscheinlich ist.

Die Wirkstoffe der Combivir®-Zubereitung können die Replikation der zellulären DNA hemmen. In einer Tierstudie wurde gezeigt, dass Zidovudin ist ein transplazentares Karzinogen. Die klinische Bedeutung dieser Daten ist nicht bekannt.

Bei HIV-infizierten Frauen mit Koinfektion mit dem Hepatitisvirus, die mit einer Lamivudin-haltigen Medikation wie Combivir® behandelt werden, sollte im Falle einer Schwangerschaft die Möglichkeit eines Wiederauftretens der Hepatitis nach Absetzen der Lamivudin-Therapie in Betracht gezogen werden.

Mitochondriale Dysfunktion

In Studien im vitro und im vivo Es wurde gezeigt, dass Nukleosid- und Nukleotidanaloga in der Lage sind, Mitochondrien in unterschiedlichem Ausmaß zu schädigen. Es liegen Berichte über mitochondriale Dysfunktion bei HIV-negativen Säuglingen vor, die den Nukleosidanaloga in utero und / oder in der postpartalen Phase ausgesetzt waren.

Stillzeit

Zidovudin und Lamivudin werden in der Muttermilch in ähnlichen Konzentrationen wie im Serum ausgeschieden.

Basierend auf den Umfrageergebnissen von mehr als 200 Paaren von "Mutter / Kind", die eine HIV - Infektion erhielten, sind die Lamivudin - Konzentrationen im Blutserum von Säuglingen, die von HIV - infizierten Müttern gestillt werden, sehr niedrig (<4% der Konzentration im mütterlichen Serum) und sinkt allmählich auf nicht nachweisbare Werte ab, wenn die Säuglinge 24 Wochen alt sind. Daten zur Sicherheit von Lamivudin bei Kindern unter drei Monaten liegen nicht vor.

Nach einer Einzeldosis von 200 mg Zidovudin bei HIV-infizierten Frauen war die mittlere Konzentration von Zidovudin in der Muttermilch ähnlich wie im Serum.

HIV-infizierte Frauen werden unter keinen Umständen zum Stillen empfohlen, um die Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden.

Dosierung und Verabreichung:

Das Medikament Combivir® wird unabhängig von der Nahrungsaufnahme oral eingenommen.

Die Combivir®-Therapie sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektionen eingeleitet und kontrolliert werden.

Um die Genauigkeit der Dosierung zu gewährleisten, muss die Tablette als Ganzes geschluckt werden, ohne zu reißen. Zur Behandlung von Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken haben, können die Tabletten gemahlen und einer kleinen Menge halbfester Nahrung oder Flüssigkeit zugesetzt werden. Die gesamte resultierende Mischung muss sofort oral eingenommen werden.

Wenn Sie die Dosis reduzieren oder eine der Komponenten von Combivir® (Zidovudin oder Lamivudin) absetzen müssen, sollten Sie separate Präparate von Zidovudin und Lamivudin verwenden.

Spezielle Patientengruppen

Erwachsene und Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 30 kg

Die empfohlene Dosis von Combivir® beträgt 1 Tablette zweimal täglich.

Kinder mit einem Körpergewicht von 21 bis 30 kg

Die empfohlene Dosis Combivir® - ½ Pillen am Morgen und 1 ganze Tablette am Abend.

Kinder mit einem Körpergewicht von 14 bis 21 kg

Die empfohlene Dosis von Combivir® ist ½ Tabletten zweimal täglich.

Das Dosierungsschema für Kinder mit einem Gewicht von 14-30 kg basiert hauptsächlich auf pharmakokinetischen Modellen und wird durch Daten aus klinischen Studien gestützt, in denen Zidovudin und Lamivudin als Monotherapie. Es ist möglich, die Konzentration von Zidovudin zu erhöhen, daher sollte eine sorgfältige Überwachung dieser Patientengruppe durchgeführt werden.

Kinder mit einem Gewicht von weniger als 14 kg

Die Anwendung von Combivir® bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 14 kg ist kontraindiziert, da es unmöglich ist, die Dosen unter Berücksichtigung des Gewichts des Kindes zu korrigieren.

Bei solchen Patienten sollten Zidovudin und Lamivudin in Übereinstimmung mit der verschriebenen Dosis dieser Arzneimittel verwendet werden.

Ältere Patienten

Spezifische Daten zur Anwendung von Combivir® bei älteren Menschen liegen nicht vor, bei älteren Patienten ist jedoch äußerste Vorsicht geboten, wobei altersbedingte Veränderungen wie Nierenfunktionsstörungen und hämatologische Veränderungen zu berücksichtigen sind.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 50 ml / min erfordern eine Dosisanpassung für Lamivudin. Daher wird bei diesen Patienten die Anwendung von getrenntem Zidovudin und Lamivudin empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Begrenzte Daten von Patienten mit Leberzirrhose erhalten, zeigen die Möglichkeit einer kumulativen Behandlung von Zidovudin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion aufgrund einer Abnahme der Rate der Bildung von Glucuronid.Daten erhalten mit Lamivudin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion moderat und schwer würde darauf hinweisen, dass die Leber hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lamivudin. Dennoch kann eine Dosisanpassung von AZT notwendig sein, bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird jedoch empfohlen, separate Präparate von Zidovudin und Lamivudin zu verwenden. Die behandelnden Ärzte sollten die Anweisungen für die medizinische Verwendung für diese Medikamente beachten.

