Advagraf - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Substance active: Gacrolimus 3,0 mg (sous forme de tacrolimus monohydraté - 3,06 mg); Excipients: l'hypromellose - 0,9 mg; éthylcellulose - 0,9 mg; lactose monohydraté - 321,84 mg; stéarate de magnésium - 3,3 mg; composition de la coque de la capsule: le dioxyde de titane (EI71) 1,060 mg; oxyde de fer ferrique jaune (E172) - 0,500 mg; oxyde de colorant ferrique rouge (E172) - 0,046 mg; gélatine - 75 394 mg; laurylsulfate de sodium - traces; composition de l'inscription sur la capsule (Opacode S-1-15083): glaçure pharmaceutique 45% (solution de gomme laque dans l'éthanol) - 60 700%; lécithine (soja) - 0,480%; simicop - 0,010%; oxyde de fer et de colorant rouge (E172) - 20 000%; giprolose - 0,300%.

La description:Capsules de gélatine dure, sur la capsule orange, il y a une inscription rouge "3 mg ", sur la coquille orange de la capsule - 637. Le contenu des capsules est une poudre blanche.

Groupe pharmacothérapeutique:immunodressiressnos signifie - inhibiteur de la calcineurine

Pharmacodynamique:

Au niveau moléculaire, les effets et le cumul intracellulaire du tacrolimus sont dus à la liaison à la protéine cytosolique (FKI3P 12). Complexe FKBP 12-Le tacrolimus inhibe de manière spécifique et efficace la calcineprine, en bloquant les voies de signalisation des lymphocytes T et en empêchant la transcription d'une série discrète de gènes de lymphokines.

Le tacrolimus est un immunosuppresseur hautement actif. Dans les expériences in vitro et in vivo Le tacrolimus a clairement réduit la formation de lymphocytes cytotoxiques, qui jouent un rôle clé dans la réaction de rejet du greffon. Tacrolimus inhibe la formation de lymphokines (interleukine -2, -3, γ-interféron), l'activation des lymphocytes T, l'expression du récepteur de l'interleukine-2 et la prolifération des lymphocytes B dépendante du lymphocyte T.

Pharmacocinétique

Succion

Il est établi que dans le corps humain tacrolimus rapidement absorbé dans le tractus gastro-intestinal. Advagraf®, capsules à action prolongée est une forme posologique qui assure une absorption à long terme du tacrolimus dans le tractus gastro-intestinal. Le temps moyen pour atteindre la concentration maximale (C_max) est d'environ 2 heures. L'absorption du tacrolimus est variable (la variabilité d'absorption chez les patients adultes est de 6-43%). La biodisponibilité du tacrolimus lorsqu'il est administré sous forme de capsules est en moyenne de 20-25%. La biodisponibilité, ainsi que le taux et l'étendue de l'absorption du tacrolimus avec une ingestion simultanée avec de la nourriture sont réduits. La nature de l'excrétion biliaire n'affecte pas l'absorption du médicament. Après avoir atteint la concentration d'équilibre du tacrolimus à l'admission, le médicament Advagraf * présente une corrélation élevée entre l'aire sous la courbe pharmacocinétique (ASC) et les concentrations minimales (Co) de tacrolimus dans le sang. Par conséquent, la surveillance des concentrations minimales (Co) de tacrolimus dans le sang vous permet de juger de l'exposition systémique du médicament.

Distribution

La distribution du tacrolimus dans le corps humain après administration intraveineuse est biphasique. Dans la circulation systémique tacrolimus il se lie bien aux érythrocytes.

Le rapport des concentrations de tacrolimus dans le sang total et le plasma est de 20: 1. Une fraction significative du tacrolimus plasmatique (> 98,8%) est dans l'état lié aux protéines plasmatiques (albumine sérique, glycoprotéine a-1-acide).

Le tacrolimus est largement distribué dans le corps. Le volume de distribution à l'état d'équilibre, en tenant compte des concentrations dans le plasma, est d'environ 1 300 litres (chez les personnes en bonne santé). Le même indice, calculé sur sang total, est en moyenne de 47,6 litres.

Métabolisme

Le tacrolimus est activement métabolisé dans le foie, principalement par l'isoenzyme CYP3A4 cytochrome IM50. Métabolisme tacrolimus circule également intensivement dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites du tacrolimus ont été identifiés. Des expériences in vitro ont montré qu'un seul des métabolites a une activité immunosuppressive proche de celle du tacrolimus. D'autres métabolites ont été caractérisés par une faible activité immunosuppressive ou un manque d'activité. Dans la circulation systémique, seul un des métabolites du tacrolimus en faibles concentrations a été détecté. Ainsi, l'activité pharmacologique du médicament est pratiquement indépendante des métabolites.

Excrétion

Le tacrolimus est une substance à faible clairance. Chez les personnes en bonne santé, la clairance totale moyenne calculée pour les concentrations dans le sang total est de 2,25 l / h. Chez les patients adultes, après une greffe de foie, de rein et de coeur, les valeurs de clairance étaient de 4,1 litres / heure, 6,7 litres / heure et 3,9 litres / heure, respectivement. Un faible taux d'hématocrite et une hypoprotéinémie contribuent à une augmentation de la fraction non liée du tacrolimus, accélérant ainsi la clairance du tacrolimus. Les glucocorticostéroïdes utilisés en transplantation peuvent également augmenter l'intensité du métabolisme et accélérer la clairance du tacrolimus.

La période semi-vasculaire du tacrolimus est longue et variable. Chez les personnes en bonne santé, la demi-vie moyenne dans le sang total est d'environ 43 heures.

