Advagraf - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

prénom composant	Quantité, mg
prénom composant	0,5 mg	1 mg	5 mg
Substance active:
Tacrolimus	0,50	1,00	5,0
(sous forme de tacrolimus monohydraté)	(0,51)	(1,02)	(5,1)
Excipients:
Hypromellose	0,15	0,3	1,5
Éthylcellulose	0,15	0,3	1,5
Monohydrate de lactose	53,64	107,28	536,4
Stéarate de magnésium	0,55	1,1	5,5
*Composition de la coque de la capsule:*
Dioxyde de titane (E 171)	0,366	0,716	1,308
Oxyde de fer rouge oxyde de colorant (E 172)	0,010	0,014	0,104
Gélatine	27,496	39,114	98,198
Laurylsulfate de sodium	Empreintes	Empreintes	Empreintes
Composition d'encre pour l'inscription sur la capsule (Opacode S-1-15083):
Glaçage pharmaceutique 45% (solution de gomme laque dans l'éthanol)			60,700%
Lécithine (soja)			0,480%
Siméthicone			0,010%
Le colorant de fer rouge oxyde (E 172)			20,000%
Giprolase			0,300%

La description:

Capsules 0,5 mg:

Capsules de gélatine dure numéro 5, sur le capuchon jaune pâle de la capsule il y a une inscription rouge "0,5 mg", sur le cas de la capsule orange - "647". Le contenu des capsules sont de la poudre blanche.

Capsules 1 mg:

Capsules de gélatine dure №4, sur la couverture blanche de la capsule il y a une inscription rouge "1mg", sur le cas de la capsule orange -" 677 ".Le contenu des capsules sont de la poudre blanche.

Capsules 5 mg:

Capsules de gélatine dure d'une taille de 0, une inscription rouge "5 mg" est marquée sur le bouchon gris-rouge de la capsule, sur le cas de la capsule orange - "687". Le contenu des capsules sont de la poudre blanche.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent immunosuppresseur - inhibiteur de la calcineurine

Pharmacodynamique:

Au niveau moléculaire, les effets et le cumul intracellulaire du tacrolimus sont dus à la liaison à la protéine cytosolique (FKBP 12). Complexe FKBP 12- tacrolimus inhibe de manière spécifique et compétitive la calcineurine en fournissant un blocage dépendant du calcium des voies de signalisation des lymphocytes T et en empêchant la transcription d'une série discrète de gènes de lymphokine.

Le tacrolimus est un immunosuppresseur hautement actif. Dans les expériences in vitro et in vivo Le tacrolimus a clairement réduit la formation de lymphocytes cytotoxiques, qui jouent un rôle clé dans la réaction de rejet du greffon. Tacrolimus inhibe la formation de lymphokines (interleukine -2, -3, γ-interféron), l'activation des lymphocytes T, l'expression du récepteur de l'interleukine-2 et la prolifération des lymphocytes B dépendante du lymphocyte T.

Pharmacocinétique

Absorption

Il est établi que dans le corps humain tacrolimus rapidement absorbé dans le tractus gastro-intestinal. Advagraf®, capsules à libération prolongée sont une forme posologique qui assure une absorption à long terme du tacrolimus dans le tractus gastro-intestinal. Le temps moyen pour atteindre C_mOh est d'environ 2 heures.L'absorption du tacrolimus est variable (la variabilité de l'absorption chez les patients adultes 6-43%). La biodisponibilité du tacrolimus lorsqu'il est administré sous forme de capsules moyennes 20-25%. La biodisponibilité, ainsi que le taux et l'étendue de l'absorption du tacrolimus avec une ingestion simultanée avec de la nourriture sont réduits. La nature de la sécrétion biliaire n'affecte pas l'absorption du médicament. Après avoir atteint la concentration d'équilibre de tacrolimus avec Advagraf®, il y a une corrélation élevée entre AUC et minimal (C₀) concentrations de tacrolimus dans le sang.Par conséquent, la surveillance du minimum (C₀) concentrations de tacrolimus dans le sang vous permet de juger de l'exposition systémique du médicament.

Distribution et élimination

La distribution du tacrolimus dans le corps humain après administration intraveineuse est biphasique. Dans la circulation systémique tacrolimus il se lie bien aux érythrocytes.

Le rapport des concentrations de tacrolimus dans le sang total et le plasma est d'environ 20: 1. Une proportion significative de tacrolimus plasmatique (> 98,8%) est liée au plasma (albumine sérique, α-1-glycoprotéine acide) liée aux protéines plasmatiques.

Le tacrolimus est largement distribué dans l'organisme. Le volume de distribution à l'état d'équilibre, compte tenu des concentrations dans le plasma, est d'environ 1 300 litres (chez les personnes en bonne santé). Le même indice, calculé sur sang total, est en moyenne de 47,6 litres.

Le tacrolimus est une substance à faible clairance. Chez les personnes en bonne santé, la clairance totale moyenne calculée pour les concentrations dans le sang total est de 2,25 l / h. Chez les patients adultes, après une greffe de foie, de rein et de coeur, les valeurs de clairance étaient de 4,1 litres / heure, 6,7 litres / heure et 3,9 litres / heure, respectivement. Un faible taux d'hématocrite et une hypoprotéinémie contribuent à une augmentation de la fraction non liée du tacrolimus, accélérant ainsi la clairance du tacrolimus. Les corticostéroïdes utilisés en transplantation peuvent également augmenter l'intensité du métabolisme et accélérer la clairance du tacrolimus.