Patienten mit hämatologischen Nebenwirkungen

Wenn die Hämoglobinkonzentration niedriger als 9 g / dl (5,59 mmol / L) oder mit Neutropenie ist (die Anzahl der Neutrophilen ist kleiner als 1,0 ^x 10^d/ l) kann eine Dosisanpassung von Zidovudin erforderlich sein. Da eine Korrektur der Combivir®-Dosis nicht möglich ist, sollten separate Präparate von Zidovudin und Lamivudin angewendet werden.

Nebenwirkungen:

Nebenwirkungen wurden in der Behandlung von Patienten mit HIV Zidovudin und Lamivudin in Monotherapie oder in Kombination beschrieben. Bei vielen ungewollten Reaktionen bleibt unklar, ob ihr Auftreten mit Zidovudin, Lamivudin oder anderen Medikamenten, die zur Behandlung einer HIV-Infektion verwendet werden, zusammenhängt oder ob sie auf eine schwere Erkrankung zurückzuführen sind. Da die Combivir® Formulierung enthält Zidovudin und Lamivudinkann man das Auftreten unerwünschter Reaktionen der angegebenen Art und Schwere, die mit jeder dieser unten beschriebenen Komponenten verbunden sind, erwarten. Gegenwärtig gibt es keine Hinweise darauf, dass die Kombination von Zidovudin und Lamivudin eine erhöhte Toxizität aufweist.

Es gibt Berichte über die Entwicklung von Laktatazidose, einschließlich tödlich, in der Regel begleitet von schwerer Hepatomegalie mit Steatose, während der Therapie mit Zidovudin.

Die Behandlung mit Zidovudin wurde von einem Verlust von subkutanem Fett begleitet, das am stärksten im Gesicht, in den Gliedmaßen und im Gesäß ausgeprägt war. Während der Behandlung mit Combivir® sollten die Patienten regelmäßig auf Anzeichen einer Lipoatrophie untersucht werden. Wenn Combivir® im Verdacht steht, eine Lipoatrophie zu entwickeln, sollte die Behandlung mit Combivir® abgesetzt werden.

Körpergewicht und Serumlipid- und Blutzuckerkonzentrationen können während der antiretroviralen Therapie zunehmen.

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immundefizienz zum Zeitpunkt des Beginns der kombinierten antiretroviralen Therapie kann eine Entzündungsreaktion vor dem Hintergrund asymptomatischer opportunistischer Infektionen oder ihrer Resterscheinungen auftreten. Es gab auch Fälle von Autoimmunkrankheiten (zum Beispiel Morbus Basedow) auf dem Hintergrund der Wiederherstellung der Immunität, aber die Zeit der primären Manifestationen variierte und die Krankheit konnte viele Monate nach dem Beginn der Therapie auftreten.

Über Osteonekrosefälle wurde berichtet, insbesondere bei Patienten mit erkannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Infektion oder Langzeit-Kombination Geeignet. Die Häufigkeit des Auftretens dieses Phänomens ist unbekannt.

Unerwünschte Reaktionen, die in Zusammenhang mit einer Combivir®-Therapie stehen oder möglicherweise damit in Zusammenhang stehen, sind im Folgenden in Übereinstimmung mit Organ- und Organschäden und Häufigkeit des Auftretens aufgeführt. Häufigkeit des Auftretens ist wie folgt definiert: Häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 und <1/10), selten (≥ 1/1 000 und <1/100), selten (≥ 1/10 000 und <1/1 000), selten (<1/10 000, einschließlich Einzelfälle). BEIM Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge der Schwere angegeben.

Lamivudin

Verletzungen des Blut- und Lymphsystems

Selten: Neutropenie und Anämie (manchmal schwer), Thrombozytopenie.

Selten: echte Erythrozytenaplasie.

Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung

Häufig: Hyperlaktatämie.

Selten: Laktatazidose.

Störungen aus dem Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit.

Selten: periphere Neuropathie (oder Parästhesie).

Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe

Häufig: Husten, nasale Symptome.

Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen oder Koliken, Durchfall.

Selten: Pankreatitis, erhöhte Serum-Amylase-Aktivität.

Störungen aus Leber und Gallengängen

Selten: vorübergehender Anstieg der Leberenzymaktivität Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (HANDLUNG).

Selten: Hepatitis.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Ausschlag, Alopezie.

Selten: Angioödem.

Störungen des Muskel-Skelett-und Bindegewebes

Häufig: Arthralgie, Muskelerkrankungen.

Selten: Rhabdomyolyse.

Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit, allgemeines Unwohlsein, Fieber.

