Pangraf - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Excipients: Hypromellose (E-5) 0,400 mg, hypromellose (E-15) 0,300 mg, lactose anhydre 82,939 mg, croscarmellose sodique 0,250 mg, stéarate de magnésium 0,60 mg.

Composition de la coque de la capsule: (gélatine jusqu'à 100%, dioxyde de titane (E 171) 0,3375 mg, colorant d'oxyde de fer jaune (E 172) 0,0479 mg) 28,0 mg.

Composition de la peinture rouge TeckPrint^TM SB-1033 Encre Rouge: Shellac 23-30%, éthanol anhydre 34-40%, isopropanol 0.5-6%, butanol 0.5-6%, propylène glycol 2-10%, solution concentrée d'ammoniaque 1-2%, colorant de fer oxyde rouge (E 172) 16- 22%.

Chaque capsule contenant 1 mg contient:

Substance active:

Tacrolimus monohydraté 1 022 mg équivalent au tacrolimus 1,0 mg

Excipients: Hypromellose (E-5) 0,800 mg, hypromellose (E-15) 0,600 mg, lactose anhydre 81,478 mg, croscarmellose sodique 0,500 mg, stéarate de magnésium 0,60 mg.

Composition de la coque de la capsule: (gélatine q.s. à 100%, dioxyde de titane (E 171) 0,3375 mg) 28,0 mg.

Chaque capsule avec une dose de 5 mg contient:

Substance active:

Tacrolimus monohydrate 5,11 mg équivalent au tacrolimus 5,0 mg

Excipients: Hypromellose (E-5) 4,00 mg, hypromellose (E-15) 3,00 mg, anhydre 124,39 mg, croscarmellose sodique 2,50 mg, stéarate de magnésium 1,0 mg.

Composition de la coque de la capsule: (gélatine jusqu'à 100%, dioxyde de titane (E 171) 0,73 mg, oxyde de fer oxyde rouge (E 172) 0,07 mg, additif technologique * 0,06 mg) 40,0 mg

* La composition de l'additif technologique comprend du laurylsulfate de sodium et du laurate de sorbitan dans un rapport de 1: 1.

La description:

Capsules avec une dose de 0,5 mg: Capsules de gélatine dure numéro 5, corps et capuchon - couleur jaune clair. Inscription sur le bouchon "PanGraf", sur le corps - "0.5" rouge. Le contenu des capsules est une poudre granulaire de couleur blanche ou presque blanche.

Capsules avec une dose de 1 mg: Capsules de gélatine dure numéro 5, corps et capuchon - blanc. Inscription sur le bouchon "PanGraf", sur le cas - "1.0" rouge. Le contenu des capsules est une poudre granulaire de couleur blanche ou presque blanche.

Capsules avec une dose de 5 mg: Capsules de gélatine dure numéro 4, corps et capuchon - rose. Inscription sur le bouchon "PanGraf", sur le cas - "5.0" rouge. Le contenu des capsules est une poudre granulaire de couleur blanche ou presque blanche.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent immunosuppresseur - inhibiteur de la calcineurine

Pharmacodynamique:

Le tacrolimus a un fort effet inhibiteur sur l'activation des T-lymphocytes. Il se lie aux immunophilines FK Protéines 506-liaison (FKBP-12), à la suite de laquelle un complexe de FKBP-12, le calcium, la calmoduline et la calcineurine, qui inhibe l'activité phosphatée de la calcineurine. Ceci entraîne le blocage de la déphosphorylation et la translocation du facteur nucléaire des lymphocytes T activés (NFAT) et inhibe la transcription du gène d'activation précoce des lymphocytes T, de l'interleukine-2, du facteur de nécrose tumorale (TNF-α) et des proto-oncogènes, et inhibe également l'expression des récepteurs interleukine-2 et 7. À la suite de tous ces processus, l'activation des lymphocytes T est inhibée. Tacrolimus inhibe la production de lymphocytes T cytotoxiques et l'activation des lymphocytes B dépendante des lymphocytes T.

Pharmacocinétique

Absorption

Le tacrolimus est absorbé par le tractus gastro-intestinal (GIT); le principal lieu d'absorption est le tractus gastro-intestinal supérieur.

Lorsqu'il est administré par voie orale, le temps moyen pour atteindre la concentration maximale (Tc_m_OhLe tacrolimus dans le sang est de 1 à 3 heures. La biodisponibilité lors de la prise du médicament à l'intérieur est de 20 à 25% en moyenne. Après administration orale (0,3 mg / kg / jour) de médicament chez les patients transplantés du foie chez la plupart des patients, les concentrations d'équilibre du tacrolimus ont été atteintes en 3 jours.

Dans des études impliquant des volontaires sains, la bioéquivalence des capsules Pangraf® était de 0,5 mg, 1 mg et 5 mg lorsqu'elles étaient prises à doses égales.

Le taux le plus élevé et le degré d'absorption du tacrolimus est atteint en prenant le médicament sur un estomac vide. La vitesse et l'étendue de l'absorption du tacrolimus lors de la prise avec de la nourriture sont réduites, en particulier dans le cas de niveaux élevés de graisses dans l'alimentation. L'influence des aliments riches en glucides sur l'absorption du tacrolimus est moins prononcée. Chez les patients ayant une greffe de foie à l'état stable, la biodisponibilité du tacrolimus a été réduite par l'administration orale du médicament après un repas à teneur modérée en graisses. Il y avait aussi une diminution de la zone sous la courbe pharmacocinétique "concentration-temps" (AUC) (27%), la concentration maximale (C_m_Oh) (50%) et une augmentation de Tc_m_Oh (173%) dans le sang total.

