Implicor - mode d'emploi, posologie, effets indésirables, contre-indications

Substance activeIvabradine + métoprololIvabradine + métoprolol

Médicaments similairesDévoiler

pilules vers l'intérieur

Forme de dosage: & nbspcomprimés pelliculés

Composition:

Dosage de 5 mg + 25 mg: un comprimé, pelliculé, contient:

ingrédients actifs: le chlorhydrate d'ivabradine 5,39 mg (correspondant à 5 mg d'ivabradine base) et le tartrate de métoprolol 25 mg;

Excipients: cellulose microcristalline 71,37 mg, amidon 48 mg de gélose prégélatinisée, 8 mg de maltodextrine, 1,6 mg de stéarate de magnésium, 0,64 mg de dioxyde de silicium colloïdal anhydre;

Gaine: glycérol 0,241920 mg, hypromellose 4,021248 mg, macrogol 6000 0,256768 mg, stéarate de magnésium 0,241920 mg, dioxyde de titane 0,774144 mg.

Dosage 7,5 mg + 25 mg: un comprimé, pelliculé, contient:

ingrédients actifs: le chlorhydrate d'ivabradine à 8,085 mg (correspondant à 7,5 mg d'ivabradine base) et le tartrate de métoprolol à 25 mg;

Excipients: cellulose microcristalline 68,675 mg, amidon 48 mg de gélose prégélatinisée, 8 mg de maltodextrine, 1,6 mg de stéarate de magnésium, 0,64 mg de dioxyde de silicium colloïdal anhydre;

Gaine: glycérol 0,241920 mg, hypromellose 4,021248 mg, macrogol 6000 0,256768 mg, stéarate de magnésium 0,241920 mg, dioxyde de titane 0,774144 mg.

Dosage de 5 mg + 50 mg: un comprimé, pelliculé, contient:

ingrédients actifs: 5,39 mg de chlorhydrate d'ivabradine (correspondant à 5 mg d'ivabradine base) et 50 mg de tartrate de métoprolol;

Excipients: cellulose microcristalline 97,25 mg, amidon 72 mg prégélatinisés (maïs), 12 mg de maltodextrine, 2,4 mg de stéarate de magnésium, 0,66 mg de dioxyde de silicium colloïdal anhydre;

Gaine: glycérine 0,36288 mg, hypromellose 6,031872 mg, macrogol 6000 0,385152 mg, stéarate de magnésium 0,36288 mg, dioxyde de titane 1,161216 mg.

Dosage 7,5 mg + 50 mg: un comprimé, pelliculé, contient:

ingrédients actifs: le chlorhydrate d'ivabradine à 8,085 mg (correspondant à 7,5 mg d'ivabradine base) et le tartrate de métoprolol à 50 mg;

Excipients: cellulose microcristalline 94,555 mg, amidon 72 mg prégélatinisés (maïs), 12 mg de maltodextrine, 2,4 mg de stéarate de magnésium, 0,66 mg de dioxyde de silicium colloïdal anhydre;

Gaine: glycérine 0,36288 mg, hypromellose 6,031872 mg, macrogol 6000 0,385152 mg, stéarate de magnésium 0,36288 mg, dioxyde de titane 1,161216 mg.

La description:

Comprimés 5 mg + 25 mg

Comprimés ronds, biconvexes, pelliculés, blancs, avec gravure d'un côté - , d'autre part - figure 1.

Comprimés 7,5 mg + 25 mg

Comprimés oblongs, biconvexes, pelliculés, blancs, avec gravure d'un côté - , d'autre part - figure 3.

Comprimés 5 mg + 50 mg

Rond, biconcave comprimés pelliculés, blancs, avec gravure d'un côté - de l'autre - numéro 2.

Comprimés 7,5 mg + 50 mg

Comprimés oblongs, biconvexes, recouverts d'une pellicule blanche, gravés d'un côté - , de l'autre - la figure 4.

Groupe pharmacothérapeutique:Bêta-bloquants, autres combinaisons

ATX: & nbsp

Métoprolol en association avec l'ivabradine

Pharmacodynamique:

Mécanisme d'action

Iwabradine

L'ivabradine est un médicament qui ralentit le rythme cardiaque, le mécanisme de son action est l'inhibition sélective et spécifique des canaux / g du nœud sinusal qui contrôle la dépolarisation diastolique spontanée dans le nœud sinusal et régule la fréquence cardiaque (FC). Iwabradine a un effet sélectif sur le nœud sinusal, sans affecter le timing des impulsions pour les voies conductrices auriculaires, auriculo-ventriculaires et intragastriques, ainsi que la contractilité du myocarde et la repolarisation des ventricules. Iwabradine peut également interagir avec Ih canaux de la rétine de l'œil, similaires à Si canaux du coeur. Ils participent à l'émergence d'un changement temporaire du système de perception visuelle dû à un changement de la réaction de la rétine aux stimuli lumineux. Dans des circonstances provocantes (par exemple, changement rapide de la luminosité dans le champ du champ visuel) inhibition partielle Ih canaux avec ivabradine provoque un phénomène de changement dans la perception de la lumière (phosphène). Les phosphènes sont caractérisés par une intensification transitoire de la luminosité dans une zone limitée du champ visuel (voir la section «Effet secondaire»).

Métoprolol

Le métoprolol est un bloqueur cardiosélectif qui bloque β1-adrénocepteurs (situés principalement dans le cœur) à des doses significativement inférieures aux doses requises pour bloquer les récepteurs β2-adrénergiques (localisés principalement dans les vaisseaux périphériques et les bronches). Métoprolol n'a pas d'activité sympathomimétique interne (ICA) stabilisatrice de la membrane.

Propriétés pharmacodynamiques

Iwabradine

La caractéristique pharmacologique principale de l'ivabradine est la capacité d'une réduction dose-dépendante du rythme cardiaque (fréquence cardiaque). L'analyse de la dépendance de la diminution de la fréquence cardiaque à la dose du médicament a été réalisée avec une augmentation progressive de la dose de l'ivabradine jusqu'à 20 mg deux fois par jour et a révélé une tendance à atteindre l'effet «plateau», ce qui réduit le risque de bradycardie prononcée (fréquence cardiaque inférieure à 40 battements par minute) (voir «Effet secondaire»).

En prescrivant le médicament aux doses recommandées, le degré de diminution de la fréquence cardiaque est d'environ 10 battements / minute au repos et sous l'effort physique. En conséquence, le travail du cœur diminue et la demande en oxygène du myocarde diminue.

L'ivabradine n'affecte pas la conduction intracardiaque, la contractilité du myocarde (n'a pas d'effet inotrope négatif) et le processus de repolarisation des ventricules du cœur. Dans les études électrophysiologiques cliniques ivabradine n'a eu aucune influence sur le temps des impulsions sur les voies de conduction auriculo-ventriculaire ou intraventriculaire, ainsi que sur les intervalles ajustés QT.

Chez les patients présentant un dysfonctionnement ventriculaire gauche (fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) 30-45%), il a été démontré que ivabradine n'a pas affecté la FEVG.

Métoprolol

Le métoprolol réduit ou bloque l'effet des catécholamines sur le cœur, ce qui entraîne une diminution de la fréquence cardiaque, de la contractilité myocardique et du débit cardiaque. Il exerce un effet antihypertenseur en position debout et couchée et prévient l'élévation de la tension artérielle effort.

Efficacité clinique et sécurité

Iwabradine

L'efficacité antibiotique et anti-ischémique de l'ivabradine a été étudiée dans 5 études (dont trois ont été comparées à un placebo et une par rapport à l'aténolol et à l'amlodipine) chez des patients souffrant d'angine chronique stable.

Déterminé que ivabradine à la dose de 5 mg 2 fois par jour, amélioré la performance des tests de stress après 3-4 semaines de traitement. L'efficacité a été confirmée pour une dose de 7,5 mg deux fois par jour. En particulier, un effet additionnel avec l'augmentation de la dose de 5 à 7,5 mg deux fois par jour a été établi dans une étude comparative avec l'aténolol. délai de mise en œuvre l'activité physique a augmenté d'environ 1 minute après 1 mois d'administration d'ivabradine à la dose de 5 mg deux fois par jour, alors qu'après une période supplémentaire de 3 mois d'ivabradine 7,5 mg deux fois par jour, une augmentation supplémentaire de cet indicateur a été observée pendant 25 secondes. L'efficacité antalgique et anti-ischémique de l'ivabradine a également été confirmée chez les patients âgés de 65 ans et plus. L'efficacité de l'ivabradine à des doses de 5 mg et de 7,5 mg deux fois par jour a été notée pour tous les paramètres des stress tests. l'attaque d'angine limitante, le temps avant le début de l'attaque d'angine, et le temps de développement de la dépression du segment ST à 1 mm), et a également été accompagnée d'une diminution de l'incidence des crises d'angine d'environ 70%. L'utilisation d'ivabradine 2 fois par jour a fourni une efficacité thérapeutique constante dans les 24 heures.

