Prograf - mode d'emploi, doses, effets secondaires, contre-indications

Au niveau moléculaire, les effets et le cumul intracellulaire du tacrolimus sont dus à la liaison à la protéine cytosolique (FKBP 12). Complexe FKBP Le 12-tacrolimus inhibe spécifiquement et de manière compétitive la calcineurine en fournissant un blocage dépendant du calcium des voies de signalisation des lymphocytes T et en empêchant la transcription d'une série discrète de gènes de lymphokine.

Le tacrolimus est un immunosuppresseur hautement actif. Dans les expériences in vitro et in vivo Le tacrolimus a clairement réduit la formation de lymphocytes cytotoxiques, qui jouent un rôle clé dans la réaction de rejet du greffon. Tacrolimus inhibe la formation de lymphokines (interleukine -2, -3, y-interféron), l'activation des lymphocytes T, l'expression du récepteur de l'interleukine-2 et la prolifération des lymphocytes B dépendante du lymphocyte T.

Pharmacocinétique

Distribution et élimination

Dans la circulation systémique tacrolimus il se lie bien aux érythrocytes. Le rapport des concentrations de tacrolimus dans le sang total et le plasma est d'environ 20: 1. Une proportion significative de tacrolimus dans le plasma (> 98,8%) est associée aux protéines plasmatiques (albumine sérique, α-1-glycoprotéine acide).

Le tacrolimus est largement distribué dans le corps. Le volume de distribution à l'état d'équilibre, en tenant compte des concentrations dans le plasma, est d'environ 1 300 litres (chez les personnes en bonne santé). Le même indice, calculé sur sang total, est en moyenne de 47,6 litres.

Le tacrolimus est une substance à faible clairance. Chez les personnes en bonne santé, la clairance totale moyenne calculée pour les concentrations dans le sang total est de 2,25 l / h. Chez les patients adultes, après une greffe de foie, de rein et de coeur, les valeurs de clairance étaient de 4,1 litres / heure, 6,7 litres / heure et 3,9 litres / heure, respectivement. Chez les enfants ayant un foie greffé, la clairance totale est environ 2 fois plus élevée que chez les patients adultes ayant un foie transplanté. Un faible taux d'hématocrite et une hypoprotéinémie contribuent à une augmentation de la fraction non liée du tacrolimus, accélérant ainsi la clairance du tacrolimus. Les corticostéroïdes utilisés en transplantation peuvent également augmenter l'intensité du métabolisme et accélérer la clairance du tacrolimus.

La demi-vie du tacrolimus est longue et variable. Chez les personnes en bonne santé, la demi-vie moyenne dans le sang total est d'environ 43 heures. Chez les adultes et les enfants ayant un foie transplanté, la demi-vie est en moyenne de 11,7 heures et 12,4 heures, contre 15,6 heures chez les patients adultes transplantés. un rein.

Métabolisme et biotransformation

Le tacrolimus est activement métabolisé dans le foie, principalement par le cytochrome P450 CYP3A4. Métabolisme Le tacrolimus circule intensivement dans la paroi intestinale.

Plusieurs métabolites du tacrolimus ont été identifiés. Dans les expériences in vitro il a été montré que seul un des métabolites a une activité immunosuppressive proche de celle du tacrolimus. D'autres métabolites ont été caractérisés par une faible activité immunosuppressive ou un manque d'activité. Dans la circulation systémique, seul un des métabolites du tacrolimus en faibles concentrations a été détecté. Ainsi, l'activité pharmacologique du médicament est pratiquement indépendante des métabolites.

Excrétion

Après administration orale ¹⁴Le tacrolimus marqué au C, la plus grande partie de la radioactivité a été retrouvée dans les fèces, environ 2% dans l'urine, tandis qu'environ 1% du tacrolimus a été déterminé inchangé. Par conséquent, tacrolimus avant l'élimination presque complètement métabolisée, le principal moyen bile.

Les indications:

Prévention du rejet d'allogreffe de foie, de rein ou de coeur.

Traitement du rejet d'allogreffe, résistant à d'autres régimes de thérapie immunosuppressive.

Contre-indications

Hypersensibilité connue au tacrolimus, à d'autres macrolides, à l'un des composants du médicament.

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Le tacrolimus peut pénétrer dans le placenta. On signale des cas de naissance prématurée (<37 semaines), ainsi que des cas d'hyperkaliémie spontanément résolutive chez les nouveau-nés (8 sur 111 (7,2%) des nouveau-nés). Étant donné que l'innocuité du tacrolimus chez la femme enceinte n'est pas suffisamment établie, ce médicament ne devrait pas être administré aux femmes enceintes, à moins que les bienfaits du traitement ne justifient le risque potentiel pour le fœtus. Afin d'identifier les réactions indésirables potentielles tacrolimus est recommandé pour surveiller l'état des nouveau-nés dont les mères pendant la grossesse prenaient tacrolimus (en particulier, faites attention à la fonction des reins).

