Dronedaron wird überwiegend mit dem CYP3A4-Isoenzym metabolisiert (siehe Abschnitt "Pharmakokinetik") und ist ein moderater Inhibitor des CYP3A4-Isoenzyms und ein schwacher Inhibitor des CYP2D6-Isoenzyms. Daher haben Inhibitoren und Induktoren des Isoenzyms CYP3A4 das Potential, mit Dronedaron zu interagieren, und Dronedaron hat das Potenzial, mit pharmakologischen Wirkstoffen zu interagieren, die Substrate von CYP3A4- und CYP2D6-Isoenzymen sind. Es hat auch das Potenzial, den Transport von P-Glykoprotein zu hemmen. In vitro Dronedaron und / oder seine Metaboliten können den Transport von organischen Anionen und Kationen mittels eines organischen Anionenträgers (PAO), eines Transportpolypeptids für organische Anionen (TPOA) und eines organischen Kationenträgers (POC) inhibieren. Dronedaron weist kein signifikantes Inhibitionspotential der Isoenzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 und CYP2B6 auf.
Eine mögliche pharmakodynamische Wechselwirkung mit Betablockern, langsamen Calciumkanalblockern und Digoxin kann ebenfalls erwartet werden.
In klinischen Studien, Patienten, die nahmen Dronedaron, erhielt verschiedene Begleittherapie, einschließlich Beta-Blocker, Digoxin, BCCC (einschließlich Senkung der Herzfrequenz Verapamil und Diltiazem), Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase (Statine) und Antikoagulantien.
Die Wirkung anderer Medikamente auf Multak®
- Medikamente, die eine Verlängerung des QT-Intervalls und / oder die Entwicklung von paroxysmalen Tachykardien, einschließlich ventrikulärer "Pirouetten" -Tachykardie - wie Antipsychotika, die Derivate von Phenothiazin, Cisaprid, Bepridil, trizyklische Antidepressiva, Terfenadin, einzelne Makrolide für die orale Verabreichung sind, auslösen können, Antiarrhythmika der Klassen I und III.
Es besteht ein potentielles Risiko, proarhythmogene Wirkung zu entwickeln. Gleichzeitiger Empfang dieser Medikamente in Verbindung mit dem Medikament Multak® ist kontraindiziert (siehe Abschnitt "Kontraindikationen").
- Starke Inhibitoren des Isoenzyms CYP3A4: Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Telithromycin, Clarithromycin, Nefazodon.
Kursaufnahme 200 mg Ketoconazol und ein Tag verursachte eine 17-fache Zunahme der systemischen Exposition von Dronedaron. Daher können neben Dronedaron auch Ketoconazol sowie andere starke Inhibitoren des CYP3A4-Isoenzyms, wie z Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Clarithromycin, Nefazodon.
- Moderate oder schwache Inhibitoren des Isoenzyms CYP3A4: BCCI
BCCIs sind Substrate und / oder moderate Inhibitoren des Isoenzyms ZA4. Darüber hinaus, BCCs, die Herzfrequenz (wie z Verapamil, Diltiazem), haben das Potenzial für pharmakodynamische Interaktion mit Dronedaron.
Kursempfehlungen Diltiazem (240 mg zweimal täglich), Verapamil (240 mg 1 Mal pro Tag) und Nifedipin in retardierter Form (20 mg zweimal täglich) führten zu einer Erhöhung der systemischen Exposition Dronedaron 1,7, 1,4 bzw. 1,2-fach. Die systemische Exposition von BCCI erhöhte sich auch mit Dronedaron (400 mg zweimal täglich) (Verapamil 1,4-fach und Nisoldipin 1,5-fach). In klinischen Studien gab es bei der gemeinsamen Anwendung von Dronedaron und BCCC keine pharmakodynamischen Wechselwirkungen, die die Herzfrequenz reduzieren.
Aufgrund der pharmakokinetischen Interaktion und der möglichen pharmakodynamischen Wechselwirkungen (Risiko summationshemmende Wirkung auf den Sinus und den atrioventrikulären Knoten) sollte jedoch bei der kombinierten Anwendung von Dronedaron und BCCI-unterdrückendem sinoatrialem Knoten und atrioventrikulären wie z Verapamil und Diltiazem. Die Behandlung mit diesen Medikamenten sollte mit niedrigen Dosen beginnen, und eine allmähliche Erhöhung der Dosis sollte nur unter EKG-Überwachung durchgeführt werden. Bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Dronedaron-Behandlung bereits BCCI erhalten, ist eine EKG-Überwachung erforderlich und, falls erforderlich, sollte die BCCM-Dosis reduziert werden.
- Erythromycin
Andere moderate Inhibitoren des CYP3A4-Isoenzyms scheinen ebenfalls die systemische Exposition von Dronedaron zu erhöhen. Die Verlaufsaufnahme von Erythromycin (500 mg 3-mal täglich für 10 Tage) führte zu einer Erhöhung der systemischen Exposition von Dronedaron im Gleichgewichtszustand um das 3,8-fache.