Zidovudin

Das Profil der Nebenwirkungen unterscheidet sich bei Erwachsenen und Jugendlichen nicht. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind Anämie (die Bluttransfusion erforderlich machen kann), Neutropenie und Leukopenie. Die aufgeführten Nebenwirkungen treten mit höherer Dosierung von Zidovudin (1200-1500 mg pro Tag) und häufiger auf Patienten in fortgeschrittenen Stadien der HIV-Infektion (insbesondere mit einer verringerten Knochenmarkreserve vor der Behandlung), insbesondere bei Patienten mit einer Anzahl von Zellen CD4 weniger als 100 / mm³. Bei einigen Patienten kann es notwendig sein, die Dosis von Zidovudin zu reduzieren oder abzuschaffen. Neutropenie tritt häufiger bei Patienten auf, bei denen Neutrophilenzahl, Hämoglobinkonzentration und Vitamin B-Konzentration vorliegen₁₂ im Blutserum reduziert zum Zeitpunkt der Einleitung der Behandlung mit Zidovudin.

Verletzungen des Blut- und Lymphsystems

Häufig: Anämie, Neutropenie und Leukopenie.

Selten: Thrombozytopenie und Panzytopenie (mit Knochenmarkshypoplasie).

Selten: echte Erythrozytenaplasie.

Selten: Aplastische Anämie.

Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung

Häufig: Hyperlaktatämie.

Selten: Lactoacidosis in Abwesenheit von Hypoxämie, Anorexie.

Störungen der Psyche

Selten: Angstzustände und Depression.

Störungen aus dem Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen.

Häufig: Schwindel.

Selten: Schlaflosigkeit, Parästhesien, Benommenheit, verminderte geistige Aktivität, Krämpfe.

Herzkrankheit

Selten: Kardiomyopathie.

Störungen des Atmungs-, Thorax- und Mediastinalsystems Selten: Dyspnoe.

Selten: Husten.

Störungen aus dem Magen-Darm-Trakt

Häufig: Übelkeit.

Häufig: Erbrechen, Bauchschmerzen und Durchfall.

Selten: Blähung.

Selten: Pigmentierung der Mundschleimhaut, Perversion des Geschmacks, Dyspepsie, Pankreatitis.

Störungen aus Leber und Gallengängen

Häufig: Erhöhung der Blutaktivität von Leberenzymen und Konzentration Bilirubin.

Selten: Leberschäden, wie schwere Hepatomegalie mit Steatose.

Störungen der Haut und des Unterhautgewebes

Selten: Hautausschlag und Juckreiz.

Selten: Pigmentierung von Nägeln und Haut, Nesselsucht und Schwitzen.

Störungen des Muskel-Skelett-und Bindegewebes

Häufig: Myalgie.

Selten: Myopathie.

Störungen der Nieren und der Harnwege

Selten: häufiges Wasserlassen.

Verletzungen der Genitalien und der Brustdrüse

Selten: Gynäkomastie.

Allgemeine Störungen und Störungen am Verabreichungsort

Häufig: allgemeines Unwohlsein.

Selten: Fieber, generalisiertes Schmerzsyndrom und Asthenie.

Selten: Schüttelfrost, Schmerzen in der Brust und grippeähnliches Syndrom.

Daten aus zwei klinischen Studien (placebokontrolliert und offen) weisen darauf hin, dass die Inzidenz von Übelkeit und anderen häufig auftretenden klinischen Nebenwirkungen in den ersten Wochen der Behandlung mit Zidovudin stetig abnimmt.

Überdosis:

Symptome

Informationen zu Überdosierungen mit Combivir® sind begrenzt. Es wurden keine spezifischen Symptome oder Anzeichen einer akuten Überdosierung von Lamivudin oder Zidovudin festgestellt, mit Ausnahme der im Abschnitt "Nebenwirkung" aufgeführten. Keiner der gemeldeten Fälle war tödlich, der Zustand aller Patienten war normalisiert.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient unter der Aufsicht eines Arztes stehen, um Anzeichen einer toxischen Wirkung des Medikaments zu erkennen, gegebenenfalls eine Standard-Erhaltungstherapie durchzuführen. Weil das Lamivudin wird durch Dialyse abgeleitet, kontinuierliche Hämodialyse kann verwendet werden, um eine Überdosierung zu behandeln, jedoch wurden keine Studien durchgeführt, um die Verwendung dieser Methode zu bewerten. Es wurde festgestellt, dass Hämodialyse und Peritonealdialyse für die Ausscheidung von Zidovudin unwirksam sind, aber die Ausscheidung ihres Glucuronid-Metaboliten beschleunigen. Die behandelnden Ärzte werden empfohlen Einzelheiten zu den einzelnen Zidovudin- und Lamivudin-Präparaten finden Sie in der Gebrauchsanweisung.

Interaktion:

Weil Combivir® enthält Zidovudin und LamivudinEs kann jede Interaktion, die spezifisch für jede dieser Komponenten ist, separat eingeben. Klinische Studien haben keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen zwischen Zidovudin und Lamivudin gezeigt.

