Itrazole - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

Itraconazole, pellets 464 mg :(substance active: itraconazole 100 mg; auxiliaire matière: boulettes de sucre (saccharose 80,0-91,5%, amidon de maïs 8,5-20,0%) 207,44 mg, poloxamer-188 (Loutrol) 25,94 mg, poloxamère-188 (Loutrol) micronisé 0,51 mg, hypromellose 130,11 mg);

Gélules de gélatine dure: le dioxyde de titane 2%, Gélatine avant 100%.

La description:

Capsules de gélatine dure № 0 de couleur blanche.Le contenu des capsules sont des microgranules sphériques de couleur jaune clair à jaune brunâtre.

Groupe pharmacothérapeutique:Agent antifongique

ATX: & nbsp

J.02.A.C.02 Itraconazole

Pharmacodynamique:

L'itraconazole est un agent antifongique synthétique à large spectre, dérivé de triazole. Itraconazole inhibe la biosynthèse de l'ergostérol, le composant principal de la membrane cellulaire fongique impliqué dans le maintien de l'intégrité structurale de la membrane. La perturbation de la synthèse de l'ergostérol entraîne une modification de la perméabilité membranaire et de la lyse cellulaire, qui détermine l'effet antifongique de l'itraconazole.

L'itraconazole est actif contre les infections causées par les champignons:

- dermatophytes (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum);

- champignons de type levure (Candida spp., Y compris C. albicans, S. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp .; Histoplasma spp., comprenant H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp .; Cladosporium spp .; Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis, Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei et plein d'autres.

Candida krusei, Candida glabrata et Candida tropicalis - sont les moins sensibles à l'action des espèces d'itraconazole Candidose.

Les principaux types de champignons, dont le développement n'est pas inhibé par l'itraconazole, sontZygomycètes (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., Et Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. et Scopulariopsis spp.

La résistance aux azoles se développe lentement et résulte souvent de plusieurs mutations génétiques. Les mécanismes décrits pour le développement de la résistance comprennent la surexpression du gène ERG11 codant pour l'enzyme 14α-déméthylase, qui est la cible principale des azoles, et le point ERG11 mutations, conduisant à une diminution de la liaison des enzymes aux azoles et / ou à l'activation des systèmes de transport, conduisant à une augmentation de l'excrétion des azoles. Une résistance croisée a été observée Candida spp. aux préparations du groupe azole, bien que la résistance à un médicament de ce groupe ne signifie pas nécessairement la présence de résistance à d'autres préparations du groupe azole. Des contraintes ont été signalées Aspergillus fumige, résistant à l'itraconazole.

Pharmacocinétique

En raison de la pharmacocinétique non linéaire itraconazole s'accumule dans le plasma sanguin à l'admission multiple. La concentration d'équilibre de l'itraconazole est habituellement atteinte en 15 jours environ, tandis que la concentration maximale (C_max) et l'itraconazole et l'aire sous la courbe "concentration-temps" (AUC) avec admissions répétées est 4-7 fois plus élevé qu'avec une seule admission. La concentration maximale d'équilibre de l'itraconazole dans le plasma sanguin (C_ss_max) est d'environ 2 μg / ml lors de l'application de 200 mg d'itraconazole 1 fois par jour. La demi-vie finale est généralement de 16 à 28 heures avec une dose unique et de 34 à 42 heures avec une administration multiple. La concentration d'itraconazole dans le plasma sanguin est réduite à une valeur pratiquement indétectable dans les 7-14 jours après l'arrêt du traitement, en fonction de la dose prescrite et de la durée du traitement. La clairance de l'itraconazole diminue à des doses plus élevées en raison de la saturation de ses voies métaboliques dans le foie.

Absorption

L'itraconazole est rapidement absorbé après administration orale. La concentration maximale d'itraconazole inchangé dans le plasma sanguin est atteinte dans les 2 à 5 heures après l'ingestion. La biodisponibilité absolue de l'itraconazole après administration orale est d'environ 55%. La biodisponibilité maximale de l'itraconazole est notée lors de la prise de capsules immédiatement après les repas.

Succion

L'absorption d'itraconazole est réduite chez les patients avec une faible acidité du suc gastrique, par exemple, lors de la prise de médicaments qui inhibent la sécrétion d'acide chlorhydrique dans l'estomac (tels que les antagonistes de H₂-histamine récepteurs, inhibiteurs de la pompe à protons), ou chez les patients atteints d'achlorhydrie sur un fond de diverses maladies.L'absorption de l'itraconazole à jeun chez ces patients augmente avec la réception simultanée avec des boissons acides (tels que cola non diététique).