Période de lactation

Selon l'expérience clinique, tacrolimus pénètre dans le lait maternel. Puisqu'il n'est pas possible d'exclure les effets indésirables du tacrolimus sur le nouveau-né, les femmes qui prennent Prograux devraient s'abstenir d'allaiter.

Dosage et administration:

Le traitement par Prograf® nécessite une surveillance attentive de la part du personnel possédant les qualifications appropriées et disposant de l'équipement nécessaire. Prescrire ce médicament ou apporter des modifications au traitement immunosuppresseur uniquement par des médecins ayant l'expérience de la conduite d'un traitement immunosuppresseur chez des patients ayant des organes transplantés.

Dispositions générales

Les doses initiales présentées ci-dessous ne doivent être considérées que comme des recommandations. Dans la période postopératoire initiale, Prograf® est généralement utilisé en association avec d'autres immunosuppresseurs. La dose peut varier en fonction du traitement immunosuppresseur. Le choix de la dose de Prograf® doit se baser d'abord sur l'évaluation clinique du risque de rejet et de tolérance individuelle du médicament, ainsi que sur le suivi de la concentration du tacrolimus dans le sang (voir ci-dessous la section " Recommandations pour le suivi de la concentration thérapeutique du tacrolimus dans le sang ").

Lorsqu'il y a des signes cliniques de rejet, il faut envisager la nécessité de corriger le traitement immunosuppresseur.

Prograf® peut être utilisé par voie orale ou intraveineuse. Dans la plupart des cas, le médicament est administré par voie orale; Si nécessaire, le contenu des capsules peut être mélangé avec de l'eau et injecté par un tube nasogastrique.

Dosage et administration

Prograf® sous forme de dosage concentré pour la préparation d'une solution pour administration intraveineuse (perfusion) est administré seulement après dilution avec une solution de dextrose à 5% ou 0,9 % solution de chlorure de sodium. Utilisez uniquement des solutions claires et incolores. Ne pas administrer le médicament non dilué. Le médicament est utilisé uniquement comme solution de perfusion intraveineuse. Vous ne pouvez pas combiner la solution du programme avec d'autres médicaments avec un milieu alcalin (par exemple, acyclovir et ganciclovir), comme tacrolimus est instable dans un milieu alcalin. Les seringues, aiguilles, bouteilles, autres outils et équipements utilisés pour la préparation et l'administration de la solution pour perfusion peuvent être en polyéthylène, en polypropylène ou en verre, mais ne doivent pas contenir de polychlorure de vinyle.

Il n'est pas recommandé de pulvériser la préparation.

La concentration de la solution après dilution doit être comprise entre 0,004 et 0,100 mg / ml. Le volume total de perfusion doit être de 20 à 500 ml. La perfusion est introduite dans les 24 heures. Le concentré inutilisé pour perfusion dans une ampoule ouverte ou une solution reconstituée inutilisée pour perfusion doit être jeté pour éviter toute contamination (contamination microbienne).

Durée du médicament

Le médicament est administré par voie parentérale au cas où l'état du patient ne lui permettrait pas de prendre les capsules de Progra. Dès que l'état clinique du patient s'améliore, il est transféré à l'administration orale de la préparation sous la forme de capsules de programme.

La durée de la thérapie intraveineuse ne devrait pas durer plus de 7 jours.

Après avoir transféré le patient de l'administration parentérale à l'administration orale sous forme de gélules de tacrolimus, il faut garder à l'esprit qu'il y a eu des erreurs dans l'utilisation des préparations de tacrolimus.Les erreurs comprenaient un transfert non raisonnable, involontaire ou incontrôlé d'un dosage de tacrolimus forme (standard ou prolongée) à l'autre. Cela a conduit à des événements indésirables graves, y compris le rejet de greffe ou d'autres effets secondaires qui pourraient résulter d'une hypo- ou hyperimmunosuppression causée par des différences cliniquement significatives dans l'exposition au tacrolimus. Le patient doit être gardé sous l'une des formes médicamenteuses du tacrolimus avec le schéma posologique approprié; le changement de la forme posologique ou du schéma posologique ne doit être effectué que sous la surveillance d'un spécialiste de la transplantation.

Transplantation hépatique Immunosuppression primaire - adultes

La thérapie intraveineuse avec le médicament Prograf est prescrite si l'état du patient ne permet pas de prendre le médicament sous forme de capsules. La dose initiale est de 0,01-0,05 mg / kg / jour, en injectant le médicament en perfusion continue de 24 heures. Lorsque la condition du patient est améliorée, ils sont transférés aux capsules Prograf® pour la thérapie.

La thérapie orale avec Prograf® devrait être commencée à une dose de 0.10-0.20 mgs / kg / jours, divisés en deux doses (par exemple, le matin et le soir) .Si l'état du patient permet de prendre le médicament à l'intérieur, le médicament devrait commencer environ 12 heures après la fin de l'opération.