Chez les patients stables après transplantation rénale, lors de la prise du médicament immédiatement après un petit-déjeuner standard, l'effet de la nourriture sur la biodisponibilité du tacrolimus était moins prononcé. Il y avait une diminution AUC (de 2 à 12%) et C_m_Oh (de 15 à 38%), et une augmentation de Tc_m_Oh (de 38 à 80%).

L'isolement de la bile n'affecte pas l'absorption du tacrolimus.

Sur le fond de la pharmacothérapie, lorsqu'un état d'équilibre est atteint, une forte corrélation est observée entre AUC et des concentrations minimales de tacrolimus dans le sang total. Par conséquent, la surveillance des concentrations minimales de tacrolimus dans le sang total peut servir de méthode pour évaluer adéquatement l'exposition systémique au tacrolimus.

Distribution

Dans la circulation systémique tacrolimus largement associé aux érythrocytes. Le rapport des concentrations de tacrolimus dans le sang total et le plasma est d'environ 20: 1. Dans le plasma sanguin tacrolimus est largement lié (> 98,8%) aux protéines, principalement à la sérumalbumine et à la glycoprotéine α-1-acide.

Le tacrolimus est largement distribué dans le corps. Le volume de distribution d'équilibre basé sur les concentrations plasmatiques est d'environ 1300 litres (volontaires sains). L'indicateur correspondant basé sur le sang total, en moyenne, est de 47,6 litres. Tacrolimus est une préparation avec un faible niveau de clairance. Chez des volontaires sains, la valeur moyenne de la clairance totale, estimée par les concentrations de tacrolimus dans le sang total, était de 2,25 l / h. Chez les patients adultes transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques, les valeurs de ce paramètre étaient de 4,1 l / h, 6,7 l / h et 3,9 l / h, respectivement. Chez les enfants ayant une greffe du foie, la valeur de clairance totale est environ 2 fois plus élevée que chez les patients adultes ayant subi une greffe du foie. Un faible taux d'hématocrite et une hypoprotéinémie contribuent à une augmentation de la fraction non liée du tacrolimus, accélérant ainsi la clairance du tacrolimus.

La demi-vie (T_1/2Le tacrolimus est long et variable. Chez les volontaires sains, le T moyen_1/2 de sang total est d'environ 43 heures. Chez les patients adultes et les enfants atteints de greffe du foie T_1/2en moyenne 11,7 heures et 12,4 heures, respectivement, comparé à 15,6 heures chez les patients adultes avec une greffe de rein.

Métabolisme

Le tacrolimus est activement métabolisé dans le foie, principalement par l'isoenzyme CYP3UNE4. Métabolisme Le tacrolimus circule intensivement dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites du tacrolimus ont été identifiés. Dans les expériences dans in vitro il a été montré que seul un des métabolites a une activité immunosuppressive proche de celle du tacrolimus. D'autres métabolites ont été caractérisés par une activité immunosuppressive faible ou un manque d'activité. Dans la circulation systémique, seul un des métabolites du tacrolimus en faibles concentrations a été détecté. Ainsi, l'activité pharmacologique est pratiquement indépendante des métabolites.

Excrétion

Après avoir pris le tacrolimus marqué ¹⁴Avec l'isotope, la plus grande partie du médicament radiomarqué a été excrété par l'intestin. Environ 2% sont excrétés par les reins, tandis qu'environ 1% du tacrolimus a été déterminé inchangé. Par conséquent, tacrolimus avant l'élimination presque complètement métabolisée, le principal moyen bile.

Les indications:

Prévention de la réaction de rejet d'allogreffe de foie, de rein ou de coeur. Traitement de la réaction de rejet d'allogreffe, résistant à d'autres régimes de thérapie immunosuppressive.

Contre-indications

Carence en lactase, intolérance au lactose, malabsorption du glucose et du galactose. Tacrolimus est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité et d'autres composants du médicament, les macrolides.

Grossesse et allaitement:

Grossesse: Tacrolimus peut pénétrer le placenta. On signale des cas de naissance prématurée (<37 semaines), ainsi que des cas d'hyperkaliémie spontanément résolutive chez les nouveau-nés (8 sur 111 (7,2%) des nouveau-nés). Puisque l'innocuité du tacrolimus chez les femmes enceintes n'est pas suffisamment établie, ne pas être administré aux femmes enceintes, sauf si le bénéfice attendu du traitement pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus. Afin d'identifier les réactions indésirables potentielles tacrolimus est recommandé pour surveiller l'état des nouveau-nés dont les mères pendant la grossesse prenaient tacrolimus (en particulier, faites attention à la fonction des reins).

Allaitement maternel: tacrolimus pénètre dans le lait maternel et, par conséquent, les femmes qui prennent ce médicament devraient cesser d'allaiter.

Dosage et administration:

Instructions de base

La thérapie au tacrolimus nécessite une surveillance attentive de la part du personnel possédant les qualifications appropriées et disposant de l'équipement nécessaire. Prescrire ou modifier le traitement immunosuppresseur seulement par des médecins ayant une expérience de thérapie immunosuppressive chez les patients ayant des organes transplantés.

Le patient doit prendre l'une des formes posologiques du tacrolimus conformément au schéma posologique recommandé. Le changement de la forme posologique ou du schéma posologique ne doit être effectué que sous la supervision d'un spécialiste dans le domaine de la transplantation. Après le transfert, il est nécessaire de surveiller attentivement la concentration de tacrolimus dans le sang et d'ajuster la dose du médicament pour maintenir l'exposition systémique du tacrolimus à un niveau adéquat.