- Induktoren des Isoenzyms CYP3A4: Rifampicin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin; Präparate, die Johanniskraut enthalten.
Rifampicin (600 mg einmal täglich) reduzierte die Systemexposition von Dronedaron um den Faktor 5, ohne die systemische Exposition seines aktiven Metaboliten signifikant zu beeinflussen. Daher kann die gleichzeitige Verwendung von Rifampicin und anderen potentiellen Induktoren des CYP3A4-Isoenzyms, wie z Phenobarbital, Carbamazepin, PhenytoinZubereitungen, die Johanniskraut enthalten, da sie die systemische Exposition von Dronedaron verringern.
Wirkung von Multak® auf andere Medikamente
Wechselwirkung mit Arzneimitteln, die durch das CYP3A4-Isoenzym metabolisiert werden
Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase (Statine)
Dronedaron kann die systemische Exposition von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren erhöhen, da sie Substrate für das Isoenzym CYP3A4 und P-Glykoprotein sind. Dronedaron (400 mg zweimal täglich) erhöhten die systemische Exposition von Simvastatin und Simvastatinsäure um das 4 bzw. 2fache. Es wird angenommen dass Dronedaron kann auch die systemische Exposition von Lovastatin, Atorvastatin und Pravastatin im gleichen Ausmaß wie Simvastatinsäure erhöhen. Es gab eine schwache Wechselwirkung zwischen Dronedaron und Atorvastatin (die Atorvastatin-Exposition erhöhte sich um das 1,7-fache). In klinischen Studien wurden keine Daten über die signifikante Interaktion von Dronedaron mit HMG-CoA-Reduktasehemmern, die durch das CYP3A4-Isoenzym metabolisiert werden, erhalten. Es gab eine schwache Wechselwirkung zwischen Dronedaron und Statinen, die durch TPOA übertragen werden, wie z Rosuvastatin (1,4-fache Erhöhung der systemischen Exposition von Rosuvastatin).
Angesichts der Tatsache, dass hohe Dosen von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern das Risiko für die Entwicklung einer Myopathie erhöhen, sollte bei der Verwendung von HMG-CoA-Reduktase-Hemmern, die ein Substrat des CYP3A4- und / oder P-Glykoprotein-Isoenzyms wie z Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin und Pravastatinund eine ständige Überwachung der Patienten auf klinische Manifestationen von toxischen Schäden an den Muskeln durchzuführen. Es sollten niedrigere Anfangs- und Erhaltungsdosen von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren verwendet werden, wie in den Anweisungen für die Verwendung eines bestimmten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors empfohlen.
Signifikante Interaktion von Dronedaron- und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, die keine Substrate der CYP3A4- und / oder Glykoprotein-P-Isoenzyme sind, wie z Fluvastatin und Rosuvastatin, es ist unwahrscheinlich.
- BMMC (siehe oben)
- Sirolimus, Tacrolimus
Dronedaron kann die Plasmakonzentrationen von Sirolimus und Tacrolimus erhöhen. In Kombination mit Dronedaron wird eine regelmäßige Überwachung der Plasmakonzentrationen und eine angemessene Dosisanpassung von Sirolimus und Tacrolimus empfohlen.
- orale Kontrazeptiva
Bei gesunden Frauen, die orale Kontrazeptiva mit Dronedaron (800 mg zweimal täglich) erhielten, kam es zu keiner Abnahme der Ethinylestradiol- oder Levonorgestrel-Konzentrationen.
Wechselwirkung mit Arzneimitteln, die durch das CYP2D6-Isoenzym metabolisiert werden
Betablocker: Metoprolol, Propranolol
Dronedaron kann die systemische Exposition von Beta-Adrenoblockern erhöhen, die durch das CYP2D6-Isoenzym metabolisiert werden. Darüber hinaus haben Beta-Blocker das Potenzial für eine pharmakodynamische Interaktion mit Dronedaron. Dronedaron in einer Dosis von 800 mg pro Tag erhöht die Systemexposition von Metoprolol 1,6-mal und die System-Exposition von Propranolol - 1,3-mal. In klinischen Studien mit einer Kombination von Dronedaron mit Betablockern wurde häufiger eine Bradykardie beobachtet.
Aufgrund der pharmakokinetischen Wechselwirkung und der möglichen pharmakodynamischen Wechselwirkung (Risiko der Summierung der hemmenden Wirkung auf die Sinus- und Atrioventrikularknoten) wird empfohlen, Beta-Blocker in Verbindung mit Dronedaron mit Vorsicht anzuwenden. Es ist notwendig, die Behandlung mit Beta-Blockern aus niedrigen Dosen zu beginnen und ihre Dosis nur unter EKG-Kontrolle zu erhöhen. Patienten, die bereits Beta-Blocker erhalten, die Zugabe von Dronedaron sollte unter EKG-Überwachung durchgeführt werden und, falls erforderlich, die Dosis von Beta-Blockern anpassen.