L'immunosuppression primaire est les enfants

La thérapie intraveineuse avec le médicament Prograf est prescrite si l'état du patient ne permet pas de prendre le médicament sous forme de capsules. La dose initiale est de 0,05 mg / kg / jour, en injectant le médicament en perfusion continue de 24 heures. Lorsque la condition du patient est améliorée, ils sont transférés aux capsules Prograf® pour la thérapie.

La dose initiale du médicament pour administration orale de 0,30 mg / kg / jour doit être divisée en deux doses (par exemple, le matin et le soir). Si l'état clinique du patient ne lui permet pas de prendre le médicament à l'intérieur, le traitement intraveineux doit être débuté à une dose de 0,05 mg / kg / jour en perfusion continue de 24 heures.

Transplantation rénale

Immunosuppression primaire - adultes

Le médicament doit être commencé dans les 24 heures après l'opération est terminée. Si l'état du patient ne permet pas de prendre le médicament en interne, le traitement intraveineux doit être commencé à partir d'une dose de 0,05-0,10 mg / kg / jour en perfusion continue de 24 heures.

Lorsque l'état du patient est amélioré, ils sont transférés aux capsules Prograf® pour le traitement. La thérapie orale avec Prograf® doit être débutée à une dose de 0,20-0,30 mg / kg / jour, divisée en deux doses (par exemple, le matin et le soir). le soir).

L'immunosuppression primaire est les enfants

Si l'état clinique du patient ne lui permet pas de prendre le médicament à l'intérieur, le traitement intraveineux doit être commencé à partir d'une dose de 0,075-0,100 mg / kg / jour en perfusion intraveineuse dans les 24 heures.

Lorsque la condition du patient est améliorée, ils sont transférés aux capsules Prograf® pour la thérapie. La dose initiale du médicament pour administration orale de 0,30 mg / kg / jour doit être divisée en deux doses (par exemple, le matin et le soir).

Traitement de la réaction de rejet - adultes et enfants

Pour traiter les épisodes de rejet, des doses plus élevées de Prograf® doivent être utilisées en association avec d'autres corticostéroïdes et de courtes séries d'anticorps mono / polyclonaux. Si des signes de toxicité sont notés, une réduction de dose peut être nécessaire.

Lors du transfert des patients vers le traitement par Prograf, les mêmes doses initiales sont recommandées, comme pour l'immunosuppression primaire. L'information sur le transfert de patients sous traitement par cyclosporine vers Prograf® est donnée à la fin de la section «Correction de la dose du médicament dans des populations particulières de patients».

Transplantation cardiaque

Immunosuppression primaire - adultes

Prograf® peut être utilisé en association avec une thérapie d'induction avec des anticorps (ce qui permet de retarder le début de l'utilisation de PROGRAF®) ou sans la présence d'anticorps chez les patients cliniquement stables. Après l'induction d'anticorps, le traitement par Prograf® doit être instauré à la dose de 0,075 mg / kg / jour, divisée en deux doses (matin et soir). Commencez à prendre le médicament devrait être dans les 5 jours après l'opération, dès que l'état clinique du patient est stabilisé. Si l'état du patient ne permet pas de prendre le médicament en interne, le traitement intraveineux doit être débuté à une dose de 0,01-0,02 mg / kg / jour en perfusion continue de 24 heures. Il existe une autre approche dans laquelle l'administration orale de tacrolimus commence dans les 12 heures suivant la transplantation. Cette approche est destinée aux patients sans signes de dysfonctionnement des organes internes (par exemple, les reins). Dans ce cas tacrolimus dans une dose initiale de 2-4 mg / jour est combiné avec le mycophénolate mofétil et les corticostéroïdes ou le sirolimus et les corticostéroïdes.

L'immunosuppression primaire est les enfants

Après une transplantation cardiaque chez l'enfant, l'immunosuppression primaire avec Prograf® peut être réalisée en association avec l'induction d'anticorps, et de manière indépendante. Dans les cas où l'induction n'est pas réalisée avec des anticorps et Program® administré par voie intraveineuse, la dose initiale recommandée est de 0,03-0,05 mg / kg / jour en perfusion continue de 24 heures jusqu'à ce que la concentration de tacrolimus dans le sang total atteigne 15-25 ng / ml. À la première occasion clinique, le patient devrait être transféré à l'administration orale du médicament. La dose orale initiale de Prograf® doit être de 0,30 mg / kg / jour et être administrée 8 à 12 heures après l'arrêt de la perfusion intraveineuse.

Après l'induction d'anticorps, l'administration orale de Prograf® doit être débutée à une dose de 0,10 à 0,30 mg / kg / jour, divisée en deux doses (par exemple, le matin et le soir).

Traitement de la réaction de rejet - adultes et enfants

Thérapie de soutien - adultes et enfants

Au cours du traitement d'entretien, les doses de Prograf® sont habituellement réduites. L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus, et il faudra corriger la dose du médicament.

Traitement de la réaction de rejet - adultes et enfants

Pour traiter les épisodes de rejet, il est nécessaire d'utiliser des doses plus élevées de Prograf® en association avec une corticothérapie supplémentaire et des séries courtes d'anticorps mono / polyclonaux.