Zidovudin wird hauptsächlich durch Uridindiphosphat-Glucuronyltransferase (UDF-GT) -Enzyme metabolisiert; Die gemeinsame Anwendung von Induktoren oder Enzyminhibitoren kann die Exposition von Zidovudin beeinflussen. Lamivudin wird über die Nieren aus dem Körper ausgeschieden. Die aktive Nierensekretion von Lamivudin im Urin erfolgt durch das Transportsystem von organischen Kationen (OCT). Die gleichzeitige Anwendung von Lamivudin mit OCT-Hemmern oder nephrotoxischen Arzneimitteln kann die Exposition von Lamivudin erhöhen.

Zidovudin und Lamivudin werden von Cytochrom P450-Enzymen (z. B. CYP 3A4, CYP 2C9 oder CYP 2D6) nicht signifikant metabolisiert, noch inhibieren oder induzieren sie dieses Enzymsystem. Daher ist die Interaktion von Zidovudin und Lamivudin mit Proteasehemmern, Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren und anderen antiretroviralen Arzneimitteln, die durch die Basen- Enzyme P450 metabolisiert werden, unwahrscheinlich.

Studien zu Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten wurden nur unter Beteiligung erwachsener Patienten durchgeführt. Die Liste der nachstehend aufgeführten Wechselwirkungen sollte nicht als erschöpfend betrachtet werden, sie spiegelt jedoch die Klassen von Arzneimitteln wider, die mit Vorsicht angewendet werden sollten.

Medizinische Präparate nach Anwendungsbereichen	Interaktion Durchschnittliche geometrische Veränderung (%) (möglicher Mechanismus)	Empfehlungen für die gemeinsame Bewerbung
ANTIRETROVIRALE DROGEN
Didanosin + 3TC	Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht.	Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Didanosin + Zidovudin	Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht.	Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Stavudine + 3TC	Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht.	Die gemeinsame Nutzung wird nicht empfohlen.
Stavudin + Zidovudin	In vitro Antagonismus der Aktivität gegen HIV zwischen Stavudin und Zidovudin kann zu einer Verringerung der Wirksamkeit beider Medikamente führen.	Die gemeinsame Nutzung wird nicht empfohlen.
ANTI-INFEKTIONSVORBEREITUNGEN
Atovahon + Lamivudin	Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht.	Da nur begrenzte Daten verfügbar sind, ist die klinische Signifikanz unbekannt.
Atovahon + Zidovudin (750 mg zweimal täglich während der Mahlzeiten + 200 mg dreimal täglich)	Zidovudin: AUC ↑ 33% Atovahon: AUC ↔
Clarithromycin + 3TC	Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht.	Der Zeitraum zwischen der Einnahme von Combivir® und Clarithromycin sollte mindestens 2 Stunden betragen.
Clarithromycin + Zidovudin (500 mg zweimal täglich + 100 mg alle 4 Stunden)	Zidovudin: AUC ↓ 12%
Trimethoprim + Sulfamethoxazol (Cotrimoxazol) + Lamivudin (160 mg + 800 mg einmal täglich für 5 Tage + 300 mg einmal)	Lamivudin: AUC ↑ 40% Trimethoprim: AUC ↔ Sulfamethoxazol: AUC ↔ (Hemmung des organischen Kationentransportsystems)	Mit Ausnahme von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung von Combivir® nicht erforderlich. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Cotrimoxazol angezeigt ist, sollten die Patienten unter klinischer Überwachung stehen. Gemeinsame Anwendung mit hohen Dosen von Trimethoprim + Sulfamethoxazol zur Behandlung von Lungenentzündung verursacht durch Pneumocystis jirovecii (R. Carinii), und Toxoplasmose, wurde nicht untersucht und sollte vermieden werden.
Trimethoprim + Sulfamethoxazol (Cotrimoxazol) + Zidovudin	Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht.
Antihypertensive Drogen
Fluconazol + 3TC	Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht.	Da nur begrenzte Daten verfügbar sind, ist die klinische Signifikanz unbekannt. Es ist notwendig, die Zeichen der Zidovudintoxizität zu überwachen.
Fluconazol + Zidovudin (400 mg einmal täglich + 200 mg dreimal täglich)	Zidovudin: AUC ↑ 74% (Hemmung von UDP-HT)
ANTIMIKOBAKTERIELLE VORBEREITUNGEN
Rifampicin + 3TC	Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht.	Es gibt nicht genügend Daten, um eine Dosisanpassung zu empfehlen
Rifampicin + Zidovudin (600 mg einmal täglich + 200 mg dreimal täglich)	Zidovudin: AUC ↓ 48% (Induktion von UDF-HT)
ANTI-BEHANDLUNGSVORBEREITUNGEN
Phenobarbital + 3TC	Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht.	Es gibt nicht genügend Daten, um eine Dosisanpassung zu empfehlen.
Phenobarbital + Zidovudin	Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht. Es kann zu einer leichten Abnahme der Zidovudinkonzentration im Blutplasma durch Induktion von UDF-HT kommen.
Phenytoin + Lamivudin	Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht.	Es ist notwendig, die Konzentration von Phenytoin zu kontrollieren.
Phenytoin + Zidovudin	Phenytoin: AUC ↑ ↓
Valproinsäure + 3TC	Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht.	Da nur begrenzte Daten verfügbar sind, ist die klinische Signifikanz unbekannt. Es ist notwendig, die Zeichen der Zidovudintoxizität zu überwachen.
Valproinsäure + Zidovudin (250 mg oder 500 mg dreimal täglich + 100 mg dreimal täglich)	Zidovudin: AUC ↑ 80% (Hemmung von UDP-HT)
BLOCKER VON H2-HISTAMIN-REZEPTOREN
Ranitidin + Lamivudin	Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht. Eine klinisch signifikante Interaktion ist unwahrscheinlich. Ranitidin teilweise durch aktive tubuläre Sekretion durch das System der Transport von organischen Kationen ausgeschieden.	Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Ranitidin + Zidovudin	Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht.	Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Cimetidin + 3TC	Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht. Eine klinisch signifikante Interaktion ist unwahrscheinlich. Cimetidin teilweise durch aktive tubuläre Sekretion durch das System der Transport von organischen Kationen ausgeschieden.	Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Cimetidin + Zidovudin	Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht.	Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
ZYTOTOXISCHE VORBEREITUNGEN
Cladribin + 3TC	Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht. In vitro Lamivudin hemmt die intrazelluläre Phosphorylierung von Cladribin, was zu einem möglichen Risiko für den Verlust der Wirksamkeit von Cladribin im Fall einer Kombination in der klinischen Praxis führt. Einige klinische Daten bestätigen auch die mögliche Wechselwirkung zwischen Lamivudin und Cladribin.	Daher wird die kombinierte Anwendung von Lamivudin und Cladribin nicht empfohlen.
OPIOID VORBEREITUNGEN
Methadon + 3TC	Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht.	Da nur begrenzte Daten verfügbar sind, ist die klinische Signifikanz unbekannt. Es ist notwendig, die Zeichen der Zidovudintoxizität zu überwachen. In den meisten Fällen ist die Korrektur der Methadondosis unwahrscheinlich, aber manchmal kann es notwendig sein, die Dosis erneut zu titrieren.
Methadon + Zidovudin (von 30 bis 90 mg einmal täglich + 200 mg alle 4 Stunden)	Zidovudin: AUC ↑ 43% Methadon: AUC ↔
URINOZURISCHE VORBEREITUNGEN
Probenecid + 3TC	Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht.	Da nur begrenzte Daten verfügbar sind, ist die klinische Signifikanz unbekannt. Es ist notwendig, die Zeichen der Zidovudintoxizität zu überwachen.
Probenecid + Zidovudin (500 mg viermal täglich + 2 mg / kg dreimal täglich)	Zidovudin: AUC ↑ 106% (Hemmung von UDP-HT)