Wechselwirkung mit Medikamenten, die Substrate von P-Glykoprotein sind
- Digoxin
Dronedaron (400 mg zweimal täglich) erhöhte die systemische Exposition von Digoxin um das 2,5-fache durch Hemmung des P-Glycoprotein-Transporters. Außerdem, Digoxin hat das Potential für eine pharmakodynamische Wechselwirkung mit Dronedaron. In klinischen Studien in Fällen, in denen Dronedaron zusammen mit Digoxin eingenommen wurde, kam es zu einer Erhöhung der Serum-Digoxinkonzentration und / oder zu unerwünschten Nebenwirkungen auf Seiten des Verdauungssystems.
Aufgrund pharmakokinetischer Wechselwirkungen und möglicher pharmakodynamischer Wechselwirkungen ist Vorsicht geboten, wenn Digoxin Zusammen mit Dronedaron. Wenn die Behandlung mit Digoxin fortgesetzt wird, sollte die Dosis um den Faktor 2 verringert werden. Die normale Serum-Digoxinkonzentration sollte überwacht und die Patienten auf Anzeichen einer glykosidischen Intoxikation überwacht werden.
- Dabigatran
Bei gleichzeitiger Anwendung von Dabigatran mit 400 mg Dronedaron zweimal täglich wurde die Fläche unter der pharmakokinetischen Kurve von DABIGATRAN AUC0,24 und Stach um 100% bzw. 70% erhöht. Es gab keinen Effekt von Dronedaron auf die renale Clearance von Dabigatran.
- Andere Substrate von P-Glykoprotein: Doxorubicin, Fexofenadin und Talinolol
Dronedaron hemmt P-Glykoprotein und möglicherweise seine Wechselwirkung mit Doxorubicin, Fexofenadin und Talinolol, was zu einer Erhöhung der Konzentrationen dieser Arzneistoffe im Blutserum und zu einer Erhöhung ihrer pharmakodynamischen und toxischen Nebenwirkungen führt.
Wechselwirkung mit Substraten des Isoenzyms CYP2C9
- Warfarin und andere indirekte Antikoagulantien
Dronedaron (600 mg zweimal täglich) erhöhte das 1,2-fache der Konzentration von S-Warfarin, ohne die Konzentrationen von R-Warfarin zu beeinflussen, und nur 1,07-fach erhöhte INR (das international normalisierte Verhältnis). In der klinischen Studie von ATHENA zeigte eine größere Anzahl von Patienten, die indirekte Antikoagulanzien einnahmen, einen klinisch signifikanten (≥ 5%) Anstieg der INR nach Behandlung mit Dronedaron im Vergleich zu Placebo. Bei Patienten, die indirekte Antikoagulanzien einnahmen, bestand jedoch kein zusätzliches Blutungsrisiko Dronedaron Gleichzeitig.
Postmarketing Beobachtungen aufgezeichnet Fälle von einem Anstieg der INR mit Blutungen oder keine Blutungen bei Patienten mit indirekten Antikoagulantien behandelt, die mit Dronedaron behandelt wurden. Nach Einhaltung der Behandlung mit Dronedaron sollte INR bei Patienten unter indirekter Antikoagulantien wie in den Anweisungen für ihre Verwendung angezeigt überwacht werden .
- Losartan und andere Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten
Es wurde keine Wechselwirkung von Dronedaron mit Losartan beobachtet. Die Interaktion von Dronedaron mit anderen Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ist nicht zu erwarten.
Wechselwirkung mit Theophyllin (Substrat des Isoenzyms CYP1A2)
Dronedaron in einer Dosis von 400 mg zweimal täglich verursachte keine Zunahme der systemischen Exposition von Theophyllin in einem Zustand, in dem eine Gleichgewichtskonzentration im Blutplasma erreicht wurde.
Wechselwirkung mit Metformin (Substrat POK1 und POK2)
Es gab keine Wechselwirkung von Dronedaron mit Metformin (Substrat PK1 und PKK2).
Wechselwirkung mit Omeprazol (Substrat des Isoenzyms CYP2C19)
Zwischen Dronedaron und Omeprazol (Substrat des Isoenzyms CYP2C19) wurde keine Wechselwirkung beobachtet.
Wechselwirkung mit Clopidogrel
Es gab keine Wechselwirkung zwischen Dronedaron und Clopidogrel.
Andere Informationen
Pantoprazol (40 mg einmal täglich), ein Arzneimittel, das den pH-Wert des Magens erhöht, ohne die Isoenzyme des Cytochrom-P450-Systems zu beeinflussen, hatte keinen signifikanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Dronedaron.
Grapefruitsaft (Inhibitor des Isoenzyms CYP3A4)
Die Einnahme von 300 ml Grapefruitsaft dreimal täglich führte zu einer dreifachen Erhöhung der systemischen Exposition von Dronedaron. Daher sollten Patienten davor gewarnt werden, während der Einnahme von Multac® Grapefruitsaft in allen seinen Formen zu nehmen.