La réception de l'ivabradin par les patients recevant aténolol à une dose de 50 mg une fois par jour, a montré une efficacité supplémentaire contre tous les paramètres des tests de résistance à une baisse de son activité pharmacologique (12 heures après l'ingestion).

L'ivabradine sur le déclin de l'activité pharmacologique (12 heures après l'ingestion) n'a pas eu d'effet supplémentaire lorsqu'elle a été ajoutée à l'amlodipine à la dose de 10 mg par jour, alors qu'à l'activité maximale ivabradine (3-4 heures après l'ingestion), son efficacité supplémentaire a été démontrée.

L'ivabradine sur le déclin de l'activité pharmacologique (après 12 heures après l'ingestion) pour un traitement de 6 semaines a montré une efficacité supplémentaire statistiquement significative dans la réponse au traitement (définie comme une réduction des crises d'angine, au moins jusqu'à 3 par semaine et / ou augmenter dans le temps pour le développement de la dépression du segment ST de 1 mm pendant au moins 60 secondes pendant l'épreuve d'effort sur le tapis roulant) lorsqu'il est ajouté à l'amlodipine à la dose de 5 mg une fois par jour ou à la nifédipine à la dose de 30 mg une fois par jour. L'efficacité de l'ivabradine, évaluée en atteignant des résultats secondaires lors des tests de stress, n'a pas été améliorée sur le déclin de l'activité thérapeutique, alors que l'efficacité a été démontrée à l'activité maximale (3-4 heures après l'ivabradine).

Dans les études sur l'efficacité clinique du médicament, les effets de l'ivabradine ont été complètement préservés pendant les périodes de traitement de 3 et 4 mois. Pendant Il n'y avait aucun signe de développement de la tolérance (diminution de l'efficacité), et après l'arrêt du traitement du syndrome de «retrait» n'a pas été noté. Les effets antiangineux et anti-ischémiques de l'ivabradine ont été associés à une diminution dose-dépendante de la fréquence cardiaque, ainsi qu'à une diminution significative du produit de travail (fréquence cardiaque). ^X tension artérielle systolique), tant au repos que pendant l'effort physique. L'effet sur la pression artérielle (TA) et la résistance vasculaire périphérique globale) était insignifiant et cliniquement insignifiant.

Une diminution régulière de la fréquence cardiaque a été notée chez les patients recevant ivabradine depuis au moins 1 an. Les influences sur le métabolisme des glucides et le profil lipidique n'ont pas été observées.

Chez les patients atteints de diabète sucré, l'efficacité et la tolérance de l'ivabradine étaient similaires à celles de la population générale des patients.

Dans une étude chez des patients atteints de cardiopathie ischémique sans manifestations cliniques d'insuffisance cardiaque (FEVG supérieure à 40%), le traitement par ivabradine à des doses supérieures à celles recommandées (dose initiale de 7,5 mg deux fois par jour (5 mg deux fois par jour, 75 ans) ), qui a ensuite été titré à 10 mg deux fois par jour) n'a pas affecté de manière significative le critère principal combiné (décès dû à des causes cardiovasculaires ou au développement d'un infarctus du myocarde non mortel). L'incidence de la bradycardie dans le groupe de patients ayant reçu ivabradine, était de 17,9%, dans le groupe placebo - 2,1%. 7,1% des patients de l'étude ont pris vérapamil, diltiazem ou des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3UNE4.

Chez les patients atteints d'angine de classe II ou supérieure, selon la classification de la Société canadienne de cardiologie, une légère augmentation statistiquement significative de l'incidence du critère principal associé à l'ivabradine n'a pas été observée dans le sous-groupe de tous les patients grade 1 et supérieur). Dans cette étude, une dose plus élevée a été utilisée que dans la dose approuvée, ce qui n'explique cependant pas les résultats obtenus.

Dans une étude impliquant des patients souffrant d'angine stable et de dysfonction ventriculaire gauche (FEVG inférieure à 40%), dont 86,9% ont reçu des bêta-bloquants, il n'y avait pas de différence entre les groupes de patients prenant ivabradine sur le fond du traitement standard, et le placebo, en fonction de la fréquence totale des décès d'origine cardiovasculaire maladies, hospitalisation pour infarctus aigu du myocarde, hospitalisation pour de nouveaux cas d'insuffisance cardiaque ou symptômes d'insuffisance cardiaque chronique (ICC) .Les patients présentant un angor symptomatique n'ont pas montré de différences significatives dans l'incidence de décès dus à une cause cardiovasculaire ou hospitalisation due au développement d'infarctus du myocarde non fatal ou d'insuffisance cardiaque (incidence de 12,0% dans le groupe ivabradine et de 15,5% dans le groupe placebo, respectivement).

Métoprolol

Patients atteints de cardiopathie ischémique métoprolol réduit la fréquence et la sévérité des épisodes d'ischémie et augmente la tolérance à l'effort physique. Ces effets positifs du métoprolol peuvent être dus à une diminution de la demande en oxygène du myocarde en raison d'une diminution de la fréquence cardiaque et de la contractilité myocardique.

Application la enfants et adolescents

L'utilisation d'Implicor® chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'a pas été suffisamment étudiée (voir la section «Pharmacocinétique»).

Pharmacocinétique

La vitesse et le degré d'absorption de l'ivabradine et du métoprolol ingérés dans la formulation Implicor® ne sont pas significativement différents des taux correspondants de vitesse et de degré d'absorption dans les cas où les deux médicaments sont utilisés séparément.

Iwabradine

Dans des conditions physiologiques ivabradine rapidement libéré du comprimé et facilement soluble dans l'eau (solubilité plus de 10 mg / ml). Iwabradine représente S- énantiomère. avec le manque de bioconversion selon les données de recherche dans vivo. Le principal métabolite actif du médicament est Ndérivé dérivé de l'ivabradine.

Absorption et biodisponibilité

Après l'ingestion ivabradine rapidement et presque complètement absorbé dans le tractus gastro-intestinal. La concentration maximale dans le plasma sanguin (C_m_Oh) est accompli environ 1 heure après l'ingestion à jeun. La biodisponibilité absolue des comprimés pelliculés est d'environ 40%, ce qui est dû à l'effet du «premier passage» à travers l'intestin et le foie.

L'apport augmente le temps d'absorption d'environ 1 heure et augmente l'exposition de 20% à 30%. Pour réduire la variabilité de l'exposition, il est recommandé de prendre le médicament en même temps que l'ingestion d'aliments (voir rubrique «Mode d'administration et dose»).

Distribution

La liaison avec les protéines plasmatiques est d'environ 70%. Le volume de distribution chez les patients à l'état d'équilibre est d'environ 100 litres. DE_m_Oh à longue réception à la dose de 5 mg 2 une fois par jour est de 22 ng / ml (coefficient de variation, CV = 29%). La concentration moyenne à l'équilibre dans le plasma sanguin est de 10 ng / ml (CV=38%).

Métabolisme

L'ivabradine est largement métabolisée dans le foie et les intestins par oxydation impliquant uniquement l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3UNE4). Le principal métabolite actif est Ndérivé d'ivabradine déméthylée (S 18982), dont la proportion est de 40% de la dose administrée d'ivabradine. Le métabolisme de ce métabolite actif de l'ivabradine se produit également avec la participation de l'isoenzyme CYP3UNE4. L'ivabradine a une affinité insignifiante pour l'isoenzyme CYP3UNE4, n'induit pas et ne l'inhibe pas et, par conséquent, n'affecte pas le métabolisme ou la concentration des substrats d'isoenzymes CYP3UNE4 dans le plasma sanguin. Au contraire, l'utilisation d'inhibiteurs puissants ou inducteurs d'isoenzyme CYP3UNE4, peut s'accompagner d'un changement significatif de la concentration d'ivabradine dans le plasma sanguin (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»).

Excrétion

La demi-vie (T1 / 2) de l'ivabradine plasmatique est en moyenne de 2 heures (70-75% de l'aire sous la courbe concentration-temps, AUC), et efficace T1 / 2 - 11 heures.

La clairance totale est d'environ 400 ml / min, la clairance rénale est de 70 ml / min. L'excrétion des métabolites se produit au même rythme par les reins et les intestins. Environ 4% de la dose acceptée est excrétée par les reins sans modification.