Lors du transfert de patients adultes vers la thérapie Program®, la dose initiale de 0,15 mg / kg / jour administrée par voie orale doit être divisée en deux doses (par exemple, le matin et le soir).

Lors du transfert des enfants vers le traitement par Prograf®, la dose initiale de 0,2-0,3 mg / kg / jour administrée par voie orale doit également être divisée en deux doses (matin et soir).

L'information sur le transfert de patients sous traitement par cyclosporine vers Prograf® est donnée à la fin de la section «Correction de la dose du médicament dans des populations particulières de patients».

Les doses recommandées pour le traitement du rejet après allogreffes d'autres organes.

Recommandations pour le dosage de médicament PROGRAP® pour les patients après le poumon, le pancréas et l'intestin petit allotransplantation sont basés sur les données de transplantation pulmonaire trials.After clinique prospective sélectionné, Prograf est utilisé dans la dose initiale de 0,10 à 0,15 mg / kg / jour, du pancréas allotransplantation - à une dose initiale de 0,2 mg / kg / jour. Chez les patients après allogreffe de l'intestin grêle, la dose initiale du médicament est de 0,3 mg / kg / jour.

Correction de la dose du médicament dans des populations particulières de patients.

Patients avec insuffisance hépatique

Les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère peuvent nécessiter une réduction de la dose afin de maintenir le niveau minimal cible du médicament dans les limites des valeurs recommandées.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Puisque la pharmacocinétique du tacrolimus ne varie pas avec la fonction rénale, aucun ajustement de la dose n'est requis. Cependant, en raison de la présence d'une action néphrotoxique dans le tacrolimus, il est recommandé de surveiller de près la fonction rénale (y compris la concentration sérique de créatinine, la clairance de la créatinine et le niveau de diurèse).

Enfants

Pour atteindre des concentrations similaires de médicament dans le sang, les enfants ont généralement besoin de doses qui sont 1,5 à 2 fois plus élevées que les doses pour les adultes.

Patients âgés

Actuellement, il n'y a aucune preuve de la nécessité d'ajuster la dose du médicament pour les patients âgés.

Transfert de la cyclosporine à Prograf®

L'utilisation simultanée de cyclosporine et de Prograf® peut augmenter la demi-vie de la cyclosporine et augmenter les effets toxiques. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors du transfert des patients de la cyclosporine à la thérapie Program®. Le traitement par Prograf® doit être débuté après une évaluation des concentrations de cyclosporine dans le sang et de l'état clinique du patient. L'utilisation du médicament doit être différée en présence de concentrations élevées de cyclosporine dans le sang du patient. En pratique, le médicament est prescrit 12-24 heures après le retrait de la cyclosporine. Après le transfert du patient, il est nécessaire de continuer à surveiller les concentrations de cyclosporine dans le sang du patient en relation avec la possibilité d'une clairance altérée de la cyclosporine.

Recommandations pour surveiller la concentration thérapeutique du tacrolimus dans le sang

Le choix de la dose du médicament doit être basé sur l'évaluation clinique du rejet et de la tolérabilité du médicament chez chaque patient. Afin d'optimiser le dosage du médicament, la concentration de tacrolimus dans le sang entier est utilisé pour déterminer la concentration de tacrolimus en utilisant des procédés immunitaires, y compris un dosage immuno-enzymatique semi-automatique (MICA) .Comparison des données sur la concentration de tacrolimus dans le sang publié dans la littérature avec des indicateurs cliniques individuels doit être utilisé avec précaution et basé sur la connaissance et la compréhension de la méthode d'évaluation utilisée.

Dans la période postopératoire, il est important de surveiller les concentrations minimales de tacrolimus dans le sang total. Lorsque l'administration orale du médicament pour déterminer les concentrations minimales de tacrolimus dans le sang, il est nécessaire d'obtenir des échantillons de sang 12 heures après la prise du médicament, immédiatement avant la dose suivante. La fréquence de la concentration de tacrolimus dans le sang devrait dépendre des besoins cliniques. Étant donné que Prograf® est un médicament à faible clairance, après ajustement de la dose, le délai nécessaire pour atteindre la concentration minimale d'équilibre de tacrolimus dans le sang peut être de plusieurs jours. Les concentrations minimales du médicament dans le sang doivent être surveillées environ deux fois par semaine pendant la période post-transplantation, puis périodiquement pendant le traitement d'entretien. Les concentrations minimales de tacrolimus dans le sang doivent également être surveillées après avoir modifié la dose de Program®, le régime d'immunosuppression, ou après partage avec les médicaments, affectant la concentration de tacrolimus dans le sang total.

Les résultats des études cliniques indiquent que le traitement par Prograf® est le plus efficace lorsque la concentration minimale de tacrolimus dans le sang ne dépasse pas 20 ng / ml. Lors de l'interprétation des données sur la concentration du médicament dans le sang total, il est important d'évaluer l'état clinique du patient.