Distribution

L'itraconazole se lie à 99,8% aux protéines du plasma sanguin, principalement à l'albumine (l'hydroxyitraconazole se lie à l'albumine de 99,6%). Une affinité pour les lipides est également notée. Sous forme non liée, seulement 0,2% d'itraconazole reste dans le plasma. Le volume apparent de distribution est supérieur à 700 litres, ce qui indique sa distribution significative dans les tissus. Les concentrations dans les poumons, les reins, les os, l'estomac, la rate et les muscles sont 2 à 3 fois plus élevées que les concentrations correspondantes dans le plasma sanguin, tandis que la concentration du médicament dans les tissus contenant de la kératine est environ 4 fois plus élevée que la concentration dans le plasma sanguin. La concentration dans le liquide céphalo-rachidien est beaucoup plus faible que dans le plasma; néanmoins, l'efficacité de l'itraconazole contre les agents responsables des infections présentes dans le liquide céphalo-rachidien a été démontrée.

Métabolisme

Comme indiqué dans les études dans in vitro, isoenzyme CYP3UNE4 est l'isoenzyme principale impliquée dans le métabolisme de l'itraconazole. Itraconazole est soumis à un métabolisme actif dans le foie avec la formation d'une variété de métabolites. Le principal métabolite est l'hydroxyitraconazole, qui in vitro a une activité antifongique comparable à l'itraconazole. La concentration d'hydroxyitraconazole dans le plasma sanguin est environ 2 fois plus élevée que la concentration d'itraconazole.

Bintroduction

L'itraconazole est excrété principalement sous la forme de métabolites inactifs par les reins (35%) et par l'intestin (54%). Basé sur les résultats de l'étude de la pharmacocinétique ¹⁴Après administration orale d'itraconazole marqué au C, l'élimination de l'itraconazole inchangé dans l'intestin varie de 3% à 18% de la dose.

Puisque la redistribution de l'itraconazole à partir des tissus contenant de la kératine est insignifiante, l'élimination de l'itraconazole de ces tissus est associée à la régénération de l'épiderme. Contrairement au plasma sanguin, la concentration d'itraconazole dans la peau persiste pendant 2 à 4 semaines après l'arrêt du traitement de 4 semaines, et la concentration dans l'ongle kératine, où itraconazole peut être détecté dès 1 semaine après le début du traitement, est maintenue pendant au moins six mois après la fin du traitement de 3 mois.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spécifiques

Patients atteints d'insuffisance hépatique

L'itraconazole est métabolisé principalement dans le foie. Dans l'étude de la pharmacocinétique, les paramètres pharmacocinétiques des patients atteints de cirrhose du foie et de volontaires sains ont été comparés. Chez les patients présentant une cirrhose du foie avec une dose unique de 100 mg d'itraconazole C_max était significativement plus faible (de 47%) que chez les volontaires sains. La demi-vie moyenne d'une dose unique a été augmentée chez les patients atteints de cirrhose et était de 37 ± 17 heures dans cette étude par rapport à 16 ± 5 heures chez des volontaires sains. Moyenne AUC était similaire chez les patients atteints de cirrhose du foie et chez les volontaires sains. Les données sur l'utilisation à long terme de l'itraconazole chez les patients présentant une cirrhose du foie sont absentes (voir les sections «Dose et administration» et «Instructions spéciales»).

Patients atteints d'insuffisance rénale

Les données sur l'utilisation de l'itraconazole vers l'intérieur pour le traitement des patients atteints d'insuffisance rénale sont limitées. Chez les patients atteints d'urémie, dont la clairance moyenne de la créatinine était de 13 ml / min / 1,73 m², AUC était un peu plus faible par rapport à la population principale. Il n'y avait pas d'effet significatif de l'hémodialyse ou de la dialyse péritonéale à long terme, réalisée en ambulatoire, sur la pharmacocinétique de l'itraconazole.

Les données sur l'utilisation prolongée de l'itraconazole par les patients présentant une insuffisance rénale sont limitées. La dialyse n'affecte pas la demi-vie ou la clairance de l'itraconazole ou de l'hydroxyitraconazole.

Les patients de l'enfance

Les données sur la pharmacocinétique de l'itraconazole chez les patients pédiatriques sont limitées. Les études cliniques de la pharmacocinétique chez les enfants et les adolescents âgés de 5 mois à 17 ans ont été réalisées en utilisant l'itraconazole sous forme de gélules, une solution pour la durée de l'administration orale et une solution pour l'administration intraveineuse. Les doses individuelles d'itraconazole sous forme de gélules et de solution buvable variaient de 1,5 à 12 5 mg / kg / jour lorsqu'elles étaient prises une ou deux fois par jour. Lors de la prise d'itraconazole à la même dose quotidienne deux fois par jour par rapport à une fois par jour, les concentrations plasmatiques maximales et minimales étaient comparables à celles des patients adultes traités par l'itraconazole une fois par jour. Il n'y avait pas de différences significatives liées à l'âge dans les indicateurs AUC l'itraconazole et sa clairance totale; Dans de rares cas, il y avait une relation insignifiante entre l'âge des patients et la distribution volumique de l'itraconazole, C_max et une demi-vie finale. La clairance établie de l'itraconazole et son volume de distribution dépendent du poids corporel des patients.