Après administration intraveineuse et orale ¹⁴Le tacrolimus marqué au T, la majeure partie de la radioactivité a été retrouvé dans les fèces. Environ 2% de la radioactivité a été enregistrée dans l'urine. Dans l'urine et les fèces, moins de 1% du tacrolimus a été déterminé inchangé. Par conséquent, tacrolimus Avant l'élimination, il était presque complètement stabilisé: le principal moyen d'élimination était bile.

Les indications:

Prévention du rejet des allogreffes de foie ou de rein chez les patients adultes.

Traitement du rejet de l'allogreffe, résistant aux schémas thérapeutiques standard chez les patients adultes.

Contre-indications

Hypersensibilité au tacrolimus, à d'autres macrolides ou à l'un des excipients. Carence en lactase, intolérance au lactose, malabsorption du glucose galactose.

Soigneusement:

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Les résultats des études précliniques et des études menées chez l'homme montrent que le médicament peut pénétrer le placenta. Certaines données sur l'application du tacrolimus chez les patients transplantés indiquent qu'il n'y a pas de risque plus élevé de réactions indésirables et d'effet négatif du médicament sur l'évolution et l'issue de la grossesse par rapport aux autres immunosuppresseurs. Il y a des rapports d'avortements spontanés. Il n'y a pas d'autres données épidémiologiques sur cette question. Étant donné que l'innocuité du tacrolimus chez les femmes enceintes est suffisamment établie, le médicament n'est pris pendant la grossesse que s'il n'y a pas d'alternative plus sûre et seulement lorsque les avantages du traitement justifient le risque potentiel pour le fœtus. Afin d'identifier les réactions indésirables potentielles tacrolimus est recommandé pour surveiller l'état des nouveau-nés dont les mères pendant la grossesse prenaient tacrolimus (en particulier, faites attention à la fonction rénale). On signale des naissances prématurées (<37 semaines) (66 sur 123 (53,7%)) des nouveau-nés; la plupart des nouveau-nés avaient un poids corporel normal pour leur âge gestationnel), ainsi que des cas d'hyperkaliémie spontanément résolutive chez les nouveau-nés (8 sur 111 (7,2%) des nouveau-nés).

Chez les rats et les lapins tacrolimus avaient des effets embryotoxiques et phénotoxiques à des doses toxiques pour le corps de la mère.

Période d'allaitement

Selon l'expérience clinique, tacrolimus pénètre dans le lait maternel. Comme il n'est pas possible d'exclure les effets indésirables du tacrolimus sur le nouveau-né, les femmes qui prennent Advagraf® devraient s'abstenir d'allaiter.

Dosage et administration:

Advagraf® est la forme orale du tacrolimus administré une fois par jour. Thérapie avec le médicament Advagraf nécessite un suivi attentif par du personnel possédant les qualifications appropriées et disposant de l'équipement nécessaire. Ce médicament ne peut être prescrit que par des médecins ayant une expérience de traitement immunosuppresseur chez des patients ayant des organes transplantés.

Le transfert incontrôlé de patients d'un médicament tacrolimus à un autre (y compris la transition de capsules conventionnelles à des capsules à action prolongée) est dangereux. Cela peut entraîner le rejet de la greffe ou une augmentation de l'incidence des effets secondaires, y compris l'hypo- ou l'hyperimmunosuppression, en raison de l'apparition de différences cliniquement significatives dans l'exposition au tacrolimus. Le patient doit prendre l'une des formes posologiques du tacrolimus conformément au schéma posologique recommandé. Le changement de la forme posologique ou du schéma posologique ne doit être effectué que sous la supervision d'un spécialiste dans le domaine de la transplantation. Après le transfert, il est nécessaire de surveiller attentivement la concentration de tacrolimus dans le sang et d'ajuster la dose du médicament pour maintenir l'exposition systémique du tacrolimus à un niveau adéquat.

Les doses initiales présentées ci-dessous ne doivent être considérées que comme des recommandations.Dans la période postopératoire initiale, Advagraf® est généralement utilisé en association avec d'autres immunosuppresseurs. La dose peut varier en fonction du traitement immunosuppresseur. Le choix de la posologie du médicament "Advagraf®" doit se baser, avant tout, sur l'évaluation clinique du risque de rejet et de tolérance individuelle du médicament, ainsi que sur la surveillance de la concentration de tacrolimus dans le sang (voir "Recommandations pour surveiller la concentration thérapeutique de tacrolimus dans le sang "ci-dessous).

Lorsqu'il y a des signes cliniques de rejet, il faut envisager la nécessité de corriger le traitement immunosuppresseur.

Chez les patients après une transplantation rénale et hépatique de novo PFC0-24 Le tacrolimus au premier jour d'application de la préparation Advagraf® était donc 30% et 50% plus bas que les doses équivalentes de Prograph. Au 4ème jour, l'exposition systémique du tacrolimus, estimée par Co, avec l'utilisation de Program et d'Advagraf® chez les patients après transplantation hépatique et rénale était la même. Afin d'assurer une exposition adéquate au tacrolimus dans le traitement par Advagraf®, un suivi régulier et attentif de la concentration minimale (Co) de tacrolimus dans le sang est recommandé pendant les deux premières semaines après la transplantation. Comme tacrolimus - une substance à faible clairance, il peut falloir plusieurs jours pour atteindre des concentrations d'équilibre après correction de la dose du médicament.

Pour les patients qui ne peuvent pas prendre le médicament par voie orale immédiatement après la transplantation, tacrolimus peut être administré par voie intraveineuse (Prograf® 5 mg / ml, concentré pour la préparation d'une solution pour administration intraveineuse) à la dose d'environ un cinquième de la dose orale recommandée pour cette indication.

