Die Wirkung anderer Medikamente auf Posaconazol
Posaconazol wird durch Glucuronisierungs-UDF (enzymatische Phase-II-Reaktion) metabolisiert und ist ein Substrat für die Ausscheidung durch P-Glykoprotein (P-gp) in vitro. So können Inhibitoren (z.B. Verapamil, Ciclosporin, Chinidin, Clarithromycin, Erythromycin usw.) oder Induktoren (zum Beispiel Rifampicin, Rifabutin, bestimmte Antiepileptika usw.). P-gp kann die Konzentration von Posaconazol im Plasma erhöhen oder erniedrigen.
Efavirenz (400 mg, einmal täglich) reduziert CmOh (maximale Plasmakonzentration) und AUC (Fläche unter der pharmakokinetischen Kurve) für Posaconazol um 45% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Efavirenz sollte vermieden werden, wenn der Nutzen einer solchen Anwendung das Risiko für diesen Patienten nicht übersteigt.
Rifabutin (300 mg, einmal täglich) reduziert CmOh und AUC für Posaconazol um 57% bzw. 51%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin oder ähnlichen P450-Induktoren (z. B. Rifampicin) sollte vermieden werden, wenn die Vorteile der gemeinsamen Anwendung das Risiko für diesen Patienten nicht überschreiten. (Siehe auch die Wirkung von Posaconazol auf die Konzentration von Rifabutin im Plasma unten.)
Phenytoin (200 mg, einmal täglich) reduziert CmOh und AUC für Posaconazol um 41% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Phenytoin oder ähnlichen P450-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) sollte vermieden werden, es sei denn, die Vorteile der gemeinsamen Anwendung übersteigen das Risiko für den Patienten.
Blocker2-Gistamin-Rezeptoren oder ProtonenpumpenhemmerIm Falle der Einnahme von Posaconazol zusammen mit Cimetidin (400 mg, 2 mal täglich), CmOh und AUC von Posaconazol kann um 39% verringern. Die Wirkung ist verbunden mit einer Abnahme der Absorption, wahrscheinlich sekundär zu einer Abnahme der Acidität des Magensaftes. Die kombinierte Anwendung von Posaconazol und Cimetidin sollte vermieden werden, wenn die Vorteile des Teilens das Risiko für den Patienten nicht übersteigen.Der Einfluss anderer Blocker H2-gistaminovyh Rezeptoren oder Protonenpumpenhemmer, die die Acidität von Magensaft für mehrere Stunden reduzieren können, wurde die Konzentration von Posaconazol im Plasma nicht untersucht, aber aufgrund einer wahrscheinlichen Abnahme der Bioverfügbarkeit von Posaconazol, sollte es vermieden werden, wenn möglich , seiner gemeinsamen Verwendung mit diesen Drogen.
Fosamprenavir: Die kombinierte Anwendung von Fosamprenavir und Posaconazol kann zu einer Abnahme der Konzentration von Posaconazol im Blutplasma führen. Wenn eine gemeinsame Anwendung erforderlich ist, wird empfohlen, die mögliche Entwicklung einer Pilzinfektion sorgfältig zu überwachen. Wiederholte Verabreichung von Fosamprenavir (700 mg zweimal täglich x 10 Tage) reduziert CmOh und AUC Posaconazol (in einer Dosis von 200 mg einmal am Tag am ersten Tag, 200 mg zweimal am Tag am zweiten Tag, dann 400 mg zweimal am Tag und 8 Tage lang) um 21% bzw. 23%.
Wirkung von Pozakonazol auf andere Drogen
Posaconazol ist ein Inhibitor des Isoenzyms CYP3A4. Die Einnahme von Posaconazol in einer Dosis von 200 mg einmal täglich erhöht die Konzentration (AUC) von Midazolam - dem Substrat des Isoenzyms CYP3A4 - um 83% nach intravenöser Verabreichung. Bei der kombinierten Anwendung von intravenös verabreichten Posaconazol- und CYP3A4-Isoenzymsubstraten ist Vorsicht geboten, und eine Dosisreduktion von CYP3A4-Isoenzymsubstraten kann erforderlich sein. Die Wirkung von Posaconazol auf die Konzentration von Substraten des CYP3A4-Isoenzyms im Plasma bei Einnahme wurde nicht untersucht, aber es ist zu erwarten, dass es viel stärker ausgeprägt sein wird als bei der intravenösen Verabreichung von Substraten. Ob Posaconazol werden zusammen mit Substraten des eingenommenen Isoenzyms CYP3A4 verwendet, die bei einer Erhöhung der Plasmakonzentration zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen können, wobei die Konzentration der CYP3A4 Isoenzymsubstrate im Blut genau überwacht und die mögliche Entwicklung unerwünschter Ereignisse überwacht werden sollte wenn nötig, ihre Dosis reduziert.
Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin und Chinidin (Substrate des Isoenzyms CYP3A4): die gemeinsame Anwendung von Terfenadin, Astemizol, die gemeinsame Verwendung von Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin mit Posaconazol ist kontraindiziert, da dies zu einer Erhöhung der Konzentration dieser Medikamente im Plasma führen kann, gefolgt von einer Verlängerung des QT-Intervalls und, in seltenen Fällen, die Entwicklung von ventrikulärer Tachykardie von Pirouetten.
Mutteralkaloide: Posaconazol kann die Konzentration von Mutterkornalkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) im Blut erhöhen, was zu Vergiftungsergotismus führen kann. Die gemeinsame Verwendung von Ergotalkaloiden und Posaconazol ist kontraindiziert.
HMG-CoA-Reduktasehemmer werden hauptsächlich durch das CYP3A4-Isoenzym metabolisiert (z.B, Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin): Die Anwendung von Posaconazol in einer Dosis von 50, 100 und 200 mg einmal täglich für 13 Tage erhöht CmOh und AUC Simvastatin (40 mg einmal täglich) durchschnittlich 7,4-11-11-mal bzw. 5,7-10,6-mal. Eine Erhöhung der Konzentration von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren im Blut kann mit der Entwicklung von Rhabdomyolyse assoziiert sein. Die kombinierte Anwendung von Posaconazol- und HMG-CoA-Reduktase-Hemmern, die hauptsächlich durch das CYP3A4-Isoenzym metabolisiert werden, ist kontraindiziert.
Vinca-Alkaloide: Posaconazol kann die Konzentration von Vinca-Alkaloiden (z. B. Vincristin und Vinblastin) im Blut erhöhen, die neurotoxische Reaktionen verursachen können. Daher sollte die gemeinsame Anwendung von Pozakonazol und Vinca-Alkaloiden vermieden werden, wenn der Nutzen einer Kombinationstherapie das Risiko für diesen Patienten nicht übersteigt. Wenn es notwendig ist, diese Medikamente gemeinsam zu verwenden, wird empfohlen, die Dosis von Vinca-Alkaloid anzupassen.
Rifabutin: Posaconazol erhöht CmOh und AUC Rifabutin um 31% bzw. 72%. Die kombinierte Anwendung von Posaconazol und Rifabutin sollte vermieden werden, wenn die Vorteile einer Kombinationstherapie das Risiko für diesen Patienten nicht überschreiten (siehe oben zur Wirkung von Rifabutin auf die Konzentration von Posaconazol im Plasma). In Kombination werden diese Medikamente empfohlen, um die zelluläre Zusammensetzung des Blutes und das Vorhandensein von Nebenwirkungen, die mit erhöhten Konzentrationen von Rifabutin (zB Uveitis) verbunden sind, sorgfältig zu überwachen.
Cyclosporin: bei Patienten, die eine Herztransplantation erhielten und regelmäßig eine konstante Dosis Ciclosporin einnahmen, Posaconazol in einer Dosis von 200 mg 1 Mal pro Tag erhöht die Konzentration von Cyclosporin im Blut, die eine Dosisreduktion erfordert. In Studien zur klinischen Wirksamkeit wurden Fälle von schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet, die durch eine Erhöhung der Konzentration von Cyclosporin im Blut verursacht wurden, einschließlich nephrotoxischer Reaktionen und einem Fall der Entwicklung tödlicher Leukoenzephalopathie. Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Posaconazol während und nach der Behandlung die Ciclosporinkonzentration im Blut zu überwachen und gegebenenfalls eine Dosis Ciclosporin anzupassen.
Tacrolimus: Posaconazol erhöht CmOh und Tacrolimus AUC (Einzeldosis - 0,05 mg / kg Körpergewicht) um 121% bzw. 358%. In Studien zur klinischen Wirksamkeit Fälle von klinisch bedeutsamer Interaktion mit Medikamenten, die Hospitalisierung und / oder Absetzen von Pozakonazol erforderlich machen. Bei der Verschreibung von Posaconazol an Patienten, die Tacrolimussollte die Dosis des letzteren reduziert werden (z. B. bis zu 1/3 der aktuellen Dosis).Nach Beginn der gemeinsamen Anwendung von Arzneimitteln und nach Beendigung der Anwendung von Pozakonazol sollte die Konzentration von Tacrolimus im Blut sorgfältig überwacht und gegebenenfalls die Dosis angepasst werden.