Linéarité / non-linéarité de la pharmacocinétique

La pharmacocinétique de l'ivabradine est linéaire dans la gamme de dose de 0,5 à 24 mg.

Groupes de patients spéciaux

Patients âgés

Paramètres pharmacocinétiques (AUC et C_ma_X) ne diffèrent pas significativement dans les groupes de patients de 65 ans et plus, de 75 ans et plus, et dans la population générale des patients (voir la section «Dose et administration»).

Altération de la fonction rénale

L'effet de la diminution de la fonction rénale (clairance de la créatinine, CK, 15 à 60 ml / min) sur la cinétique de l'ivabradine est minime, puisque seulement environ 20% de l'ivabradine et de son métabolite actif S 18982 est excrété par les reins (voir rubrique "Mode d'administration et dose").

Fonction hépatique altérée

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (jusqu'à 7 sur l'échelle de Child-Pugh) AUC l'ivabradine libre et son métabolite actif est 20% plus élevé que chez les patients ayant une fonction hépatique normale. Les données sur l'utilisation de l'ivabradine chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (7-9 points sur l'échelle de Child-Pugh) sont limitées et ne permettent pas de tirer une conclusion sur la pharmacocinétique du médicament dans ce groupe de patients.Données sur l'utilisation d'ivabradine chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (10 points ou plus sur l'échelle de Child-Pugh) ne sont actuellement pas disponibles (voir les sections «Contre-indications» et «Mode d'administration et dose»).

La relation entre les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

L'analyse de la relation entre les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques nous a permis d'établir que la diminution de la fréquence cardiaque est directement proportionnelle à l'augmentation de la concentration de l'ivabradine et de son métabolite actif S 18982 dans le plasma sanguin lorsqu'il est pris à des doses allant jusqu'à 15-20 mg 2 fois par jour. À des doses plus élevées du médicament, le ralentissement de la fréquence cardiaque n'a pas de dépendance proportionnelle à la concentration d'ivabradine dans le plasma sanguin et se caractérise par une tendance à atteindre le «plateau». Des concentrations élevées d'ivabradine, ce qui peut être réalisé avec une combinaison de la drogue avec des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3UNE4, peut entraîner une diminution marquée de la fréquence cardiaque. Lorsqu'il est combiné avec des inhibiteurs modérés de l'isoenzyme CYP3UNE4 ce risque est plus faible (voir les sections «Contre-indications», «Interactions avec d'autres médicaments» et «Instructions spéciales»).

Métoprolol

Aspiration et distribution

Après administration orale métoprolol complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal. DE_m_Oh dans le plasma sanguin est atteint après 1,5-2 heures après l'administration.

En raison de l'effet «premier passage» à travers le foie, la biodisponibilité est d'environ 50% avec une seule ingestion. L'apport alimentaire simultané augmente la biodisponibilité d'environ 30-40%. Le lien avec les protéines plasmatiques est insignifiant (5-10%).

Métabolisme

Le métoprolol est métabolisé dans le foie par oxydation. Avec le principal métabolite connu, le métoprolol n'a pas d'activité bêta-bloquante significative.

Dans le métabolisme du médicament, la principale, mais pas la seule, est l'isoenzyme CYP2ré6. En raison du polymorphisme du gène de l'isoenzyme CYP2ré6, le taux métabolique du métoprolol chez les patients présente une variabilité interindividuelle. Chez les patients ayant un faible taux métabolique (7-8%), une concentration plus élevée de métoprolol dans le plasma sanguin et une élimination plus lente de celui-ci sont comparés aux patients ayant un taux métabolique élevé.

Excrétion

La concentration après ingestion dans le plasma sanguin est constante et reproductible individuellement chez les patients, cependant, plus de 95 % Le métoprolol et ses métabolites sont excrétés par les reins, sous une forme inchangée - environ 5%, dans certains cas - jusqu'à 30%. La demi-vie (T_]/0) est d'environ 3,5 heures (de 1 à 9 heures). Dégagement de plasma est d'environ 1 L / min.

Groupes de patients spéciaux

Patients âgés

Paramètres pharmacocinétiques (AUC et C_m_Oh) ne sont pas significativement différents chez les patients âgés (65 ans et plus) et plus jeunes.

Fonction hépatique altérée

La biodisponibilité du métoprolol augmente et le taux d'excrétion diminue.

Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement

Le métoprolol pénètre dans la barrière placentaire. Le rapport moyen du métoprolol dans le cordon ombilical et le sang de la mère est de 1.

Le métoprolol pénètre dans le lait maternel. La concentration de métoprolol dans le lait maternel peut être 3,7 fois plus élevée que sa concentration dans le sang maternel.

Les indications:

Le traitement symptomatique de l'angine de poitrine stable chez les patients adultes présentant un rythme sinusal normal, dont l'état a été adéquatement contrôlé par l'utilisation d'une combinaison d'ivabradine et de métoprolol en monothérapie aux mêmes doses.

Contre-indications

- Hypersensibilité à l'ivabradine, au métoprolol (et à d'autres médicaments du groupe des bêta-bloquants en raison d'une possible sensibilité croisée), ainsi qu'aux substances auxiliaires qui composent le médicament;

- Bradycardie sévère ou symptomatique (voir rubrique "Mode d'administration et dose");

- Choc cardiogénique;

- Infarctus aigu du myocarde ou infarctus aigu présumé du myocarde compliqué par une bradycardie sévère, bloc auriculo-ventriculaire de grade I, hypotension artérielle (tension artérielle systolique inférieure à 100 mmHg) et / ou insuffisance cardiaque sévère;

- Syndrome de faiblesse du nœud sinusal (y compris, blocage sino-auriculaire);

- Blocus auriculo-ventriculaire de degré II et III;

- Hypotension artérielle sévère (TA inférieure à 90/50 mm Hg) ou hypotension artérielle symptomatique;

- Insuffisance cardiaque instable ou aiguë;

- Les patients recevant un traitement intermittent à court terme avec des bêta-adrénomimétiques;

- Les patients qui dépendent d'un stimulateur cardiaque (chez qui le rythme cardiaque n'est assuré que par un pacemaker constant);

- Une angine instable;

- Maladie vasculaire périphérique grave;

- Phéochromocytome non traité;

- Insuffisance hépatique sévère

- Acidose métabolique;

- Application simultanée avec des inhibiteurs puissants des isoenzymes CYP3UNE4, tels que les agents antifongiques du groupe azole (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques du groupe des macrolides (clarithromycine, l'érythromycine pour l'administration orale, la josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de la protéase du VIH (nelfinavir, ritonavir) et la néfazodone (voir les rubriques "Pharmacocinétique" et "Interaction avec d'autres médicaments").

- L'utilisation simultanée avec vérapamil ou diltiazem, car ils se réfèrent à des inhibiteurs modérés de l'isoenzyme CYP3UNE4 et ont la capacité de réduire la fréquence cardiaque (voir la section «Interaction avec d'autres médicaments»).

- Grossesse, allaitement maternel et utilisation par des femmes ayant un potentiel fertile préservé, n'utilisant pas de méthodes de contraception fiables (voir rubrique «Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement maternel»);

- Âge inférieur à 18 ans (l'efficacité et la sécurité d'emploi dans ce groupe d'âge n'a pas été étudiée).

Soigneusement:

Avoir patients avec:

insuffisance hépatique modérément exprimée (moins de 9 sur l'échelle de Child-Pugh); hypotension artérielle de gravité légère et modérée; congénital allonger l'intervalle QT ou en prenant des médicaments en même temps, allongeant l'intervalle QT; l'angine de Prinzmetal; l'asthme bronchique ou la maladie pulmonaire obstructive chronique; blocus auriculo-ventriculaire de 1 degré; avec des troubles du rythme cardiaque; accident vasculaire cérébral; dysfonction rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 15 mL / min); hypertension artérielle; Insuffisance cardiaque chronique; maladie pulmonaire obstructive; le diabète sucré, en particulier avec l'utilisation simultanée d'insuline ou de médicaments hypoglycémiants oraux; psoriasis; thyréotoxicose; dégénérescence pigmentée de la rétine; les antécédents sévères de réactions d'hypersensibilité et ceux recevant un traitement de désensibilisation, les personnes âgées (plus de 65 ans) (voir la section «Instructions spéciales»).

Quand: CHF et violations de la conduction intraventriculaire (blocage de la jambe gauche ou droite du faisceau de His) et de la dissynchronie ventriculaire; Classe fonctionnelle CHF IV par classification NYHA (New York Heart Association); utilisation simultanée d'amiodarone ou de puissants antiarythmiques de la 1ère classe; anesthésie générale (voir rubrique "Instructions spéciales").