Mode d'application

La dose quotidienne orale du médicament Advagraf® est recommandée le matin une fois par jour.Prendre des capsules du médicament Advagraf® action prolongée immédiatement après leur retrait de la plaquette thermoformée. Les patients doivent être avertis de la présence d'un dessicant dans l'emballage (un sachet de gel de silice), qui n'est pas destiné à l'admission. Les capsules doivent être prises entières, lavées avec un liquide (de préférence de l'eau). Pour atteindre une absorption maximale du médicament Advagraf® est recommandé d'être pris sur un estomac vide: pendant 1 heure ou 2-3 heures après la prise du mendiant. La dose oubliée doit être prise le plus tôt possible, de préférence le même jour; Ne prenez pas une double dose le lendemain matin.

Durée du médicament

Pour prévenir le rejet de la greffe, l'état d'immunosuppression doit être maintenu constamment; par conséquent, la durée du traitement n'est pas limitée.

Recommandations de dosage

Prophylaxie du rejet après une transplantation rénale

La thérapie orale avec le médicament Advagraf ® devrait être commencée à une dose quotidienne de 0,20-0,30 mgs / kg, une fois par jour le matin. Le médicament doit être pris dans les 24 heures après la transplantation. Avec le temps après la transplantation, la dose d'Advagraft® est généralement réduite. Dans certains cas, il est possible d'annuler les immunosuppresseurs concomitants, c'est-à-dire la transition vers la monothérapie avec le médicament Advagraf®. L'amélioration de l'état du patient peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter un ajustement supplémentaire des doses de la préparation d'Advagraf®.

PProphylaxie du rejet après une transplantation hépatique

La thérapie orale avec le médicament Advagraf ® devrait être commencée à une dose quotidienne de 0.10-0.20 mgs / kg, une fois par jour le matin. Le médicament doit être pris 12-18 heures après la transplantation. Au fil du temps après la transplantation, la dose d'Advagraft® est habituellement réduite. Dans certains cas, il est possible d'annuler les immunosuppresseurs concomitants, c'est-à-dire la transition vers l'ionothérapie avec le médicament Advagraf®. L'amélioration de l'état du patient peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter un ajustement supplémentaire des doses de la préparation d'Advagraf®.

Conversion (transition) du programme à l'Advagraf

Si les patients après allotransplantation prenant Progra deux fois par jour, doivent être transférés à la drogue Advagraf une fois par jour, le rapport des doses quotidiennes pendant le transfert devrait être 1: 1 (mg: mg) .Advagraf® est recommandé le matin.

Chez les patients stables transférés de Prograf (deux fois par jour) à Advagraf® (une fois par jour), avec une dose quotidienne totale de 1:1 (mg: mg), exposition systémique du tacrolimus (aire sous la courbe pharmacocinétique du PFC0.24) lors de la prise d'Advagraf® était d'environ 10% inférieure à celle du Prograph. La relation entre les concentrations minimales de tacrolimus (C24) et l'exposition systémique du médicament Advagraf® était la même que lors de l'application de Prograph. Lors de la transition (conversion) du programme à Advagraf®, les concentrations minimales de tacrolimus doivent être mesurées avant la conversion d'un médicament à l'autre et au cours des deux semaines suivantes. Dans ce cas, la posologie du médicament Advagraf® doit être ajustée pour obtenir une exposition systémique au tacrolimus similaire au Programme.

Conversion (conversion) de cyclosporine en Advagrack

Des précautions doivent être prises lors du passage de la cyclosporine à Advagraf®. L'utilisation simultanée de la cyclosporine et du tacrolimus ns est recommandée. Traitement avec le médicament Advagraf ® est recommandé de commencer après la détermination des concentrations de cyclosporine dans le sang et l'évaluation de l'état clinique du patient.Conversion doit être reportée en présence de concentrations élevées de cyclosporine dans le sang.En pratique, le traitement par tacrolimus commence 12 à 24 heures après l'arrêt de la cyclosporine. Après la transition, il est recommandé de surveiller la concentration de cyclosporine dans le sang, car il est possible de ralentir la clairance de la cyclosporine.

Lerejet de greffe

Afin d'arrêter le rejet du greffon, les approches suivantes sont recommandées: augmentation de la dose de tacrolimus, augmentation du traitement par glucocorticostéroïdes, bref traitement par anticorps monoclonaux / polyclonaux. En cas de signes de toxicité du tacrolimus (par exemple, réactions indésirables graves), il peut être nécessaire de réduire les doses du médicament Advagraf®.

Transplantation rénale ou foie

Lors du transfert d'autres immunosuppresseurs à Advagraf®, le traitement doit commencer par les doses orales initiales décrites dans les sections sur la prévention du rejet lors d'une transplantation rénale ou hépatique.

Transplantation cardiaque

Lors du passage au traitement par Advagraf® chez les patients adultes, la dose quotidienne orale initiale du médicament est de 0,15 mg / kg, une fois par jour le matin.

Transplantation d'un autre organon

L'expérience clinique de l'utilisation du médicament Advagraf ® pour le traitement des malades après la transplantation du poumon, du pancréas, de l'intestin est absente. Cependant, le gacrolimus (Prograf) est utilisé chez les patients ayant subi une transplantation pulmonaire à la dose orale initiale de 0,10-0,15 mg / kg / jour, après transplantation pancréatique à la dose initiale de 0,2 mg / kg / jour, après greffe intestinale initiale. dose orale de 0,3 mg / kg / jour.

Recommandations pour surveillance concentration thérapeutique de tacrolimus à du sang

Le choix des doses doit être basé sur une évaluation clinique du risque individuel de rejet et de tolérance au médicament, ainsi que sur la surveillance de la concentration du tacrolimus dans le sang.