Les indications:

Infections fongiques causées par des pathogènes sensibles à l'itraconazole:

- Dommages à la peau et aux muqueuses:

candidose vulvovaginale;
lichen coloré;
dermatomycose;
Candidose de la muqueuse buccale;
kératite fongique;

- onychomycose provoquée par des dermatophytes et / ou des champignons de type levure;

- Infections fongiques systémiques:

aspergillose systémique et candidose;
cryptococcose (y compris la méningite cryptococcique): chez les patients présentant une immunodéficience et chez tous les patients atteints de cryptococcose du système nerveux central itraconazole Il devrait être utilisé seulement si les médicaments de première ligne ne sont pas applicables ou inefficaces;
l'histoplasmose;
blastomycose;
sporotrichose;
paracoccidioïdomycose;
autres mycoses systémiques ou trop rares.

Contre-indications

- réhypersensibilité à l'itraconazole ou aux excipients;

- réception simultanée de préparations de substrats isoenzymes CYP3UNE4 (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments"), tels que:

la lévacétyl méthadone, la méthadone;
disopyramide, dofétilide, dronedaron, quinidine;
Telithromycin dans les patients avec la fonction rénale ou hépatique diminuée;
ticagrelor;
l'halofantrine;
astémizole, misolastine, terfénadine;
alcaloïdes de l'ergot: dihydroergotamine, ergométrine (ergonovine), ergotamine, méthylergométhrine (méthylergonovine), élétriptan;
irinotecan;
lourazidone, midazolam pour l'administration orale, pimozide, sertindolele triazolam;
beprideil, félodipine, lercanidipinela nisoldipine;
ivabradine, ranolazine;
éplérénone;
le cisapride, dompéridone;
lovastatine, simvastatine, atorvastatine;
fésoterodine chez les patients présentant un degré modéré ou sévère d'insuffisance rénale ou hépatique, solifénacine chez les patients ayant une fonction rénale insuffisante de degré sévère et avec une insuffisance hépatique de degré modéré ou sévère;
la colchicine chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale;

- insuffisance cardiaque chronique à l'heure actuelle ou dans l'anamnèse (sauf pour le traitement d'infections menaçant le pronostic vital ou d'autres infections dangereuses, voir rubrique "Instructions spéciales");

- intolérance au fructose, déficit en sucrose / isomaltase, malabsorption du glucose-galactose;

- les enfants de moins de 3 ans;

- la grossesse et l'allaitement.

Soigneusement:

- Cirritation du foie;

- violations graves du foie et des reins:

- sensibilité accrue aux autres azoles;

- lorsqu'il est utilisé simultanément avec des médicaments qui peuvent augmenter ou diminuer la concentration d'itraconazole dans le plasma sanguin ou avec l'utilisation simultanée de médicaments, dont la concentration dans le plasma sanguin peut changer (voir la section «Interaction avec d'autres médicaments»);

- chez les patients âgés;

- chez les enfants de plus de 3 ans (voir également la section "Instructions spéciales").

Grossesse et allaitement:

Grossesse

Le médicament Itrazol® est contre-indiqué pendant la grossesse.

Les femmes en âge de procréer prenant le médicament Itrazol®, il est nécessaire d'utiliser des méthodes contraceptives fiables tout au long du traitement jusqu'au début de la première menstruation après son achèvement.

Période d'allaitement

Parce que le itraconazole peut pénétrer dans le lait maternel; si nécessaire, l'allaitement doit être interrompu.

Dosage et administration:

À l'intérieur, juste après avoir mangé.Les capsules doivent être avalées entières, lavées avec une petite quantité d'eau.

La méthode d'administration et la dose de la préparation Itrazole® sont données dans les tableaux 1, 2.