Les mises en garde concernant l'admission simultanée avec d'autres médicaments sont indiquées dans la section «Interactions avec d'autres médicaments».

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Le médicament Implicor® est contre-indiqué pendant la grossesse, compte tenu des données disponibles sur ses composants (voir la rubrique «Contre-indications»),

À l'heure actuelle, les données sur l'utilisation de l'ivabradine pendant la grossesse sont insuffisantes. Dans des études animales, la toxicité pour la reproduction a été démontrée, les effets embryotoxiques et tératogènes de l'ivabradine ont été identifiés. Comme le risque potentiel chez l'humain n'est pas établi, l'utilisation d'ivabradine pendant la grossesse est contre-indiquée.

Les données sur l'utilisation du métoprolol pendant la grossesse sont limitées (moins de 300 cas de grossesses terminées sont connus). Les résultats d'études sur des animaux ne démontrent pas de toxicité reproductive directe ou indirecte du métoprolol. Métoprolol il est possible de prescrire aux femmes enceintes seulement en cas d'urgence. Les bêta-bloquants réduisent le flux sanguin à travers le placenta, qui peut augmenter le risque de naissance prématurée, de fausse couche et de mort fœtale intra-utérine. Il est également possible l'apparition d'un certain nombre d'effets indésirables chez le fœtus et le nouveau-né, y compris l'hypoglycémie, la bradycardie, l'abaissement de la pression artérielle et les troubles respiratoires. Le risque de complications cardiopulmonaires est plus élevé dans la période postnatale. L'utilisation du médicament pendant la grossesse doit être accompagnée d'un suivi constant du fœtus, ainsi que dans les quelques jours qui suivent l'accouchement.

Période d'allaitement

L'utilisation du médicament Implicor® pendant l'allaitement est contre-indiquée (voir la rubrique «Contre-indications»). Dans les études animales, il a été constaté que ivabradine excrété dans le lait maternel. S'il est nécessaire d'utiliser l'ivabradine, l'allaitement doit être interrompu et un autre mode d'alimentation doit être choisi. Métoprolol s'accumule dans le lait maternel dans une quantité 3 fois la concentration dans le plasma sanguin de la mère.

La fertilité

Les preuves cliniques de l'effet d'Implicor® sur la fertilité ne sont pas disponibles.

Dans les études précliniques, l'effet de l'ivabradine et du métoprolol sur la fertilité des animaux n'a pas été établi.

Femmes avec un potentiel de reproduction préservé

Les femmes ayant un potentiel reproductif préservé doivent utiliser des méthodes contraceptives fiables tout en prenant le médicament (voir rubrique "Contre-indications").

Dosage et administration:

Implicor® doit être pris par voie orale 1 comprimé 2 fois par jour, le matin et le soir, tout en mangeant, avec une quantité suffisante de liquide. La concentration de métoprolol dans le plasma sanguin augmente avec l'ingestion simultanée d'aliments (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Ce fait devrait être pris en compte dans le traitement des patients métoprolol à jeun avant de prescrire le médicament Implicor®.

Le médicament Implicor® est prescrit uniquement aux patients qui prennent déjà ivabradine et métoprolol en doses optimales.

Si nécessaire, l'ajustement de la dose doit être effectué avec des préparations uniques d'ivabradine et de métoprolol.

La décision de modifier la posologie est recommandée sur la base d'un certain nombre d'examens, y compris la fréquence cardiaque, l'ECG ou la surveillance Holter 24 heures, et également sous condition de la réception stable par le patient d'une dose optimale de métoprolol et ivabradine.

Si les symptômes de l'angine de poitrine ne diminuent pas dans les 3 mois suivant le début du traitement, le traitement par Implicom® doit être interrompu.

Si, pendant la période de traitement, la fréquence cardiaque au repos descend en dessous de 50 battements / min ou si le patient présente des symptômes typiques de bradycardie (étourdissements, fatigue ou baisse de la tension artérielle), la dose doit être réduite en sélectionnant une nouvelle dose. pour les préparations à base de mono-composants pour assurer la dose optimale de métoprolol. Après la réduction de la dose de mono-composants ivabradine et métoprolol, il est nécessaire de contrôler la fréquence cardiaque (voir rubrique "Instructions spéciales"). Le traitement doit être annulé si, malgré une réduction de la dose, la fréquence cardiaque reste inférieure à 50 bpm ou si les symptômes de la bradycardie persistent.

Avec insuffisance rénale

Les patients présentant une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine supérieure à 15 ml / min n'ont pas besoin de changer la dose d'Implicor®.

Avec une diminution de la clairance de la créatinine inférieure à 15 ml / min, utiliser le médicament avec prudence.

Avec insuffisance hépatique

Implicor® peut être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.

Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'Implicor® chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.

Les patients avec l'insuffisance hépatique de la sévérité sévère du médicament est contre-indiqué (voir la section «Pharmacokinetics» et «Contre-indications»).

Patients âgés

Implicor® doit être utilisé avec précaution chez les patients de plus de 65 ans (voir "Attention").

Application chez les enfants et les adolescents

L'efficacité et l'innocuité du médicament Implicor® chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies (aucune donnée).

Effets secondaires:

Le profil de sécurité d'Implicor® est basé sur les profils de sécurité connus de chacun de ses ingrédients actifs individuellement.

Parmi les réactions médicamenteuses indésirables (NLR) dans le contexte de l'ivabradine, les plus fréquemment observés: les changements dans la perception de la lumière (phosphènes) et la bradycardie. Ces NLR étaient dose-dépendants et liés au mécanisme d'action du médicament.

Les PNL les plus fréquents pendant le traitement par métoprolol étaient: bradycardie, rêves cauchemardesques, céphalées, somnolence, insomnie, vertiges, palpitations, hypotension orthostatique, extrémités froides, maladie de Raynaud, dyspnée avec effort, nausée, constipation, diarrhée, douleurs abdominales, vomissements, fatigue , violation de la libido.

Le tableau 1 fournit des informations sur le NLR, qui ont été notées avec l'utilisation de l'ivabradine et du métoprolol séparément, et classées selon MedDRA. La classification suivante est utilisée pour désigner la fréquence:

Souvent: ≥ 1/10

Souvent: de ≥ 1/100 à <1/10

Rarement: de ≥ 1/1000 à <1/100

Rarement: de ≥ 1/10000 à <1/1000

Très rarement <1/10000

La fréquence n'est pas spécifiée (ne peut pas être déterminée à partir des données disponibles).

Tableau 1. Réactions indésirables observées lors de l'utilisation de l'ivabradine et du métoprolol