Si vous manquez de prendre des capsules Le tacrolimus doit prendre la prochaine dose à temps. Une double dose de médicament ne doit pas être prise.

Dispositions générales

Les doses initiales présentées ci-dessous ne doivent être considérées que comme des recommandations. Dans la période postopératoire initiale tacrolimus habituellement utilisé en combinaison avec d'autres immunosuppresseurs. La dose peut varier en fonction du traitement immunosuppresseur. Le choix de la dose de tacrolimus doit d'abord se baser sur une évaluation clinique du risque de rejet et de tolérance individuelle au médicament, ainsi que sur la surveillance de la concentration du tacrolimus dans le sang.

Lorsqu'il y a des signes cliniques de rejet, il faut envisager la nécessité de corriger le traitement immunosuppresseur.

Le tacrolimus sous forme de gélule est administré par voie orale; Si nécessaire, le contenu des capsules peut être mélangé avec de l'eau et injecté par un tube nasogastrique.

La dose est sélectionnée individuellement, en fonction de la concentration du médicament dans le sang. Il est recommandé de diviser la dose quotidienne en 2 doses (le matin et le soir). Les capsules doivent être prises immédiatement après les avoir retirées du blister, avalées entières, pressées avec un liquide (de préférence de l'eau). Pour obtenir une absorption maximale, il est recommandé de prendre les gélules à jeun, 1 heure avant ou 2-3 heures après avoir mangé.

Si nécessaire, le contenu des capsules peut être dissous dans l'eau et injecté par un tube nasogastrique. Les enfants jusqu'à 3 ans devraient prendre le médicament, après avoir ouvert la capsule et mélangé son contenu avec de l'eau.

Dans la période postopératoire initiale tacrolimus habituellement pris avec d'autres médicaments immunosuppresseurs. La dose de tacrolimus peut varier en fonction du mode d'immunosuppression choisi.

Durée de l'admission

Pour prévenir le rejet de la greffe, un traitement immunosuppresseur doit être effectué; Par conséquent, la durée de la thérapie orale n'est pas limitée.

Recommandations pour le dosage - transplantation hépatique

Prévention du rejet de greffe la adultes: par voie orale, 0,10-0,20 mg / kg / jour, divisé en deux doses. Le médicament doit être démarré 12 heures après l'opération est terminée.

Prévention du rejet de greffe la enfants: par voie orale, 0,30 mg / kg / jour, divisé en deux doses.

Si l'état clinique du patient ne lui permet pas d'administrer le médicament, un traitement par perfusion de tacrolimus doit être instauré.

Thérapie de soutien adultes et enfants: la dose est habituellement réduite; dans certains cas tacrolimus peut être utilisé en monothérapie de base (suppression des médicaments immunosuppresseurs concomitants). L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus, ce qui peut nécessiter un ajustement posologique.

Traitement de la réaction de rejet la adultes et enfants: des doses plus élevées de tacrolimus doivent être utilisées en association avec des glucocorticostéroïdes et de courtes séries d'anticorps mono / polyclonaux. En cas de signes de toxicité, il peut être nécessaire de réduire la dose de tacrolimus.

Recommandations de dosage - transplantation rénale

Prévention du rejet de greffe la des adultes: oralement - 0,20-0,30 mg / kg / jour, en le divisant en deux doses. Le médicament doit être commencé environ 24 heures après la fin de l'opération. Si l'état du patient ne permet pas de prendre le médicament en interne, le traitement intraveineux doit être commencé à partir d'une dose de 0,05-0,10 mg / kg / jour en perfusion continue de 24 heures.

Prévention du rejet de greffe la les enfants: par voie orale - 0,30 mg / kg / jour, divisé en deux doses.

Si l'état clinique du patient ne permet pas la prise de médicaments vers l'intérieur, il est nécessaire de commencer la thérapie iv / tacrolimus sous la forme d'une solution pour perfusion.

Thérapie de soutien adultes et enfants: la dose est habituellement réduite; Dans certains cas, il est possible d'annuler les immunosuppresseurs concomitants tacrolimus en tant que composant de base de la bithérapie. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus, ce qui peut nécessiter un ajustement posologique.

Traitement du rejet du greffon chez l'adulte et l'enfant: des doses plus élevées de tacrolimus doivent être utilisées en association avec des glucocorticostéroïdes et des séries courtes d'anticorps monoclonaux / polyclonaux. En cas de signes de toxicité, il peut être nécessaire de réduire la dose de tacrolimus.

Recommandations de dosage - transplantation cardiaque

Le tacrolimus peut être utilisé en association avec une thérapie d'induction avec des anticorps ou chez des patients dont l'état est stable sans l'introduction d'anticorps.

Prophylaxie du rejet de greffe chez les adultes: Avec l'administration concomitante d'anticorps: par voie orale - 0,075 mg / kg / jour, divisé en deux doses. Le médicament doit être commencé dans les 5 jours après l'opération est terminée, dès que l'état du patient est stabilisé.

Une stratégie alternative consiste à commencer à prendre du tacrolimus environ 12 heures après la transplantation. Cette approche est destinée aux patients sans signes de dysfonctionnement des organes internes (par exemple, les reins). Dans ce cas, la dose initiale de tacrolimus est de 2 à 4 mg par jour en association avec le mycophénolate mofétil et les glucocorticostéroïdes ou en association avec le sirolimus et les glucocorticoïdes.

