Orungal - mode d'emploi, posologie, effets indésirables, contre-indications

Excipients: hydroxypropyl bétadex 400 mg, acide chlorhydrique concentré 3,76 μl, propylène glycol 100 μl, hydroxyde de sodium pH 1,7-1,9, saccharinate de sodium 0,6 mg, solution de sorbitol 70% 190 μl, arôme Cerise-1 0,25 mg, arôme Cerise-2 0,5 mg , aromatisant Caramel 0,2 mg, eau purifiée à 1,0 ml.

La description:

Solution jaune ou orange clair avec une odeur de cerise.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antifongique

ATX: & nbsp

J.02.A.C.02 Itraconazole

Pharmacodynamique:

ORUNGAL® est un agent antifongique synthétique à large spectre contenant itraconazole, un dérivé de triazole. Itraconazole inhibe la synthèse de la membrane cellulaire de l'ergostérol des champignons, ce qui provoque l'effet antifongique du médicament. Itraconazole est actif contre les infections causées par les champignons:

- dermatophytes (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum);

- à la levure champignons et Levure (Candida spp., y compris C. albicans, DE. tropicalis, DE. parapsilose, DE. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp .; Histoplasma spp., comprenant H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp .; Cladosporium spp .; Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis, Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei et par plusieurs autre.

Candida krusei, Candida glabrata et Candida tropicalis sont les moins sensible à action itraconazole espèce Candidose. Le principal types de champignons, développement dont ne pas supprimé itraconazole, sont les Zles ygomycètes (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. et Absidia spp.), Fusarium spp., Scédosporium spp. et Scopulariopsis spp.

La résistance aux azoles se développe lentement et est souvent le résultat de plusieurs mutations génétiques. Les mécanismes décrits de développement de la résistance incluent la surexpression du gène ERG11, qui code pour l'enzyme 14α-déméthylase, qui est la principale cible des azoles, et des mutations ponctuelles ERG11, conduisant à une diminution de la liaison des enzymes aux azoles et / ou à l'activation des systèmes de transport, ce qui conduit à une augmentation de l'excrétion des azoles.

Une résistance croisée a été observée Candida spp. aux préparations du groupe azole, bien que la résistance à un médicament de ce groupe ne signifie pas nécessairement la présence de résistance à d'autres préparations du groupe azole. Des contraintes ont été signalées Aspergillus fumige, résistant à l'itraconazole.

Pharmacocinétique

L'itraconazole est bien absorbé lorsqu'il est pris par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 2,5 heures après l'administration orale de la solution médicamenteuse. En raison de la pharmacocinétique non linéaire itraconazole s'accumule dans le plasma sanguin à l'admission multiple. La concentration d'équilibre de l'itraconazole est généralement atteinte en 15 jours environ, avec les valeurs de la concentration maximale (C_max) itraconazole et AUC (l'aire sous la courbe "concentration-temps") avec admission multiple est 4-7 fois plus élevée qu'avec une seule admission. La concentration maximale d'équilibre de l'itraconazole dans le plasma (C_ssmax) est d'environ 2 μg / ml avec l'administration de 200 mg d'itraconazole 1 fois par jour.

La demi-vie finale est généralement 16-28 heures avec une admission unique et 34-42 heures avec admission multiple. La concentration d'itraconazole dans le plasma sanguin est réduite à une valeur pratiquement indétectable dans les 7-14 jours après l'arrêt du traitement, en fonction de la dose prescrite et de la durée du traitement. La clairance de l'itraconazole diminue à des doses plus élevées en raison de la saturation des voies de sa métabolisation dans le foie.

Absorption

L'itraconazole est rapidement absorbé après administration orale. La concentration maximale dans le plasma de l'itraconazole est atteinte dans les 2,5 heures après la prise d'une solution d'estomac vide pour l'ingestion. La biodisponibilité absolue de l'itraconazole lors de la prise du médicament avec de la nourriture est d'environ 55%, avec l'administration de la solution à jeun, la biodisponibilité de l'itraconazole est augmentée de 30%.

L'exposition à l'itraconazole était plus élevée lors de la prise d'itraconazole sous la forme d'une solution pour l'administration orale comparée à l'exposition d'itraconazole en prenant la même dose que les capsules.

Distribution

La plus grande partie de l'itraconazole dans le plasma se lie aux protéines (99,8%), principalement à l'albumine (pour le métabolite itraconazole - hydroxyitraconazole - la liaison aux protéines est de 99,6%). L'affinité de l'itraconazole pour les lipides est également notée.Seule 0,2% d'itraconazole dans le plasma n'est pas lié. Itraconazole pénètre bien dans les tissus: les concentrations dans les poumons, les reins, le foie, les os, l'estomac, la rate et les muscles sont deux à trois fois plus élevées que les concentrations correspondantes dans le plasma sanguin, surtout dans la peau. , est environ 4 fois la concentration dans le plasma. La concentration dans le liquide céphalo-rachidien est beaucoup plus faible que dans le plasma, cependant, l'itraconazole s'est montré efficace contre les agents infectieux présents dans le liquide céphalo-rachidien.

Métabolisme

L'itraconazole subit un métabolisme intensif dans le foie avec la formation d'un grand nombre de métabolites. Comme indiqué dans les études in vitro, l'itraconazole est métabolisé principalement avec la participation de l'isoenzyme CYP3UNE4. Le principal métabolite est l'hydroxyitraconazole, qui in vitro a une action antifongique comparable à celle de l'itraconazole. Les concentrations de ce métabolite dans le plasma sont presque deux fois plus élevées que les concentrations correspondantes d'itraconazole.