Organes et systèmes d'organes (terminologie MedDRA)	Réaction indésirable (dans la terminologie MedDRA)	La fréquence
Organes et systèmes d'organes (terminologie MedDRA)	Réaction indésirable (dans la terminologie MedDRA)	Iwabradine	Métoprolol
Violations du système sanguin et lymphatique	éosinophilie	rarement
	thrombocytopénie		rarement
	leucopénie		rarement
Troubles du système immunitaire	exacerbation du psoriasis		rarement
Troubles du métabolisme et de la nutrition	hyperuricémie	rarement
Troubles du métabolisme et de la nutrition	hypoglycémie		rarement
Troubles de la psyché	dépression		rarement
	cauchemars, rêves pathologiques		souvent
	excitabilité accrue		rarement
	anxiété		rarement
	confusion		rarement
	hallucinations		rarement
	dépersonnalisation		rarement
Les perturbations du système nerveux	mal de tête	souvent	souvent
	amnésie		rarement
	ralentir la vitesse des réactions mentales et motrices, comprendre		rarement
	somnolence		souvent
	insomnie		souvent
	vertiges	souvent	souvent
	épisodes de perte de conscience	rarement *	rarement
	paresthésie		rarement
	stupeur		rarement
Les violations de la part de l'organe de la vue	Changements dans la perception de la lumière (phosphènes)	Souvent
	Vision floue	souvent
	Vision floue	rarement *	rarement
	xérophtalmie		rarement
	syndrome de l'oeil sec		rarement
	irritation des yeux conjonctivale		rarement
	diminution de la production de larmes		rarement
	diplopie	rarement *
	conjonctivite		rarement
Troubles auditifs et troubles labyrinthiques	vertige systémique (vertiges)	rarement
	bruit dans les oreilles		rarement
	perte auditive, perte auditive		rarement
	surdité		rarement
Maladie cardiaque	bradycardie	souvent	souvent
	bloc auriculo-ventriculaire de 1 degré (sur l'extension ECG de l'intervalle PQ)	souvent
	bloc auriculo-ventriculaire de degré I		rarement
	extrasystoles ventriculaires	souvent
	Palpitations cardiaques	rarement	souvent
	extrasystoles supraventriculaires	rarement
	fibrillation auriculaire	souvent
	bloc auriculo-ventriculaire de degré II	rarement
	blocus auriculo-ventriculaire de degré III	rarement
	syndrome de faiblesse du noeud sinusal	rarement
	arrêt cardiaque		rarement
	choc cardiogénique		rarement
	Augmentation et aggravation des crises chez les patients souffrant d'angine		rarement
	troubles du rythme cardiaque		rarement
	perturbation de la conduction du myocarde		rarement
	douleur de poitrine		rarement
	tension artérielle incontrôlée	souvent
	hypotension artérielle (probablement due à la bradycardie)	rarement *
	hypotension orthostatique (avec syncope)		souvent
	sensation de froid		souvent
	La maladie de Raynaud		souvent
	gangrène sèche (chez les patients présentant des troubles vasculaires sévères des membres avant traitement)		rarement
	la claudication intermittente		rarement
	Réduction de la TA		rarement
Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux	dyspnée	rarement
	bronchospasme (y compris les patients qui n'ont pas d'antécédents de syndrome obstructif bronchique)		rarement
	rhinite		rarement
	dyspnée avec effort physique		souvent
Troubles du tractus gastro-intestinal	la nausée	rarement	souvent
	constipation	rarement	souvent
	la diarrhée	rarement	souvent
	maux d'estomac	rarement *	souvent
	vomissement		souvent
	sécheresse de la muqueuse buccale		rarement
	dysgueusie		rarement
	fibrose rétropéritonéale		rarement
Perturbations du foie et des voies biliaires	hépatite		rarement
	écarts dans la fonction hépatique		rarement
	dysfonctionnement hépatique		rarement
Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés	angioedème	rarement *
	démangeaison de la peau	rarement *	rarement
	changements de la peau dystrophiques		rarement
	rougeur de la peau	rarement*
	la peau qui gratte	rarement*
	urticaire	rarement*	rarement
	hyperhidrose		rarement
	alopécie		rarement
	Réactions de photosensibilité		rarement
	psoriasis, éruptions cutanées ressemblant au psoriasis		rarement
Perturbations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs	spasmes musculaires	rarement	rarement
	arthralgie		rarement
	faiblesse musculaire		rarement
	crampes musculaires		rarement
	asthénie (possiblement à la suite d'une bradycardie)	rarement *
Troubles généraux et troubles au site d'administration	fatigue accrue	rarement *	Souvent
	malaise général (possiblement dû à la bradycardie)	rarement*
	œdème		rarement
	gain de poids		rarement
Données de laboratoire et instrumentales	augmentation de la créatinine dans le plasma sanguin	rarement
	allongement d'intervalle QT sur l'ECG	rarement
	augmentation de l'activité des transaminases "hépatiques"		rarement
Troubles du système reproducteur et des glandes mammaires	dysfonction sexuelle / impuissance		rarement
	violation de la libido		souvent
	La maladie de Peyronie		rarement

* L'incidence des effets indésirables pour les notifications spontanées est calculée à partir des données cliniques recherche

Réactions indésirables individuelles

Modification de l'acceptation de la lumière (Phosphènes) Il a été noté chez 14,5% des patients et a été décrit comme un changement transitoire de la luminosité dans une zone limitée du champ visuel. En règle générale, des phénomènes similaires ont été provoqués par un changement brusque de l'intensité de l'éclairage. Les phosphènes peuvent également apparaître, qui ont l'apparence d'aréole, la désintégration de l'image visuelle en parties séparées (effets stroboscopiques et kaléidoscopiques), se manifestant par des éclairs de couleurs vives ou des images multiples (persistance de la rétine). Typiquement, les symptômes apparaissent dans le Les deux premiers mois de traitement sont ensuite répétés. L'expression des phosphènes est généralement faible ou modérée. Tous les symptômes ont cessé pendant ou après le traitement et 77,5% des patients ont disparu pendant le traitement. Moins de 1% des patients ont été contraints de changer le régime de la journée ou d'arrêter le traitement avec le médicament en raison de l'apparition de leurs phosphènes.

Bradycardie a été observée chez 3,3% des patients, principalement au cours des 2-3 premiers mois de traitement. Chez 0,5% des patients, la bradycardie est marquée avec une fréquence cardiaque de 40 battements / min et moins.

Selon l'étude clinique fibrillation auriculaire a été observée chez 5,3% des patients ivabradine, comparativement à 3,8% dans le groupe placebo. Selon l'analyse des données combinées des études cliniques avec une période de suivi d'au moins 3 mois, impliquant plus de 40 000 patients, une fibrillation auriculaire a été observée chez 4,86% des patients recevant ivabradine, en comparaison avec 4,08% dans les groupes témoins.

Surdosage:

Aucun cas de surdosage d'Implicor® n'a été rapporté.

Les symptômes du surdosage:

En relation avec l'ivabradine les symptômes d'un surdosage peuvent inclure une bradycardie prononcée et prolongée.

Associé au métoprolol. Une diminution marquée de la pression artérielle, bradycardie sinusale, blocus auriculo-ventriculaire, insuffisance cardiaque, choc cardiogénique, arrêt cardiaque, bronchoconstriction, troubles de la conscience, coma, nausées, vomissements, cyanose de la peau et des muqueuses peuvent être observés. Les symptômes peuvent augmenter avec l'utilisation simultanée de l'alcool, l'utilisation de médicaments antihypertenseurs, quinidine contenant des médicaments, ainsi que des barbituriques.

Les symptômes de surdosage peuvent apparaître après 20 minutes (jusqu'à 2 heures) après la prise du médicament.

Traitement

En plus des mesures générales (lavage gastrique, effectué dans les 4 heures suivant la prise du médicament et en cas d'intoxication sévère, et prise de charbon actif), les patients doivent être surveillés dans l'unité de soins intensifs où les signes vitaux sont corrigés. .

En cas de bradycardie sévère, un traitement symptomatique est indiqué. Avec une bradycardie avec une violation de l'hémodynamique, des β-adrénomimétiques intraveineux, par exemple de l'isoprénaline, sont administrés. Si nécessaire, un stimulateur cardiaque temporaire peut être implanté. L'antiparticule potentielle du métoprolol est atropine (à la dose de 0,5-2 mg par voie intraveineuse), son introduction est précédée d'une administration intraveineuse de glucagon (1-5 mg, mais pas plus de 10 mg). De plus, il est possible d'administrer des sympathomimétiques à des doses calculées sur le poids corporel du patient et en tenant compte de l'effet clinique souhaité (dobutamineadrénaline). Des doses dépassant la dose thérapeutique peuvent être nécessaires.

Avec des crampes, le diazépam intraveineux lent est recommandé.

Interaction:

Dans les études sur l'interaction entre l'ivabradine et le métoprolol chez des volontaires sains, il n'y a pas d'effet mutuel sur les effets de chacune des substances actives. Vous trouverez ci-dessous des informations sur les interactions possibles avec d'autres médicaments.

Contre-indications pour une utilisation simultanée

En relation avec l'ivabradine

L'utilisation simultanée de l'ivabradine avec des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3UNE4, tels que les agents antifongiques du groupe azole (kétoconazole, itraconazole), les antibiotiques du groupe des macrolides (clarithromycine, l'érythromycine pour l'administration orale, la josamycine, télithromycine), les inhibiteurs de la protéase du VIH (nelfinavir, ritonavir) et la néfazodone, est contre-indiqué (voir rubrique "Contre-indications"). Puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4 - kétoconazole (200 mg une fois par jour) ou la josamycine (1 g 2 fois par jour) augmenter de 7 à 8 fois la concentration moyenne d'ivabradine dans le plasma sanguin.

Métoprolol associé

Un traitement concomitant à court terme avec des bêta-adrénomimétiques avec le métoprolol est contre-indiqué (voir rubrique «Contre-indications»).

Associé à l'ivabradine et au métoprolol

Inhibiteurs modérés de l'isoenzyme CYP3UNE4: l'administration concomitante d'ivabradine et de diltiazem ou de verapamil (agents réduisant le rythme cardiaque) chez des volontaires sains et des patients s'est accompagnée d'une augmentation AUC ivabradine 2-3 fois et une diminution supplémentaire de la fréquence cardiaque de 5 battements / min. Cette combinaison de médicaments est contre-indiquée (voir rubrique "Contre-indications").