Prévention du rejet de greffe la les enfants:

Dans les cas où l'induction n'est pas réalisée avec des anticorps et tacrolimus injecté IV sous la forme d'une solution pour perfusions, la dose initiale recommandée est de 0,03-0,05 mg / kg / jour en perfusion continue de 24 heures pour atteindre une concentration de tacrolimus dans le sang total de 15-25 ng / ml.Au premier opportunité clinique, le patient doit être transféré à l'administration orale du médicament. La dose initiale pour l'administration orale devrait être de 0,30 mg / kg / jour et devrait être administrée 8 à 12 heures après l'arrêt de la perfusion intraveineuse. Avec l'administration concomitante d'anticorps: par voie orale - 0,10-0,30 mg / kg / jour, divisé en deux doses.

Thérapie de soutien adultes et enfants: la dose est habituellement réduite. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus, ce qui peut nécessiter un ajustement posologique.

Traitement de la réaction de rejet de greffe la adultes et enfants: des doses plus élevées de tacrolimus doivent être utilisées en association avec des glucocorticostéroïdes et de courtes séries d'anticorps mono / polyclonaux. Adultes transférés au tacrolimus: par voie orale - 0,15 mg / kg / jour, divisé en deux doses. Enfants transférés au tacrolimus: par voie orale - 0,20-0,30 mg / kg / jour, divisé en deux doses.

Doses recommandées pour le traitement du rejet après allotransplantation d'autres organes

Recommandations pour l'administration de Prograf® aux patients après une allotransplantation pulmonaire, pancréatique et intestinale données provenant d'essais cliniques prospectifs sélectionnés. Après une transplantation pulmonaire tacrolimus est utilisé dans la dose initiale de 0,10-0,15 mg / kg / jour, allotransplantation du pancréas - à une dose initiale de 0,2 mg / kg / jour. Chez les patients ayant subi une allotransplantation de l'intestin grêle, la dose initiale du médicament est de 0,3 mg / kg / jour.

Correction du schéma posologique pour des catégories particulières de patients

Les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique afin de maintenir la concentration du tacrolimus dans le sang à l'intérieur de la valeur cible recommandée.

Les patients atteints d'insuffisance rénale.

Puisque la fonction rénale n'affecte pas la pharmacocinétique du tacrolimus, l'ajustement posologique n'est pas nécessaire. Cependant, en raison de la présence d'une action néphrotoxique dans le tacrolimus, il est recommandé de surveiller attentivement la fonction rénale (y compris la concentration de créatinine sérique, la clairance de la créatinine et la diurèse).

Enfants Pour obtenir des concentrations similaires de médicament dans le sang, il faut généralement des doses 1,5 à 2 fois plus élevées que les doses pour les adultes.

Actuellement, il n'y a pas de données sur la nécessité d'ajuster la dose du médicament patients âgés.

Transfert du traitement par la cyclosporine au tacrolimus.

L'utilisation simultanée de médicaments de la cyclosporine et du tacrolimus peut augmenter la demi-vie de la cyclosporine et augmenter les effets toxiques. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors du transfert des patients de la cyclosporine au traitement par tacrolimus. Le traitement par tacrolimus doit être commencé après la détermination la concentration de cyclosporine dans le plasma sanguin et l'état clinique du patient. L'utilisation du médicament devrait être reportée s'il y a une augmentation de la concentration de cyclosporine. En pratique, le traitement est commencé 12-24 heures après l'arrêt de la cyclosporine. Après la transition, la concentration de cyclosporine dans le sang doit continuer à être contrôlée, car la clairance de la cyclosporine peut être altérée.

Recommandations pour surveiller la concentration thérapeutique du tacrolimus dans le sang

Choix de dose tacrolimus est basé sur l'évaluation clinique du rejet et de la tolérance au médicament chez chaque patient. Pour optimiser le dosage, la concentration de tacrolimus dans le sang total est mesurée en utilisant des méthodes immunitaires, y compris semi-automatique enzyme-linked immunosorbent assay (MIFA) .Comparison des données sur la concentration de tacrolimus dans le sang publié dans la littérature avec des indicateurs cliniques individuels avec prudence et basé sur la connaissance et la compréhension de la méthode d'évaluation utilisée.

Dans la période postopératoire, il est important de surveiller les concentrations minimales de tacrolimus dans le sang total. Pour déterminer les concentrations minimales de tacrolimus dans le sang, il est nécessaire d'obtenir des échantillons de sang 12 heures après la prise du médicament, immédiatement avant la dose suivante. La fréquence de la concentration de tacrolimus dans le sang devrait dépendre des besoins cliniques. Tacrolimus est une préparation avec une faible valeur de clairance, donc après correction de la dose, le temps nécessaire pour atteindre la concentration minimale d'équilibre de tacrolimus dans le sang peut être de plusieurs jours. La concentration minimale de tacrolimus dans le sang doit être surveillée environ deux fois par semaine pendant la période post-transplantation, puis périodiquement pendant le traitement d'entretien. La concentration minimale de tacrolimus dans le sang doit également être surveillée après modification de la dose du médicament, le régime d'immunosuppression ou après l'application conjointe avec des médicaments qui affectent la concentration de tacrolimus dans le sang total.

Les résultats des études cliniques indiquent que le traitement avec des capsules tacrolimus est la plus efficace dans les cas où la concentration minimale de tacrolimus dans le sang ne dépasse pas 20 ng / ml. Lors de l'interprétation des données sur la concentration de tacrolimus dans le sang total, il est important d'évaluer l'état clinique du patient.

En pratique clinique, au début de la période post-transplantation, la concentration minimale de tacrolimus dans le sang total varie généralement entre 5-20 ng / ml après transplantation hépatique et 10-20 ng / ml après transplantation rénale et cardiaque. Plus tard, lors d'un traitement d'entretien après transplantation hépatique, rénale et cardiaque, les concentrations de tacrolimus dans le sang vont de 5 à 15 ng / ml.