Tableau 1

Indication				Dose				Durée du traitement
Candidose vulvovaginale			200 mg deux fois par jour ou 200 mg une fois par jour					1 jour ou 3 jours
Lichen multicolore			200 mg une fois par jour					7 jours
Dermatomycose peau lisse			200 mg une fois par jour ou 100 mg une fois par jour					7 jours ou 15 jours
Défaites les zones hautement kératinisées de la peau, comme les mains et les pieds			200 mg 2 fois par jour ou 100 mg une fois par jour					7 jours ou 30 jours
Candidose de la muqueuse buccale			100 mg une fois par jour					15 jours
La biodisponibilité de l'itraconazole pour administration par voie orale peut être réduite chez certains patients présentant une immunité altérée, par exemple, chez les patients atteints de neutropénie, de patients atteints du SIDA ou de transplantations d'organes. Par conséquent, une augmentation de la dose double peut être nécessaire.
Kératite fongique			200 mg une fois par jour					21 jours La durée du traitement peut être ajustée en fonction de l'amélioration du tableau clinique
Onychomycose causée par des dermatophytes et / ou des champignons de moisissure et de moisissure
Onychomycose - thérapie par impulsions	Les doses et la durée du traitement
	Un cours de thérapie par pulsation est un apport quotidien de 2 capsules du médicament 2 fois par jour pendant 1 semaine. Pour le traitement des lésions fongiques des plaques de l'ongle des brosses, 2 cours sont recommandés. Pour le traitement des lésions fongiques des plaques de l'ongle des pieds, 3 cours sont recommandés. L'écart entre les cours pendant lesquels vous n'avez pas besoin de prendre le médicament est de 3 semaines. Les résultats cliniques deviendront évidents après la fin du traitement, à mesure que les ongles se développeront.
Localisation onychomycose	1ère semaine	2 ème semaine		3ème semaine	4ème semaine	5ème semaine	6ème semaine		7ème semaine	8ème semaine	9ème semaine
Lésion des plaques de l'ongle des orteils avec ou sans défaite des plaques de l'ongle des doigts	1 ère année	Semaines gratuites de prendre le médicament				2e année	Semaines gratuites de prendre le médicament				3ème année
Défaite clou enregistrements pinceaux	1 ère année	Semaines gratuites de prendre le médicament				2e année
Onychomycose traitement continu		Dose					Durée du traitement
Lésions des plaques de l'ongle des pieds avec ou sans défaite des clous des brosses		200 mg par jour					3 mois

L'élimination de l'itraconazole de la peau et des ongles est plus lente que celle du plasma. Ainsi, les effets cliniques et mycologiques optimaux sont obtenus après 2 à 4 semaines après la fin du traitement pour les infections cutanées et 6 à 9 mois après la fin du traitement. infections des ongles.

Tableau 2

Mycoses systémiques
Indication	Dose	Durée moyenne du traitement *	Remarques
Aspergillose	200 mg une fois par jour	2-5 mois	Augmenter la dose à 200 mg deux fois par jour pour une maladie invasive ou disséminée
Candidose	100-200 mg une fois par jour	de 3 semaines à 7 mois	Augmenter la dose à 200 mg deux fois par jour pour une maladie invasive ou disséminée
Cryptococcose (sauf méningite)	200 mg une fois par jour	de 2 mois à 1 an
Méningite cryptococcique	200 mg deux fois par jour	de 2 mois à 1 an	Traitement d'entretien, voir la section "Instructions spéciales"
Histoplasmose	de 200 mg une fois par jour à 200 mg deux fois par jour	8 mois
Blastomycose	de 100 m g une fois par jour à 200 mg deux fois par jour	6 mois
Sporotrichose	100 mg une fois par jour	3 mois
Paracoccidioïdomycose	100 mg une fois par jour	6 mois	Les données sur l'efficacité de cette dose pour le traitement de la paracoccidioïdomycose chez les patients atteints du SIDA sont absentes
Chromomycose	100-200 mg une fois par jour	6 mois

* La durée du traitement peut être ajustée en fonction de l'efficacité du traitement.

Utiliser dans des groupes de patients spéciaux

Les patients de l'enfance

Les données sur l'utilisation de l'itraconazole chez les enfants ne sont pas suffisantes. Il est recommandé d'utiliser le médicament Itrazol® pour le traitement des enfants de plus de 3 ans uniquement si le bénéfice potentiel dépasse le risque potentiel.

Patients âgés

Les données sur l'utilisation de l'itraconazole pour le traitement des patients âgés sont limitées. Il est recommandé d'utiliser le médicament Itrazole^® pour le traitement de cette catégorie de patients uniquement si le bénéfice attendu du traitement dépasse le risque potentiel. Lors du choix d'une dose du médicament pour le traitement des patients âgés, il est recommandé de prendre en compte la diminution de la fonction hépatique, rénale et cardiaque, plus fréquente chez les personnes âgées, ainsi que la présence de maladies concomitantes ou de l'utilisation de médicaments concomitants.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Les données sur l'utilisation de l'itraconazole pour le traitement des patients atteints d'insuffisance hépatique sont limitées. La prudence est nécessaire pour prescrire un médicament de cette catégorie de patients.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Les données sur l'utilisation de l'itraconazole pour le traitement des patients atteints d'insuffisance rénale sont limitées. Chez certains patients souffrant d'insuffisance rénale, l'exposition à l'itraconazole peut être réduite. La prudence est nécessaire pour prescrire un médicament de cette catégorie de patients. Dans certains cas, une modification de la dose du médicament peut être nécessaire.