Pour sélectionner la dose optimale, plusieurs méthodes sont utilisées pour déterminer la concentration de tacrolimus dans le sang total. La comparaison des résultats de surveillance publiés dans la littérature avec les résultats du suivi dans une clinique séparée doit être effectuée en tenant compte de la méthode utilisée pour déterminer la concentration de tacrolimus dans le sang. Dans la pratique clinique moderne, les concentrations de tacrolimus dans le sang sont contrôlées principalement par des méthodes d'immunodosage.

Corrélation entre le minimum (C₍₎, DE24) concentrations et exposition systémique (AUC 0.24) tacrolimus dans le sang dans l'application des deux médicaments. Advagraf® et Prograf sont les mêmes.

Dans la période post-transplantation, une surveillance minutieuse du minimum (Co, C24) concentrations de tacrolimus dans le sang. La concentration minimale du médicament Advagraf® dans le sang doit être déterminée environ 24 heures après la prise du médicament, avant de prendre la dose suivante. Dans les deux premières semaines après la transplantation, une surveillance plus fréquente de la concentration minimale est recommandée, suivie d'une surveillance périodique pendant la période de maintenance. La concentration thérapeutique du tacrolimus dans le sang doit être surveillée attentivement après le passage du Programme à Advagraf®, en ajustant les doses des médicaments, en changeant le régime immunosuppresseur ou en utilisant des médicaments pouvant modifier la concentration du tacrolimus dans le sang (voir «Conversion (transition) de la cyclosporine à Advagraf®, "" Conversion (transition) du programme à Advagraf® "et" Interaction avec d'autres médicaments "). La fréquence de surveillance de la concentration du médicament dans le sang est déterminée par la nécessité clinique. Comme Advagraf® est une préparation à faible clairance, il peut falloir plusieurs jours pour ajuster les concentrations d'équilibre du tacrolimus dans le sang après avoir ajusté la dose d'Advagraf.

Selon les études cliniques, dans la plupart des cas, le traitement avec succès des concentrations thérapeutiques de tacrolimus dans le sang ne dépasse pas 20 ng / ml. Lors de l'interprétation de la concentration thérapeutique du tacrolimus dans le sang, l'état clinique du patient doit être pris en compte.

Selon les données disponibles, dans la période initiale post-transplantation chez les patients après transplantation hépatique, les concentrations thérapeutiques du médicament dans le sang sont de l'ordre de 5-20 ng / ml, et après une transplantation rénale ou cardiaque - 10-20 ng / ml. Pendant le traitement immunosuppresseur de maintien chez les patients après une greffe de foie, de rein ou de coeur, les concentrations de médicament dans le sang sont habituellement dans la gamme de 5-15 ng / ml.

Ajustement de dose dans les catégories de patients sélectionnées Patients avec un dysfonctionnement hépatique

Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère, une réduction de la posologie d'Advagraf® peut être nécessaire pour maintenir la concentration minimale (Co) de tacrolimus dans le sang dans la plage thérapeutique recommandée.

Patients avec un dysfonctionnement rénal

Puisque la fonction rénale n'affecte pas la pharmacocinétique du tacrolimus, il n'est pas nécessaire d'ajuster les doses. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller attentivement la fonction rénale (y compris la détermination de la concentration sérique de créatinine, le calcul de la clairance de la créatinine et le contrôle de la quantité d'urine libérée).

Course

Chez les patients noirs, afin d'obtenir des concentrations minimales (Toc) de tacrolimus similaires dans le sang, des doses plus élevées de médicament peuvent être nécessaires que chez les patients de race blanche.

Sol

L'information selon laquelle les hommes et les femmes ont besoin de différentes doses du médicament pour atteindre des concentrations minimales (Co) minimales de tacrolimus dans le sang est absente.

Patients âgés

Informations sur le fait que les patients âgés nécessitent des doses spéciales du médicament Advagraf ® ne sont pas disponibles.

Enfants

Les recommandations pour l'administration du médicament chez les enfants de moins de 18 ans ne sont pas disponibles en raison de l'expérience clinique limitée.

Effets secondaires:

En ce qui concerne les caractéristiques de la maladie sous-jacente et un grand nombre de médicaments utilisés simultanément après la transplantation, le profil des réactions indésirables des immunosuppresseurs est difficile à établir avec précision.

Les réactions indésirables les plus fréquentes (notées > 10% des patients): tremblements, insuffisance rénale, hyperglycémie, diabète sucré, gyerculomyémie, infections, hypertension et insomnie.

Beaucoup des réactions indésirables présentées ci-dessous sont réversibles et / ou réduites avec une dose plus faible. Les réactions indésirables classées par organes et systèmes sont énumérées ci-dessous par ordre décroissant de fréquence de détection: très souvent (> 1/10), souvent (de > 1/100 à <1/10), rarement (de > 1/1000 à <1/100), rarement (de > 1/10 000 à <1/1 000), très rarement (<1/10 000), la fréquence est inconnue (pour établir la fréquence dont les données sont insuffisantes). Dans chaque groupe de fréquence, les phénomènes indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Maladies infectieuses et parasitaires

Dans le contexte de la thérapie au tacrolimus, ainsi que d'autres immunosuppresseurs, le risque de maladies infectieuses locales et généralisées (virales, bactériennes, fongiques, protozoaires) augmente. L'évolution des maladies infectieuses diagnostiquées antérieurement peut s'aggraver. Des cas de néphropathie associée au virus BV, ainsi qu'une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, ont été observés contre un traitement immunosuppresseur, y compris une thérapie par le médicament Advagraf®.

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

Les patients recevant un traitement immunosuppresseur ont un risque plus élevé de tumeurs malignes. Dans l'application du tacrolimus, les néoplasmes bénins et malins, y compris le virus d'Epstein-Barr, sont associés à des maladies lymphoprolifératives et au cancer de la peau.