Effets secondaires:

Bon nombre des effets secondaires énumérés ci-dessous sont réversibles et / ou dépendent de la dose. Avec l'administration orale, moins d'effets secondaires se produisent qu'avec l'administration intraveineuse. Voici les effets secondaires, en fonction de la fréquence d'apparition: très souvent (≥ 1/10), souvent (≥ 1/100 à <1/10), rarement (≥ 1/1000 à <1/100), rarement (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rarement (<1/10 000), la fréquence est inconnue (pour établir la fréquence, les données ne suffisent pas).

Maladie cardiaque

souvent: ischémie de l'artère coronaire, tachycardie;

peu fréquents: arythmie ventriculaire et arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie, hypertrophie ventriculaire, arythmie supraventriculaire, palpitations, anomalies des paramètres de l'ECG, anomalies de la fréquence cardiaque et du pouls;

rarement: péricardite exsudative;

très rarement: échocardiogramme anormal; allongement d'intervalle QT, violation du rythme cardiaque telle que "pirouette".

Violations du système sanguin et lymphatique:

souvent: anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose, diminution ou augmentation de l'hémoglobine et / ou de l'hématocrite; pathologie érythrocytaire;

rarement: coagulopathie, troubles de la coagulation, insuffisance système hématopoïétique, incl. pancytopénie, neutropénie;

rarement: purpura thrombocytopénique thrombotique, hypoprothrombinémie;

inconnu: aplasie partielle des globules rouges, agranulocytose, hémolytique anémie.

Système nerveux altéré:

très souvent: tremblement, mal de tête;

souvent: convulsions, altération de la conscience, paresthésies et dysesthésies, neuropathies périphériques, vertiges, violation de l'écriture, troubles du système nerveux; rarement: coma, hémorragies du système nerveux central et troubles circulatoires cérébraux, paralysie et parésie, encéphalopathie, troubles de la parole et de l'articulation, amnésie;

rarement: augmentation du tonus musculaire;

très rarement: myasthénie.

Troubles du côté de l'organe de vision:

souvent: vision floue, photophobie, maladies oculaires;

rarement: la cataracte;

rarement: cécité.

Déficience auditive:

souvent: bruit (sonnerie) dans les oreilles;

rarement: perte auditive;

rarement: surdité sensorielle;

très rarement: déficience auditive.

Perturbations du système respiratoire et du médiastin:

souvent: dyspnée, troubles parenchymateux pulmonaires, épanchement pleural, pharyngite, toux, congestion nasale, rhinite;

peu fréquents: insuffisance respiratoire, troubles des voies respiratoires, asthme;

rarement: syndrome de détresse respiratoire aiguë.

Troubles du tractus gastro-intestinal:

très souvent: diarrhée, nausée;

souvent: maladies inflammatoires du tractus gastro-intestinal, ulcères et perforations gastro-intestinaux, saignements gastro-intestinaux, stomatite et ulcération de la muqueuse buccale, ascite, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, dyspepsie, constipation, flatulences, sensations de ballonnement et de râpage abdominal lâche selles, symptômes de troubles du tractus gastro-intestinal;

peu fréquents: obstruction intestinale paralytique (iléus paralytique), péritonite, pancréatite aiguë et chronique, augmentation de l'activité de l'amylase dans le sang, reflux gastro-œsophagien, violation de la fonction d'évacuation de l'estomac;

rarement: subileus, pseudokystes pancréatiques.

Troubles du foie et des voies biliaires:

souvent: changements de l'activité enzymatique hépatique, dysfonctionnement hépatique, cholestase, ictère, atteinte hépatique, hépatite, cholangite;

rarement: thrombose de l'artère hépatique, endophlébite oblitérante des veines hépatiques; très rarement: insuffisance hépatique, sténose de la voie biliaire.

Troubles des reins et des voies urinaires:

très souvent: altération de la fonction rénale;

souvent: insuffisance rénale, y compris une insuffisance rénale aiguë, oligurie, nécrose tubulaire aiguë, néphropathie toxique, syndrome urinaire, troubles les côtés de la vessie et de l'urètre;

rarement: anurie, syndrome hémolytique et urémique;

très rarement: néphropathie, cystite hémorragique.

Les perturbations de la peau et du tissu sous-cutané:

souvent: démangeaisons, éruptions cutanées, alopécie, acné, hyperhidrose;

rarement: dermatite, photosensibilité;

rarement: nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell);

très rarement: syndrome de Stevens-Johnson.

Les perturbations du tissu musculo-squelettique et conjonctif:

souvent: arthralgie, crampes musculaires, douleurs dans les membres, douleurs dorsales;

rarement: maladie articulaire.

Troubles du système endocrinien:

rarement: hirsutisme.

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

très souvent: hyperglycémie, diabète, hyperkaliémie;

souvent: hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hyponatrémie, hypervolémie, hyperuricémie, diminution de l'appétit, anorexie, acidose métabolique, hyperlipidémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, autres troubles électrolytiques;

rarement: déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie.

Maladies infectieuses et parasitaires:

Chez les patients recevant tacrolimus, comme dans le traitement avec d'autres médicaments immunosuppresseurs, le risque de développer des maladies infectieuses (virales, bactériennes, fongiques, protozoaires) est augmenté. L'évolution des maladies infectieuses diagnostiquées antérieurement peut s'aggraver.

Des cas de néphropathie associée au virus VK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée à JCvirus, chez les patients recevant des immunosuppresseurs, y compris tacrolimus.