Effets secondaires:

Classification de l'incidence des événements indésirables selon les recommandations de l'Organisation mondiale de la santé (OMS):

très souvent> 1/10;

souvent de> 1/100 à <1/10;

rarement de> 1/1000 à <1/100;

rarement de> 1/10000 à <1/1000;

très rarement <1/10000, y compris les messages individuels;

la fréquence est inconnue - il n'est pas possible d'établir la fréquence d'occurrence à partir des données disponibles.

Données provenant d'essais cliniques

L'innocuité de l'itraconazole sous forme de gélules a été étudiée dans 107 essais cliniques ouverts et en double aveugle portant sur 8 499 patients. Tous les 8 499 patients au moins une fois pris itraconazole dans la forme posologique de la capsule, suivie d'une évaluation de la sécurité du traitement.

Maladies infectieuses et parasitaires:

rarement - la rhinite, la sinusite, les infections des voies respiratoires supérieures.

Les perturbations des systèmes hématopoïétiques et lymphatiques:

rarement - leucopénie;

la fréquence est inconnue - neutropénie.

Troubles du système immunitaire:

rarement - hypersensibilité.

Système nerveux altéré:

souvent - mal de tête;

rarement - hypoesthésie, paresthésie.

Troubles de l'audition et troubles labyrinthiques:

rarement - bourdonnement dans les oreilles.

Troubles du tractus gastro-intestinal:

souvent - douleur abdominale, nausée;

rarement - la dyspepsie, la constipation, la flatulence, la diarrhée, le vomissement;

rarement - dysgueusie.

Troubles du foie et des voies biliaires:

rarement, hyperbilirubinémie, altération de la fonction hépatique.

Perturbations de la peau et de la graisse sous-cutanée:

rarement - une éruption cutanée, des démangeaisons, de l'urticaire.

Troubles des reins et des voies urinaires:

rarement - pollakiurie.

Troubles du système reproducteur et des glandes mammaires:

peu fréquent - trouble du cycle menstruel;

dysfonction érectile rarement.

Complications de nature générale et réaction au site d'administration:

rarement - syndrome edematic.

Voici une liste de réactions indésirables associées à l'administration d'itraconazole sous forme de solution pour l'ingestion et / ou sous la forme d'une solution pour administration intraveineuse, enregistrées dans des essais cliniques (à l'exception des effets indésirables classés comme le site d'injection ", puisque ces réactions secondaires sont spécifiques de la forme posologique" solution intraveineuse ").

Troubles du système hématopoïétique et lymphatique: granulocytopénie, thrombocytopénie.

Troubles du système immunitaire: réactions anaphylactoïdes.

Troubles du métabolisme: hyperglycémie, hyperkaliémie, hypokaliémie. hypomagnésémie.

Troubles de la psyché: confusion de la conscience.

Système nerveux altéré: neuropathie périphérique, vertiges, somnolence.

Troubles du système cardio-vasculaire: insuffisance cardiaque, insuffisance ventriculaire gauche, tachycardie, hypertension, hypotension artérielle.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux: œdème pulmonaire, dysphonie, toux.

Troubles du tractus gastro-intestinal: gastro-intestinal désordre.

Perturbations du foie et des voies biliaires: hépatite, jaunisse, une violation du foie.

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: éruption érythémateuse, hyperhidrose.

Les perturbations du tissu musculo-squelettique et conjonctif: myalgie, arthralgie.

Troubles des reins et des voies urinaires: l'échec de la fonction rénale, l'incontinence urinaire.

Troubles généraux et troubles au site d'administration: œdème généralisé, gonflement du visage, douleur thoracique, hyperthermie, douleur, fatigue, frissons.

Impact sur les résultats de laboratoire et la recherche instrumentale: activité accrue de l'aspartate aminotransférase, augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline dans le plasma sanguin, augmentation de l'activité de la lactate déshydrogénase dans le plasma sanguin, augmentation de la concentration d'urée sanguine, activité accrue de la gamma-glutamyltransférase, norme de l'analyse d'urine générale.

Enfants

L'innocuité de l'itraconazole sous forme de gélules a été évaluée dans 14 essais cliniques (4 études en double aveugle contrôlées contre placebo, 9 essais en cours et 1 étude en phase ouverte suivie d'une double insu) impliquant 165 enfants âgés de 1 à 17 ans années.

Pendant la recherche, il a été noté que les réactions défavorables les plus communes étaient: mal de tête, vomissement, douleur abdominale, diarrhée, altération de la fonction hépatique, nausée, urticaire.

La nature des effets indésirables survenant chez les enfants est similaire à celle observée chez les patients adultes; néanmoins, la fréquence des effets indésirables chez les enfants est plus élevée.

Effets secondaires, inscrit dans la période postérieure à l'enregistrement (données obtenues sur la base de messages spontanés)

La fréquence présentée des réactions défavorables est basée sur l'expérience clinique de l'utilisation des formulations d'itraconazole après enregistrement.

