Dexamethasone-Ferein - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Glucocorticostéroïde synthétique (GCS) - dérivé méthylé du fluorure de prednisolone. A une action anti-inflammatoire, antiallergique, désensibilisante, immunosuppressive, anti-choc et antitoxique, augmente la sensibilité des bêta-adrénorécepteurs aux catécholamines endogènes.

Interagit avec des récepteurs cytoplasmiques spécifiques (des récepteurs de GCS sont présents dans tous les tissus, en particulier dans le foie), avec la formation d'un complexe qui induit la formation de protéines (y compris les enzymes qui régulent les processus vitaux dans les cellules).

Métabolisme des protéines: réduit le nombre de globulines dans le plasma, augmente la synthèse des albumines dans le foie et les reins (avec une augmentation du rapport albumine / globuline); réduit la synthèse et améliore le catabolisme des protéines dans le tissu musculaire.

Métabolisme lipidique augmente la synthèse des acides gras supérieurs et des triglycérides, redistribue les graisses (mobilisation du tissu sous-cutané des extrémités et accumulation de graisse principalement dans la région de la ceinture scapulaire, du visage, de l'abdomen), entraîne le développement de l'hypercholestérolémie.

Le métabolisme des glucides: augmente l'absorption des hydrates de carbone du tractus gastro-intestinal; augmente l'activité de la glucose-6-phosphatase (augmentation de l'apport de glucose du foie dans le sang); augmente l'activité de la phosphoénolpyruvate carboxylase et la synthèse des aminotransférases (activation de la gluconéogenèse); favorise le développement de l'hyperglycémie.

Echange eau-électrolyte: retards N / a⁺ et l'eau dans le corps, stimule l'excrétion de K⁺ (activité minéralocorticoïde), réduit l'absorption de Ca²⁺ à partir du tractus gastro-intestinal, provoquant "lavage" du calcium des os et augmenter son excrétion rénale, réduit la minéralisation osseuse.

Effet anti-inflammatoire est associé à la suppression de la libération d'éosinophiles et de mastocytes par des médiateurs inflammatoires; induire la formation de lipocortines et réduire le nombre de mastocytes produisant de l'acide hyaluronique; avec une diminution de la perméabilité des capillaires; stabilisation des membranes cellulaires (en particulier lysosomales) et des membranes des organites. Il agit sur toutes les étapes du processus inflammatoire: il inhibe la synthèse des prostaglandines (PgAu niveau de l'acide arachidonique (Lipokortin inhibe la phospholipase A2 supprime liberatiou l'acide arachidonique inhibe la biosynthèse endoperekisey, les leucotriènes contribuent inflammation, allergies, etc.), synthèse de "cytokine pro-inflammatoire" (interleukine 1, facteur de nécrose tumorale alpha, etc.). . augmente la résistance de la membrane cellulaire à l'action de divers facteurs dommageables.

Effet immunodépresseur est causé par l'involution du tissu lymphoïde, la suppression de la prolifération lymphocytaire (en particulier les lymphocytes T), la suppression de la migration des lymphocytes B et l'interaction des lymphocytes T et B, l'inhibition de la libération de cytokines (interleukine-1, 2, interféron gamma) lymphocytes et macrophages et une diminution de la formation d'anticorps.

Effet antiallergique se développe à la suite de la diminution de la synthèse et de la sécrétion des médiateurs de l'allergie, de l'inhibition de la libération des mastocytes et des basophiles sensibilisés, de l'histamine et d'autres. substances bioactives, réduction du nombre de basophiles circulants, suppression des tissus lymphoïdes et conjonctifs, réduction du nombre de lymphocytes T et B, mastocytes, réduction de la sensibilité des cellules effectrices aux médiateurs de l'allergie, inhibition de la production d'anticorps, modification de la réponse immunitaire.

Lorsque l'action obstructive des voies respiratoires est causée principalement par l'inhibition des processus inflammatoires, la prévention ou la réduction de la sévérité de l'œdème muqueux, la réduction de l'infiltration éosinophile épithélium bronchique couche sous-muqueuse et dépôt dans la muqueuse bronchique des complexes immuns circulants et erozirovaniya inhibition et desquamation muqueuse. Augmente la sensibilité des récepteurs bêta-adrénergiques des bronches de petites et moyennes dimensions aux catécholamines endogènes et aux sympathomimétiques exogènes, réduit la viscosité du mucus en réduisant sa production.