Abkürzungen: ↑ = Zunahme des Indikators; ↓ = Abnahme des Indikators; ↔ = keine wesentlichen Änderungen; AUC = Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve.

Emtricitabin

Lamivudin kann die intrazelluläre Phosphorylierung von Emtricitabin unterdrücken, während es gleichzeitig diese Arzneimittel verwendet. Darüber hinaus wird der Mechanismus der Virusresistenz gegenüber Lamivudin und Emtricitabin durch eine Mutation desselben viralen Reverse-Transkriptase-Gens (M184V) vermittelt, so dass die therapeutische Wirksamkeit dieser Medikamente in der Kombinationstherapie begrenzt sein kann. Die Verwendung von Lamivudin in Kombination mit Emtricitabin oder Kombinationen von festen Dosen enthalten Emtricitabin, Nicht empfohlen.

Lamivudin

Die gleichzeitige Anwendung von Zidovudin und Lamivudin führt zu einem Anstieg der Zidovudin-Exposition um 13% und einer Erhöhung der maximalen Plasmakonzentration um 28%. Die Gesamtexposition von Zidovudin (AUC) ändert sich jedoch nicht signifikant. Zidovudin beeinflusst die Pharmakokinetik von Lamivudin nicht.

Andere Drogen

Es wurden Fälle von Exazerbation der Anämie im Zusammenhang mit der Verwendung von Ribavirin berichtet, wenn Zidovudin war Teil der HIV-Behandlung, aber der genaue Mechanismus ist derzeit unbekannt. Die gleichzeitige Anwendung von Ribavirin und Zidovudin wird aufgrund eines erhöhten Anämierisikos nicht empfohlen.

Im Fall eines kombinierten APT-Schemas mit Zidovudinsollte die Möglichkeit eines Zidovudin-Ersatzes in Betracht gezogen werden. Dies ist besonders wichtig für Patienten mit Anämie in der Anamnese, die durch Zidovudin verursacht wurden.