Troubles du système immunitaire:

très rarement - maladie sérique, angioedème, réactions anaphylactiques, anaphylactoïdes et allergiques.

Troubles métaboliques:

très rarement hypertriglycéridémie.

Système nerveux altéré:

très rarement - un tremblement.

Troubles du côté de l'organe de vision:

très rarement - vision floue, diplopie.

Troubles de l'audition et troubles labyrinthiques:

très rarement - perte auditive persistante ou temporaire.

Troubles du système cardio-vasculaire:

très rarement une insuffisance cardiaque chronique.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux:

souvent - essoufflement.

Troubles du tractus gastro-intestinal:

très rarement - pancréatite.

Troubles du foie et des voies biliaires:

très rarement - atteinte hépatique toxique sévère (y compris plusieurs cas d'insuffisance hépatique aiguë avec issue fatale).

Les perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés:

très rarement - nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, pustulose exanthématique aiguë généralisée, érythème polymorphe, dermatite exfoliatrice, vascularite leucocytoclasique, alopécie, photosensibilité.

Influence sur les résultats des indicateurs de laboratoire et des études instrumentales:

très rarement - l'augmentation de l'activité de la créatine phosphokinase du sang.

Surdosage:

Symptômes

Les symptômes observés avec un surdosage d'itraconazole étaient comparables aux effets indésirables liés à la dose observés avec les doses conventionnelles du médicament.

Traitement

Il n'y a pas d'antidote spécifique. En cas de surdosage, une thérapie de soutien doit être effectuée, pendant la première heure après la prise du médicament, en rinçant l'estomac avec une solution de bicarbonate de sodium. Si nécessaire, le patient est assigné Charbon actif. Itraconazole Il n'est pas retiré du corps pendant l'hémodialyse.

Interaction:

L'itraconazole est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3UNE4. D'autres médicaments qui sont également métabolisés avec la participation de cette proenzyme ou qui altèrent son activité peuvent affecter la pharmacocinétique de l'itraconazole. De même itraconazole peut affecter la pharmacocinétique de médicaments qui sont également métabolisés avec la participation de cette proenzyme. Itraconazole se réfère aux puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3A4 et de la P-glycoprotéine. Lorsque l'itraconazole est utilisé avec d'autres médicaments, il est recommandé de lire les instructions d'utilisation pour savoir comment le médicament est métabolisé et comment changer sa dose.

Les médicaments qui peuvent aider à réduire la concentration d'itraconazole dans le plasma sanguin

Médicaments qui réduisent l'acidité gastrique (par exemple, les agents antiacides tels que l'hydroxyde d'aluminium ou les inhibiteurs de sécrétion d'acide chlorhydrique, tels que les antagonistes H₂récepteurs de l'histamine et inhibiteurs de la pompe à protons), interfèrent avec l'absorption de l'itraconazole. Ces médicaments doivent être utilisés avec prudence en association avec le médicament Itrazole^®. Itraconazole il est recommandé de prendre avec des boissons acides (comme le cola non diététique) avec l'utilisation conjointe de médicaments qui réduisent l'acidité du suc gastrique.Il est recommandé de prendre des médicaments qui neutralisent l'acide chlorhydrique (par exemple, l'hydroxyde d'aluminium), au moins 1 heure avant ou 2 heures après la prise du médicament Itrazol®.

Avec l'administration conjointe de médicaments, il est recommandé de surveiller l'activité antifongique de l'itraconazole et d'augmenter la dose du médicament si nécessaire.

Utilisation combinée d'itraconazole avec de puissants inducteurs d'isoenzymes CYP3UNE4 peut aider à réduire la biodisponibilité de l'itraconazole et de l'hydroxyitraconazole à un point tel que l'efficacité du médicament diminuera.

Exemples d'inducteurs d'isoenzymes forts CYP3UNE4:

- agents antibactériens: isoniazide, rifabutine, rifampicine;

- anticonvulsivants: carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne;

- médicaments antiviraux: éfavirenz, névirapine.

Ainsi, l'utilisation de puissants inducteurs d'isoenzymes CYP3UNE4 avec l'itraconazole n'est pas recommandé. Il est conseillé d'éviter de prescrire ces médicaments pendant deux semaines avant de commencer l'itraconazole et pendant le traitement médicamenteux, à moins que le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel associé à une diminution de l'efficacité de l'itraconazole. Avec l'administration conjointe de médicaments, il est recommandé de surveiller l'activité antifongique de l'itraconazole et d'augmenter la dose du médicament si nécessaire.

Les médicaments qui peuvent augmenter la concentration d'itraconazole dans le plasma sanguin

La réception simultanée de l'itraconazole et de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4 peut augmenter la biodisponibilité de l'itraconazole.