Blocs de canaux calciques "lents" (BCCI), tel que vérapamil ou diltiazem, avec l'administration intraveineuse peut augmenter l'effet antihypertensive des bêtabloquants, en exacerbant l'effet sur la fréquence cardiaque, la conduction auriculo-ventriculaire et la contractilité du myocarde. Intensification possible des inotropes négatifs et À cet égard, lors du traitement par bêta-bloquants injection intraveineuse de BCCM, il est contre-indiqué (voir la section "Contre-indications").

Combinaisons indésirables de médicaments

En relation avec l'ivabradine

- Médicaments, intervalles d'extension QT

- Médicaments antiarythmiques qui prolongent l'intervalle QT (par exemple, quinidine, disopyramide, bepridil, sotalol, ibutilide, amiodarone)

- Les médicaments qui prolongent l'intervalle QT, non apparenté aux agents antiarythmiques (par exemple, pimozide, ziprasidone, sertindole, méfloquine, halofantrine, pentamidine, cisapride, l'érythromycine pour l'administration intraveineuse).

Évitez l'utilisation simultanée de l'ivabradine et de ces médicaments, car une diminution de la fréquence cardiaque peut entraîner un allongement supplémentaire de l'intervalle QT. Si vous devez co-prescrire ces médicaments, vous devez surveiller attentivement les paramètres ECG (voir rubrique "Instructions spéciales").

- Jus de pamplemousse: sur le fond de prendre le jus de pamplemousse, il y avait une augmentation de la concentration d'ivabradine dans le sang 2 fois. Lorsque le médicament est traité, le jus de pamplemousse doit être évité autant que possible.

Métoprolol associé

Les combinaisons suivantes avec le métoprolol doivent être évitées:

Barbituriques: avec l'utilisation simultanée de phénobarbital, il est prouvé que Les barbituriques augmentent significativement le métabolisme du métoprolol en raison de l'induction de l'enzyme. Diminution des concentrations plasmatiques de métoprolol et, par conséquent, une diminution de son effet thérapeutique (un métabolisme hépatique plus actif) a été noté dans le contexte de l'utilisation du phénobarbital.

Moyens hypotensifs d'action centrale (par exemple, la clonidine)

Une augmentation significative de la pression artérielle est possible avec le retrait soudain de médicaments d'action centrale. N'arrêtez pas brusquement de prendre des médicaments antihypertenseurs d'action centrale. L'abolition soudaine de ces médicaments, surtout si elle a précédé l'abolition du bêta-bloquant, peut augmenter le risque de «syndrome de sevrage».

L'administration simultanée de clonidine et de bêtabloquants non sélectifs, et éventuellement de bêta-bloquants sélectifs, augmente le risque de «syndrome de sevrage». Dans le cas de la réception simultanée de clonidine, sa réception devrait être poursuivie pendant un certain temps en cas d'annulation du bêta-bloquant.

Médicaments antiarythmiques I classe (par exemple, quinidine, tokaïnide, procaïnamide, Aymalin. amiodarone, flécaïnide et disopyramide).

Bêta-bloquants peut améliorer l'effet inotrope négatif des médicaments antiarythmiques et augmenter le temps de conduction intrapartum. Chez les patients présentant un dysfonctionnement du ganglion sinusal, l'administration simultanée d'amiodarone peut s'accompagner d'une augmentation des effets électrophysiologiques, avec le développement de la bradycardie, le blocage du nœud sinusal et le blocage auriculo-ventriculaire. La période de demi-vie de l'amiodarone est très longue (environ 50 jours), donc après son annulation, l'interaction des médicaments peut apparaître cliniquement après une longue période de temps. Médicaments antiarythmiques I classe, tels que quinidine, tokaïnide, procaïnamide, Aymalin, amiodarone, flécaïnide et disopyramide, potentialisent l'effet du métoprolol sur la fréquence cardiaque et la conductivité auriculo-ventriculaire.

Accompagnement avec prudence

Associé à l'ivabradine

- Diurétiques épargneurs de potassium (diurétiques thiazidiques et de l'anse): l'hypokaliémie peut augmenter le risque d'arythmie. En raison de ivabradine il peut provoquer une bradycardie, la combinaison de l'hypokaliémie et de la bradycardie peut prédisposer au développement de troubles sévères du rythme cardiaque, en particulier chez les patients présentant le syndrome d'un allongement QT, indépendamment du fait que l'intervalle d'allongement QT congénitale ou due aux effets des médicaments.

- Inhibiteurs modérés de l'isoenzyme CYP3UNE4: l'utilisation de l'ivabradine en association avec d'autres inhibiteurs légers des isoenzymes CYP3UNE4 (par exemple, fluconazole) est possible avec la nomination de doses minimales d'ivabradine, 2,5 mg deux fois par jour, les patients dont la fréquence cardiaque au repos est supérieure à 70 battements / min, sous le contrôle de la fréquence cardiaque.

- Inducteurs d'isoenzyme CYP3UNE4: (par exemple, comme rifampicine. les barbituriques, phénytoïne et St.Le millepertuis perforé) avec application conjointe peut entraîner une diminution des concentrations sanguines et de l'activité de l'ivabradine et nécessiter une augmentation de la dose ivabradine. Avec l'administration concomitante d'ivabradine à 10 mg deux fois par jour et de préparations contenant du millepertuis, une diminution de deux fois AUC ivabradine. Ne pas utiliser de médicaments contenant du millepertuis perforé, dans le contexte du traitement par l'ivabradine.

Métoprolol associé

Le métoprolol est un substrat de l'isoenzyme CYP2ré6 cytochrome P450. Les substances qui induisent et inhibent les enzymes peuvent modifier la concentration de métoprolol dans le plasma sanguin.

- Rifampicine réduit la concentration de métoprolol dans le plasma sanguin.

- Cimétidine, préparations, contenant éthanol, hydralazine peut augmenter la concentration de métoprolol dans le plasma sanguin. Métoprolol est métabolisé principalement dans le foie, mais pas seulement, avec la participation de l'isoenzyme CYP2ré6 (voir rubrique "Pharmacocinétique").

- médicaments inhibiteurs des isozymes CYP2ré6, par exemple, des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, tel que paroxétine. fluoxétine et sertraline, et diphenhydramine. hydroxychloroquine, célécoxib, terbinafine, les médicaments d'un groupe de neuroleptiques (par exemple, chlorpromazine, triflupromazine, chloroprotoxène) et peut-être, propafénone, peut augmenter la concentration de métoprolol dans le plasma sanguin.

- Effet inhibiteur de l'isoenzyme CYP2ré6 également noté dans l'amiodarone et la quinidine (médicaments antiarythmiques).

Le métoprolol peut réduire l'excrétion d'autres médicaments (p. Ex. Lidocaïne).

Chez les patients prenant des bêta-adrénobloquants, les anesthésiques par inhalation augmentent la bradycardie.

Il peut être nécessaire de réduire la dose de métoprolol dans le cas des médicaments de départ dans les groupes suivants:

- Nitrates - en rapport avec le risque d'augmentation de l'effet hypotenseur du métoprolol;

- Glycosides cardiaques (digoxine) - avec l'admission simultanée avec des bêta-bloquants peut ralentir le taux de conduction auriculo-ventriculaire et provoquer une bradycardie;

- Bêta-bloquants (ex. Collyre) et inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) - Il est recommandé de surveiller attentivement l'état des patients, car l'administration simultanée de bêta-bloquants augmente le risque de bradycardie et d'augmentation de l'effet hypotenseur.

- Adrénaline: Si, dans certaines circonstances, les patients recevant des bloqueurs de runabrainage ont besoin d'injection d'adrénaline, il faut tenir compte du fait que l'effet hypotenseur est beaucoup moins prononcé chez les bêta-bloquants cardiosélectifs que chez les non sélectifs.

- Parasympathomimétiques: la réception simultanée de parasympatomimetics peut provoquer une bradycardie prolongée.

- Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS): l'administration simultanée d'AINS, par exemple, l'indométhacine. peut réduire l'effet antihypertenseur du métoprolol.

- L'insuline et les médicaments hypoglycémiants oraux

Le métoprolol peut augmenter l'effet hypoglycémiant des hypoglycémiants oraux et entraîner le masquage des symptômes d'hypoglycémie. Vous devrez peut-être modifier la dose de médicaments hypoglycémiants oraux.

Combinaisons de médicaments à prendre en compte:

En relation avec l'ivabradine

L'absence d'effet cliniquement significatif sur la pharmacodynamique et la pharmacocinétique de l'ivabradine a été démontrée avec l'utilisation simultanée des médicaments suivants: inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, lansoprazole), sildénafil, inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (simvastatine), dérivés de dihydropyridine de BCCC (amlodipine, lacidipine), la digoxine et la warfarine. Montré, que ivabradine n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la simvastatine, de l'amlodipine, de la lacidipine, sur la pharmacodynamique et la pharmacocinétique de la digoxine, de la warfarine et sur la pharmacodynamie de l'acide acétylsalicylique.