Violations du système sanguin et lymphatique

souvent: anémie, thrombocytopénie, leucopénie, anomalies dans l'analyse des érythrocytes, leucocytose

rarement: coagulopathie, pancytopénie, neutropénie, déviations des indices de coagulogramme

rarement: purpura thrombocytopénique thrombotique, hypoprothrombinsmie

fréquence inconnue: aplasie partielle des globules rouges, agranulocytose, anémie hémolytique

Troubles du système immunitaire

Chez les patients qui ont pris tacrolimus, des réactions allergiques et anaphylactiques ont été observées.

Troubles du système endocrinien

rarement: hirsutisme

Troubles du métabolisme et de la nutrition

très souvent: diabète sucré, hyperglycémie, hyperkaliémie

souvent: anorexie, acidose métabolique, troubles électrolytiques, hyponatrémie, hypervolémie, hyperuricémie, giomagniémie, hypokaliémie, hypocalcémie, diminution de l'appétit, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, hypophosphatémie

rarement: déshydratation, hypoglycémie, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie

Troubles de la psyché

très souvent: l'insomnie

souvent: confusion et désorientation, dépression, anxiété, hallucinations, troubles mentaux, humeur dépressive, troubles affectifs, cauchemars

rarement: troubles psychotiques

Les perturbations du système nerveux

très souvent: mal de tête, tremblement

souvent: troubles du système nerveux, convulsions, altération de la conscience, neuropathies périphériques, vertiges, paresthésie et dysesthésies, atteinte de la lettre rarement: encéphalopathie, hémorragies du système nerveux central et troubles circulatoires cérébraux, coma, troubles de la parole et de l'articulation, paralysie et parésie, amnésie

rarement: augmentation du tonus musculaire

très rarement: myasthénie

Les violations de la part de l'organe de la vue

souvent: vision altérée, vision floue, photophobie

rarement: la cataracte

rarement: cécité

Troubles auditifs et troubles labyrinthiques

souvent: bourdonnement dans les oreilles

rarement: perte auditive

rarement: surdité sensorielle

très rarement: déficience auditive

Maladie cardiaque

souvent: troubles coronariens ischémiques, tachycardie

rarement: insuffisance cardiaque, arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, arythmies supraventriculaires, cardiomyopathies, changements d'ECG anormaux, hypertrophie ventriculaire, palpitations cardiaques, fréquence cardiaque et irrégularités du pouls rarement: épanchement péricardique

très rare: allongement de l'intervalle QT sur l'ECG, trachéotomie ventriculaire de type pirouette, modifications pathologiques sur l'échocardiogramme Les troubles vasculaires sont très fréquents: hypertension

souvent: complications thromboemboliques et ischémiques, hypotension artérielle, saignements, troubles circulatoires périphériques peu fréquents: thrombose veineuse profonde des extrémités, choc, infarctus

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux

souvent: troubles pulmonaires du parenchyme, dyspnée, épanchement pleural, toux, pharyngite, congestion nasale, rhinite

peu fréquent: insuffisance respiratoire, troubles des voies respiratoires, asthme

rarement: syndrome de détresse respiratoire aiguë

Troubles du tractus gastro-intestinal

très souvent: diarrhée, nausée

souvent: symptômes de troubles gastro-intestinaux, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, maladies inflammatoires du tube digestif, saignements gastro-intestinaux, ulcères et perforations gastro-intestinaux, ascite, stomatite et ulcération de la muqueuse buccale, constipation, dyspepsie, flatulence, sensation de ballonnement et de gonflement dans l'abdomen, selles molles

rarement: pancréatite aiguë et chronique, péritonite, augmentation de l'activité de l'amylase dans le sang, obstruction intestinale paralytique (iléus paralytique), reflux gastro-œsophagien, perturbation de la fonction d'évacuation de l'estomac

rarement: pseudokystes pancréatiques, subillus

Troubles du foie et des voies biliaires

très souvent: des changements anormaux dans les tests hépatiques fonctionnels

souvent: troubles des voies biliaires, lésions hépatiques et hépatites, cholestase et jaunisse

rarement: endophlébite oblitérante des veines hépatiques, thrombose de l'artère hépatique

très rarement: insuffisance hépatique

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés

souvent: démangeaisons, éruption cutanée, alopécie, acné, hyperhidrose

peu fréquent: dermatite, photosensibilité

rarement: nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lysyll)

très rarement: syndrome de Stevens-Johnson

Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs

souvent: arthralgie, maux de dos, crampes musculaires, douleurs dans les membres

rarement: troubles articulaires

Troubles des reins et des voies urinaires

très commun: altération de la fonction rénale

souvent: insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, toxique

néphropathie, nécrose tubulaire aiguë, lésion des voies urinaires, oligurie, troubles de la vessie et de l'urètre

rarement: syndrome hémolytique et urémique, anurie

très rarement: néphropathie, cystite hémorragique

Violations des organes génitaux et de la glande mammaire

rarement: dysménorrhée et saignements utérins

Troubles généraux et troubles au site d'administration

souvent: états fébriles, douleur et inconfort, asthénie, gonflement, altération de la perception de la température corporelle, augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline dans le sang, prise de poids

rarement: perte de poids, syndrome grippal, augmentation de l'activité de la lactate déshydrogénase dans le sang, sensation d'anxiété, mauvaise santé, défaillance multiviscérale, sensation de serrement dans la poitrine, altération de la perception de la température de l'environnement

rarement: perte d'équilibre (chute), sensation de raideur thoracique, difficulté à bouger, soif

très rarement: augmentation de la masse grasse

Traumatisme, intoxication et complications de la manipulation

souvent: dysfonctionnement de la transplantation primaire

Des erreurs dans la nomination et la délivrance de tacrolimus, y compris le remplacement aléatoire, déraisonnable ou incontrôlé d'une forme de tacrolimus pour une autre, et des cas de rejet de greffe (selon les données disponibles, la fréquence ne peut être estimée) ont été notés.