Excrétion

Environ 35% de l'itraconazole sous la forme de métabolites inactifs dans la semaine est excrété dans l'urine et environ 54% - avec les fèces. L'excrétion rénale de la substance de départ et de son métabolite actif est inférieure à 1% de la dose administrée par voie intraveineuse. De 3 à 18% de la dose de la substance d'origine est excrétée avec les fèces.

Comme la redistribution de l'itraconazole à partir des tissus kératiniques est négligeable, l'élimination de l'itraconazole de ces tissus est associée à la régénération de l'épiderme. Contrairement au plasma sanguin, la concentration dans la peau persiste pendant 2-4 semaines après l'arrêt du traitement de 4 semaines, et la concentration dans la kératine des ongles, où itraconazole peut être détecté dès 1 semaine après le début du traitement, est maintenue pendant au moins six mois après la fin du traitement de 3 mois.

Groupes de patients spéciaux

Fonction hépatique altérée

L'itraconazole est principalement métabolisé dans le foie. Selon une étude pharmacocinétique chez des patients atteints de cirrhose du foie, une diminution statistiquement significative de la valeur moyenne du C_mOh (47%) et deux fois la demi-vie (37 ± 17 heures contre 16 ± 5 heures) d'itraconazole par rapport aux personnes en bonne santé. Néanmoins, l'effet systémique global de l'itraconazole, (AUC) était la même chez les patients atteints de cirrhose du foie et chez les sujets sains. Les données sur la pharmacocinétique de l'itraconazole chez les patients présentant une cirrhose du foie avec une utilisation prolongée d'itraconazole sont absentes.

Altération de la fonction rénale

Les données sur l'utilisation de l'itraconazole pour l'administration orale dans le traitement des patients atteints d'insuffisance rénale sont limitées. Chez les patients atteints d'urémie, dont la clairance moyenne de la créatinine était de 13 mL / min x 1,73 m², l'exposition systémique à l'itraconazole, calculée par AUC, était légèrement inférieure à celle des patients ayant une fonction rénale normale. Aucun effet significatif de l'hémodialyse ou de la dialyse péritonéale à long terme sur la pharmacocinétique de l'itraconazole (T_mOh, DE_max et AUC_0-8h).

Après une seule administration intraveineuse, la valeur moyenne de la demi-vie finale de l'itraconazole chez les patients présentant une insuffisance rénale est légère (clairance de la créatinine 50-79 ml / min), moyenne (clairance de la créatinine 20-49 ml / min) ou sévère ( clairance de la créatinine <20 ml / min) était similaire à celle des volontaires sains (gamme de valeurs moyennes de 42-49 heures par rapport à 48 heures chez les patients présentant une insuffisance rénale et des volontaires sains, respectivement). L'effet systémique de l'itraconazole, calculé par AUC, était plus faible chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré et sévère d'environ 30% et 40%, respectivement, par rapport aux patients chez lesquels la fonction rénale n'était pas altérée.

Il n'existe pas de données sur l'utilisation prolongée de l'itraconazole par les patients présentant une insuffisance rénale. La dialyse n'affecte pas la demi-vie ou la clairance de l'itraconazole ou de l'hydroxyitraconazole.

Enfants

Les données sur la pharmacocinétique de l'itraconazole chez les patients pédiatriques sont limitées. Des études cliniques de la pharmacocinétique chez les enfants et les adolescents âgés de 5 mois à 17 ans ont été réalisées en utilisant l'itraconazole en gélules, une solution pour l'administration orale et une solution pour l'administration intraveineuse. Les doses individuelles de la préparation sous la forme de capsules et d'une solution pour l'administration orale variaient de 1,5 à 12,5 mg / kg / jour lorsqu'elles étaient prises une ou deux fois par jour. En prenant le médicament à la même dose quotidienne deux fois par jour contre une fois par jour, les concentrations de plasma maximum et minimum étaient comparables à ceux dans les patients adultes traités avec l'itraconazole une fois par jour. Il n'y avait pas de différences significatives liées à l'âge dans les indicateurs AUC l'itraconazole et sa clairance totale, alors que dans de rares cas, il y avait une légère corrélation entre l'âge des patients et le volume de distribution du médicament, C_max et une demi-vie finale. La clairance établie de l'itraconazole et son volume de distribution dépendent du poids corporel des patients.

Hydroxypropyl betadex

La biodisponibilité de l'hydroxypropyl bétadéca utilisée comme solvant pour l'itraconazole dans la solution buvable est, en moyenne, inférieure de 0,5% à celle obtenue avec les bétahydrates d'hydroxypropyle seuls. La faible biodisponibilité de l'hydroxypropyl bétadex ne dépend pas de la prise alimentaire et de la fréquence d'administration.

Les indications:

- Traitement de la candidose de la cavité buccale et / ou de l'œsophage chez les patients séropositifs pour le VIH et les patients immunodéficients;

- la prévention des infections fongiques systémiques chez les patients atteints de maladies hématologiques malignes ou chez les patients ayant subi une greffe de moelle osseuse avec une forte probabilité de neutropénie (moins de 500 cellules / μl).

Contre-indications

- Hyperchuvstiteà itraconazole ou des excipients.

- Carence en sucre / isomaltase, intolérance au fructose, malabsorption du glucose-galactose.