Traumatisme, intoxication et complications de la manipulation:

souvent: dysfonctionnement de la transplantation primaire.

Il y a eu des cas d'erreurs dans l'utilisation des préparations de tacrolimus, y compris le transfert déraisonnable, involontaire ou incontrôlé de patients d'une forme de dosage de tacrolimus (standard ou prolongé) à un autre. Certains cas ont été associés à un rejet de greffe (il n'est pas possible d'estimer la fréquence d'apparition en fonction des données disponibles).

Néoplasmes bénins, malins et non identifiés (y compris les kystes et les polypes):

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des néoplasmes malins. Lorsque le tacrolimus a été utilisé, des tumeurs bénignes et malignes ont été enregistrées, y compris le virus d'Epstein-Barr (EBV) - Maladies lymphoprolifératives associées et néoplasmes malins de la peau.

Troubles vasculaires

très souvent: hypertension artérielle;

souvent: saignement, thromboembolie et troubles ischémiques, troubles cardiovasculaires, hypotension artérielle;

rarement: infarctus du myocarde, thrombose veineuse profonde des extrémités, choc.

Troubles généraux et troubles au site d'administration:

souvent: états asthéniques, états fébriles, œdème, douleur et inconfort, augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation du poids corporel, altération de la perception de la température corporelle;

rarement: défaillance multiviscérale, syndrome grippal, troubles perception de la température de l'environnement, sensation de serrement dans la poitrine, sensation d'anxiété, détérioration de la santé, augmentation de l'activité de la lactate déshydrogénase dans le sang, perte de poids;

rarement: sensation de soif, perte d'équilibre (chute), sensation de raideur dans le pectoral cellule, obstruction du mouvement; ulcère;

très rarement: une augmentation de la masse de tissu adipeux.

Troubles du système immunitaire:

Chez les patients recevant tacrolimus, des réactions allergiques et anaphylactiques ont été observées.

Violations des organes génitaux et des glandes mammaires:

rarement: dysménorrhée et saignements utérins

Troubles de la psyché:

très souvent: l'insomnie;

souvent: symptômes d'anxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur dépressive, troubles émotionnels, cauchemars, hallucinations, troubles mentaux;

rarement: troubles psychotiques.

Surdosage:

L'information sur le surdosage est limitée. Plusieurs épisodes de surdosage ont été rapportés chez des patients sous tacrolimus. Symptômes: tremblements, maux de tête, nausées, vomissements, infection, urticaire, léthargie, augmentation de la concentration en azote uréique du sang et hypercreatininémie, augmentation de l'activité de l'alanine aminotransférase.

Traitement: symptomatique après administration orale - lavage gastrique et / ou absorption d'adsorbants (Charbon actif). Il est entendu que tacrolimus n'est pas éliminé du corps en quantité significative par hémodialyse. Il n'y a pas d'antidote spécifique. Chez les patients individuels (avec une très forte concentration du médicament dans le plasma sanguin), l'hémofiltration et la diafiltration étaient efficaces, réduisant les concentrations toxiques du tacrolimus. L'expérience clinique de la gestion des surdoses est limitée.

Interaction:

Interactions métaboliques

Le tacrolimus est métabolisé par l'isoenzyme CYP3UNE4. La réception simultanée de médicaments, incl. plantes médicinales connues pour inhiber ou induire une isoenzyme CYP3UNE4, peut affecter le métabolisme du tacrolimus et donc augmenter ou diminuer la concentration de tacrolimus dans le sang. Par conséquent, il est recommandé de surveiller la concentration de tacrolimus dans le sang.

Inhibiteurs du métabolisme

Cliniquement prouvé que les substances suivantes augmentent la concentration de tacrolimus dans le sang:

Des interactions fortes ont été observées avec des agents antifongiques (kétoconazole, fluconazole, itraconazole et voriconazole), les macrolides (l'érythromycine), Les inhibiteurs de la protéase du VIH (incl. ritonavir, nelfinavir, saquinavir) ou des inhibiteurs de la protéase de l'hépatite C (télaprévir, bocéprévir). L'administration simultanée de tacrolimus avec ces médicaments peut nécessiter une réduction de la dose de tacrolimus.

Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, la clarithromycine, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, l'amiodarone, le danazol, l'éthinylestradiol, l'oméprazole et la néfazodone.

Dans in vitro les médicaments suivants se sont révélés être des inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, la méphénytoïne, miconazole, midazolam, nilvadipine, noréthistérone, quinidine, tamoxifène, troléandomycine.

Il a été rapporté que la concentration de tacrolimus dans le sang augmente avec l'utilisation de jus de pamplemousse, il est recommandé d'éviter leur consommation conjointe.

Lansoprazole et ciclosporine peut potentiellement inhiber le métabolisme médié par le CYPZA4 du tacrolimus et augmenter sa concentration dans le sang.

Inducteurs du métabolisme

Cliniquement prouvé que les substances suivantes réduisent la concentration de tacrolimus dans le sang:

Des interactions fortes ont été observées avec la rifampicine, la phénytoïne et le millepertuis perforé. L'administration simultanée de tacrolimus avec ces médicaments nécessite une augmentation de la dose de tacrolimus. Des interactions cliniquement significatives ont été observées avec le phénobarbital. Des doses de glucocorticostéroïdes de soutien réduisent la concentration de tacrolimus dans le sang.

Des doses élevées de prednisolone et de méthylprednisolone, utilisées pour traiter le rejet aigu du greffon, contribuent à une diminution ou à une augmentation de la concentration de tacrolimus dans le sang.

Carbamazépine, métamizol sodique et isoniazide réduire la concentration de tacrolimus dans le sang.