Surdosage:

Symptômes

L'information sur le surdosage est limitée. Plusieurs épisodes de surdosage accidentel ont été rapportés chez des patients tacrolimus. Les symptômes comprenaient des tremblements, des maux de tête, des nausées, des vomissements, une infection, de l'urticaire, un état léthargique, une augmentation de l'azote uréique dans le sang, de la créatinine sérique et de l'alanine aminotransférase.

Traitement

Actuellement, il n'y a pas d'antidotes au tacrolimus. En cas de surdosage, des mesures standard et un traitement symptomatique doivent être pris. Compte tenu du poids moléculaire élevé du tacrolimus, de sa faible solubilité dans l'eau et de sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, la dialyse est inefficace. Chez des patients individuels ayant de très fortes concentrations de tacrolimus dans le sang, l'hémofiltration ou la diafiltration ont été efficaces. En cas de surdosage par voie orale, un lavage gastrique et / ou l'utilisation d'adsorbants (par exemple du charbon actif) peuvent être efficaces si ces mesures sont prises peu de temps après la prise du médicament.

Interaction:

Le tacrolimus, localisé dans la circulation systémique, est métabolisé par le cytochrome hépatique CYP3A4. Pris oralement tacrolimus est également métabolisé dans le système cytochrome CYP3A4 intestinal.

Administration simultanée de médicaments ou d'herbes médicinales ayant une action inhibitrice ou inductrice CYP3A4 peut donc augmenter ou diminuer la concentration de tacrolimus dans le sang.

Maintenir une exposition adéquate et permanente du tacrolimus lorsqu'il est utilisé simultanément avec des médicaments pouvant modifier l'activité CYP3A4 ou ont un effet différent sur la pharmacocinétique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller la concentration de tacrolimus dans le sang et, si nécessaire, d'ajuster la dose ou d'annuler l'Advagraf®. Vous devez également faire attention à la fonction rénale et les effets secondaires possibles.

Inhibiteurs du métabolisme

Sur la base de l'expérience clinique, il a été constaté que la concentration de tacrolimus dans le sang peut augmenter de manière significative les médicaments suivants: les agents antifongiques (kstokonazol, fluconazole, itraconazole, voriconazole), les antibiotiques macrolides (l'érythromycine), Les inhibiteurs de la protéase du VIH (ritonavir, nelfinavir, saquinavir) ou des inhibiteurs de la protéase du virus de l'hépatite C (p. télaprévir, bocéprévir). Lorsque vous prescrivez ces médicaments avec tacrolimus, vous devrez peut-être réduire la dose du médicament "Advagraf®" chez presque tous les patients. Des études pharmacocinétiques ont montré qu'une augmentation des concentrations de tacrolimus dans le sang est principalement une conséquence d'une augmentation de la biodisponibilité orale du médicament causée par l'inhibition du métabolisme intestinal du tacrolimus. Suppression
Le métabolisme hépatique du tacrolimus joue un rôle secondaire.

Une interaction médicamenteuse moins prononcée a été observée avec l'application simultanée du tacrolimus avec le clotrimazole, la clarithromycine, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le dntiazem, le vérapamil, l'amiodarone, le danazol, l'éthinylestradiol, l'oméprazole et l'isfazodom.

Dans les études in vitro il a été montré que les inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus sont les suivants: bromocriptine, cortisone, dansone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, mepheitoin, miconazole, midazolam, nilvadipine, noréthistérone, quinidinetamoxifène, (triacstil) oléandomycine.

Il est recommandé d'éviter le jus de pamplemousse en relation avec la possibilité d'augmenter les concentrations de tacrolimus dans le sang. Lansonrazole et ciclosporine peut potentiellement inhiber le métabolisme du tacrolimus médiée par SURCA4 et augmenter sa concentration dans le sang.

Autres interactions potentielles qui augmentent l'exposition systémique du tacrolimus

Le tacrolimus se lie activement aux protéines du plasma sanguin. Il convient de prendre en compte l'éventuelle interaction compétitive du tacrolimus avec des médicaments ayant une forte affinité pour les protéines plasmatiques (médicaments non-anti-inflammatoires, anticoagulants oraux, antidiabétiques oraux). Moyens procinétiques (métoclopramide, cisapride). Cimetidine. Magnésium et hydroxyde d'aluminium.

Inducteurs métabolisme

Sur la base de l'expérience clinique, il a été constaté que la concentration de tacrolimus dans le sang peut réduire de manière significative les médicaments suivants: rifampicine, phénytoïne, Millepertuis (Hypericum perforatum). Lorsque vous prescrivez ces médicaments avec tacrolimus, vous devrez peut-être augmenter la dose du médicament "Advagraf®" chez presque tous les patients.

Des interactions cliniquement significatives ont été observées avec le phénobarbital. Les glucocorticostéroïdes à des doses d'entretien réduisent habituellement la concentration de tacrolimus dans le sang. Des doses élevées de prednisolone ou de méthylprednisolone, utilisées pour traiter le rejet aigu, peuvent augmenter ou diminuer les concentrations de tacrolimus dans le sang.

Carbamazépine, métamizol sodique et isoniazide peut réduire la concentration de tacrolimus dans le sang.

Effet du tacrolimus sur le métabolisme autre médicaments Tacrolimus inhibe Le CYP3A4 et l'admission simultanée peuvent avoir un effet sur les médicaments qui sont stabilisés dans le système CYP3A4. La période d'élimination nulle de la cyclosporine avec une application simultanée avec le tacrolimus est augmentée. Des effets toxiques sériques / additifs peuvent également être observés. Pour ces raisons, l'administration simultanée de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée, et dans la nomination du tacrolimus chez les patients qui ont déjà pris ciclosporine, il faut prendre soin.