Dans la pratique clinique, au début de la période post-transplantation, les concentrations minimales du médicament dans le sang total se situent généralement de 5 à 20 ng / ml après une transplantation du foie et de 10-20 ng / ml après une transplantation rénale et cardiaque. Plus tard, lors d'un traitement d'entretien après transplantation hépatique, rénale et cardiaque, la concentration du médicament dans le sang varie de 5 à 15 ng / ml.

Effets secondaires:

En ce qui concerne les caractéristiques de la maladie sous-jacente et un grand nombre de médicaments utilisés simultanément après la transplantation, le profil des phénomènes indésirables des immunosuppresseurs est difficile à établir avec précision.

Bon nombre des événements indésirables présentés ci-dessous sont réversibles et / ou diminuent avec une dose réduite. Dans chaque groupe de fréquence, les phénomènes indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant. phénomènes indésirables classés par les organes et systèmes sont énumérés ci-dessous par ordre de fréquence décroissante de la détection: très souvent (> 1/10), souvent (> 1/100 à <1/10), peu fréquemment (> 1/1000 à <1 / 100), rarement (de> 1/10 000 à <1/1 000), très rarement (<1/10 000), la fréquence est inconnue (pour établir la fréquence dont les données sont insuffisantes).

Système cardiaque cardiovasculaire

souvent: troubles coronariens ischémiques, tachycardie

rarement: arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, arythmies supraventriculaires, palpitations cardiaques, paramètres ECG anormaux, rythme cardiaque irrégulier, rythme cardiaque et fréquence cardiaque rarement: épanchement péricardique

très rarement: échocardiogramme anormal

Système vasculaire

Souvent: hypertension artérielle

souvent: saignement, complications thromboemboliques et ischémiques, violation de la circulation périphérique, hypotension artérielle peu fréquente: infarctus, thrombose veineuse profonde, choc

Système de sang et système lymphatique

souvent: anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose, diminution ou augmentation de l'hémoglobine et / ou de l'hématocrite.

rarement: Coagulopathie, anomalies du coagulogramme, pancytopénie, neutropénie

rarement: purpura thrombocytopénique thrombotique, hypoprothrombinémie

Système nerveux

très souvent: tremblement, mal de tête

souvent: syndrome convulsif de genèse diverse, troubles de la conscience, paresthésies et dysesthésies, neuropathies périphériques, vertiges, violation de l'écriture, troubles du système nerveux

rarement: coma, hémorragies du système nerveux central et troubles circulatoires cérébraux, paralysie et parésie, encéphalopathie, troubles de la parole et de l'articulation, amnésie

rarement: augmentation du tonus musculaire

très rarement: myasthénie

Зrhénium

souvent: vision floue, photophobie, maladies oculaires

rarement: cataracte

rarement: cécité

Les organes de l'ouïe et de l'équilibre

souvent: bourdonnement dans les oreilles

rarement: perte auditive

rare: surdité sensorielle

très rare: déficience auditive

Système respiratoire et médiastin

souvent: essoufflement, troubles parenchymateux pulmonaires, épanchement pleural, pharyngite, toux, congestion nasale, rhinite

rarement: insuffisance respiratoire, troubles des voies respiratoires, asthme

rare: le syndrome de détresse respiratoire aiguë

Tube digestif très souvent: diarrhée, nausée

souvent: maladies inflammatoires du tractus gastro-intestinal, ulcères gastro-intestinaux et perforations, saignements gastro-intestinaux, stomatite et ulcération de la muqueuse buccale, ascite, vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, indigestion, constipation, flatulence, sensation de ballonnement et d'enflure dans l'abdomen, selles molles , symptômes de violations du tractus gastro-intestinal peu fréquentes: obstruction intestinale paralytique (iléus paralytique), péritonite, pancréatite aiguë et chronique, augmentation de l'activité de l'amylase dans le sang, reflux gastro-oesophagien, altération de la fonction d'évacuation gastrique

rare: subileus, pseudokystes pancréatiques

Les reins et les voies urinaires

très souvent: altération de la fonction rénale

souvent: insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, oligurie, nécrose tubulaire aiguë, néphropathie toxique, syndrome urinaire, troubles de la vessie et de l'urètre rarement: anurie, syndrome hémolytique et urémique

très rare: néphropathie, cystite hémorragique Peau et tissu sous-cutané

souvent: démangeaisons, éruption cutanée, alopécie, acné, hyperhidrose

rarement: dermatite, photosensibilité

rare: nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell)

Très rare: syndrome de Stevens-Johnson Système musculo-squelettique et tissu conjonctif

souvent: arthralgie, crampes musculaires, douleurs dans les membres, douleurs dorsales

rarement: troubles articulaires

Système endocrinien

rare: hirsutisme

Troubles du métabolisme et de la nutrition

très souvent: hyperglycémie, diabète, hyperkaliémie

souvent: hypomagnésémie, hypophosphatémie, hypokaliémie, hypocalcémie, hyponatrémie, hypervolémie, hyperuricémie, diminution de l'appétit, anorexie, acidose métabolique, hyperlipidémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, électrolytes peu fréquents: déshydratation, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie, hypoglycémie

Le système immunitaire

Réactions allergiques

Chez les patients qui ont pris tacrolimus, des réactions allergiques et anaphylactiques ont été observées.