La demi-vie du tacrolimus est longue et variable. Chez les personnes en bonne santé, la demi-vie moyenne dans le sang total est d'environ 43 heures.

Métabolisme et biotransformation

Le tacrolimus est activement métabolisé dans le foie, principalement par le cytochrome P450 CYP3UNE4. Métabolisme Le tacrolimus circule intensivement dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites du tacrolimus ont été identifiés. Dans les expériences in vitro il a été montré que seul un des métabolites a une activité immunosuppressive proche de celle du tacrolimus. D'autres métabolites ont été caractérisés par une faible activité immunosuppressive ou un manque d'activité. Dans la circulation systémique, seul un des métabolites du tacrolimus en faibles concentrations a été détecté. Ainsi, l'activité pharmacologique du médicament est pratiquement indépendante des métabolites.

Excrétion

Après administration intraveineuse et orale ¹⁴Le tacrolimus marqué au T, la majeure partie de la radioactivité a été retrouvé dans les fèces. Environ 2% la radioactivité a été enregistrée dans l'urine. Dans l'urine et les fèces, environ 1% du tacrolimus a été déterminé inchangé. Par conséquent, tacrolimus avant élimination presque complètement métabolisée: la principale voie d'élimination bile.

Les indications:

Prévention et traitement du rejet de l'allogreffe de foie, du rein chez les patients adultes.

Traitement du rejet de l'allogreffe, résistant aux schémas thérapeutiques standard chez les patients adultes.

Contre-indications

Hypersensibilité au tacrolimus, à d'autres macrolides ou à l'un des excipients.

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Les résultats des études précliniques et des études menées chez l'homme montrent que le médicament peut pénétrer le placenta. On signale des cas de naissance prématurée (<37 semaines), ainsi que des cas d'hyperkaliémie spontanément résolutive chez les nouveau-nés (8 sur 111 (7,2%) des nouveau-nés). L'innocuité du tacrolimus chez les femmes enceintes n'étant pas suffisamment établie, le médicament n'est administré pendant la grossesse qu'en l'absence d'une alternative plus sûre et uniquement dans les cas où les bienfaits du traitement justifient le risque potentiel pour le fœtus.

Afin d'identifier les réactions indésirables potentielles tacrolimus est recommandé pour surveiller l'état des nouveau-nés dont les mères pendant la grossesse prenaient tacrolimus (en particulier, faites attention à la fonction rénale).

Période de lactation

Selon l'expérience clinique, tacrolimus pénètre dans le lait maternel. Comme il n'est pas possible d'exclure les effets indésirables du tacrolimus sur le nouveau-né, les femmes qui prennent Advagraf® devraient s'abstenir d'allaiter.

Dosage et administration:

Advagraf® est la forme orale du tacrolimus administré une fois par jour.

La thérapie avec Advagraf® nécessite une surveillance attentive par un personnel qualifié et avec l'équipement nécessaire. Ce médicament ne peut être prescrit que par des médecins ayant une expérience de traitement immunosuppresseur chez des patients ayant des organes transplantés.

Le transfert incontrôlé de patients d'un médicament tacrolimus à un autre (y compris la transition de capsules conventionnelles à des capsules prolongées) est dangereux. Cela peut entraîner le rejet de la greffe ou une augmentation de l'incidence des effets secondaires, y compris une hypo- ou une hyperimmunosuppression due à l'apparition de différences cliniquement significatives dans l'exposition au tacrolimus. Le patient doit prendre l'une des formes posologiques du tacrolimus conformément à la posologie recommandée. Le changement de forme posologique ou de posologie ne doit être effectué que sous la supervision d'un spécialiste dans le domaine de la transplantation. Après le transfert, il est nécessaire de surveiller attentivement la concentration de tacrolimus dans le sang et d'ajuster la dose du médicament pour maintenir l'exposition systémique du tacrolimus à un niveau adéquat.

Les doses initiales présentées ci-dessous ne doivent être considérées que comme des recommandations.

Dans la période postopératoire initiale, Advagraf® est généralement utilisé en association avec d'autres immunosuppresseurs. La dose peut varier en fonction du traitement immunosuppresseur. Le choix de la posologie d'Advagraf® doit d'abord se baser sur l'évaluation clinique du risque de rejet et de tolérance individuelle du médicament, ainsi que sur la surveillance des taux sanguins de tacrolimus (voir la section «Surveillance de la concentration thérapeutique»). du tacrolimus dans le sang "ci-dessous).

Lorsque des signes cliniques de rejet apparaissent, il faut prendre en compte la nécessité de corriger le schéma thérapeutique de l'immunosuppression. Chez les patients stables transférés de Prograf (deux fois par jour) à Advagraf® (une fois par jour), avec une dose quotidienne totale de 1: 1 (mg: mg), l'exposition systémique du tacrolimus (zone sous greffon pharmacocinétique) PFC₀_-₂₄) lors de la prise d'Advagraf® était d'environ 10% inférieur à celui du Prograph. La relation entre les niveaux minimaux de tacrolimus (C₂₄) et l'exposition systémique d'Advagraf® était la même que lors de l'application du programme.Dans la transition (conversion) du programme à Advagraf®, les concentrations minimales de tacrolimus doivent être mesurées avant la conversion d'un médicament en un autre, et pour les deux semaines. Dans ce cas, la dose d'Advagraf® doit être ajustée pour obtenir une exposition systémique au tacrolimus similaire au programme.