Dans les essais cliniques, il n'y a pas eu de changement dans le profil d'innocuité lors de l'applicationavabradine avec: inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA), antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, bêta-adrénobloquants, diurétiques, antagonistes de l'aldostérone, nitrates à courte et longue durée d'action, HMG-CoA les inhibiteurs de la réductase, les fibrates, les inhibiteurs de la pompe à protons, les agents hypoglycémiants pour l'ingestion orale, l'acide acétylsalicylique et d'autres agents antiplaquettaires.

Cytochrome P4503A4 (isoenzyme) CYP3UNE4): l'ivabradine est métabolisée dans le foie avec la participation de l'isoenzyme CYP3UNE4 et est un inhibiteur très faible de ce cytochrome. Iwabradine n'a pas d'effet significatif sur le métabolisme et la concentration dans le plasma sanguin d'autres substrats (inhibiteurs puissants, modérés et faibles) de l'isoenzyme CYP3UNE4. Dans le même temps, les inhibiteurs et les inducteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4 peut interagir avec l'ivabradine et avoir un effet cliniquement significatif sur son métabolisme et ses propriétés pharmacocinétiques. Il a été constaté que les inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4 augmenter, et les inducteurs d'isoenzymes CYP3UNE4 réduire la concentration d'ivabradine dans le plasma sanguin. L'augmentation de la concentration d'ivabradine dans le plasma sanguin peut augmenter le risque de développer une bradycardie sévère (voir rubrique «Instructions spéciales»).

Métoprolol associé

- Réception simultanée antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques peut s'accompagner d'un effet antihypertenseur accru et d'un risque accru d'hypotension orthostatique (effet additif).

- Application simultanée méfloquine peut s'accompagner d'un risque de développer une bradycardie sévère (effet additif).

- Au simultané administration intraveineuse de dipyridamole effet antihypertenseur possiblement augmenté.

- Alfa-adrenoblockers, utilisé en urologie (alfuzozine, doxazosine, prazozin, tramzulosine, la térazosine), peut augmenter l'effet hypotenseur du métoprolol et augmenter le risque d'hypotension orthostatique.

- Ergotamine (avec admission conjointe - possiblement une vasoconstriction accrue).

- Curare comme des myorelaxants (renforcement du blocage neuromusculaire).

- Floktaphenin (Les bêta-bloquants peuvent interférer avec la réponse compensatoire du système cardiovasculaire associée à l'hypotension ou au choc artériel, qui peut se développer contre la floktaphenine).

- Antiacides - tandis que l'accueil concomitant a montré une augmentation de la concentration de métoprolol dans le plasma sanguin.

Enfants

Associé à l'ivabradine

Les études d'interaction ont été étudiées uniquement chez les adultes.

Instructions spéciales:

Patients atteints d'insuffisance hépatique modérée

En cas d'insuffisance hépatique modérée (moins de 9 sur l'échelle de Child-Pugh), Implicor® doit être traité avec prudence.

Manque d'effet positif sur les résultats cliniques chez les patients souffrant d'angine de poitrine stable

Implicore® est indiqué uniquement comme traitement symptomatique de l'angine de poitrine stable ivabradine n'a pas d'effet positif sur l'incidence des événements cardiovasculaires (p. ex., infarctus du myocarde ou décès attribuable à des causes cardiovasculaires) chez les patients atteints d'angine de poitrine (voir la section «Pharmacodynamique»).

Contrôle de la fréquence cardiaque

Compte tenu de la variabilité significative de la fréquence cardiaque au cours de la journée, la détermination de la fréquence cardiaque au repos chez les patients prenant ivabradine, lors de la prise de décision sur l'ajustement de la posologie, il convient d'effectuer l'une de ces méthodes: mesure en série de la fréquence cardiaque, ECG ou surveillance ambulatoire de 24 heures de l'ECG. Une telle détermination doit également être effectuée chez les patients ayant une fréquence cardiaque basse, en particulier si la fréquence cardiaque chute en dessous de 50 bpm ou avec une dose plus faible (voir rubrique "Mode d'administration et dose").

Troubles du rythme cardiaque

L'ivabradine est inefficace pour le traitement ou la prévention des arythmies et, probablement, son efficacité diminue avec le développement de tachyarythmies (par exemple, tachycardie ventriculaire ou supraventriculaire). Par conséquent, Implicor® n'est pas recommandé chez les patients atteints de fibrillation auriculaire ou d'autres types d'arythmie associés à la fonction du nœud sinusal.

Chez les patients recevant ivabradine, risque accru de développer une fibrillation auriculaire (voir rubrique "Effet secondaire"). La fibrillation auriculaire était plus fréquente chez les patients qui prenaient simultanément de l'ivabradine amiodarone ou médicaments antiarythmiques I classe. Dans le contexte d'Implicor®, une observation clinique régulière des patients est nécessaire pour détecter la fibrillation auriculaire (paroxystique ou persistante) en temps opportun. Pour les indications cliniques (par exemple, aggravation de l'angor, apparition d'une palpitation, fréquence cardiaque irrégulière), l'ECG doit être inclus dans les méthodes de surveillance. Les patients doivent être informés des signes et symptômes de la fibrillation auriculaire, et dans le cas de tels symptômes, il est recommandé de consulter immédiatement votre médecin. Si une fibrillation auriculaire survient au cours de la période de traitement, le rapport entre le bénéfice attendu et le risque potentiel avec une nouvelle administration d'ivabradine doit être soigneusement analysé à nouveau.

Les patients présentant une ICC et des anomalies de la conduction intraventriculaire (bloc de branche gauche ou droit) et une dissynchronie ventriculaire doivent être étroitement surveillés.

Utilisez chez les patients avec un faible rythme cardiaque

L'utilisation d'Implicor® est contre-indiquée si la fréquence cardiaque au repos est inférieure à 70 battements / min avant le début du traitement.

Si le traitement par Implicor® est constamment réduit au repos à moins de 50 battements par minute ou si le patient présente des symptômes associés à la bradycardie (étourdissements, fatigue ou hypotension), il est nécessaire de réduire la dose du médicament, puis de prendre des médicaments. sur les mono-composants, jusqu'à ce que la dose optimale de métoprolol soit atteinte, ou annuler le traitement (voir "Mode d'administration et dose").

Utilisation combinée avec les bloqueurs des canaux calciques «lents» (BCCC)

L'utilisation de la drogue avec BCCC, réduisant le rythme cardiaque, tels que vérapamil ou diltiazem, est contre-indiqué (voir rubrique "Attention", "Interactions avec d'autres médicaments").

Il n'y a eu aucun changement dans le profil d'innocuité lors de l'utilisation combinée de l'ivabradine avec des dérivés nitrés et des dérivés de dihydropyridine dérivés de BCCC, tels que: amlodipine. Il n'y a pas d'efficacité supplémentaire de l'ivabradine lorsqu'elle est associée à la dihydropyridine BCCI (voir la section «Pharmacodynamique»).

Insuffisance cardiaque chronique

Pendant la période de prescription Implicor® l'état des patients souffrant d'ICC. devrait être stable. Chez les patients avec CHF IV FK (classe fonctionnelle) selon la classification NYHA Implicor® doit être utilisé avec précaution, car les données sur l'utilisation du médicament dans ce groupe de patients sont limitées.

Accident vasculaire cérébral

Il n'est pas recommandé de prescrire Implicor® immédiatement après un AVC; les données sur l'utilisation du médicament chez ces patients sont absentes.

Bloc auriculo-ventriculaire (UN V) I degrés

Chez les patients avec UN V blocus de la pharmacothérapie I degré Implicor®devrait être menée avec prudence.

Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 15 mL / min)

Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation d'Implicor® chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Fonctions de perception visuelle

L'ivabradine affecte la fonction de la rétine (voir la section «Pharmacodynamique»). À l'heure actuelle, les effets toxiques de l'ivabradine sur la rétine de l'œil n'ont pas été détectés en cas d'utilisation prolongée. En cas de déficience visuelle soudaine, il faut envisager l'arrêt du médicament Implicor®. Patients atteints de dégénérescence de la rétinite pigmentaire (rétinite pigmentaire) le médicament doit être pris avec précaution (voir rubrique "Attention").