- Réception simultanée de préparations de substrats d'isoenzymes CYP3UNE4 (voir la section «Interactions avec d'autres médicaments»), tels que:

la lévacétyl méthadone, la méthadone;
disopyramide, dofétilide, dronedaron, quinidine;
Telithromycin dans les patients avec la fonction rénale ou hépatique diminuée;
le ticagrelor;
l'halofantrine;
astémizole, misolastine, la terfénadine;
alcaloïdes de l'ergot: la dihydroergotamine, ergométrine (ergonovine), ergotamine, méthylergométrine (méthylergonovine), élétriptan;
l'irinotécan;
lurasidone, midazolam pour l'administration orale, pimozide, sertindolele triazolam;
beprideil, félodipine, la lercanidipine, la nisoldipine;
ivabradine, ranolazine;
l'éplérénone;
le cisapride, dompéridone;
Les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, tels que lovastatine, simvastatine, atorvastiM.;
Fésotérodine chez les patients présentant un degré modéré ou sévère d'insuffisance rénale ou hépatique, solifénacine Chez les patients avec une insuffisance de la fonction rénale de gravité sévère et avec M.insuffisance de la fonction hépatique de degré modéré ou sévère;
la colchicine chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

- Cliniquement exprimé dysfonction ventriculaire: insuffisance cardiaque congestive à ce jour ou dans l'histoire (à l'exception de la thérapie infections potentiellement mortelles ou autres. Voir la section "Instructions spéciales").

- La grossesse, à l'exception des événements potentiellement mortels, et la période d'allaitement (voir la section «Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement»).

Les femmes en âge de procréer qui prennent de la solution d'Orungal® devraient utiliser des méthodes de contraception adéquates tout au long du traitement jusqu'au début de la première période menstruelle après l'achèvement du traitement.

Soigneusement:

- Avec insuffisance hépatique;

- avec cirrhose du foie;

- avec insuffisance rénale chronique;

- avec insuffisance cardiaque aiguë;

- hypersensibilité à d'autres azoles;

- chez les enfants et les patients âgés (voir également la section "Instructions spéciales").

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Orungal® ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf dans les cas qui menacent la vie, et si l'effet positif attendu pour la mère dépasse le risque possible pour le fœtus.

Dans les études précliniques, il a été montré que itraconazole pénètre dans le placenta chez le rat.

Les données sur l'utilisation de la solution Orungal pendant la grossesse ne sont pas suffisantes. Au cours de l'utilisation clinique du médicament après l'enregistrement, des cas d'anomalies congénitales ont été notés. De tels cas comprenaient des troubles du développement de la vision, du squelette, des systèmes génito-urinaires et cardiovasculaires, ainsi que des anomalies chromosomiques et des malformations multiples. Cependant, si l'application de la solution Orungal est la cause de l'apparition de ces troubles n'est pas établie de manière fiable.

Les données épidémiologiques sur l'effet d'Orungal® au cours du premier trimestre de la grossesse, principalement chez les patients recevant un traitement de courte durée pour candidose vulvovaginale, n'ont pas révélé de risque accru d'anomalies congénitales par rapport à un groupe témoin non tératogène connu . Les femmes en âge de procréer prenant Orungal® doivent utiliser des méthodes contraceptives adéquates tout au long du traitement jusqu'au début de la première période menstruelle après la fin du traitement.

Allaitement maternel

Parce que le itraconazole peuvent pénétrer dans le lait maternel, si nécessaire pendant l'allaitement, les femmes qui utilisent Orungal® devraient cesser d'allaiter.

Dosage et administration:

À l'intérieur. Prendre à jeun, il est souhaitable de refuser de manger au moins 1 heure après avoir pris de l'itraconazole.La solution doit être rincée pendant 20 secondes puis avalée. Après cela, ne rincez pas votre bouche avec de l'eau.

Traitement de la candidose de la cavité buccale et / ou de l'œsophage

200 mg (2 tasses à mesurer) par jour en une ou deux doses pendant 1 semaine. En l'absence d'effet positif après 1 semaine, le traitement devrait continuer pendant une autre semaine.

Traitement de la candidose de la cavité buccale et / ou de l'œsophage, avec résistance au fluconazole

100-200 mg (1-2 tasses à mesurer) 2 fois par jour pendant 2 semaines. En l'absence d'effet positif après 2 semaines de traitement, le traitement est poursuivi pendant 2 semaines supplémentaires. En l'absence d'effet positif, une dose quotidienne de 400 mg ne peut être prise plus de 14 jours.

Prévention des infections fongiques

À l'intérieur, 5 mg / kg de poids corporel par jour en deux doses divisées. Dans les essais cliniques, le traitement préventif a été initié immédiatement avant le traitement avec des cytostatiques et habituellement une semaine avant la procédure de greffe.Orungal® est poursuivi jusqu'à ce que le nombre de neutrophiles soit restauré (au moins 1000 cellules / ul).

Groupes de patients spéciaux

Enfants

Les données sur l'utilisation du médicament Orungal®, solution pour administration orale, pour le traitement des enfants sont limitées. L'utilisation d'Orungal®, une solution, pour le traitement des enfants n'est pas recommandée, sauf lorsque le bénéfice attendu dépasse le risque éventuel.

Prévention des infections fongiques: il n'existe aucune donnée sur l'efficacité du médicament chez les enfants neutropéniques. Les données sur l'innocuité de l'itraconazole, administré à raison de 5 mg / kg de poids corporel deux fois par jour, sont limitées.

Les effets secondaires tels que la diarrhée, les douleurs abdominales, la fièvre, les vomissements, la mucite étaient plus fréquents chez les enfants que chez les adultes. Néanmoins, l'association de la survenue de ces événements indésirables avec l'administration d'Orungal® n'a pas été établie avec précision.

Patients âgés

Les données sur l'utilisation d'Orungal®, une solution pour le traitement des patients âgés, sont limitées. Il est recommandé d'utiliser Orungal® pour traiter les patients de cette catégorie uniquement si les bénéfices attendus du traitement dépassent les risques potentiels. Toutefois, lors du choix d'une dose du médicament pour le traitement des patients âgés, il est recommandé de prendre en compte la diminution dans le foie, les reins et la fonction cardiaque, plus fréquente chez les personnes âgées, ainsi que la présence de maladies concomitantes ou la prise d'autres médicaments.