Chez les patients après une transplantation rénale et hépatique de novo PFC₀_-24 Le tacrolimus au premier jour d'application d'Advagraf® était donc 30% et 50% plus faible que les doses équivalentes du Prograph.

Au 4ème jour, l'exposition systémique du tacrolimus, estimée par C₀, dans l'application de Prograph et Advagraf ® chez les patients après la transplantation du foie et du rein était la même. Pour assurer une exposition adéquate au tacrolimus dans le traitement d'Advagraf® dans les deux premières semaines après la transplantation, une surveillance régulière et minutieuse du₀) concentration de tacrolimus dans le sang. Comme tacrolimus - une substance avec une faible clairance, pour atteindre des concentrations d'équilibre après correction de la dose d'Advagraf® peut prendre plusieurs jours. Pour les patients qui ne peuvent pas prendre le médicament par voie orale immédiatement après la transplantation, tacrolimus peut être administré par voie intraveineuse (Programme 5 mg / ml, concentré pour perfusion) à une dose d'environ un cinquième de la dose orale recommandée pour cette indication.

Mode d'application

La dose quotidienne orale d'Advagraf® est recommandée le matin une fois par jour. L'utilisation de capsules Advagraf® à action prolongée est effectuée immédiatement après leur retrait de la plaquette thermoformée. Les patients doivent être avertis de la présence d'un dessicant dans l'emballage (un sachet de gel de silice), qui n'est pas destiné à l'admission. Les gélules doivent être lavées avec un liquide (de préférence de l'eau). Pour obtenir une absorption maximale, Advagraf® doit être pris à jeun: 1 heure ou 2-3 heures après avoir mangé. La dose oubliée doit être prise le plus tôt possible, de préférence le même jour; Ne prenez pas une double dose le lendemain matin.

Durée du médicament

Pour prévenir le rejet de la greffe, l'état d'immunosuppression doit être maintenu constamment; par conséquent, la durée du traitement n'est pas limitée.

Recommandations de dosage

Transplantation rénale

Prévention du rejet de greffe

La thérapie orale avec Advagraf® devrait être commencée à une dose quotidienne de 0,20-0,30 mgs / kg, une fois par jour le matin. Le médicament doit être pris dans les 24 heures après la transplantation.

Transplantation hépatique

Prévention du rejet de greffe

La thérapie orale avec Advagraf® devrait être commencée à une dose quotidienne de 0.10-0.20 mgs / kg, une fois par jour le matin. Le médicament doit être pris 12-18 heures après la transplantation.

Ajustement de dose dans la période post-transplantation

Avec le temps après une greffe de rein ou de foie, la dose d'Advagraf® est habituellement réduite. Dans certains cas, il est possible d'annuler les immunosuppresseurs concomitants, c'est-à-dire de passer en monothérapie avec Advagraf®. L'amélioration de l'état du patient peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter un ajustement supplémentaire des doses d'Advagraf®.

Traitement du rejet de greffe

Dans le but d'arrêter le rejet de greffe, les approches suivantes sont recommandées: augmentation de la dose de tacrolimus, augmentation de la corticothérapie, bref traitement par anticorps monoclonaux / polyclonaux. En cas de signes de toxicité du tacrolimus (p. Ex. Réactions indésirables non désirées), il se peut que vous deviez réduire la dose d'Advagraf®. Vous trouverez des renseignements sur la transition de la cyclosporine à Advagraf® dans la section «Conversion (transition) de cyclosporine en Advagraf® "

Transplantation rénale et hépatique

En passant d'autres immunosuppresseurs à Advagraf®, le traitement doit commencer par les doses orales initiales décrites dans les sections «Prévention du rejet du greffon» dans la transplantation rénale et hépatique.

Transplantation cardiaque

Lors du passage au traitement par Advagraf® chez les patients adultes, la dose quotidienne orale initiale du médicament est de 0,15 mg / kg, une fois par jour le matin.

Transplantation d'autres organes

L'expérience clinique avec l'application d'Advagraf® pour le traitement des patients après la transplantation du poumon, du pancréas, de l'intestin est absente. mais tacrolimus (Prograf) est utilisé chez les patients ayant subi une transplantation pulmonaire à la dose orale initiale de 0,10-0,15 mg / kg / jour, après transplantation pancréatique à la dose orale initiale de 0,2 mg / kg / jour, après greffe intestinale à la dose orale initiale 0,3 mg / kg / jour.

Conversion (transition) de la cyclosporine à Advagraf®

Des précautions doivent être prises lors du passage de la cyclosporine à Advagraf®. Il est recommandé de commencer le traitement par Advagraf® après la détermination des concentrations de cyclosporine dans le sang et l'évaluation de l'état clinique du patient. La conversion devrait être reportée s'il y a des niveaux élevés de cyclosporine dans le sang. En pratique, le traitement par tacrolimus commence 12 à 24 heures après l'arrêt de la cyclosporine. Après la transition, il est recommandé de contrôler les taux de cyclosporine dans le sang, car il est possible de ralentir la clairance de la cyclosporine.