Il inhibe les réactions du tissu conjonctif au cours du processus inflammatoire et réduit la possibilité de formation de tissu cicatriciel.

Supprime la synthèse et la sécrétion d'ACTH et, encore une fois, la synthèse de GCS endogène.

La particularité de l'action est une inhibition significative de la fonction pituitaire et une absence pratiquement complète d'activité minéralocorticostéroïde.

Les doses de 1-1,5 mg / jour inhibent la fonction du cortex surrénalien; la demi-vie biologique est de 32 à 72 heures (durée de l'oppression du système de la glande surrénale hypothalamo-hypophyso-corticale).

La force de l'activité glucocorticoïde de 0,5 mg de dexaméthasone correspond à environ 3,5 mg de prednisone (ou prednisolone), 15 mg d'hydrocortisone ou 17,5 mg de cortisone.

Pharmacocinétique

Le sang est lié (60-70%) avec une protéine de transport spécifique - la transcortine. Traverse facilement les barrières histohématologiques (y compris à travers le cerveau-sang et le placenta). Métabolisé dans le foie (principalement par conjugaison avec les acides glucuronique et sulfurique) en métabolites inactifs. Il est excrété par les reins (une petite partie par les glandes en lactation). La demi-vie de la dexaméthasone dans le plasma est de 3 à 5 heures.

Les indications:

Les maladies nécessitant l'introduction d'un glucocorticostéroïde à action rapide, ainsi que les cas où l'administration orale du médicament n'est pas possible:

- Maladies endocriniennes: insuffisance aiguë du cortex surrénalien, insuffisance primaire ou secondaire du cortex surrénalien, hyperplasie congénitale du cortex surrénalien, thyroïdite subaiguë;

- choc (brûlure, traumatique, opérant, toxique) - avec l'inefficacité des vasoconstricteurs, des médicaments substituant le plasma et d'autres traitements symptomatiques;

- œdème du cerveau (avec une tumeur cérébrale, un traumatisme craniocérébral, une intervention neurochirurgicale, une hémorragie cérébrale, une encéphalite, une méningite, une lésion par irradiation);

- état asthmatique; bronchospasme grave (exacerbation de l'asthme bronchique, bronchite obstructive chronique);

- réactions allergiques sévères, choc anaphylactique;

- les maladies rhumatismales;

- les maladies systémiques du tissu conjonctif;

- Dermatoses sévères aiguës;

- Maladies malignes: traitement palliatif de la leucémie et du lymphome chez les patients adultes; leucémie aiguë chez les enfants; hypercalcémie chez les patients atteints de tumeurs malignes, avec l'impossibilité de traitement par voie orale;

- Maladies du sang: anémie hémolytique aiguë, agranulocytose, purpura thrombocytopénique idiopathique chez l'adulte;

- les maladies infectieuses graves (en combinaison avec des antibiotiques);

- en pratique ophtalmique (injection sous-conjonctivale, rétrobulbaire ou parabulbaire): conjonctivite allergique, kératite, kératoconjonctivite sans lésion épithéliale, irit, iridocyclite, blépharite, blépharoconjonctivite, sclérite, épisclérite, processus inflammatoire après lésions oculaires et interventions chirurgicales, ophtalmie sympathique, traitement immunosuppresseur après la transplantation cornéenne;

- application locale (dans le domaine de l'éducation pathologique): chéloïdes, lupus érythémateux discoïde, granulome annulaire.

Contre-indications

La seule contre-indication pour une utilisation à court terme dans des indications de vie est l'hypersensibilité à la dexaméthasone ou aux composants du médicament.

Chez les enfants pendant la période de croissance, SCS doit être utilisé uniquement dans des indications absolues et sous la supervision la plus stricte du médecin traitant.