Dysfonctionnement du foie

Les données sur l'utilisation de l'itraconazole pour l'administration orale dans le traitement des patients présentant une insuffisance hépatique sont limitées. La prudence est nécessaire pour prescrire un médicament de cette catégorie de patients.

Insuffisance rénale

Les données sur l'utilisation de l'itraconazole pour l'administration orale dans le traitement des patients atteints d'insuffisance rénale sont limitées. Chez certains patients souffrant d'insuffisance rénale, l'exposition à l'itraconazole peut être réduite. La prudence est nécessaire pour prescrire un médicament de cette catégorie de patients, dans certains cas, un changement de la dose du médicament peut être nécessaire.

Effets secondaires:

Les effets indésirables sont systématisés par rapport à chacun des systèmes d'organes en fonction de la fréquence d'apparition, en utilisant la classification suivante:

Très souvent (≥1 / 10)

Souvent (≥1 / 100, <1/10)

Rarement (≥1 / 1000, <1/100)

Rarement (≥1 / 10000, <1/1000)

Très rarement (<1/10000), y compris les cas isolés

La fréquence est inconnue (ne peut pas être calculée à partir des données disponibles).

Données provenant d'essais cliniques

L'innocuité d'Orungal®, une solution pour administration par voie orale, a été étudiée au cours d'essais cliniques portant sur 889 patients ayant participé à 6 essais cliniques en double aveugle et à 4 essais cliniques ouverts. Chacun des 889 patients au moins une fois pris Orungal®, une solution orale, après quoi une évaluation de la sécurité du traitement a été menée.

Les perturbations des systèmes hématopoïétiques et lymphatiques:

Peu fréquentes: leucopénie, thrombocytopénie, neutropénie.

Troubles du système immunitaire:

Peu fréquent: hypersensibilité.

Troubles du métabolisme:

Peu fréquent: hypokaliémie.

Système nerveux altéré:

Souvent: maux de tête, vertiges;

Peu fréquentes: neuropathie périphérique, paresthésie, hyperesthésie;

La fréquence est inconnue: hypoesthésie.

Les perturbations de l'organe de l'ouie et l'équilibre:

Peu fréquent: bourdonnement dans les oreilles.

Troubles du système cardio-vasculaire:

Peu fréquent: insuffisance cardiaque.

Les violations de la respiration système, poitrine et médiastin:

Souvent: toux.

Troubles du tractus gastro-intestinal:

Souvent: douleurs abdominales, vomissements, nausées, diarrhée, dysgueusie, indigestion;

Peu fréquent: constipation.

Troubles du foie et des voies biliaires:

Rarement: hyperbilirubinémie, altération de la fonction hépatique.

Perturbations de la peau et de la graisse sous-cutanée:

Souvent: éruption cutanée;

Peu fréquent: démangeaisons, urticaire.

Perturbations du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif

Rarement: myalgie, arthralgie.

Violations des organes du système reproducteur et des glandes mammaires:

Peu fréquent: violation du cycle menstruel.

Complications de nature générale et réaction au site d'administration:

Souvent: hyperthermie;

Peu fréquents: syndrome édaphique.

Voici une liste des réactions indésirables associées à la prise d'itraconazole qui ont été enregistrées dans les essais cliniques d'Orungal® sous forme de gélules et / ou sous la forme d'une solution pour administration intraveineuse (à l'exception des effets indésirables classés comme site d'injection "car les effets indésirables sont spécifiques à la forme posologique" solution intraveineuse ").

Maladies infectieuses: sinusite, infections des voies respiratoires supérieures, rhinite.

Les perturbations des systèmes hématopoïétiques et lymphatiques: granulocytopénie.

Troubles du système immunitaire:réactions anaphylactoïdes.

Troubles du métabolisme: hyperglycémie, hyperkaliémie, hypomagnésémie.

Troubles de la psyché: confusion de la conscience.

Les perturbations du système nerveux: somnolence.

Troubles du système cardiovasculaire: insuffisance ventriculaire gauche, tachycardie, hypertension artérielle, hypotension artérielle.

Perturbations du système respiratoire. organes de la poitrine et médiastin: œdème pulmonaire, dysphonie.

Troubles du tractus gastro-intestinal: troubles gastro-intestinaux, flatulence.

Troubles du foie et voies biliaires: hépatite, jaunisse, une violation du foie.

Les perturbations de la peau et tissu adipeux sous-cutané: éruption érythémateuse, hyperhidrose.

Les violations des reins et voies urinaires: une violation de la fonction rénale, pollakiurie, incontinence urinaire.

Violations des organes du système reproducteur et des glandes mammaires: dysfonction érectile.

Complications de nature générale et réaction au site d'administration: œdème généralisé, gonflement du visage, douleur thoracique, douleur, fatigue, frissons.

Impact sur les performances du laboratoire: augmentation de l'activité de l'alanine aminotransférase, activité accrue de l'aspartate aminotransférase, activité accrue de la phosphatase alcaline dans le plasma sanguin, augmentation de l'activité de la lactate déshydrogénase dans le plasma sanguin, augmentation de la concentration d'urée dans le plasma sanguin, augmentation de l'activité de la gamma-glutamyltransférase l'activité des enzymes hépatiques, la déviation de la norme des indicateurs de l'analyse générale de l'urine.

Enfants

L'innocuité d'Orungal®, une solution pour administration par voie orale, a été évaluée dans cinq essais cliniques en cours portant sur 250 enfants âgés de 6 mois à 14 ans.