Exemples d'inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4:

- préparations antibactériennes: ciprofloxacine, clarithromycine, l'érythromycine;

- agents antiviraux: darunavir en association avec le ritonavir; fosamprenavir en association avec le ritonavir; indinavir, ritonavir, télaprévir.

Ces médicaments doivent être utilisés avec précaution en association avec l'itraconazole. Il est recommandé que l'état des patients recevant itraconazole avec de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4, pour la détection rapide des symptômes et des signes d'effets pharmacologiques accrus ou prolongés de l'itraconazole, si nécessaire, une réduction de la dose d'itraconazole est possible.

Médicaments dont la concentration dans le plasma sanguin peut augmenter en association avec l'itraconazole

L'itraconazole et son principal métabolite, l'hydroxyitraconazole, peuvent interférer avec le métabolisme des médicaments métabolisés par l'isoenzyme CYP3UNE4, et pour empêcher le transport de médicaments sous l'action de la P-glycoprotéine. Cela peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de ces médicaments et / ou de leurs métabolites actifs lorsqu'ils sont pris avec l'itraconazole. L'augmentation de la concentration plasmatique, à son tour, peut provoquer l'augmentation ou la prolongation des effets thérapeutiques et indésirables de ces médicaments, entraînant des états potentiellement mortels.

Ainsi, une augmentation de la concentration de certains médicaments (terfénadine, astémizole, bepridil, misolastine, cisapride, dofétilide, quinidine, pimozide, sertindole, la lévométhadone) peut augmenter l'intervalle QT sur un électrocardiogramme et tachyarythmie ventriculaire, y compris les cas de tachycardie pirouette ventriculaire, qui se réfère à des conditions potentiellement mortelles.

Après l'arrêt du traitement, la concentration plasmatique de l'itraconazole diminue à pratiquement indétectable pendant 7 à 14 jours, selon la dose du médicament et la durée du traitement.

Des arythmies cardiaques menaçant le pronostic vital et / ou une mort subite ont été notées chez des patients utilisant simultanément de la méthadone.

Chez les patients atteints de cirrhose du foie ou chez les patients prenant simultanément des inhibiteurs de l'isoenzyme CYP3UNE4, une diminution de la concentration d'itraconazole peut être encore plus lente. Ceci est particulièrement important au moment de l'initiation de la thérapie avec l'utilisation de médicaments, dont le métabolisme est affecté itraconazole.

La nature de l'interaction dans le cas d'une utilisation en association avec des médicaments à base d'itraconazole est divisée selon les catégories suivantes:

- "contre-indiqué"- en aucun cas ce médicament ne doit être utilisé en association avec l'itraconazole et dans les deux semaines qui suivent l'arrêt de l'itraconazole;

- "Non recommandé"- il est recommandé d'éviter l'utilisation de ce médicament au moment du traitement et dans les deux semaines qui suivent l'arrêt de l'itraconazole, à moins que le bénéfice attendu ne dépasse le risque potentiel associé au traitement.Si cette association de médicaments ne peut être évitée, recommandé de surveiller le patient pour la détection rapide des symptômes et des signes d'effets prolongés ou prolongés des médicaments ou le développement d'effets secondaires, si nécessaire et le traitement peut interrompre ou réduire la dose de médicaments. Si possible, il est recommandé de contrôler les concentrations plasmatiques de médicaments .;

- "appliquer avec prudence"- une surveillance attentive doit être effectuée lorsque le médicament est associé à l'itraconazole.Avec application conjointe, il est recommandé de surveiller l'état du patient pour la détection rapide des symptômes et des signes d'effets prolongés ou prolongés des médicaments ou le développement d'effets secondaires, Si nécessaire, le traitement peut interrompre ou réduire la dose de médicaments Si possible, il est recommandé de surveiller la concentration plasmatique des médicaments.

Voici des exemples de médicaments dont la concentration plasmatique peut augmenter sous l'action de l'itraconazole (Tableau 3).Les médicaments sont divisés en catégories, et des recommandations pour une utilisation conjointe avec l'itraconazole sont également donnés.