Soigneusement:

Avec les maladies et conditions suivantes:

- Maladies du tractus gastro-intestinal - ulcère peptique de l'estomac et du duodénum, œsophagite, gastrite, ulcère peptique aigu ou latent, anastomose intestinale nouvellement créée, colite ulcéreuse avec perforation ou abcès, diverticulite;

- les maladies parasitaires et infectieuses de nature virale, fongique ou bactérienne (en cours ou récentes, y compris le contact récent avec un patient) - l'herpès simplex, le zona (phase virémique), la varicelle, la rougeole; amibiase, strongyloïdose; mycose systémique; tuberculose active et latente. L'utilisation dans les maladies infectieuses sévères n'est autorisée que dans le contexte d'une thérapie spécifique;

- avant et après la vaccination (8 semaines avant et 2 semaines après la vaccination), lymphadénite après vaccination par le BCG. Les conditions d'immunodéficience (y compris le SIDA ou l'infection par le VIH);

- les maladies du système cardio-vasculaire, incl. l'infarctus du myocarde récemment transféré (chez les patients avec infarctus aigu et subaiguë du myocarde, il est possible de propager la nécrose, de ralentir la formation de tissu cicatriciel et, par conséquent, briser le muscle cardiaque), insuffisance cardiaque chronique sévère, hypertension, hyperlipidémie ;

- maladies endocriniennes - diabète (y compris une violation de la tolérance aux glucides), thyréotoxicose, hypothyroïdie, maladie d'Itenko-Cushing, obésité (III-IV c);

- insuffisance rénale et / ou hépatique chronique sévère, néphrolyolyse;

- hypoalbuminémie et conditions prédisposant à son apparition (cirrhose du foie, syndrome néphrotique);

- ostéoporose systémique, myasthénie gravis, psychose aiguë, poliomyélite (à l'exception de la forme d'encéphalite bulbaire), glaucome à angle ouvert et fermé;

- Grossesse.

Grossesse et allaitement:

Pendant la grossesse (en particulier au cours du premier trimestre), le médicament ne peut être appliqué que lorsque l'effet thérapeutique attendu dépasse le risque potentiel pour le fœtus. Avec un traitement prolongé pendant la grossesse, la possibilité d'une altération de la croissance fœtale n'est pas exclue. En cas d'application à la fin de la grossesse, il y a un risque d'atrophie du cortex surrénalien chez le fœtus, ce qui peut nécessiter un traitement de substitution chez le nouveau-né.

S'il est nécessaire d'effectuer un traitement avec le médicament pendant l'allaitement, l'allaitement doit être interrompu.

Dosage et administration:

La posologie est individuelle et dépend des indications, de l'état du patient et de sa réaction au traitement.

Le médicament est administré par voie intraveineuse lentement par jet ou goutte à goutte (dans des conditions aiguës et urgentes); par voie intramusculaire; peut-être aussi local (en éducation pathologique) introduction.

Pour préparer une solution pour perfusion intraveineuse, une solution isotonique de chlorure de sodium ou une solution de dextrose à 5% doit être utilisée.

Dans une période aiguë avec diverses maladies et au début de la thérapie, Dexamethasone-Ferein® est utilisé à des doses plus élevées. En une journée, il est possible d'administrer 4 à 20 mg de Dexamethasone-Ferein® 3 à 4 fois.

Les doses du médicament pour les enfants (par voie intramusculaire):

La dose du médicament pendant le traitement de remplacement (avec déficit surrénalien) est de 0,0233 mg / kg de poids corporel ou de 0,67 mg / m² la surface corporelle divisée en 3 doses, tous les 3 jours ou 0,00776-0,01165 mg / kg de poids corporel ou 0,233-0,335 mg / m² surface corporelle quotidienne. Avec d'autres indications, la dose recommandée est de 0,02776 à 0,1666 mg / kg de poids corporel ou de 0,833 à 5 mg / m²zone de la surface du corps 12-24 heures.

Lorsque l'effet est atteint, la dose est réduite à une dose d'entretien ou jusqu'à ce que le traitement soit interrompu. La durée d'utilisation par voie parentérale est habituellement de 3-4 jours, puis passer à un traitement d'entretien avec dexaméthasone en comprimés.

L'utilisation à long terme de fortes doses du médicament nécessite une réduction progressive de la dose afin de prévenir le développement d'une insuffisance surrénale aiguë.