Au cours de la recherche, il a été noté que les effets indésirables les plus fréquents étaient: vomissements, hyperthermie, diarrhée, mucite, éruptions cutanées, douleurs abdominales, nausées, augmentation de la pression artérielle, toux. La nature des effets indésirables survenant chez les enfants est similaire à celle observée chez les patients adultes; Néanmoins, l'incidence des effets indésirables chez les enfants est plus élevée.

Les effets secondaires enregistrés dans la période post-distribution¹

L'incidence des effets indésirables présentée est basée sur l'expérience clinique d'utilisation d'Orungal® après l'enregistrement.

Du système immunitaire:

Très rarement: maladie sérique, angio-œdème, réactions anaphylactiques.

Troubles du métabolisme:

Très rarement: hypertriglycéridémie.

Système nerveux altéré:

Très rarement: tremblement.

Du côté de l'organe de la vision:

Très rarement: déficience visuelle, y compris vision floue et diplopie.

Du côté de l'organe de l'ouïe et de l'équilibre:

Très rarement: perte auditive persistante ou temporaire.

Du système cardiovasculaire:

Très rarement: cardiaque chronique échec.

Du système respiratoire, de la poitrine et du médiastin:

Très rarement: dyspnée.

Du tractus gastro-intestinal:

Très rarement: pancréatite.

Du foie et des voies biliaires:

Très rarement: atteinte hépatique sévère (y compris plusieurs cas) insuffisance hépatique aiguë avec un résultat létal).

De la peau et de la graisse sous-cutanée:

Très rarement: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, pustules exanthématiques aiguës généralisées, érythème polymorphe, dermatite exfoliative, vascularite leucocytoclasique, alopécie, photosensibilité;

Influence sur les indicateurs de laboratoire:

Très rarement: augmentation de l'activité de la créatine phosphokinase

¹ les données ont été obtenues sur la base de messages spontanés

Surdosage:

Les symptômes observés avec un surdosage d'Orungal®, solution buvable, étaient comparables aux effets indésirables liés à la dose observés avec les doses conventionnelles du médicament.

Traitement: Il n'y a pas d'antidote spécifique. En cas de surdosage, une thérapie de soutien doit être effectuée, un lavage gastrique avec une solution de bicarbonate de sodium doit être effectué, Charbon actif. Itraconazole Il n'est pas retiré du corps pendant l'hémodialyse.

Interaction:

L'itraconazole est principalement est métabolisé par l'isoenzyme CPJ3A4. D'autres médicaments également métabolisé avec la participation de cette isoenzyme ou changer son activité, peut affecter la pharmacocinétique itraconazole. De même itraconazole peut affecter la pharmacocinétique médicaments qui sont également métabolisés avec la participation de cette isoenzyme, Itraconazole se réfère à de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4 et P-glycoprotéine. Lors de l'utilisation de l'itraconazole avec d'autres médicaments, il est recommandé de lire les instructions d'utilisation pour déterminer la voie métabolique préparation et la décision d'une question sur la nécessité de changement de sa dose.

Les médicaments qui peuvent réduire la concentration d'itraconazole dans le plasma sanguin

Utilisation combinée d'itraconazole avec de puissants inducteurs d'isoenzymes CYP3UNE4 peut aider à réduire la biodisponibilité de l'itraconazole et hydroxyitraconazole à un point tel que l'efficacité du médicament diminuera.

Les exemples incluent les médicaments suivants:

Agents antibactériens: l'isoniazide, rifabutine, rifamycine.
Anticonvulsivants: la carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne.
Médicaments antiviraux: l'éfavirenz, névirapine.

Ainsi, l'utilisation de puissants inducteurs d'isoenzymes CYP3UNE4 En association avec l'itraconazole, il est déconseillé de prescrire ces médicaments pendant deux semaines avant l'utilisation de l'itraconazole et pendant le traitement par ce médicament, à moins que le bénéfice attendu ne dépasse le risque potentiel associé à l'utilisation de l'itraconazole. une diminution de l'efficacité de l'itraconazole. Lorsque vous prenez des médicaments ensemble, il est recommandé de surveiller l'activité antifongique de l'itraconazole et d'augmenter la dose du médicament lorsque apparition de la nécessité.

Médicaments pouvant provoquer une augmentation de la concentration d'itraconazole dans le plasma sanguin

La réception simultanée de l'itraconazole et puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4 peut conduire à une biodisponibilité accrue de l'itraconazole.

Des exemples d'inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3UNE4:

Antibactériens: la ciprofloxacine, clarithromycine, l'érythromycine.
Médicaments antiviraux: le darunavir, boosté par le ritonavir, fosamprenavir, renforcé avec du ritonavir, indinavir, ritonavir et télaprévir.

Ces médicaments doivent être utilisés avec prudence en conjonction avec l'itraconazole.Il est recommandé que l'état des patients recevant itraconazole avec de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4, Pour la détection rapide des symptômes et des signes d'un effet prolongé ou prolongé de l'itraconazole, il est possible, si nécessaire, de réduire la dose d'itraconazole. Si possible Il est recommandé de concentration d'itraconazole dans le plasma sanguin.

Médicinale des moyens dont la concentration dans le plasma sanguin peut augmenter avec l'administration simultanée d'itraconazole

L'itraconazole et son principal métabolite, l'hydroxyitraconazole, peuvent interférer avec l'échange de médicaments, métabolisé par l'isoenzyme CYP3UNE4 et empêcher le transport de médicaments sous l'action de la P-glycoprotéine. Cela peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de ces médicaments et / ou de leurs métabolites actifs lorsqu'ils sont pris avec l'itraconazole. Augmentation de la concentration plasmatique le virage peut provoquer l'amplification ou la prolongation des réactions thérapeutiques et indésirables des données médicaments.