Infections et invasions

Dans le contexte de la thérapie au tacrolimus, ainsi que d'autres immunosuppresseurs, le risque de maladies infectieuses locales et généralisées (virales, bactériennes, fongiques, protozoaires) augmente. L'évolution des maladies infectieuses diagnostiquées antérieurement peut s'aggraver. Cas de néphropathie associée au virus BV, ainsi que leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée à JC- virus, ont été observés dans le contexte d'un traitement immunosuppresseur, y compris un traitement par Prograf®.

Blessures, empoisonnements, complications des procédures

souvent: dysfonctionnement de la transplantation primaire

Néoplasmes bénins, malins et non identifiés Les patients recevant un traitement immunosuppresseur ont un risque plus élevé de tumeurs malignes. Lorsque le tacrolimus a été utilisé, des néoplasmes bénins et malins sont apparus, y compris le virus d'Epstein-Barr. (EBV) - Maladies lymphoprolifératives associées et cancer de la peau.

Troubles généraux et complications

souvent: asthénie, états fébriles, œdème, douleur et inconfort, augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation du poids corporel, altération de la perception de la température corporelle

rarement: insuffisance multiorganique, syndrome grippal, altération de la perception de la température de l'environnement, sensation de serrement dans la poitrine, sensation d'anxiété, aggravation du bien-être, augmentation de l'activité lactate déshydrogénase dans le sang, diminution du poids corporel rare : soif, perte d'équilibre, une sensation de raideur dans la poitrine, ulcère (au site d'injection), les difficultés de mouvement sont très rares: une augmentation de la masse grasse

Foie et voies biliaires

souvent: augmentation des enzymes hépatiques, dysfonction hépatique, cholestase et jaunisse, atteinte hépatique et hépatite, cholangite rare: thrombose de l'artère hépatique, endophlébite oblitérante des veines hépatiques

très rare: insuffisance hépatique, sténose des voies biliaires

Système reproducteur et glandes mammaires rarement: dysménorrhée et saignements utérins

Les troubles mentaux

très souvent: l'insomnie

souvent: anxiété, confusion et désorientation, dépression, humeur dépressive, troubles émotionnels, cauchemars, hallucinations, troubles mentaux peu fréquents: troubles psychotiques.

Surdosage:

L'information sur le surdosage est limitée. Plusieurs épisodes de surdoses accidentelles ont été signalés. Les symptômes comprenaient des tremblements, des maux de tête, des nausées, des vomissements, une infection, de l'urticaire, un état léthargique, une augmentation de l'azote uréique dans le sang, de la créatinine sérique et de l'alanine aminotransférase.

Actuellement, il n'y a pas d'antidotes au tacrolimus. En cas de surdosage, des mesures standard et un traitement symptomatique doivent être prises. Compte tenu du poids moléculaire élevé du tacrolimus, de sa faible solubilité dans l'eau et de sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, la dialyse est inefficace. Chez des patients individuels ayant de très fortes concentrations de tacrolimus dans le sang, l'hémofiltration ou la diafiltration ont été efficaces.

Interaction:

Interactions métaboliques

Le tacrolimus, situé dans la circulation sanguine systémique, est métabolisé dans le cytochrome hépatique CYP3A4. Il y a aussi des informations sur l'évolution du métabolisme du tacrolimus dans le tractus gastro-intestinal dans le système du cytochrome CYP3A4, situé dans la paroi de l'intestin. Administration simultanée de médicaments ou de plantes médicinales ayant une action inhibitrice ou inductrice CYP3A4 peut donc augmenter ou diminuer la concentration de tacrolimus dans le sang. Par conséquent, pour maintenir une exposition adéquate et permanente du tacrolimus, il est recommandé de surveiller la concentration de tacrolimus dans le sang et, si nécessaire, d'ajuster la dose de Prograph.

Inhibiteurs du métabolisme

Sur la base de l'expérience clinique, il a été constaté que la concentration de tacrolimus dans le sang peut augmenter de manière significative les médicaments suivants: antifongiques (kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole), les antibiotiques macrolides (l'érythromycine), Les inhibiteurs de la protéase du VIH (ritonavir). Lorsque ces médicaments sont prescrits, des doses de tacrolimus sont souvent nécessaires. Une interaction médicamenteuse moins prononcée a été observée avec l'utilisation concomitante de tacrolimus avec le clotrimazole, la clarithromycine, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, le danazol, l'éthinylestradiol, l'oméprazole et la néfazodone.

Dans les études in vitro il a été montré que les substances suivantes sont des inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, la méphénytoïne, miconazole, midazolam, nilvadipine, noréthistérone, quinidine, tamoxifène, (triacétyl) oléandomycine.