Sirolimus: Bei gesunden Probanden erhöht die Anwendung von Posaconazol (400 mg, 2 mal täglich für 16 Tage) CmOh und AUC von Sirolimus (2 mg, einmal am Tag) gemittelt 6,7-mal bzw. 8,9-mal. Bei der Verschreibung für die Behandlung mit Posaconazol erhalten Patienten Sirolimussollte die Dosis des letzteren reduziert werden (zum Beispiel bis zu 1/10 der Dosis). Es ist oft notwendig, die Konzentration von Sirolimus im Blut zu überwachen. Es wird empfohlen, die Konzentration von Sirolimus im Schnitt vor der Behandlung mit Postazonazol während und nach der Behandlung zu kontrollieren und gegebenenfalls die Dosis von Sirolimus zu korrigieren.
Zidovudin, Lamivudin, Indinavir: Klinische Studien zeigten keine klinisch signifikante Wechselwirkung mit Zidovudin, Lamivudin und Indinavir mit Postazonazol, und daher ist keine Korrektur ihres Dosierungsschemas erforderlich.
Antiretrovirale Medikamente: Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) sind Substrate des CYP3A4-Isoenzyms, das ist zu erwarten Posaconazol erhöht die Konzentration dieser antiretroviralen Medikamente im Blut. Patienten, die diese Arzneimittel in Verbindung mit Posaconazol einnehmen, sollten sorgfältig überwacht werden, um mögliche toxische Reaktionen zu identifizieren.
HIV-Protease-Inhibitoren: Da HIV-Protease-Inhibitoren Substrate des CYP3A4-Isoenzyms sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol erhöht die Konzentration dieser antiretroviralen Medikamente im Blut. Bei gesunden Probanden erhöht die Anwendung von Posaconazol (400 mg, 2 mal täglich für 7 Tage) CmOh und AUC von Atazanavir (300 mg, einmal täglich für 7 Tage) gemittelt 2,6 mal bzw. 3,7 mal. Die Anwendung von Posaconazol bei gesunden Probanden (400 mg, 2 mal täglich für 7 Tage) erhöht CmOh und AAT Atazanavir in einem geringeren Ausmaß, wenn kombiniert mit Ritonavir (300 mg Atazanavir plus 100 mg Ritonavir, 1 Mal pro Tag für 7 Tage) - ein Durchschnitt von 1,5-fachen bzw. 2,5-mal. Patienten, die diese Medikamente in Verbindung mit Posaconazol sollten sorgfältig überwacht, um mögliche toxische Reaktionen zu identifizieren.
Midazolam und andere Benzodiazepine, die durch das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden: Die Anwendung von Posaconazol in einer Dosis von 200 mg 2-mal täglich für 7 Tage erhöht CmOh und AUC von Midazolam (0,4 mg intravenös, einmal am Tag) im Durchschnitt 1,3-mal bzw. 4,6-mal. Die Anwendung von Posaconazol 400 mg zweimal täglich für 7 Tage erhöht CmOh und AUC von Midazolam (mit seiner intravenösen Verabreichung) 1,6-mal bzw. 6,2-mal. Beide Dosierungsschemata Posaconazol erhöhen CmOh und AUC von Midazolam, angewendet innerlich in einer Dosis von 2 mg einmal am Tag, 2,2-mal bzw. 4,5-mal. Zusätzlich erhöht die Anwendung von Posaconazol in Dosen von 200 mg und 400 mg die Halbwertszeit von Midazolam von etwa 3-4 Stunden auf 8-10 Stunden, wenn es kombiniert wird. Bei der Verschreibung von Benzodiazepinen, die durch das CYP3A4-Isoenzym metabolisiert werden, ist Vorsicht geboten Posaconazol.
Die Blocker der "langsamen" Calciumkanäle, die durch das CYP3A4-Isoenzym metabolisiert werden (z. B. Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Nisoldipin): In Kombination mit Posaconazol wird empfohlen, das Auftreten von Nebenwirkungen und toxischen Reaktionen, die mit der Blockade von "langsamen" Kalziumkanälen einhergehen, häufig zu überwachen und, falls erforderlich, die Dosis dieser Medikamente anzupassen.
Digoxin: Die Einführung anderer Azole wird von einer Erhöhung der Konzentration von Digoxin im Blut begleitet. deshalb Posaconazol kann auch die Konzentration von Digoxin im Blut erhöhen, und daher sollte seine Konzentration in Kombination mit Posaconazol und am Ende der Co-Therapie überwacht werden.
Derivate von Sulfonylharnstoffen: Bei einigen gesunden Probanden kam es in Kombination mit Glipizid und Posaconazol zu einer Abnahme der Glukosekonzentration. Es wird empfohlen, die Blutzuckerkonzentration bei Diabetikern, die Sulfonylharnstoffe und Sulfonylharnstoffe erhalten, zu kontrollieren Posaconazol.