Réception avec des médicaments à base d'itraconazole métabolisés par l'isoenzyme CYP3UNE4 et capable d'allonger l'intervalle QT sur un électrocardiogramme peut être contre-indiqué, car cela peut conduire au développement de tachyarythmies ventriculaires, y compris l'arythmie de type pirouette qui est une condition potentiellement mortelle. Après l'arrêt du traitement, la concentration plasmatique d'itraconazole diminue pour devenir presque indéterminée-14 jours, en fonction de la dose du médicament et de la durée du traitement. Chez les patients atteints de cirrhose du foie ou chez les patients prenant des inhibiteurs enzymatiques CYP3UNE4, la diminution de la concentration du médicament peut être encore plus lente. Ceci est particulièrement important au moment de l'initiation de la thérapie avec l'utilisation de médicaments, dont le métabolisme est affecté itraconazole.

Le tableau 1 présente des exemples de médicaments dont la concentration peut augmenter sous l'action de l'itraconazole. Les médicaments sont divisés en classes, et des recommandations pour une utilisation conjointe avec l'itraconazole sont également donnés.

Médicament interopérable les préparations sont divisées dans les catégories suivantes:

- "Contre-indiqué": ne pas à lequel circonstances, cette drogue une drogue à combinaison avec l'itraconazole et dans les deux semaines fin de l'accueil de l'itraconazole.

- "Non recommandé": conseillé évitez d'utiliser ce médicament pendant le traitement et pendant deux semaines après l'arrêt de l'itraconazole, à moins que le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel associé au traitement. Si cette combinaison de médicaments ne peut être évitée, il est recommandé de surveiller l'état du patient pour la détection rapide des symptômes et des signes d'intensification ou de prolongation ou le développement d'effets secondaires, si nécessaire, le traitement peut être interrompu ou réduit par une dose de les médicaments. Si possible, il est recommandé de surveiller la concentration plasmatique des médicaments.

- "Utiliser avec précaution": une surveillance attentive doit être effectuée lorsque le médicament est associé à l'itraconazole.Lors de l'utilisation concomitante de médicaments, il est recommandé de surveiller l'état du patient afin de détecter rapidement les symptômes et les signes d'effets prolongés ou prolongés effets, si nécessaire, le traitement peut interrompre ou réduire la dose de médicaments Si possible, il est recommandé de surveiller la concentration plasmatique des médicaments.

Tableau 1.

Classe de médicaments	Contre-indiqué	ne pas sont recommandés	Utiliser avec mise en garde
Alpha-adrénobloquants		Tamsulosine
Analgésiques narcotiques	Levacétyle métadol (lévométadil), méthadone	Fentanyl	Alfentanil, buprénorphine pour administration intraveineuse et sublinguale, oxycodone, sufentanil
Antiarythmique installations	Dizopyramide, le dofétilide, dronedaron, quinidine		Digoxin
Antibactérien installations	La télithromycine chez les patients avec facultés affaiblies rénale ou hépatique sévèrement	Rifabutine^une	Télithromycine
Anticoagulants et les agents antiplaquettaires	Tikagrelor	Apixaban, rivaroxaban	Coumarins, cilostazol, dabigatran
Anticonvulsivant drogues		Carbamazépine^une
Antidiabétique drogues			Repaglinide saxagliptine
Anthelmintique et antiprotozoaire installations	Halofantrine		Praziquantel
Antihistaminiques drogues	Astémizole, misolastine, terfénadine		Bilastin, ébastine
Médicaments contre la migraine	Alcaloïdes ergot, tel que la dihydroergotamine, ergométrine (ergonovine), l'ergotamine, méthylergométrine (méthylergonovine), élétriptan
Compteurtumeur drogues	Irynotekan	Aksitinib, daphrafenib, le dasatinib, Ibrutinib nilotinib, sunitinib trabétine	Bortezomib le buzulfan, docétaxel, l'erlotinib, géfitinib, imatinib, Ixabepilone, le lapatinib, ponatinib, le trimétrexate, vinca alcaloïdes
Neuroleptiques, anxiolytiques et hypnotiques	Lurasidone, midazolam pour l'administration orale, pimozide, sertindole, triazolam		Alprazolam, l'aripiprazole, le brotisolam, buspirone, l'halopéridol, midazolam pour l'administration intraveineuse, perosporone la quétiapine, ramelteon, risperidone
Médicaments antiviraux drogues		Symeprevir	Maraviroc, indinavir^b, ritonavir^b, saquinavir
Bêta-bloquants			Nadolol
Bloqueurs "lentM.Th " canaux de calcium	Bepridil, félodipine^c, lercanidipine, nisoldipine		Autre les dihydropyridines, vérapamil
Autre drogues, agissant sur le système cardiovasculaire	Ivabradin, ranolazine	Aliskiren, sildénafil dans le traitement de l'hypertension pulmonaire	Boszentan, Riotsiguat
Diurethiki	Eplerenone
Les préparatifs, affectant les organes du tractus gastro-intestinal	Cisapride, dompéridone		Aprépitant
Immunosuppresseurs		Everolimus	Budesonide, ciclésonide, la cyclosporine, la dexaméthasone, la fluticasone, méthylprednisolone, la rapamycine (aussi connu sous le nom sirolimus), le tacrolimus, tessirolimus
Préparations, prégulation de l'échange lipolytique	Lovastatine, simvastatine, atorvastatine
Les préparatifs, utilisé pour traiter les maladies du système respiratoire		Salmétérol
ISRS, antidépresseurs tricycliques et autres			Réboxétine
Les préparatifs, utilisé en urologie	Fésotérodine chez les patients insuffisance rénale ou hépatique de degré modéré ou sévère, solifénacine chez les patients ayant une fonction rénale insuffisante de degré sévère et avec une insuffisance hépatique de degré modéré ou sévère	Darifénacine, vardénafil	Fesoterodian, l'imidafénacine, oxybutynine, sildénafil dans le traitement de l'érection dysfonctionnementet, Solifenacdans, le tadalafil, toltérodine
Autre	Colchicine la les patients avec insuffisance hépatique ou rénale	Colchicine, le conivaptan, tolvaptan	Alitrétinoïne (formes posologiques pour l'administration orale), zincalcet, mozavaptane

^une Voir aussi «Médicaments pouvant aider à réduire la concentration plasmatique d'itraconazole».