Effets secondaires:

La Dexamethasone-Ferein® est généralement bien tolérée. Il a une faible activité minéralocorticoïde, c'est-à-dire que son effet sur l'échange eau-électrolyte est faible. En règle générale, les doses faibles et moyennes de Dexaméthasone-Ferein® ne causent pas de retards dans le sodium et l'eau dans le corps, une augmentation de l'excrétion du potassium.

Les effets secondaires suivants sont décrits:

Du système endocrinien: dépression de la tolérance au glucose, diabète sucré stéroïdien ou manifestation de diabète sucré latent, oppression de la fonction surrénale, syndrome d'Itenko-Cushing (visage lunaire, obésité de type hypophysaire, hirsutisme, hypertension artérielle, dysménorrhée, aménorrhée, faiblesse musculaire, stries ), retard dans le développement sexuel chez les enfants.

Du système digestif: nausées, vomissements, pancréatite, ulcère stéroïdien de l'estomac et du duodénum, œsophagite érosive, saignement et perforation du tractus gastro-intestinal, augmentation ou diminution de l'appétit, flatulence, hoquet. Dans de rares cas - augmentation de l'activité des transaminases hépatiques et phosphatases alcalines.

Du système cardiovasculaire: arythmies, bradycardie (jusqu'à l'arrêt cardiaque); développement (chez les patients prédisposés) ou augmentation de la manifestation de l'insuffisance cardiaque; L'ECG change de caractéristique de l'hypokaliémie; augmentation de la pression artérielle, hypercoagulation, thrombose. Chez les patients présentant un infarctus du myocarde aigu et subaigu - la propagation du foyer de la nécrose, en ralentissant la formation de tissu cicatriciel, ce qui peut conduire à une rupture du muscle cardiaque.

Du système nerveux: délire, désorientation, euphorie, hallucinations, psychose maniaco-dépressive, dépression, paranoïa, augmentation de la pression intracrânienne, nervosité ou anxiété, insomnie, vertiges, pseudotumeur cérébelleux, céphalée, convulsions.

Depuis les organes des sens: perte soudaine de la vision (avec administration parentérale dans la région de la tête, du cou, de la conque nasale, du cuir chevelu peut être dépôt de cristaux de médicament dans les vaisseaux de l'œil), cataracte subcapsulaire postérieure, augmentation de la pression intraoculaire avec lésion possible du nerf optique, propension à développer des infections bactériennes, fongiques ou virales secondaires des yeux, des changements trophiques dans la cornée, exophtalmie.

Du côté du métabolisme: augmentation de l'excrétion du calcium, hypocalcémie, prise de poids, équilibre négatif de l'azote (dégradation accrue des protéines), augmentation de la transpiration.

En raison de l'activité minéralocorticoïde - rétention hydrique et sodium (œdème périphérique), hypernatrémie, signes d'hypokaliémie (arythmie, myalgie ou spasme musculaire, faiblesse et fatigue inhabituelles).

Du système musculo-squelettique: ralentissement des processus de croissance et d'ossification des enfants (fermeture prématurée des zones de croissance épiphysaire), ostéoporose (très rares - fractures pathologiques, nécrose aseptique de la tête et du fémur), rupture des tendons musculaires, myopathie stéroïdienne, perte de masse musculaire (atrophie) .

De la peau et des muqueuses: retard de cicatrisation des plaies, pétéchies, ecchymoses, amincissement de la peau, hyper- ou hypopigmentation, acné, vergetures, tendance au développement de la pyodermite et de la candidose.

Réactions allergiques généralisée (éruption cutanée, démangeaisons, choc anaphylactique), réactions allergiques locales.

Local: brûlure, engourdissement, douleur, picotement, congestion au site d'injection, infection au site d'injection, rarement - nécrose des tissus environnants, formation de cicatrices au site d'injection; atrophie de la peau et du tissu sous-cutané avec l'introduction / m (l'introduction du muscle deltoïde est particulièrement dangereuse).

Autre: le développement ou l'exacerbation des infections (l'apparition de cet effet secondaire est facilitée par des immunosuppresseurs utilisés conjointement et la vaccination), la leucocytose, le syndrome de sevrage.

Avec l'introduction IV: arythmies, "marées" de sang au visage, saisies.

Surdosage:

Il est possible de renforcer les effets secondaires décrits ci-dessus. Il est nécessaire de réduire la dose de Dexamethasone-Ferein®. Le traitement est symptomatique.