Conversion (transition) du programme à Advagraf®

Si les patients ayant pris Allogreffe Progra deux fois par jour doivent être transférés à Advagraf® une fois par jour, le rapport des doses quotidiennes pendant la transition doit être de 1: 1 (mg: mg). Advagraf® est recommandé le matin. Après le passage à Advagraf®, il est nécessaire de surveiller le minimum (C₀) concentration du tacrolimus dans le sang et ajuster la dose du médicament pour maintenir l'exposition systémique du tacrolimus au même niveau.

Ajustement de dose dans les catégories de patients sélectionnées

Patients avec un dysfonctionnement hépatique

Chez les patients atteints de dysfonction hépatique sévère à maintenir minimale (C₀Dans le sang, les concentrations de tacrolimus dans la gamme thérapeutique recommandée peuvent nécessiter une réduction de la posologie d'Advagraf®.

Patients avec un dysfonctionnement rénal

Puisque la fonction rénale n'affecte pas la pharmacocinétique de Tacrolimus, il n'est pas nécessaire d'ajuster les doses. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller attentivement la fonction rénale (y compris la détermination de la concentration sérique de créatinine, le calcul de la clairance de la créatinine et le contrôle de la quantité d'urine libérée).

Course

Chez les patients noirs pour atteindre un minimum similaire (C₀Les concentrations de tacrolimus dans le sang peuvent nécessiter des doses plus élevées de médicament que chez les patients de race blanche.

Sol

L'information que les hommes et les femmes exigent différentes doses du médicament pour atteindre le minimum égal (C₀) les concentrations de tacrolimus dans le sang sont absentes.

Patients âgés

Les informations indiquant que des patients âgés nécessitent des doses spéciales d'Advagraf® ne sont pas disponibles.

Recommandations pour surveiller la concentration thérapeutique du tacrolimus dans le sang

Le choix de la dose doit être basé sur une évaluation clinique de la tolérance au risque et de la tolérabilité individuelles du médicament, ainsi que sur la surveillance du niveau thérapeutique du tacrolimus dans le sang.

Pour sélectionner la dose optimale, plusieurs méthodes sont utilisées pour déterminer la concentration de tacrolimus dans le sang total. La comparaison des résultats de surveillance publiés dans la littérature avec les résultats du suivi dans une clinique séparée doit être effectuée en tenant compte de la méthode utilisée pour déterminer la concentration de tacrolimus dans le sang. Dans la pratique clinique moderne, les niveaux de tacrolimus dans le sang sont contrôlés principalement au moyen de méthodes de dosage immunologique. Corrélation entre le minimum (C₀, DE₂₄) les concentrations et l'exposition du système (AUC₀_-₂₄) tacrolimus dans le sang avec l'utilisation des deux médicaments, Advagraf® et Prograf, est le même.

Dans la période post-transplantation, une surveillance attentive du minimum (C₀, DE₂₄) concentrations de tacrolimus dans le sang. Les concentrations minimales d'Advagraf® dans le sang doivent être déterminées environ 24 heures après la prise du médicament, avant de prendre la dose suivante. Dans les deux premières semaines après la transplantation, une surveillance plus fréquente de la concentration minimale est recommandée, suivie d'une surveillance périodique pendant la période de maintenance. Le niveau thérapeutique du tacrolimus dans le sang doit être soigneusement contrôlé après le passage du programme à Advagraf®. les doses des médicaments, en changeant le régime de traitement immunosuppresseur, ou avec l'utilisation simultanée de médicaments qui peuvent causer des changements dans les concentrations de tacrolimus dans le sang (voir "Conversion (transition) de cyclosporine en Advagraf®". Programme d'Advagraf® "et" Interaction avec d'autres produits médicamenteux ") Fréquence de surveillance du taux de médicament dans les crocs Advagraf® étant une préparation à faible clearance, plusieurs jours peuvent être nécessaires pour atteindre les concentrations d'équilibre du tacrolimus dans le du sang après avoir corrigé la dose d'Advagraf®.

Selon les études cliniques, dans la plupart des cas, le traitement avec succès des taux thérapeutiques de tacrolimus dans le sang ne dépasse pas 20 ng / ml. Lors de l'interprétation de la concentration thérapeutique du tacrolimus dans le sang, l'état clinique du patient doit être pris en compte.

Selon les données disponibles, dans la période initiale post-transplantation chez les patients après une transplantation hépatique, le niveau thérapeutique du médicament dans le sang est de l'ordre de 5-20 ng / ml, et après une transplantation rénale ou cardiaque - 10-20 ng / ml. Pendant le traitement immunosuppresseur de maintien chez les patients après une greffe de foie, de rein ou de coeur, les concentrations de médicament dans le sang sont habituellement dans la gamme de 5-15 ng / ml.

Effets secondaires:

En ce qui concerne les caractéristiques de la maladie sous-jacente et un grand nombre de médicaments utilisés simultanément après la transplantation, le profil des phénomènes indésirables des immunosuppresseurs est difficile à établir avec précision. Bon nombre des effets indésirables présentés ci-dessous sont réversibles et / ou diminuent avec une dose réduite.