Il est également recommandé d'éviter le jus de pamplemousse en relation avec la possibilité d'une augmentation du taux de tacrolimus dans le sang. Lansoprazole et ciclosporine peut potentiellement inhiber le métabolisme du tacrolimus médiée par SURCA4 et augmenter sa concentration dans le sang. Inducteurs du métabolisme

Sur la base de l'expérience clinique, il a été constaté que la concentration de tacrolimus dans le sang peut réduire de manière significative les médicaments suivants: rifampicine, phénytoïne, Millepertuis (Hypericum perforatum). Avec l'administration simultanée de ces médicaments avec le tacrolimus, une augmentation des doses de tacrolimus peut être nécessaire. Des interactions cliniquement significatives ont été observées avec le phénobarbital.

Les corticostéroïdes en doses d'entretien réduisent habituellement la concentration de tacrolimus dans le sang. Des doses élevées de prednisolone ou de méthylprednisolone, utilisées pour traiter le rejet aigu, peuvent augmenter ou diminuer le taux de tacrolimus dans le sang. Carbamazépine, métamizole et isoniazide peut réduire la concentration de tacrolimus dans le sang.

Effet du tacrolimus sur le métabolisme d'autres médicaments

Tacrolimus inhibe CYP3A4 et avec l'admission simultanée peut affecter les médicaments métabolisés dans le système CYP3A4. La demi-vie de la cyclosporine avec une application simultanée avec le tacrolimus augmente. Des effets néphrotoxiques synergiques / additifs peuvent également survenir. Pour ces raisons, l'administration simultanée de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée, et dans la nomination du tacrolimus chez les patients qui ont déjà pris ciclosporine, il faut prendre soin. Tacrolimus augmente le niveau de phénytoïne dans le sang.

Comme tacrolimus peut réduire la clairance des contraceptifs hormonaux, il est important d'être prudent lors du choix des contraceptifs.

Les données sur l'interaction du tacrolimus avec les statines sont limitées. Les observations cliniques nous permettent de conclure que l'admission simultanée avec le tacrolimus pharmacocinétique des statines ne change pas.

Des études expérimentales chez les animaux ont montré que tacrolimus Potentiellement capable de réduire la clairance et d'augmenter la demi-vie de pentobarbital et de phénazone

Autres interactions potentielles qui augmentent l'exposition systémique du tacrolimus

Moyens procinétiques (métoclopramide, cisapride). Cimetidine. Hydroxyde de magnésium et hydroxyde d'aluminium.

Autres interactions médicament-médicament potentielles

L'utilisation simultanée du tacrolimus avec des médicaments néphrotoxiques ou neurotoxiques (p. Ex., Aminoglycosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, cotrimoxazole, anti-inflammatoires non stéroïdiens, ganciclovir, acyclovir) peut améliorer ces effets.

À la suite de l'utilisation combinée du tacrolimus et de l'amphotéricine B et de l'ibuprofène, la néphrotoxicité a augmenté.

Comme tacrolimus peut favoriser ou exacerber l'hyperkaliémie, des doses élevées de potassium ou des diurétiques épargneurs de potassium doivent être évités (amiloride, triamtérène, spironolactone).

Les immunosuppresseurs peuvent modifier la réponse du corps à la vaccination: la vaccination pendant le traitement par tacrolimus peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.

Liaison aux protéines

Le tacrolimus se lie activement aux protéines du plasma sanguin. Prendre en compte l'éventuelle interaction compétitive du tacrolimus avec des médicaments ayant une forte affinité pour les protéines plasmatiques (anti-inflammatoires non stéroïdiens, anticoagulants oraux, antidiabétiques oraux).

Incompatibilité

Le tacrolimus est incompatible avec le polychlorure de vinyle (PVC). Les tubes, seringues et autres équipements ne doivent pas contenir de PVC.

Instructions spéciales:

Dans la période initiale post-transplantation, les paramètres suivants doivent être surveillés régulièrement: tension artérielle, ECG, état neurologique et vision, glycémie à jeun, concentration électrolytique (en particulier potassium), fonction hépatique et rénale, paramètres hématologiques, coagulogramme, taux de protéinémie. En présence de changements cliniquement significatifs, la correction du traitement immunosuppresseur est nécessaire.

Lors de l'utilisation de médicaments, tacrolimus devrait éviter la nomination de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), ainsi que d'autres remèdes à base de plantes qui peuvent provoquer une diminution (changement) de la concentration de tacrolimus dans le sang et affecter négativement l'effet clinique du médicament.

En cas de diarrhée, les taux de tacrolimus dans le sang peuvent varier de manière significative; En cas de diarrhée, une surveillance attentive des concentrations de tacrolimus dans le sang est nécessaire.

L'utilisation simultanée de la ciclosporine et du tacrolimus doit être évitée, et des précautions doivent être prises lors du traitement du tacrolimus ciclosporine.