Interaction:

L'incompatibilité pharmaceutique de Dexamethasone-Ferein® avec d'autres médicaments administrés par voie intraveineuse est possible - il est recommandé de l'administrer séparément des autres médicaments (bolus intraveineux, ou par une autre perfusion en tant que seconde solution). Lorsqu'une solution de dexaméthasone est mélangée à de l'héparine, un précipité se forme.

L'administration simultanée de Dexamethasone-Ferein® avec:

- inducteurs des enzymes microsomales "hépatiques" (phénobarbital, phénytoïne, Théophylline, rifampicine, éphédrine) conduit à une diminution de sa concentration;

- les diurétiques (en particulier «thiazide» et inhibiteurs de l'anhydrase carbonique) et l'amphotéricine B peuvent entraîner une augmentation de l'excrétion de K⁺;

- avec des médicaments contenant du sodium - développement d'œdème et augmentation de la pression artérielle;

- Amphotéricine B - le risque de développer une insuffisance cardiaque augmente;

- glycosides cardiaques - leur tolérance est aggravée et la probabilité de développer une extrasystole ventriculaire (due à l'hypokaliémie induite) augmente;

- anticoagulants indirects affaiblit (moins intensifie) leur effet (adaptation de la dose requise);

- les anticoagulants et les fibrinolytiques - Augmentation du risque de saignement des ulcères dans le tractus gastro-intestinal;

- l'éthanol et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) - le risque de lésions érosives et ulcératives dans le tractus gastro-intestinal et le développement de saignements augmente (en combinaison avec les AINS, une réduction de la dose de glucocorticostéroïdes due à la sommation de l'effet thérapeutique est possible dans le traitement de l'arthrite) ;

- paracétamol risque accru d'hépatotoxicité (induction d'enzymes hépatiques et formation d'un métabolite toxique du paracétamol);

- l'acide acétylsalicylique accélère son excrétion et réduit la concentration dans le sang (avec l'abolition de la dexaméthasone, le taux de salicylates dans le sang augmente et le risque d'effets secondaires augmente);

- l'insuline et les médicaments hypoglycémiants oraux, les antihypertenseurs - leur efficacité diminue;

- vitamine ré - son effet sur l'absorption de Ca diminue²⁺ dans l'intestin;

- Hormone de croissance Il réduit l'efficacité de ce dernier, et avec praziquantel - sa concentration;

- M-holinoblokatorami (y compris les antihistaminiques et les antidépresseurs tricycliques) et les nitrates favorise la pression intraoculaire accrue;

- l'isoniazide et la mexélitine augmente leur métabolisme (en particulier dans les acétylateurs "lents"), ce qui entraîne une diminution de leurs concentrations plasmatiques.

Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique et les diurétiques en boucle peuvent augmenter le risque d'ostéoporose.

L'indométhacine, en déplaçant Dexamethasone-Ferein® de l'association avec l'albumine, augmente le risque de développer ses effets secondaires.

ACTH intensifie l'action de Dexamethasone-Ferein®.

L'ergocalciférol et l'hormone parathyroïdienne interfèrent avec le développement de l'ostéopathie causée par la dexaméthasone.

Cyclosporine et kétoconazole, ralentissant le métabolisme de Dexamethasone-Ferein®, peut dans certains cas augmenter sa toxicité.

Rendez-vous simultanés des androgènes et des médicaments anabolisants stéroïdiens avec Dexamethasone-Ferein® contribue au développement de l'œdème périphérique et l'hirsutisme, l'apparition de l'acné.

Les œstrogènes et les contraceptifs oraux contenant des œstrogènes réduisent la clairance de la dexaméthasone, ce qui peut s'accompagner d'une augmentation de la sévérité de son action.

Mitotane et d'autres inhibiteurs de la fonction du cortex surrénal peuvent nécessiter l'augmentation de la dose de Dexamethasone-Ferein®.

Avec l'utilisation simultanée de vaccins antiviraux vivants et contre d'autres types d'immunisations, augmente le risque d'activation du virus et le développement d'infections.

Antipsychotiques (antipsychotiques) et azathioprine augmenter le risque de développer des cataractes avec la nomination de Dexamethasone-Ferein®.