Dans chaque groupe de fréquence, les phénomènes indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant.

Les événements indésirables classés par organes et systèmes sont listés ci-dessous par ordre décroissant de fréquence de détection: très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (pour établir la fréquence dont les données ne suffisent pas).

Un cœur

fréquents: troubles coronariens ischémiques, tachycardie;

peu fréquents: arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, arythmies supraventriculaires, palpitations cardiaques, paramètres ECG anormaux, rythme cardiaque irrégulier et fréquence et rythme du pouls;

rare: épanchement péricardique;

très rare: les indicateurs anormaux de l'échocardiogramme.

Sang et système lymphatique

fréquents: anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose;

peu fréquents: coagulopathie, anomalies du coagulogramme, pancytopénie, neutropénie;

rare: purpura thrombocytopénique thrombotique, hypoprothrombinémie.

Système nerveux

très fréquent: tremblement, mal de tête;

fréquents: crises épileptoïdes, troubles de la conscience, paresthésie et dysesthésie, neuropathies périphériques, vertiges, violation de l'écriture, troubles du système nerveux;

peu fréquents: coma, hémorragies du système nerveux central et troubles circulatoires cérébraux, paralysie et parésie, encéphalopathie, troubles de la parole et de l'articulation, amnésie;

rare: augmentation du tonus musculaire;

très rare: myasthénie.

Le corps de la vue

fréquents: vision floue, photophobie, maladies oculaires;

peu fréquents: cataracte rare: cécité.

L'organe de l'ouïe et de l'équilibre

fréquent: bruit (sonnerie) dans les oreilles;

peu fréquent: perte d'audition;

rare: surdité neurosensorielle;

très rare: déficience auditive.

Système respiratoire et médiastin

fréquents: essoufflement, troubles parenchymateux pulmonaires, épanchement pleural, pharyngite, toux, congestion nasale, rhinite;

peu fréquents: insuffisance respiratoire, troubles des voies respiratoires, asthme;

rare: syndrome de détresse respiratoire aiguë.

Problèmes gastro-intestinaux

très fréquent: diarrhée, nausée;

fréquents: maladies inflammatoires du tractus gastro-intestinal, ulcères gastro-intestinaux et perforations, saignements gastro-intestinaux, stomatite et ulcération de la muqueuse buccale, ascite, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, dyspepsie, constipation, flatulences, sensations de ballonnement et de gonflement de l'abdomen selles, symptômes de troubles du tractus gastro-intestinal;

peu fréquents: obstruction intestinale paralytique (iléus paralytique), péritonite, pancréatite aiguë et chronique, élévation du taux d'amylase dans le sang, reflux gastro-œsophagien, altération de la fonction d'évacuation gastrique;

rare: subileus, pseudokystes pancréatiques.

Rein et urinaire voies

très fréquent: altération de la fonction rénale;

fréquents: insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, oligurie, nécrose tubulaire aiguë, néphropathie toxique, syndrome urinaire, troubles de la vessie et de l'urètre;

peu fréquentes: anurie, syndrome hémolytique et urémique;

très rare: néphropathie, cystite hémorragique.

Peau et tissu sous-cutané

fréquents: démangeaisons, éruption cutanée, alopécie, acné, hyperhidrose;

peu fréquents: dermatite, photosensibilisation;

rare: nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell);

Très rare: syndrome de Stevens-Johnson.

Système musculo-squelettique et tissu conjonctif

fréquents: arthralgies, crampes musculaires, douleurs dans les membres, douleurs dorsales;

peu fréquents: troubles articulaires.

Système endocrinien

rare: hirsutisme.

Métabolisme et nutrition

très fréquent: hyperglycémie, diabète, hyperkaliémie;

fréquents: hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hyponatrémie, hypervolémie, hyperuricémie, diminution de l'appétit, anorexie, acidose métabolique, hyperlipidémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, troubles électrolytiques;

peu fréquents: déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie.

Le système immunitaire (infection et invasion)

Dans le contexte de la thérapie au tacrolimus, ainsi que d'autres immunosuppresseurs, le risque de maladies infectieuses locales et généralisées (virales, bactériennes, fongiques, protozoaires) augmente. L'évolution des maladies infectieuses diagnostiquées antérieurement peut s'aggraver. Cas de néphropathie associée au virus BV, ainsi que leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée à JC-virus, ont été observés dans le contexte d'un traitement immunosuppresseur, y compris une thérapie avec Advagraf.

Blessures, empoisonnements, complications des procédures

fréquent: dysfonctionnement primaire de la greffe.

Néoplasmes bénins, malins et non identifiés

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur ont un risque plus élevé de tumeurs malignes. Lorsque le tacrolimus a été utilisé, des néoplasmes bénins et malins sont apparus, y compris le virus d'Epstein-Barr (EBV) - les maladies lymphoprolifératives associées et le cancer de la peau.

Système vasculaire

très fréquent: hypertension;

fréquents: saignement, complications thromboemboliques et ischémiques, violation de la circulation périphérique, hypotension artérielle;

peu fréquent: crise cardiaque, thrombose veineuse profonde des extrémités, choc.