Begleitbehandlung, insbesondere Intensivtherapie, mit potenziell nephrotoxischen oder myelosuppressiven Medikamenten (z. B. Pentamidin zur systemischen Anwendung, Dapson, PyrimethaminCo-Trimoxazol, Amphotericin, Flucytosin, GanciclovirInterferon, Vincristin, Vinblastin und Doxorubicin) kann auch das Risiko für unerwünschte Reaktionen erhöhen Zidovudin. Bei gleichzeitiger Anwendung von Combivir® und einem der aufgeführten Arzneimittel ist eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion und der hämatologischen Parameter erforderlich. Reduzieren Sie gegebenenfalls die Dosis eines oder mehrerer Medikamente.

Begrenzte Daten aus klinischen Studien weisen nicht auf eine signifikante Erhöhung des Risikos von Nebenwirkungen hin Zidovudin bei gleichzeitiger Anwendung mit Co-Trimoxazol (siehe oben Informationen über die Wechselwirkung von Lamivudin und Co-Trimoxazol), Pentamidin in Form von Aerosol, Pyrimethamin und Aciclovir in vorbeugenden Dosen.

Spezielle Anweisungen:

Die folgenden sind spezielle Richtlinien für Zidovudin und Lamivudin. Es gibt keine zusätzlichen spezifischen Indikationen im Zusammenhang mit der Combivir®-Zubereitung.

Wenn es notwendig ist, die Dosis anzupassen, wird empfohlen, separate Präparate von Zidovudin und Lamivudin zu verwenden. In solchen Fällen sollte der behandelnde Arzt eine separate Gebrauchsanweisung für diese Arzneimittel beachten.

Patienten sollten über die möglichen Folgen einer gleichzeitigen Einnahme anderer Medikamente ohne Verschreibung eines Arztes gewarnt werden.

Obwohl nachgewiesen wurde, dass eine effektive Unterdrückung des Virus mit antiretroviraler Therapie das Risiko der Übertragung von HIV auf andere Menschen während des Geschlechtsverkehrs signifikant reduziert, ist es unmöglich, dieses Risiko vollständig auszuschließen. Die Patienten sollten Vorkehrungen treffen, um eine HIV-Übertragung gemäß den nationalen Richtlinien zu verhindern.

Sie sollten die gleichzeitige Anwendung von Stavudin und Zidovudin vermeiden.

Combivir® sollte nicht gleichzeitig mit Medikamenten eingenommen werden Lamivudin oder Emtricitabin.

Der gleichzeitige Empfang von Lamivudin und Cladribin wird nicht empfohlen.

Opportunistische Infektionen

Die Anwendung von Combivir® oder anderen antiretroviralen Arzneimitteln schließt die Entwicklung opportunistischer Infektionen oder anderer Komplikationen der HIV-Infektion nicht aus. Daher sollten Patienten unter enger klinischer Überwachung von Ärzten mit Erfahrung in der HIV-Behandlung bleiben.

Hämatologische Störungen

Bei Patienten, die eine Zidovudin-Behandlung erhalten, kann mit der Entwicklung von Anämie, Neutropenie und Leukopenie (in der Regel sekundär zu Neutropenie) gerechnet werden. Meistens entwickeln sich diese Phänomene mit höheren Dosen von Zidovudin (1200-1500 mg / Tag), bei Patienten mit einem späten Stadium der HIV-Infektion und bei Patienten mit einer reduzierten Knochenmarkreserve vor der Behandlung. Daher sollten Patienten, die Combivir® einnehmen, hämatologische Parameter sorgfältig überwachen.

Diese hämatologischen Anomalien treten gewöhnlich nicht früher als 4-6 Wochen nach Beginn der Therapie auf. Bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion mit Symptomen wird mindestens alle zwei Wochen während der ersten drei Monate der Behandlung und mindestens einmal im Monat ein Bluttest empfohlen. Bei Patienten mit einem frühen Stadium der HIV-Infektion sind unerwünschte Reaktionen aus dem Blut selten. Je nach Allgemeinzustand des Patienten kann der Bluttest seltener durchgeführt werden, beispielsweise alle 1-3 Monate.

Mit der Entwicklung einer schweren Anämie oder Myelosuppression während der Behandlung mit Combivir®, sowie bei Patienten mit einer bestehenden Knochenmarkstörung, zum Beispiel mit einer Hämoglobinkonzentration von weniger als 9 g / dl (5,59 mmol / L) oder einer Neutrophilenzahl von weniger als 1,0 x 10⁹/ l, Zidovudin-Dosisanpassung kann ebenfalls erforderlich sein. Da Combivir® für die Dosisanpassung nicht verfügbar ist, sollten diese Patienten verschrieben werden Zidovudin und Lamivudin in Form von getrennten Vorbereitungen.

Weitere Informationen finden Sie in der Gebrauchsanweisung für bestimmte Zidovudine und Lamivudine.

Pankreatitis

Bei Patienten, die mit Zidovudin und Lamivudin behandelt wurden, wurden seltene Fälle von Pankreatitis berichtet, es ist jedoch unklar, ob diese Fälle auf eine antiretrovirale Therapie zurückzuführen sind oder eine Folge der HIV-Infektion sind. Wenn klinische Anzeichen, Symptome oder Veränderungen der Laborwerte auf eine Pankreatitis hinweisen, muss Combivir® sofort abgesetzt werden.