Avec l'utilisation simultanée avec des médicaments antithyroïdiens est réduite, et avec les hormones thyroïdiennes - clairance accrue Dexamethasone-Ferein®.

Instructions spéciales:

Avant le début du traitement (si cela est impossible en raison de l'urgence de la maladie), le patient doit être examiné pour d'éventuelles contre-indications. L'examen clinique doit inclure l'examen du système cardiovasculaire, l'examen radiologique des poumons, l'examen de l'estomac et le duodénum, le système urinaire, les organes de vision; le contrôle de la formule du sang, la teneur en glucose et les électrolytes dans le plasma sanguin.

Pendant le traitement par Dexamethasone-Ferein® (particulièrement long) il est nécessaire d'observer l'oculiste, contrôler la tension artérielle et l'état de l'équilibre hydro-électrolytique, ainsi que des images du sang périphérique et des niveaux de glucose dans le sang. Afin de réduire les effets secondaires, il est nécessaire d'augmenter l'apport de K + dans le corps (régime, préparations de potassium). La nourriture devrait être riche en protéines, vitamines, avec une restriction de graisse, de glucides et de sel de table.

L'effet du médicament est augmenté chez les patients atteints d'hypothyroïdie et de cirrhose du foie.

Le médicament peut renforcer l'instabilité émotionnelle existante ou des troubles psychotiques. Lorsqu'il est fait référence à des psychoses dans une anamnèse, Dexamethasone-Ferein® à haute dose est prescrit sous la supervision stricte d'un médecin.

Dans les situations stressantes pendant le traitement d'entretien (p. Ex., Chirurgie, traumatisme ou maladies infectieuses), il faut ajuster la dose du médicament en raison de la demande accrue de glucocorticoïdes.

En cas d'annulation brutale, en particulier en cas d'application préalable de fortes doses, le développement du syndrome de "sevrage" (anorexie, nausées, blocages, douleurs musculo-squelettiques généralisées, faiblesse générale), ainsi qu'une exacerbation de la maladie, dont Dexaméthasone-Féréine®.

Pendant le traitement par Dexamethasone-Ferein® Ne pas vacciner en raison d'une diminution de son efficacité (réponse immunitaire).

Affectant Dexamethasone-Ferein® dans les infections intercurrentes, les états septiques et la tuberculose, il est nécessaire d'effectuer simultanément un traitement antibiotique à action bactéricide.

Chez les enfants au cours du traitement à long terme avec Dexamethasone-Ferein® il est nécessaire de suivre de près les dynamiques de croissance et de développement. Les enfants qui ont été en contact avec la rougeole malade ou la varicelle pendant la période de traitement prescrivent prophylactiquement des immunoglobulines spécifiques.

Les patients diabétiques doivent surveiller la glycémie et besoin de corriger la thérapie.

Un contrôle radiologique du système ostéo-articulaire (images de la colonne vertébrale, des mains) est montré.

Chez les patients atteints de maladies infectieuses latentes des reins et des voies urinaires, la dexaméthasone-Ferein® peut provoquer une leucocytose, ce qui peut avoir une signification diagnostique.

Dexaméthasone-Ferein® augmente la teneur en métabolites des 11- et 17-oxycétocorticostéroïdes.

Forme de libération / dosage:Solution injectable, 4 mg / ml.

Emballage:

Dans des ampoules de verre foncé 1 ml et 2 ml.

5 ampoules dans le contour de la cellule.

1, 2, 5 paquets de maille de contour ainsi que les instructions d'utilisation sont placés dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:

Conserver dans un endroit sombre à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:P N003045 / 01

Date d'enregistrement:15.08.2008 / 25.06.2015

Date d'expiration:Illimité

Le propriétaire du certificat d'inscription:BRYNTSALOV-A, CJSC BRYNTSALOV-A, CJSC Russie

Fabricant: & nbsp

BRYNTSALOV-A, CJSC Russie

Représentation: & nbspBRYNTSALOV-A, CJSCBRYNTSALOV-A, CJSC

Date de mise à jour de l'information: & nbsp21.03.2017

Instructions illustrées

Instructions

Dexaméthasone-Ferein® (Dexaméthasone-Ferein®)