^b Voir aussi "Médicaments susceptibles d'augmenter la concentration plasmatique d'itraconazole".

^de Des études cliniques ont montré qu'avec l'utilisation simultanée de la félodipine et de l'itraconazole, AUC itraconazole 6 fois et C_m_Oh itraconazole 8 fois.

Médicaments dont la concentration plasmatique peut être réduite par l'itraconazole

L'utilisation simultanée de l'itraconazole avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens

avec le méloxicam concentration de méloxicam dans le plasma. Il est recommandé de faire preuve de prudence meloxicam simultanément avec l'itraconazole, ainsi que de surveiller attentivement l'état clinique du patient et l'apparition d'effets secondaires.Si nécessaire, la dose de méloxicam doit être ajustée.

Enfants

Les interactions médicamenteuses sont étudiées uniquement chez les adultes.

Instructions spéciales:

Influence sur l'activité cardiaque

Dans une étude de la forme médicamenteuse d'Orungal ® pour l'administration intraveineuse, il y avait une diminution transitoire asymptomatique de la fraction d'éjection du ventricule gauche, normalisé à la perfusion suivante du médicament. La signification clinique des données obtenues pour les formes posologiques orales est inconnue.

L'itraconazole a un effet inotrope négatif. Des cas d'insuffisance cardiaque aiguë associés à la prise d'Orungal® ont été signalés. À une dose quotidienne d'itraconazole 400 mg, une fréquence plus fréquente d'insuffisance cardiaque a été observée, à des doses quotidiennes plus faibles un tel modèle n'a pas été révélé; le risque d'insuffisance cardiaque aiguë est probablement proportionnel à la dose quotidienne. Orungal® ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance cardiaque aiguë ou à la présence de ce complexe symptomatique dans l'histoire, sauf si le bénéfice potentiel dépasse de loin le risque potentiel. En évaluant individuellement le rapport bénéfice / risque, des facteurs tels que la sévérité du les indications, la posologie et les facteurs de risque individuels d'insuffisance cardiaque aiguë doivent être pris en compte. Les facteurs de risque comprennent la présence de maladies cardiovasculaires, telles que les cardiopathies ischémiques ou les lésions valvulaires; les maladies pulmonaires telles que la maladie pulmonaire obstructive; insuffisance rénale ou d'autres maladies accompagnées d'œdème. Ces patients doivent être informés des signes et des symptômes de l'insuffisance cardiaque aiguë. Le traitement doit être effectué avec précaution, il est nécessaire de contrôler les symptômes et les signes d'insuffisance cardiaque aiguë pendant le traitement. Si de tels signes ou symptômes apparaissent pendant le traitement, Orungal® devrait être arrêté.

Des arythmies cardiaques menaçant le pronostic vital et / ou une mort subite ont été notées chez des patients utilisant simultanément de la méthadone.

Interactions médicamenteuses

L'administration simultanée de certains médicaments avec l'itraconazole peut entraîner une modification de l'efficacité de l'itraconazole et / ou des médicaments concomitants utilisés, la survenue d'effets indésirables potentiellement mortels et / ou la mort subite. Les médicaments qui ne peuvent pas être pris en concomitance avec l'itraconazole, qui ne sont pas recommandés pour une utilisation simultanée et / ou recommandés pour une utilisation simultanée avec précaution avec l'itraconazole, sont listés dans la section «Interactions avec d'autres médicaments».

Hypersensibilité croisée

Les données concernant la présence d'une hypersensibilité croisée à l'itraconazole et à d'autres azoles sont limitées. S'il y a une résistance à d'autres azoles, il faut faire preuve de prudence itraconazole.

Interchangeabilité

L'utilisation d'Orungal®, capsule et Orungal®, solution buvable n'est pas recommandée car l'exposition à l'itraconazole est plus élevée sous forme de solution pour l'ingestion que sous forme de gélules, même en prenant des doses égales d'itraconazole.

Fibrose kystique (fibrose kystique)

Chez les patients atteints de fibrose kystique (fibrose kystique), la variabilité de la concentration d'itraconazole dans le plasma sanguin a été observée avec un apport constant de la solution à une dose de 2,5 mg / kg de poids corporel deux fois par jour.En conséquence, l'équilibre thérapeutique la concentration d'itraconazole dans le plasma sanguin ne peut être atteinte.

Application en pratique pédiatrique

Puisque les données cliniques sur l'utilisation de l'itraconazole sous la forme d'une solution pour l'administration orale pour le traitement des enfants ne sont pas suffisantes, il est recommandé d'administrer l'itraconazole aux enfants seulement si le bénéfice potentiel dépasse le risque potentiel. Selon les rapports individuels, itraconazole est utilisé en pédiatrie pour la prévention des infections fongiques chez les patients présentant une neutropénie à la dose de 5 mg / kg de poids corporel lorsqu'ils sont pris 2 fois par jour. Des effets secondaires tels que diarrhée, douleur abdominale, fièvre, vomissements, mucite ont été observés plus souvent que chez les adultes. Cependant, l'association de l'apparition de ces effets indésirables avec l'administration d'Orungal® n'a pas été établie avec précision.