Abolition de la thérapie

Vous ne pouvez pas abolir brusquement les bêta-bloquants, en particulier chez les patients atteints de maladie coronarienne. L'arrêt de l'utilisation d'Imprintor® doit s'accompagner de l'administration simultanée de métoprolol sous la forme d'un médicament monocomposant à la dose optimale pour le patient. La récep- tion de l'ivabradine peut être arrêtée brusquement. La dose de métoprolol doit être réduite progressivement, de préférence pendant au moins 2 semaines, en même temps que le traitement de remplacement, si nécessaire. Si le patient présente des symptômes, la réduction de dose doit être plus progressive.

Hypotension artérielle

En raison du manque de données cliniques sur l'ivabradine chez les patients présentant une hypotension artérielle légère à modérée, Implicor® doit être administré avec prudence chez ces patients. Implicor® est contre-indiqué en cas d'hypotension artérielle sévère (pression artérielle systolique inférieure à 90 mmHg et pression artérielle diastolique inférieure à 50 mmHg) (voir rubrique «Contre-indications»).

Fibrillation auriculaire - arythmies cardiaques

Il n'y a aucune preuve d'un risque accru de développer une bradycardie grave (sévère) dans la restauration du rythme sinusal après une cardioversion pharmacologique chez les patients prenant ivabradine. Cependant, en raison du manque de données suffisantes, la cardioversion électrique programmée doit être effectuée au plus tôt 24 heures après la dernière dose d'ivabradine.

L'utilisation d'un intervalle allongé chez les patients atteints de syndrome congénital QT ou chez les patients prenant des médicaments, allongeant l'intervalle QT

Implicor® ne doit pas être prescrit avec un syndrome congénital de forme allongée QT, ainsi qu'en combinaison avec des médicaments qui prolongent l'intervalle QT (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments"). Si nécessaire, ce traitement doit être assuré par cardiomonitoring continu (voir rubrique "Instructions spéciales"). La diminution de la fréquence cardiaque causée par l'ivabradine peut aggraver l'allongement de l'intervalle QT, qui, à son tour, peut servir de facteur déclenchant pour les troubles sévères du rythme cardiaque, y compris la tachycardie pirouette ventriculaire.

Utilisez chez les patients souffrant d'hypertension. qui ont besoin d'un changement dans la thérapie antihypertensive

Il y a des données que pendant le traitement avec ivabradine 7,1% des patients ont eu des épisodes d'augmentation de LD comparés à 6,1% dans les patients prenant le placebo. Ces épisodes ont été observés, en règle générale, peu de temps après la modification du traitement antihypertenseur, étaient de nature à court terme et n'ont pas eu un effet significatif sur l'action de l'ivabradine. Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique recevant ivabradine, le changement de traitement doit être accompagné d'un contrôle régulier de la pression artérielle.

Utilisation chez les patients souffrant d'asthme bronchique et de MPOC (maladie pulmonaire obstructive chronique)

Bien que métoprolol est un bêta-bloquant cardiosélectif, il doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'asthme bronchique et de BPCO.

Si nécessaire, des agents bronchodilatateurs doivent être administrés pour stimuler sélectivement les récepteurs bêta-2-adrénergiques, par exemple la terbutaline. Si des préparations du groupe des bêta-2-adrénomimétiques sélectifs sont déjà utilisées, une augmentation de leur dose peut être nécessaire.

Maladie vasculaire périphérique grave

Chez les patients présentant des lésions artérielles périphériques (maladie ou syndrome de Raynaud, artérite ou maladies chroniques des vaisseaux des membres inférieurs), l'utilisation de bêta-bloquants peut aggraver l'évolution de la maladie. Dans de tels cas, Implicor® doit être arrêté et des doses individuelles de médicaments monocomposants doivent être sélectionnées. De préférence, la nomination de bêta-bloquants cardiosélectifs avec une activité agoniste partielle, et leur utilisation, doivent cependant être utilisées avec précaution.

Phéochromocytome

En cas de diagnostic confirmé ou soupçonné de phéochromocytome, les bêta-bloquants doivent être utilisés en association avec des alpha-bloquants.

Les patients atteints de diabète sucré

Implicor® doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints de diabète sucré, en particulier en cas d'insulinothérapie ou d'hypoglycémiants oraux. Les patients doivent être avertis que les bêta-bloquants peuvent cacher (masquer) certains des symptômes de l'hypoglycémie, y compris la tachycardie. En même temps, les symptômes tels que la somnolence et la transpiration ne diminuent pas nécessairement, et la transpiration accrue peut même augmenter.

Angine de poitrine

L'utilisation de bêta-bloquants peut augmenter la durée et la fréquence des crises d'angine de poitrine Prinzmetal. L'utilisation de bêta] - adrénobloquants cardiosélectifs est possible dans le cas de formes minimes et associées de la maladie et seulement en association avec des vasodilatateurs.

Psoriasis

L'utilisation de bêta-bloquants peut provoquer une exacerbation de l'évolution du psoriasis. Les patients atteints de psoriasis ou ayant des antécédents de psoriasis ne peuvent recevoir des bêta-bloquants qu'après une évaluation approfondie des ratiorisks bénéfice-bénéfice.

Thyrotoxicose

Les symptômes de thyréotoxicose peuvent être masqués lors de la prise de bêta-bloquants.

Anesthésie générale

En règle générale, un traitement à long terme par des bêta-bloquants ne devrait pas être annulé avant une intervention chirurgicale. La capacité réduite du myocarde à répondre à la stimulation adrénergique peut augmenter le risque de complications de l'anesthésie générale et de la manipulation chirurgicale. Un anesthésiste doit être averti du traitement. Si l'abolition du bêta-bloquant est toujours nécessaire, le médicament est progressivement retiré. Complètement le médicament devrait être arrêté 48 heures avant l'anesthésie générale.

Chez les patients âgés (plus de 65 ans)

Il est nécessaire de surveiller attentivement l'état clinique des patients âgés, car une réduction excessive de la pression artérielle ou du rythme cardiaque peut entraîner une insuffisance de l'apport sanguin des organes vitaux pendant le traitement par les bêta-bloquants.

Réactions allergiques

Des précautions doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de réactions allergiques sévères, ainsi que chez les patients recevant thérapie désensibilisante, t. il existe un risque de réactions anaphylactiques plus sévères.

Le métoprolol peut augmenter la sensibilité aux allergènes et augmenter la sévérité des réactions anaphylactiques. L'administration d'épinéphrine à des patients recevant des bêta-bloquants n'est pas toujours accompagnée de l'effet thérapeutique souhaité (voir «Interaction avec d'autres médicaments»).

Les athlètes

Il devrait être tenu compte de la possibilité d'obtenir des résultats positifs aux tests de dopage chez les athlètes utilisant le médicament Implicor®, qui contient métoprolol.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Les données disponibles pour les mono-composants suggèrent l'impact possible du médicament Implicor® sur la capacité à conduire des véhicules et à travailler avec des mécanismes.

Iwabradine peut nuire à la capacité de conduire. Les patients doivent être avertis que ivabradine peut provoquer une variation transitoire de la luminosité dans une zone limitée du champ visuel (principalement sous la forme de phosphènes). Le phénomène d'altération de la perception de la lumière peut être provoqué par un changement soudain de l'intensité de l'éclairage, en particulier lors d'un voyage de nuit. Iwabradine n'affecte pas le travail avec les mécanismes.Dans la période post-district, il y avait des rapports de difficultés à conduire la voiture en raison de symptômes du côté du corps de la vision sur le fond de l'ivabradine.

Le métoprolol affecte la capacité de conduire des véhicules et de travailler avec des mécanismes. Les patients doivent être avertis des éventuels symptômes indésirables (tels que maux de tête, vertiges, fatigue). De plus, ces symptômes cliniques peuvent s'aggraver en prenant de l'alcool ou en changeant de traitement. Lorsque ces symptômes apparaissent, les patients doivent s'abstenir de effectuer des activités qui nécessitent une concentration et une grande vitesse de réactions psychomotrices.

Forme de libération / dosage:

Comprimés pelliculés, 5 mg + 25 mg, 7,5 mg + 25 mg, 5 mg + 50 mg, 7,5 mg + 50 mg.

Emballage:Pour 14 comprimés par blister (PVC / Al). Pour 1,2, 4 et 6 ampoules avec des instructions pour un usage médical dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:

À une température non supérieure à 30 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans

Ne pas utiliser après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-004583

Date d'enregistrement:20.12.2017

Date d'expiration:20.12.2022

Le propriétaire du certificat d'inscription:Servier LaboratoiresServier Laboratoires France

Fabricant: & nbsp

Les Laboratoires Servier Industrie France

Date de mise à jour de l'information: & nbsp22.01.2018

Instructions illustrées

Instructions

Implicor® (Implicor®)