Laktatazidose

Bei Anwendung von Zidovudin wurden Fälle von Laktatazidose, meist mit Hepatomegalie und Lebersteatose, berichtet. Frühsymptome (symptomatische Hyperlaktatämie) umfassen leichte Symptome des Verdauungsapparates (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches allgemeines Unwohlsein Appetitverlust, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (schnelles und / oder tiefes Atmen) oder neurologische Symptome (einschließlich motorischer Schwäche).

Die Laktatazidose ist durch eine hohe Mortalität gekennzeichnet und kann sich vor dem Hintergrund von Pankreatitis, Leberversagen oder Niereninsuffizienz entwickeln.

Eine Laktatazidose entwickelt sich normalerweise nach mehreren Monaten der Behandlung.

Die Behandlung mit Combivir® sollte abgesetzt werden, wenn sich eine symptomatische Hyperlaktatämie und eine metabolische Azidose / Laktatazidose entwickeln, eine progressive Hepatomegalie oder ein schneller Anstieg der Aminotransferaseaktivität.

Vorsicht ist geboten, wenn Combivir® zur Behandlung von Patienten (insbesondere übergewichtigen Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für Leberschäden und Lebersteatose (einschließlich der Verwendung bestimmter Drogen und des Alkoholkonsums) angewendet wird.

Patienten mit Koinfektion mit Hepatitis-C-Virus, die mit Interferon alpha und Ribavirin behandelt werden, können eine besondere Risikogruppe sein.

Patienten der speziellen Risikogruppe sollten engmaschig überwacht werden.

Lipoatrophie

Die Behandlung mit Zidovudin wurde von einem Verlust von subkutanem Fett begleitet. Die Inzidenz und der Schweregrad der Lipoatrophie hängen mit der Gesamtexposition des Arzneimittels zusammen. Ein solcher Fettverlust, der im Gesicht, in den Extremitäten und am Gesäß am stärksten ausgeprägt ist, kann nur umgekehrt werden, und die Besserung kann nur wenige Monate nach dem Wechsel zu einem Behandlungsschema eintreten, das nicht enthalten ist Zidovudin. Während der Therapie mit Zidovudin und anderen Drogen enthalten ZidovudinPatienten sollten regelmäßig auf Anzeichen einer Lipoatrophie überwacht werden, und bei Verdacht auf eine Lipoatrophie sollte nach Möglichkeit ein alternatives Therapieschema gewählt werden.

Körpergewicht und Stoffwechselparameter

Während der antiretroviralen Therapie kann es zu einem Anstieg des Körpergewichts, einer Erhöhung der Konzentration von Lipiden und Blutzucker kommen. Auch die Kontrolle der Krankheit und Veränderungen des Lebensstils können zu diesem Prozess beitragen. In einigen Fällen wurden Daten erhalten, die auf einen Zusammenhang zwischen erhöhten Lipidkonzentrationen und der Therapie hindeuten, aber es gibt keine eindeutigen Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen Gewichtszunahme und einer spezifischen Therapie. Die Bestimmung der Lipid- und Blutglucosekonzentrationen sollte in Übereinstimmung mit den etablierten Leitlinien für die HIV-Behandlung erfolgen. Störungen des Fettstoffwechsels sollten entsprechend den klinischen Manifestationen angepasst werden.

Immunschwäche-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche kann der Beginn der antiretroviralen Therapie (APT) zur Entwicklung einer Entzündungsreaktion als Reaktion auf die Aktivierung von pathogenen asymptomatischen oder residualen opportunistischen Infektionen führen, die zu einer ernsthaften Verschlechterung oder Verschlechterung der Symptome führen können. Typischerweise treten diese Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach dem Beginn der APT auf. Typische Beispiele sind Cytomegalovirus - Retinitis, generalisierte und / oder fokale Infektion, die durch Mykobakterien verursacht wird, und Lungenentzündung, die durch Pneumocystis jirovecii (R. carinii). Das Auftreten von Entzündungssymptomen erfordert eine sofortige Untersuchung und gegebenenfalls eine Behandlung.

Autoimmunerkrankungen (z. B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) wurden ebenfalls vor dem Hintergrund der Wiederherstellung der Immunität beobachtet, aber die Zeit der primären Manifestationen variierte, und die Krankheit konnte viele Monate nach Therapiebeginn auftreten und hatte manchmal einen atypischer Verlauf.

Krankheiten der Leber

Ob Lamivudin Wird gleichzeitig zur Behandlung von HIV-Infektionen und Hepatitis-B-Virusinfektionen (HBV) angewendet. Zusätzliche Informationen zur Anwendung von Lamivudin zur Behandlung von Hepatitis-B-Infektionen sind in den medizinischen Anweisungen für Lamivudin-Präparate in einer Dosierung von 100 mg erhältlich.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Combivir® wurde bei Patienten mit schweren Begleiterkrankungen der Leber nicht untersucht.