Troubles généraux et complications

fréquents: asthénie, états fébriles, gonflement, douleur et inconfort, augmentation des taux de phosphatases alcalines dans le sang, augmentation du poids corporel, altération de la perception de la température corporelle;

atypique: insuffisance multiorganique, syndrome pseudo-grippal, perception altérée de la température de l'environnement, sensation de serrement dans la poitrine, sensation d'anxiété, aggravation du bien-être, augmentation de la lactate déshydrogénase dans le sang, perte de poids;

rare: soif, perte d'équilibre (chute), sensation de raideur dans la poitrine, difficulté à bouger;

très rare: une augmentation de la masse de tissu adipeux.

Système immunitaire (réactions allergiques)

Chez les patients qui ont pris tacrolimus, des réactions allergiques et anaphylactiques ont été observées.

Foie et voies biliaires

fréquents: augmentation des taux d'enzymes hépatiques, violations de la fonction hépatique, cholestase et jaunisse, dommages aux cellules hépatiques et à l'hépatite, cholangite;

rare: thrombose de l'artère hépatique, endophlébite oblitérante des veines hépatiques;

très rare: insuffisance hépatique, sténose de la voie biliaire.

Système reproducteur et glandes mammaires

peu fréquent: dysménorrhée et saignements utérins

La fertilité

L'effet négatif du tacrolimus sur la fertilité masculine, exprimé par une diminution du nombre et de la mobilité des spermatozoïdes, a été observé chez le rat.

Sphère mentale

très souvent: l'insomnie;

souvent: anxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur dépressive, troubles émotionnels, cauchemars, hallucinations, troubles mentaux;

peu fréquent: troubles psychotiques.

Surdosage:

L'information sur le surdosage est limitée. Plusieurs épisodes de surdosage accidentel ont été rapportés chez des patients tacrolimus. Les symptômes comprenaient des tremblements, des maux de tête, des nausées, des vomissements, une infection, de l'urticaire, un état léthargique, une augmentation de l'azote, de l'urée dans le sang, de la créatinine sérique et de l'alanine aminotransférase.

Actuellement, il n'y a pas d'antidotes au tacrolimus. En cas de surdosage, des mesures standard et un traitement symptomatique doivent être prises.

Compte tenu du poids moléculaire élevé du tacrolimus, de sa faible solubilité dans l'eau et de sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, la dialyse est inefficace. Chez des patients individuels ayant de très fortes concentrations de tacrolimus dans le sang, l'hémofiltration ou la diafiltration ont été efficaces. En cas de surdosage par voie orale, un lavage gastrique et / ou l'utilisation d'adsorbants (par exemple du charbon actif) peuvent être efficaces si ces mesures sont prises peu de temps après la prise du médicament.

Interaction:

Interactions métaboliques

Après administration orale tacrolimus est métabolisé dans le système du cytochrome intestinal CYP3UNE4. La réception simultanée de médicaments ou d'herbes médicinales ayant une action inhibitrice ou inductrice CYP3UNE4 peuvent respectivement augmenter ou diminuer la concentration de tacrolimus dans le sang. Par conséquent, afin de maintenir une exposition adéquate et constante du tacrolimus, il est recommandé de surveiller la concentration de tacrolimus dans le sang et, si nécessaire, d'ajuster la dose d'Advagraf®.

Inhibiteurs du métabolisme

Sur la base de l'expérience clinique, que la concentration de tacrolimus dans le sang peut augmenter de manière significative les médicaments suivants: les agents antifongiques (kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole), les antibiotiques macrolides (l'érythromycine), Les inhibiteurs de la protéase du VIH (ritonavir). Lorsque vous prescrivez ces médicaments avec tacrolimus, vous devrez peut-être réduire la dose d'Advagraf®.

Des études pharmacocinétiques ont montré qu'une augmentation du tacrolimus dans le sang est principalement la conséquence d'une augmentation de la biodisponibilité orale du médicament causée par l'inhibition du métabolisme intestinal du tacrolimus. La suppression du métabolisme hépatique du tacrolimus joue un rôle secondaire.

Une interaction médicamenteuse moins prononcée a été observée avec l'application simultanée de tacrolimus et de clotrimazole, de clarithromycine, de josamycine, de nifédipine, de nicardipine, de diltiazem, de vérapamil, de danazol, d'éthinylestradiol, d'oméprazole et de néfazodone.

Dans les études in vitro il a été montré que les substances suivantes sont des inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, la méphénytoïne, miconazole, midazolam, nilvadipine, noréthindrone, quinidine, tamoxifène, (triacétyl) oléandomycine.

Il est également recommandé d'éviter le jus de pamplemousse en relation avec la possibilité d'augmenter le niveau de tacrolimus dans le sang.

Lansoprazole et ciclosporine peut potentiellement inhiber le métabolisme du tacrolimus médiée par le CYP3A4 et augmenter sa concentration dans le sang.

Inducteurs métabolisme

Sur la base de l'expérience clinique, il a été constaté que la concentration de tacrolimus dans le sang peut réduire de manière significative les médicaments suivants: rifampicine, phénytoïne, Millepertuis (Hypericum perforatum). Lorsque vous prescrivez ces médicaments avec tacrolimus, une augmentation de la dose d'Advagraf® peut être nécessaire.