Effet du tacrolimus sur le métabolisme d'autres médicaments

Le tacrolimus est un inhibiteur de l'isoenzyme CYP3UNE4, par conséquent, l'administration simultanée de tacrolimus avec des médicaments métabolisés par l'isoenzyme CYP3UNE4, peut affecter le métabolisme de ces médicaments.

Augmente la demi-vie de la cyclosporine, avec l'augmentation possible des effets toxiques. L'administration simultanée de cyclosporine et de tacrolimus chez les patients ayant reçu ciclosporine. Des effets néphrotoxiques synergiques / additifs peuvent également survenir. Il est conseillé de faire preuve de prudence lors du transfert de patients de la cyclosporine au traitement par tacrolimus (la concentration de cyclosporine dans le sang doit être surveillée).

Le tacrolimus augmente la concentration de phénytoïne dans le plasma sanguin.

Comme tacrolimus peut réduire la clairance des contraceptifs hormonaux, conduisant ainsi à une augmentation de l'impact de ces médicaments, cela devrait être pris en compte lors de la sélection des méthodes de contraception.

Les données sur l'interaction du tacrolimus avec les statines sont limitées. Les observations cliniques nous permettent de conclure que l'admission simultanée avec le tacrolimus pharmacocinétique des statines ne change pas.

Les données précliniques montrent que tacrolimus peut potentiellement réduire la clairance et augmenter la demi-vie du pentobarbital et de la phénazone.

Métoclopramide, cisapride, cimétidine, l'hydroxyde de magnésium et l'hydroxyde d'aluminium augmentent la concentration de tacrolimus dans le sang.

Autres interactions qui entraînent des effets secondaires

L'administration simultanée de tacrolimus avec des médicaments neuro- et néphrotoxiques (y compris les aminoglycosides, les inhibiteurs de la gyrase, la vancomycine, le sulfaméthoxazole + triméthoprime, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, le ganciclovir, l'acyclovir) augmente le risque de neurotoxicité et de néphrotoxicité.

Amphotéricine B, ibuprofène augmenter le risque de développer une néphrotoxicité du tacrolimus. Le risque de développer une hyperkaliémie augmente avec l'utilisation simultanée de K⁺ et les diurétiques épargneurs de potassium (y compris l'amiloride, le triamtérène, la spironolactone).

Les immunosuppresseurs peuvent modifier la réponse du corps à la vaccination: la vaccination pendant le traitement par tacrolimus peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.

En raison du haut degré de liaison aux protéines plasmatiques tacrolimus interaction possible compétitive avec d'autres médicaments ayant une forte affinité pour les protéines plasmatiques (y compris les médicaments anti-inflammatoires, anticoagulants pour l'administration orale, les agents hypoglycémiants pour l'administration orale).

Instructions spéciales:

Dans la période initiale de post-transplantation doit être effectuée régulièrement surveille les paramètres suivants: tension artérielle, ECG, état neurologique et état de santé, glycémie à jeun, la concentration d'électrolytes (en particulier de potassium), la fonction hépatique et rénale, l'hématologie, En présence de changements cliniquement significatifs, la correction du traitement immunosuppresseur est nécessaire.

En pratique, il y avait des erreurs dans l'utilisation de la drogue tacrolimus, y compris le transfert déraisonnable, involontaire ou incontrôlé de patients d'une forme posologique de tacrolimus (standard ou prolongée) à une autre. Cela a conduit à des événements indésirables graves, y compris le rejet de greffe, ou d'autres effets secondaires qui pourraient résulter d'une hypo- ou hyperimmunosuppression causée par des différences cliniquement significatives dans l'exposition au tacrolimus. Les patients doivent suivre un traitement avec une seule forme posologique de tacrolimus avec un schéma posologique quotidien approprié; le changement de forme posologique ou de régime posologique ne doit être effectué que sous la surveillance étroite d'un spécialiste dans le domaine de la transplantation.

En cas d'utilisation simultanée avec des médicaments inhibiteurs CYP3UNE4 (par exemple, télaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, la télithromycine ou clarithromycine) ou inducteurs CYP3UNE4 (par exemple, rifampicine, rifabutine) - la concentration dans le sang du tacrolimus doit être surveillée aux fins de l'ajustement opportun de la dose.

Utilisation de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (St.John wort) ou d'autres préparations à base de plantes dans le traitement du tacrolimus doivent être évités en raison du risque de leur interaction possible, ce qui conduit à une diminution des concentrations sanguines de tacrolimus et une diminution de l'effet clinique du tacrolimus.

Avec la diarrhée, les concentrations de tacrolimus dans le sang peuvent varier de façon significative; En cas de diarrhée, une surveillance attentive des concentrations de tacrolimus dans le sang est nécessaire.

L'utilisation conjointe de la ciclosporine et du tacrolimus doit être évitée, avec la nomination du tacrolimus chez les patients ayant déjà reçu ciclosporine.

Des cas d'hypertrophie ventriculaire ou d'hypertrophie cardiaque rapportés sous forme de cardiomyopathie ont été observés chez des patients tacrolimus. Dans la plupart des cas, l'hypertrophie myocardique était réversible. Les autres facteurs qui augmentent le risque de ce phénomène indésirable incluent: la présence d'une maladie cardiaque antérieure, l'utilisation de glucocorticostéroïdes, l'hypertension, l'insuffisance rénale et hépatique, les infections, l'hypervolémie, l'œdème. Les patients à haut risque et recevant un traitement immunosuppresseur intensif. les enfants, avant et après la transplantation (après 3 et 9-12 mois) doivent effectuer une surveillance échocardiographique et ECG. Si des anomalies sont détectées, il faut envisager de réduire la dose de médicaments contenant tacrolimus ou en les substituant à un autre immunosuppresseur.