Utilisation chez les patients âgés

Puisque les données cliniques sur l'utilisation de la solution d'itraconazole pour l'ingestion chez les patients âgés ne sont pas suffisantes, il est recommandé d'administrer l'itraconazole à ces patients uniquement si le bénéfice potentiel dépasse le risque potentiel. En choisissant une dose du médicament pour le traitement de cette Dans la catégorie des patients, il est recommandé de prendre en compte une diminution de la fonction du foie, des reins et du cœur, ainsi que la présence de maladies concomitantes ou la prise d'autres médicaments.

Effets sur la fonction hépatique

Dans de très rares cas, avec Orungal®, des lésions hépatiques toxiques sévères se sont développées, y compris des cas d'insuffisance hépatique aiguë avec issue fatale. Dans la plupart des cas, c'était le cas de patients ayant déjà eu une maladie hépatique, chez des patients ayant reçu le médicament pour le traitement de maladies systémiques avec d'autres maladies graves, également chez des patients recevant d'autres médicaments ayant un effet hépatotoxique. Chez certains patients, il n'y avait pas de facteurs de risque évidents de lésions hépatiques. Plusieurs de ces cas sont survenus au cours du premier mois de traitement, et certains au cours de la première semaine de traitement. À cet égard, il est recommandé de surveiller régulièrement la fonction hépatique chez les patients traités par l'itraconazole. Les patients doivent être avertis de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas de symptômes, ce qui suggère l'émergence de l'hépatite, à savoir: anorexie, nausées, vomissements, faiblesse, douleurs abdominales et assombrissement de l'urine. Dans le cas de tels symptômes, il est nécessaire d'arrêter immédiatement la thérapie et d'effectuer une étude de la fonction hépatique.

Fonction hépatique altérée

Les données sur l'utilisation de l'itraconazole pour l'administration orale chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sont limitées. Le médicament doit être administré avec prudence dans cette catégorie de patients. Il est recommandé de surveiller attentivement l'état des patients présentant une insuffisance hépatique dans le traitement de l'itraconazole. Lorsque co-prescrire d'autres médicaments métabolisés par l'enzyme CYP3UNE4, Il est recommandé de prendre en compte le fait que dans l'étude clinique d'un seul apport oral de capsules d'itraconazole chez des patients atteints de cirrhose, une augmentation de la demi-vie du médicament a été observée. Itraconazole principalement métabolisé dans le foie. Comme chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la demi-vie complète de l'itraconazole est légèrement augmentée, il est recommandé de surveiller la concentration d'itraconazole dans le plasma sanguin et, si nécessaire, d'ajuster la dose du médicament.

Altération de la fonction rénale

Comme les patients atteints d'insuffisance rénale complètent légèrement la demi-vie de l'itraconazole, il est recommandé de surveiller la concentration d'itraconazole dans le plasma sanguin et, si nécessaire, d'ajuster la dose du médicament.

Utilisation chez les patients présentant une neutropénie sévère

Compte tenu des propriétés pharmacocinétiques de la solution Orungal® (voir rubrique «Pharmacocinétique»), ainsi que du risque accru de développement rapide de la candidose systémique, les patients présentant une neutropénie sévère ne doivent pas utiliser la solution d'Orungal® comme traitement initial.

Résistance croisée

Dans la candidose systémique, vraisemblablement causée par des souches résistantes au fluconazole Candidose, nous ne pouvons pas supposer la sensibilité à l'itraconazole, par conséquent, il est recommandé de tester la sensibilité avant l'initiation de l'itraconazole.

Le traitement doit être interrompu lorsque périphérique Neuropathie, qui peut être associé à la solution Orungal®.

Perte auditive

Une perte auditive temporaire ou persistante a été rapportée chez des patients itraconazole. Dans certains cas, une perte d'audition s'est produite dans le contexte d'une administration simultanée de quinidine (voir Fig. "Contre-indications" et "Interaction avec d'autres médicaments"). L'audition se rétablit habituellement après la fin du traitement par Orungal®, mais chez certains patients, la perte auditive était irréversible.

Capacité à concevoir

Des études chez l'animal n'ont pas montré la présence d'une toxicité reproductive chez l'itraconazole.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Des études sur l'effet du médicament Orungal® sur l'aptitude à conduire des véhicules et à travailler avec des machines n'ont pas été menées. Il est nécessaire de prendre en compte la possibilité de survenue d'effets indésirables, tels que vertiges, déficience visuelle et perte auditive (voir rubrique "Effet secondaire"). Lorsque ces phénomènes indésirables apparaissent, il faut s'abstenir d'effectuer ces activités.

Forme de libération / dosage:

Solution pour l'administration orale, 10 mg / ml.

Emballage:

Pour 150 ml de solution dans une bouteille de verre foncé, avec un couvercle à visser avec un mécanisme pour protéger contre l'ouverture accidentelle par les enfants.

1 bouteille complète avec une tasse à mesurer pour 10 ml dans une boîte en carton ainsi que des instructions d'utilisation.

Conditions de stockage:

Conserver à une température ne dépassant pas 25 ° C, hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

2 ans.

Après l'ouverture du paquet, le médicament est utilisable pendant 1 mois.

Ne pas utiliser après la date de péremption.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:N ° N011706 / 01

Date d'enregistrement:01.04.2011

Date d'expiration:Illimité

Le propriétaire du certificat d'inscription:Johnson & Johnson, LLC Johnson & Johnson, LLC Russie

Fabricant: & nbsp

JANSSEN PHARMACEUTICA, N.V. Belgique

Représentation: & nbspJohnson & Johnson LLC Johnson & Johnson LLC Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp14.06.2017

Instructions illustrées

Instructions

Orungal® (Orungal®)