Le tacrolimus augmente la concentration de phénytoïne dans le sang.

Comme tacrolimus peut réduire la clairance des contraceptifs hormonaux, il est important d'être prudent lors du choix des contraceptifs.

Les données sur l'interaction du tacrolimus avec les articles sont limitées. Les observations cliniques nous permettent de conclure que l'admission simultanée avec le tacrolimus pharmacocinétique des statines ne change pas.

Des études expérimentales chez les animaux ont montré que tacrolimus Potentiellement capable de réduire la clairance et d'augmenter la période d'élimination zéro du phénobarbital et de la phénazone.

Autres interactions médicament-médicament potentielles L'utilisation simultanée du tacrolimus avec des médicaments néphrotoxiques ou neurotoxiques (p. Ex., Aminoglycosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, le cotrimoxazole, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, le gancclovir, acyclovir) peut améliorer ces effets.

À la suite de l'utilisation combinée du tacrolimus et de l'amphotisicine B et de l'ibuprofène, la néphrotoxicité a augmenté.

Comme tacrolimus peut favoriser ou exacerber l'hyperkaliémie, les fortes doses de potassium ou les diurétiques épargneurs de potassium (amiloride, triamtérène, snironolactone) doivent être évités.

Les immunosuppresseurs peuvent modifier la réponse du corps à la vaccination: la vaccination pendant le traitement par tacrolimus peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.

Incompatibilité

Le tacrolimus est incompatible avec le polychlorure de vinyle (PVC). Les tubes, seringues et autres équipements utilisés dans la préparation de la suspension à partir des capsules du médicament Advagraf® ne doivent pas contenir de PVC.

Instructions spéciales:

En pratique, il y a eu des erreurs associées au remplacement accidentel, involontaire ou incontrôlé d'une forme posologique prolongée ou d'une forme posologique à libération immédiate. Cela a conduit à des réactions indésirables graves, y compris le rejet de la greffe, ou d'autres réactions indésirables qui pourraient être une conséquence d'une diminution ou d'une augmentation de la surface sous la courbe pharmacocinétique (exposition) du tacrolimus. Le patient doit prendre uniquement l'une des formes médicamenteuses du tacrolimus conformément au schéma posologique recommandé. Le changement de forme posologique ou de posologie ne doit être effectué que sous la supervision d'un spécialiste dans le domaine de la transplantation.

En raison de la quantité limitée de données cliniques sur l'efficacité et la sécurité du médicament Ldvagraf^®Il n'est pas recommandé d'utiliser chez les patients avec l'âge de l'enfance (moins de 18 ans).

Les données cliniques sur l'utilisation du médicament Ldvagraf avec la résistance aux régimes standard du traitement immunosuppressif du rejet chez les patients adultes, ainsi que pour la prévention du rejet chez les patients adultes avec un coeur transplanté sont absents.

Dans la période initiale post-transplantation, les paramètres suivants doivent être surveillés régulièrement: pression artérielle, ECG. état neurologique et vision, concentration en glucose à jeun, concentration en électrolytes (surtout potassium), indicateurs de la fonction hépatique et rénale, paramètres hématologiques, indices de coagulogrammes, protzinémie. En présence de changements cliniquement significatifs, la correction du traitement immunosuppresseur est nécessaire.

Avec l'utilisation simultanée avec tacrolimus d'autres médicaments, en particulier des inhibiteurs puissants CYP3A4 (teltoprsvir, bocenreviros, ritonavir, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, la tséthromycine, clarithromycine) ou inducteurs CYP3A4 (rifampicine, rifabutine), il est nécessaire de prendre en compte le risque d'interactions médicamenteuses et de contrôler la concentration de tacrolimus dans le sang afin de maintenir les valeurs cibles.

Lors de l'utilisation du médicament Ldvagraf®, l'utilisation de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), en raison du risque d'interaction médicamenteuse entraînant à la fois une diminution de la concentration de tacrolimus dans le sang et un effet indésirable sur l'effet thérapeutique du médicament Advagraf®.

L'utilisation simultanée de la ciclosporine et du tacrolimus doit être évitée, et des précautions doivent être prises lors du traitement du tacrolimus ciclosporine (Voir la section «Conversion (transition) de la cyclosporine à Advagraf®.»).

Ne pas utiliser de médicaments à forte dose de potassium, ainsi que des diurétiques d'épargne potassique.

L'utilisation simultanée du tacrolimus avec des médicaments ayant des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques connus peut entraîner une augmentation de ces effets.

Avec la diarrhée, les concentrations de tacrolimus dans le sang peuvent varier de façon significative; En cas de diarrhée, une surveillance attentive des concentrations de tacrolimus dans le sang est nécessaire.

Troubles cardiologiques

Les cas d'hypertrophie ventriculaire ou d'hypertrophie cardiaque signalés comme cardiomyopathie étaient rares mais ont été observés chez les patients prenant Prograf et sont donc possibles avec le traitement par Advagraf®. Dans la plupart des cas, l'hypertrophie myocardique était réversible et a été observée à des concentrations de (Co) tacrolimus dans le sang, dépassant les recommandations. Les autres facteurs qui augmentent le risque de ce phénomène indésirable comprennent: la présence d'une maladie cardiaque antérieure, l'utilisation de glucocorticostéroïdes, l'hypertension, l'insuffisance rénale et hépatique, les infections, l'hypervolvia, l'œdème. Patients à haut risque et recevant un traitement immunosuppresseur intensif avant et après après la transplantation (après 3 et 9-12 mois) devrait effectuer un suivi échocardiographique et ECG. Si des anomalies sont détectées, il faut envisager de réduire la dose du médicament Advagraf® ou de remplacer le médicament par un autre immunosuppresseur. Tacrolimus peut provoquer un allongement de l'intervalle QT. mais à l'heure actuelle, il existe des preuves que tacrolimus conduit à une violation du rythme cardiaque comme "pirouette" (tachycardie ventriculaire bi-directionnelle en forme de fuseau) ne suffit pas. Dans le traitement des patients avec le syndrome congénital diagnostiqué d'un intervalle allongé QT ou soupçon d'une telle condition devrait être très prudent.