Des interactions cliniquement significatives ont été observées avec le phénobarbital.

Les corticostéroïdes en doses d'entretien réduisent habituellement la concentration de tacrolimus dans le sang.

Des doses élevées de prednisolone ou de méthylprednisolone, utilisées pour traiter le rejet aigu, peuvent augmenter ou diminuer le taux de tacrolimus dans le sang.

Carbamazépine, métamizole et isoniazide peut réduire la concentration de tacrolimus dans le sang.

Effet du tacrolimus sur le métabolisme d'autres médicaments

Tacrolimus inhibe CYP3UNE4 et avec l'admission simultanée peut affecter les médicaments métabolisés dans le système CYP3UNE4.

La demi-vie de la cyclosporine avec une application simultanée avec le tacrolimus augmente. Des effets néphrotoxiques synergiques / additifs peuvent également survenir. Pour ces raisons, l'administration simultanée de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée, et dans la nomination du tacrolimus chez les patients qui ont déjà pris ciclosporine, il faut prendre soin.

Le tacrolimus augmente le taux de phénytoïne dans le sang.

Comme tacrolimus peut réduire la clairance des contraceptifs hormonaux, il est important d'être prudent lors du choix des contraceptifs.

Les données sur l'interaction du tacrolimus avec les statines sont limitées. Les observations cliniques nous permettent de conclure que l'admission simultanée avec le tacrolimus pharmacocinétique des statines ne change pas.

Des études expérimentales chez les animaux ont montré que tacrolimus Potentiellement capable de réduire la clairance et d'augmenter la demi-vie du phénobarbital et de l'antipyrine.

Autres interactions potentielles qui augmentent l'exposition systémique du tacrolimus

Moyens procinétiques (métoclopramide, cisapride). Cimetidine. Hydroxyde de magnésium et d'aluminium.

Autres interactions médicament-médicament potentielles

L'utilisation simultanée du tacrolimus avec des médicaments néphrotoxiques ou neurotoxiques (p. Ex., Aminoglycosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, cotrimoxazole, anti-inflammatoires non stéroïdiens, ganciclovir, acyclovir) peut améliorer ces effets.

À la suite de l'utilisation combinée du tacrolimus et de l'amphotéricine B et de l'ibuprofène, la néphrotoxicité a augmenté.

Comme tacrolimus peut favoriser ou exacerber l'hyperkaliémie, des doses élevées de potassium ou des diurétiques épargneurs de potassium doivent être évités (amiloride, triamtérène, spironolactone).

Les immunosuppresseurs peuvent modifier la réponse du corps à la vaccination: la vaccination pendant le traitement par tacrolimus peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.

Liaison aux protéines

Le tacrolimus se lie activement aux protéines du plasma sanguin. Il convient de tenir compte de l'interaction compétitive possible du tacrolimus avec les médicaments, possédant une forte affinité pour les protéines plasmatiques (anti-inflammatoires non stéroïdiens, anticoagulants oraux, antidiabétiques oraux).

Incompatibilité

Le tacrolimus est incompatible avec le polychlorure de vinyle (PVC). Les tubes, seringues et autres équipements utilisés pour préparer la suspension à partir des capsules d'Advagraf® ne doivent pas contenir de PVC.

Instructions spéciales:

L'expérience du traitement de patients n'appartenant pas à la race blanche, ainsi que des patients présentant un risque immunologique élevé (c.-à-d., Avec une transplantation répétée, un titre élevé d'anticorps réactifs du panel [PRA]) est limité. Les données cliniques sur l'utilisation d'Advagraf® dans le rejet aigu réfractaire à d'autres traitements immunosuppresseurs chez les patients adultes ne sont pas disponibles.

Actuellement, il n'existe aucune donnée clinique sur l'utilisation d'Advagraf® afin de prévenir le rejet de greffe pendant la transplantation cardiaque et dans l'enfance.

Dans la période initiale post-transplantation, les paramètres suivants doivent être surveillés régulièrement: tension artérielle, ECG, état neurologique et vision, glycémie à jeun, concentration en électrolytes (en particulier potassium), indicateurs de fonction hépatique et rénale, indices hématologiques, coagulogramme, niveau de protéinémie. En présence de changements cliniquement significatifs, la correction du traitement immunosuppresseur est nécessaire.

Lors de l'application d'Advagraf®, l'administration de préparations à base de plantes contenant du millepertuis doit être évitée (Hypericum perforatum), ainsi que d'autres remèdes à base de plantes qui peuvent entraîner une diminution (changement) de la concentration de tacrolimus dans le sang et nuire à l'effet clinique d'Advagraf®.

En cas de diarrhée, les taux de tacrolimus dans le sang peuvent varier de manière significative; En cas de diarrhée, une surveillance attentive des concentrations de tacrolimus dans le sang est nécessaire.

L'utilisation simultanée de la ciclosporine et du tacrolimus doit être évitée, et des précautions doivent être prises lors du traitement du tacrolimus ciclosporine (voir la section «Conversion (transition) de la cyclosporine à Advagraf®»).