L'application de tacrolimus peut entraîner un allongement de l'intervalle QT, mais en même temps, il n'y a aucune preuve du développement de "pirouette tachycardie" (torsades de pointes). Des précautions doivent être prises chez les patients présentant un syndrome congénital diagnostiqué ou soupçonné recevant des médicaments qui prolongent l'intervalle QT, provoquant des troubles électrolytiques ou augmentant la concentration (exposition) du sang de tacrolimus. Il convient également de prêter attention aux patients présentant des facteurs de risque pour allonger l'intervalle QT, y compris les patients avec des épisodes d'allongement de l'intervalle QT dans une anamnèse individuelle ou familiale, une insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies et des troubles électrolytiques.

Perforation du tractus gastro-intestinal a été noté chez les patients recevant tacrolimus. Étant donné que la perforation du tractus gastro-intestinal est un événement médicalement significatif qui peut entraîner des Après l'apparition de signes ou de symptômes de perforation, il est nécessaire de commencer immédiatement les activités de traitement.

Les patients traités par tacrolimus peuvent développer des maladies lymphoprolifératives post-transplantation (PTLZ) associées au virus d'Epstein-Barr. Avec l'application simultanée de tacrolimus avec des anticorps antilymphocytaires (par exemple, daclizumab, basiliximab) le risque de PTFE augmente. Il existe également des preuves d'un risque accru de PTFE chez les patients présentant l'antigène de la capside du virus d'Epstein-Barr. Les enfants qui sont négatifs au virus d'Epstein-Barr sont négatifs, les enfants plus jeunes (<2 ans) ont un risque accru de développer des maladies lymphoprolifératives. Par conséquent, avant la nomination du médicament tacrolimus Dans ce groupe de patients, une étude sérologique doit être menée sur la présence de l'antigène capsidique du virus d'Epstein-Barr. En cours de traitement, il est recommandé d'effectuer une surveillance attentive du virus d'Epstein-Barr par réaction en chaîne par polymérase (PCR). La PCR positive pour le virus d'Epstein-Barr peut persister plusieurs mois et n'est pas elle-même un signe de PTLZ ou lymphome.

Chez les patients qui ont reçu tacrolimus, il y avait un développement du syndrome de l'encéphalopathie postérieure réversible (ZOE). Si les patients prennent tacrolimusles symptômes qui indiquent un syndrome d'EO, comme les maux de tête, les changements d'état mental, les convulsions et les déficiences visuelles, doivent être identifiés (p. ex., IRM). Si le syndrome SOE est confirmé, il est recommandé de contrôler la pression artérielle et d'arrêter immédiatement le tacrolimus. La plupart des patients se rétablissent complètement après des mesures appropriées.

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris tacrolimus, ont un risque accru d'infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires). Parmi ces infections, il existe une néphropathie associée au virus BV, associée à JC-virus leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP). Ces infections sont souvent associées à une suppression profonde du système immunitaire et peuvent conduire à des issues graves et fatales, qui doivent être prises en compte lors d'un diagnostic différentiel chez des patients présentant des signes d'altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques sur fond de traitement immunosuppresseur.

Cas d'aplasie partielle des globules rouges de la moelle osseuse (PCCA) chez les patients ayant reçu tacrolimus.

Tous les patients présentaient des facteurs de risque de PKA, tels que la présence d'une infection par le parvovirus B19, une maladie ou un traitement concomitant associé à la possibilité de développer une PKA.

La thérapie immunosuppressive augmente le risque de néoplasmes malins, en particulier de maladies cutanées malignes. Il est recommandé de limiter l'insolation et le rayonnement ultraviolet, de porter des vêtements appropriés, d'utiliser des écrans solaires avec un facteur de protection élevé.

Le risque de développer un cancer secondaire est inconnu.

Il est recommandé d'éviter l'utilisation du jus de pamplemousse en relation avec la possibilité d'augmenter la concentration de tacrolimus dans le sang.

Le tacrolimus est incompatible avec le polychlorure de vinyle (PVC). Tubes, seringues et autres équipements utilisés dans la préparation de la suspension à partir des capsules de la préparation tacrolimus, ne devrait pas contenir de PVC.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Le tacrolimus peut causer des troubles visuels et neurologiques. Les patients qui ont développé de tels troubles ne devraient pas conduire une voiture ou travailler avec des mécanismes.

Forme de libération / dosage:

Capsules de 0,5 mg, 1 mg, 5 mg.

Emballage:

10 capsules par blister de feuille d'aluminium ou 100 capsules dans une bouteille transparente de polyéthylène haute densité avec un bouchon à vis en polypropylène avec protection contre l'ouverture par les enfants et un déshumidificateur intégré.

Pour 5, 6 ou 10 blisters avec instructions d'utilisation dans un paquet de carton.

Chaque bouteille dans une boîte en carton avec des instructions pour un usage médical.

Conditions de stockage:

Dans un endroit sec et sombre à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

N'utilisez pas le médicament après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-003404

Date d'enregistrement:12.01.2016

Le propriétaire du certificat d'inscription:Panacea Biotech Co., Ltd.Panacea Biotech Co., Ltd. Inde

Fabricant: & nbsp

PANACEA BIOTEC, Ltd. Inde

Représentation: & nbspKORAL-MED, CJSCKORAL-MED, CJSC

Date de mise à jour de l'information: & nbsp29.02.2016

Instructions illustrées

Instructions

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