Maladies lymphoprolifératives et néoplasmes malins.

Les patients traités par tacrolimus peuvent développer des maladies lymphoprolifératives post-transplantation (GGGLZ) associées au virus d'Epstein-Barr. Avec l'utilisation simultanée du médicament avec des anticorps aililfotsitarnymi (par exemple, daclizumab, basiliximabLe risque de PTFE augmente. Il existe également des preuves d'un risque accru de développer du PTFE chez les patients ayant un test négatif pour l'antigène de capside du virus d'Epstein-Barr. Par conséquent, avant la nomination du médicament Advagraf® dans ce groupe de patients, un test sérologique doit être effectué pour la présence de l'antigène de la capside du virus d'Epstein-Barr. Au cours du traitement, il est recommandé d'effectuer une surveillance attentive du virus d'Epstein-Barr en utilisant une réaction de polymérase de valeur (PCR). La PCR positive pour le virus d'Epstein-Barr peut persister pendant des mois et elle-même n'est pas une preuve de PTLZ ou de lymphome.

Le risque de développer un cancer secondaire est inconnu.

La thérapie immunosuppressive augmente le risque de néoplasmes malins. Il est recommandé de limiter l'insolation et le rayonnement ultraviolet, de porter des vêtements appropriés, d'utiliser des écrans solaires avec un facteur de protection élevé.

Chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris Advagraf®, le risque d'infections opportunistes (causées par des bactéries, des champignons, des virus, des protozoaires) est augmenté. Parmi ces infections, la néphropathie associée au virus BV est notée, ainsi que JC-virus leucoencéphalopathie multifocale progressive (LNM). Ces infections sont souvent associées à une suppression profonde du système immunitaire et peuvent conduire à des issues graves ou mortelles, qui doivent être prises en compte lors d'un diagnostic différentiel chez les patients présentant des signes d'insuffisance rénale ou des symptômes neurologiques avec un traitement immunosuppresseur.

Il y a des rapports de l'apparition du syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible avec la thérapie de tacrolimus. Si le patient reçoit tacrolimus, apparaissent des symptômes caractéristiques du syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible: céphalées, troubles mentaux, convulsions et troubles visuels, il est nécessaire d'effectuer une imagerie par résonance magnétique. Lors de la confirmation du diagnostic, il est nécessaire d'exercer un contrôle adéquat sur la pression artérielle et les convulsions et d'arrêter immédiatement l'administration systémique du tacrolimus. Si ces mesures sont prises, cette condition est complètement réversible chez la plupart des patients.

Aplasie partielle des globules rouges.

Des cas d'aplasie partielle des globules rouges (PKAA) ont été notés chez des patients tacrolimus. Dans tous les cas, la présence de tels facteurs de risque de PACT comme une infection causée par le parvovirus B19, contribuant à la maladie PACA ou l'administration simultanée de médicaments associés à la PKA a été signalée.

Promotions populations les patients.

L'expérience du traitement de patients n'appartenant pas à la race blanche, ainsi que des patients présentant un risque immunologique élevé (c.-à-d. Avec une transplantation répétée, un titre élevé d'anticorps réactifs sur le panel) [PRA]) est limité.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, une réduction de la dose peut être nécessaire.

Excipients Puisque les capsules du médicament Advagraf® d'action prolongée contiennent du lactose, un soin particulier devrait être pris en prescrivant le médicament aux patients avec les maladies héréditaires rares associées à l'intolérance au galactose, au manque de lactase Lappa (Lapon) ou malabsorption de glucosogalactose.

Encre pour l'étiquetage des gélules de la préparation Advagraf® contenant de la lécithine de soja. Avant d'utiliser le médicament Advagraf^® Chez les patients qui présentent une hypersensibilité aux arachides ou au soja, le risque et la gravité de l'hypersensibilité doivent être comparés aux avantages de l'utilisation du médicament.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Le tacrolimus peut causer des troubles visuels et neurologiques, en particulier en combinaison avec l'alcool.

Des études sur l'effet du tacrolimuea (Advagraf®) sur l'aptitude à conduire des véhicules et à travailler avec des mécanismes ont été menées.

Forme de libération / dosage:

Capsules d'action prolongée 3 mg.

Emballage:

10 capsules dans une plaquette thermoformée en PVC / aluminium, 5 plaquettes thermoformées dans un sachet en aluminium scellé avec un sachet de gel de silice.

Selon le sac en aluminium scellé, avec des instructions d'utilisation, un emballage en carton.

Conditions de stockage:

Conserver dans l'emballage d'origine à une température de ns supérieure à 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Après l'ouverture du sac en aluminium: 3 mois.

Le médicament doit être utilisé après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-002959

Date d'enregistrement:16.04.2015/30.08.2016

Date d'expiration:16.04.2020

Le propriétaire du certificat d'inscription:Astellas Farma Europe BVAstellas Farma Europe BV Pays-Bas

Fabricant: & nbsp

ASTELLAS Irlande, Co.Ltd. Irlande

Représentation: & nbspASTELLAS PHARMA YUROP BV ASTELLAS PHARMA YUROP BV Pays-Bas

Date de mise à jour de l'information: & nbsp23.01.2017

Instructions illustrées

Instructions

Advagraf® (Advagraf®)