Patienten mit gleichzeitiger chronischer Hepatitis B oder C, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, haben ein erhöhtes Risiko, schwere und potenziell tödliche Nebenwirkungen der Leber zu entwickeln. Bei gleichzeitiger antiviraler Therapie bei Hepatitis B oder C sollten Sie auch die entsprechenden Anweisungen für die Verwendung dieser Medikamente.

Bei Beendigung der Anwendung von Combivir® bei Patienten mit Koinfektion mit Hepatitis-B-Virus wird eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion und der Hepatitis-B-Replikationsmarker für 4 Monate empfohlen, da der Stopp von Lamivudin Hepatitis verschlimmern kann.

Bei Patienten mit einer bestehenden Beeinträchtigung der Leberfunktion, einschließlich aktiver chronischer Hepatitis, steigt die Häufigkeit von Leberfunktionsstörungen während einer kombinierten antiretroviralen Therapie. Solche Patienten sollten gemäß der klinischen Standardpraxis überwacht werden. Es ist notwendig, die Möglichkeit der Suspendierung oder Beendigung der Behandlung in Fällen von Manifestationen der Verschlechterung der Lebererkrankung bei solchen Patienten zu berücksichtigen.

Begleitviren Hepatitis C

Die gleichzeitige Anwendung von Zidovudin und Ribavirin wird wegen des erhöhten Anämierisikos nicht empfohlen.

Mitochondriale Dysfunktion aufgrund der intrauterinen Exposition

Analoga von Nukleosiden und Nukleotiden können die Mitochondrienfunktion in unterschiedlichem Maße beeinflussen, was am deutlichsten ist, wenn Stavudin, Didanosin und Zidovudin verwendet werden; hauptsächlich bezieht sich dies auf Behandlungsregime einschließlich Zidovudin. Die wichtigsten unerwünschten Reaktionen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, Hyperlipazemie). Diese unerwünschten Reaktionen waren in der Regel vorübergehend. Seltene neurologische Störungen mit spätem Beginn werden aufgezeichnet (Hypertonie, Krämpfe, Verhaltensstörungen). Ob diese neurologischen Störungen vorübergehend oder dauerhaft sind, ist derzeit nicht bekannt. Die Wahrscheinlichkeit einer mitochondrialen Dysfunktion sollte bei jedem Kind berücksichtigt werden, das einer intrauterinen Exposition gegenüber Nukleosid- und Nukleotidanaloga ausgesetzt ist, mit ausgeprägten klinischen Symptomen unklarer Ätiologie, insbesondere neurologischen Störungen.Die vorgelegten Daten haben keinen Einfluss auf die aktuellen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei Schwangeren zur Prävention der vertikalen Übertragung von HIV-Infektionen.

Osteonekrose

Trotz der Tatsache, dass die Ätiologie dieser Erkrankung multifaktoriell ist (einschließlich der Verwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höhere Body-Mass-Index), Fälle von Osteonekrose der am häufigsten bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion beobachtet und / oder lange erhalten Kombination antiretroviraler Therapie. Patienten sollten einen Arzt aufsuchen, wenn sie Schmerzen und Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei der Bewegung haben.

Auswirkung auf die Fähigkeit, transp zu fahren. vgl. und Pelz:Spezielle Studien zur Bewertung der Wirkung von Zidovudin und Lamivudin auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu fahren und mit Mechanismen zu arbeiten, wurden nicht durchgeführt. Pharmakologische Eigenschaften von Wirkstoffen erlauben keine Vorhersage der Wirkung von Combivir® auf diese Aktivitäten. Bei der Beurteilung der Fähigkeit eines Patienten, Fahrzeuge zu lenken und Maschinen zu bedienen, sollte jedoch sein klinischer Zustand und das Profil der Nebenwirkungen des Medikaments Combivir ™ berücksichtigt werden.

Formfreigabe / Dosierung:Filmtabletten, 300 mg + 150 mg.

Verpackung:10 Tabletten in AlPVC Blister.Für 6 Blister zusammen mit Anweisungen für den medizinischen Gebrauch in einen Karton legen.

Lagerbedingungen:

2 Jahre.

Verwenden Sie das Produkt nicht nach dem auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatum.

Haltbarkeit:

Bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 ° C lagern.

Von Kindern fern halten.

Urlaubsbedingungen aus Apotheken:Auf Rezept

Registrationsnummer:П N016050 / 01

Datum der Registrierung:13.11.2009 / 31.05.2016

Haltbarkeitsdatum:Unbegrenzt

Der Inhaber des Registrierungszertifikats:VeeV Helsker Vereinigtes Königreich LimitedVeeV Helsker Vereinigtes Königreich Limited Großbritannien

Hersteller: & nbsp;

GLAXO OPERATIONS UK, Begrenzt Großbritannien

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals, S.A. Polen

BINNOFARM, CJSC Russland

Darstellung: & nbsp;GlaxoSmithKline Trading, ZAOGlaxoSmithKline Trading, ZAO

Datum der Aktualisierung der Information: & nbsp;25.09.2017

Illustrierte Anweisungen

Anleitung

Combivir® (Combivir®)