Des cas d'hypertrophie ventriculaire ou d'hypertrophie cardiaque rapportés comme cardiomyopathies ont rarement été observés chez les patients prenant Prograph et sont donc possibles avec le traitement par Advagraf®. Dans la plupart des cas, l'hypertrophie myocardique était réversible et a été observée à des concentrations (C₀) tacrolimus dans le sang, dépassant recommandé. Les autres facteurs qui augmentent le risque de ce phénomène indésirable comprennent: la présence d'une maladie cardiaque antérieure, l'utilisation de corticostéroïdes, l'hypertension, les dysfonctions rénales et hépatiques, les infections, l'hypervolémie, l'œdème. Les patients à haut risque et recevant un traitement immunosuppresseur intensif avant et après la transplantation (après 3 et 9-12 mois) doivent effectuer une surveillance échocardiographique et ECG. Si des anomalies sont détectées, il faut envisager de réduire la dose d'Advagraf® ou de remplacer le médicament par un autre immunosuppresseur.

Le tacrolimus peut causer un allongement de l'intervalle QT, alors que des violations du rythme cardiaque telles que la "pirouette" (tachycardie ventriculaire bidirectionnelle en forme de fuseau) n'ont pas été observées. Dans le traitement des patients avec le syndrome congénital diagnostiqué d'un intervalle allongé QT ou soupçon d'une telle condition devrait être très prudent.

Les patients traités par tacrolimus peuvent développer des maladies lymphoprolifératives post-transplantation (PTLZ) associées au virus d'Epstein-Barr. Avec l'utilisation simultanée du médicament avec des anticorps antilymphocytaires, le risque de PTLZ augmente. Il existe également des preuves d'un risque accru de PTFE chez les patients présentant l'antigène de la capside du virus d'Epstein-Barr. Par conséquent, avant la nomination d'Advagraf®, des tests sérologiques pour détecter la présence de l'antigène capsidique du virus d'Epstein-Barr doivent être effectués chez ce groupe de patients. Dans le processus de traitement, il est recommandé d'effectuer une surveillance attentive du virus d'Epstein-Barr par réaction en chaîne par polymérase (PCR). La PCR positive pour le virus d'Epstein-Barr peut persister pendant des mois et n'est pas en elle-même une preuve de PTLZ ou de lymphome.

Chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris Advagraf®, le risque d'infections opportunistes (causées par des bactéries, des champignons, des virus, des protozoaires) est augmenté. Parmi ces infections, on note la néphropathie associée au virus BV, ainsi que la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC. De telles infections sont souvent associées à une suppression profonde du système immunitaire et peuvent conduire à des issues graves ou mortelles, qui doivent être prises en compte lors d'un diagnostic différentiel chez des patients présentant des signes d'altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques sur fond de traitement immunosuppresseur .

La thérapie immunosuppressive augmente le risque de néoplasmes malins. Il est recommandé de limiter l'insolation et le rayonnement ultraviolet, de porter des vêtements appropriés, d'utiliser des écrans solaires avec un facteur de protection élevé.

Le risque de développer un cancer secondaire est inconnu.

Il y a des rapports de l'apparition du syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible avec la thérapie de tacrolimus. Si le patient reçoit tacrolimus, apparaissent des symptômes caractéristiques du syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible: céphalées, troubles mentaux, convulsions et troubles visuels, il est nécessaire d'effectuer une imagerie par résonance magnétique. Lors de la confirmation du diagnostic, il est nécessaire d'exercer un contrôle adéquat sur la pression artérielle et les convulsions et d'arrêter immédiatement l'administration systémique du tacrolimus. Si ces mesures sont prises, cette condition est complètement réversible chez la plupart des patients.

Étant donné que les capsules Advagraf® à action prolongée contiennent du lactose, il faut prendre des précautions particulières lors de la prescription du médicament à des patients atteints de maladies héréditaires rares associées à une intolérance au galactose, à une carence en Lappease lactase (Lapon) ou une malabsorption du glucose-galactose.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Le tacrolimus peut causer des troubles visuels et neurologiques, en particulier dans l'association d'Advagraf® avec de l'alcool.

Forme de libération / dosage:Capsules d'action prolongée, 0,5 mg, 1 mg et 5 mg.

Emballage:

10 capsules dans une plaquette thermoformée en PVC / aluminium, 5 plaquettes thermoformées dans un sachet en aluminium scellé avec un sachet de gel de silice.

Pour 1 sac en aluminium scellé avec des instructions pour une utilisation dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:

Conserver dans l'emballage d'origine, à une température ne dépassant pas 25 ° C dans un endroit inaccessible aux enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Après l'ouverture du sac en aluminium: 1 an.

Le médicament ne doit pas être utilisé après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LSR-006205/09

Date d'enregistrement:31.07.2009 / 23.09.2016

Date d'expiration:Illimité

Le propriétaire du certificat d'inscription:Astellas Farma Europe BVAstellas Farma Europe BV Pays-Bas

Fabricant: & nbsp

ASTELLAS Irlande, Co.Ltd. Irlande

ORTAT, CJSC Russie

Représentation: & nbspASTELLAS PHARMA YUROP BV ASTELLAS PHARMA YUROP BV Pays-Bas

Date de mise à jour de l'information: & nbsp08.02.2017

Instructions illustrées

Instructions

Advagraf® (Advagraf®)