Les cas d'hypertrophie ventriculaire ou d'hypertrophie cardiaque, rapportés comme cardiomyopathies, étaient rares, mais ont été observés chez des patients prenant des préparations de tacrolimus. Dans la plupart des cas, l'hypertrophie myocardique était réversible et a été observée à des concentrations de (Co) tacrolimus dans le sang, dépassant les recommandations. Les autres facteurs qui augmentent le risque de ce phénomène indésirable comprennent: la présence d'une maladie cardiaque antérieure, l'utilisation de corticostéroïdes, l'hypertension, les dysfonctions rénales et hépatiques, les infections, l'hypervolémie, l'œdème. Patients avec risque élevé et recevoir un intensif traitement immunosuppresseur, en particulier pour les enfants, avant et après la transplantation (après 3 et 9-12 mois), il est nécessaire d'effectuer une surveillance échocardiographique et ECG. Si des anomalies sont détectées, il faut envisager de réduire la dose de tacrolimus ou de un autre immunosuppresseur.

Le tacrolimus peut causer un allongement de l'intervalle QT, avec des violations du rythme du coeur telles que "pirouette" (tachycardie ventriculaire bidirectionnelle en forme de fuseau) n'a pas été observée. Dans le traitement des patients avec le syndrome congénital diagnostiqué d'un intervalle allongé QT ou soupçon d'une telle condition devrait être très prudent.

Les patients traités par tacrolimus peuvent développer des maladies lymphoprolifératives post-transplantation (PTLZ) associées au virus d'Epstein-Barr. Avec l'utilisation simultanée du médicament avec des anticorps antilymphocytaires, le risque de PTLZ augmente. Chez les receveurs de moins de 2 ans ayant un résultat de test négatif pour l'antigène de capside du virus d'Epstein-Barr, il existe un risque accru de PTLZ. Par conséquent, dans ce groupe de patients, une surveillance attentive du virus d'Epstein-Barr, par exemple, en utilisant une réaction en chaîne de la polymérase (PCR), est recommandée avant et pendant le traitement. La PCR positive pour le virus d'Epstein-Barr peut persister pendant des mois et n'est pas en elle-même une preuve de PTLZ ou de lymphome.

Il y a des rapports de l'apparition du syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible avec la thérapie de tacrolimus. Si le patient reçoit tacrolimus, apparaissent des symptômes caractéristiques du syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible: céphalées, troubles mentaux, convulsions et troubles visuels, il est nécessaire d'effectuer une imagerie par résonance magnétique. Lors de la confirmation du diagnostic, il est nécessaire d'exercer un contrôle adéquat sur la pression artérielle et les convulsions et d'arrêter immédiatement l'administration systémique du tacrolimus. Si ces mesures sont prises, cette condition est complètement réversible chez la plupart des patients.

Chez les patients recevant un traitement immunosuppresseur, y compris tacrolimus, risque accru d'infections opportunistes (causées par des bactéries, des champignons, des virus, des protozoaires). Parmi ces infections, la néphropathie associée au virus BV est notée, ainsi que JC-virus leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP). De telles infections sont souvent associées à une suppression profonde du système immunitaire et peuvent conduire à des issues graves ou mortelles, qui doivent être prises en compte lors du diagnostic différentiel chez les patients présentant des signes d'altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques sur les immunosuppresseurs. thérapie.

La thérapie immunosuppressive augmente le risque de néoplasmes malins. Il est recommandé de limiter l'insolation et l'irradiation aux ultraviolets, de porter des vêtements appropriés, d'utiliser des écrans solaires avec un facteur de protection élevé afin de réduire le risque de développer des tumeurs cutanées malignes.

Le risque de développer un cancer secondaire est inconnu.

L'administration accidentelle de la solution Le programme dans l'artère ou l'espace périvasculaire peut provoquer une irritation dans le domaine d'administration.

Forme de libération / dosage:

Concentré pour la préparation d'une solution pour l'administration intraveineuse de 5 mg / ml.

1 ml par ampoule d'une contenance de 2 ml de verre transparent incolore avec un anneau et un point. 10 ampoules par paquet de cellules en plastique. Un paquet avec des instructions pour une utilisation dans une boîte en carton.

Emballage:ampoules (10) - emballages, emballages contour-cellulaires, carton

Conditions de stockage:

Protégé de la lumière à une température ne dépassant pas 25 ° C

Après dilution, la solution est stockée dans un récipient en verre, polyéthylène ou polypropylène à une température de 2 à 8 ° C pendant 24 heures.

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans

Le médicament ne doit pas être utilisé après la date d'expiration indiquée.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LS-000922

Date d'enregistrement:24.02.2011

Le propriétaire du certificat d'inscription:Astellas Farma Europe BVAstellas Farma Europe BV Pays-Bas

Fabricant: & nbsp

ASTELLAS Irlande, Co.Ltd. Irlande

Représentation: & nbspASTELLAS PHARMA YUROP BV ASTELLAS PHARMA YUROP BV Pays-Bas

Date de mise à jour de l'information: & nbsp02.09.2015

Instructions illustrées

Instructions

Prograph® (Prograf®)