Tableau 3

Pharmacothérapeutique Groupe	Catégories de médicaments selon la nature de l'interaction en cas d'utilisation en combinaison avec l'itraconazole
Pharmacothérapeutique Groupe	Contre-indiqué	Non recommandé	Utiliser avec précaution
Alpha-bloquants	-	Tamsulosine	-
Médicaments analgésiques	Levacétylméthadol (lévométadil) Méthadone	Fentanyl	Alfentanil Buprénorphine pour administration intraveineuse et sublinguale Oxycodone Sufentanil
Antiarythmiques	Disopyramide Dofétilide Dronedaron Quinidine	-	Digoxin
Les médicaments antituberculeux	-	Rifabutine¹	Télithromycine
Anticoagulants et antiplaquettaires	Tikagrelor	Rivaroxaban Apixaban	Coumarins Cilostazolum Dabigatran
Antiépileptique installations	-	Carbamazépine¹	-
Agents hypoglycémiants pour administration orale	-	-	Repaglinide Saxaglyptine
Agents anthelminthiques et antiprotozoaires	Halofantrine	-	Praziquantel
Agents antiallergiques	Astémizole Misolastine Terfenadine	-	Ebastin Bilastin
Anti-migraine installations	Alcaloïdes de l'ergot, tels que la dihydroergotamine, ergométrine (ergonovine), ergotamine, méthylergométhrine (méthylergonovine) Elétriptan	-	-
Antinéoplasique installations	Irynotekan	Dasatinib Nilotinib Trabecectine Aksitinib Dafrafenib Ibrutinib Sunitinib	Bortezomib Buzulfan Docétaxel Erlotinib Ixabépilone Lapatinib Trimetrexate Alcaloïdes de Vinca
Antipsychotiques (antipsychotiques), médicaments anxiolytiques (tranquillisants) et hypnotiques	Lurasidone Midazolam pour administration par voie orale Pimozide Sertindole Triazolam	-	Alprazolam Aripiprazole Brotisolam Buspirone Haloperidol Midazolam pour administration intraveineuse Perosporone Quétiapine Ramelteon Risperidone
Médicaments antiviraux	-	Symeprevir	Maraviroc Indinavir² Ritonavir² Saquinavir
Bêta-bloquants	-	-	Nadolol
bloqueurs des canaux calciques "lents"	bepridéal félodipine lercanidipine nisoldipine	-	autres dihydropyridines, y compris le vérapamil
inhibiteurs de la rénine	-	aliskiren	-
agents anti-angineux	ivabradine ranolazine	sildénafil dans le traitement de l'hypertension pulmonaire	Bosentan Riotsiguat
les diurétiques	éplérénone	-	-
stimulants moteurs	cisapride	-	-
antiémétiques	-	-	aprépitant dompéridone
immunosuppresseurs	-	Everolimus	budésonide ciclésonide ciclosporine dexaméthasone fluticasone méthylprednisolone la rapamycine (sirolimus) tacrolimus tessirolimus
médicaments hypolipidémiants	atorvastatine lovastatine simvastatine	-	-
agents bronchodilatateurs	-	salmétérol	-
antidépresseurs	-	-	réboxétine
médicaments utilisés en urologie	Fésotérodine chez les patients présentant un degré modéré ou sévère d'insuffisance rénale ou hépatique solifénacine chez les patients ayant une fonction rénale insuffisante de degré sévère et avec une insuffisance hépatique de degré modéré ou sévère	darifénacine vardénafil	fésoterodine imidafénacine oxybutine sildénafil dans le traitement de la dysfonction érectile solifénacine tadalafil toltérodine
m-holinoblokatory	-	-	toltérodine fésoterodine
autres	colchicine (chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale)	la colchicine	alitrétinoïne (médicinal formulaires pour administration orale) cinacalcet mozavaptane tolvoptan

¹ voir aussi la section «Médicaments pouvant aider à réduire la concentration plasmatique d'itraconazole»

²voir aussi la section «Médicaments pouvant aider à augmenter la concentration plasmatique d'itraconazole»

médicaments, dont la concentration plasmatique peut être réduite par l'action de l'itraconazole

l'application simultanée d'itraconazole avec un anti-inflammatoire non stéroïdien meloxicam peut réduire la concentration de méloxicam dans le plasma sanguin. Il est recommandé de prescrire soigneusement des médicaments de méloxicam concomitamment avec l'itraconazole, et de surveiller attentivement l'état clinique du patient et l'apparition d'effets secondaires. si nécessaire, la dose de méloxicam doit être ajustée.

les patients d'âge d'enfant

les interactions médicamenteuses ont été étudiées uniquement chez les adultes.

Instructions spéciales:

Influence sur l'activité cardiaque

L'itraconazole a un effet inotrope négatif. Des cas d'insuffisance cardiaque chronique associés à la prise d'itraconazole ont été rapportés. Lors de la prise de 400 mg d'itraconazole par jour, une fréquence plus élevée d'insuffisance cardiaque a été observée; à des doses quotidiennes plus faibles, aucune régularité de ce genre n'a été révélée. Le risque d'insuffisance cardiaque chronique est probablement proportionnel à la dose quotidienne. Le médicament Itrazol ne doit pas être pris chez les patients avec l'asystolie chronique ou avec la présence de ce complexe de symptômes dans l'anamnèse, à moins que le bénéfice possible dépasse de loin le risque potentiel. Des facteurs individuels tels que la sévérité des indications, le schéma posologique et les facteurs de risque individuels d'insuffisance cardiaque (coronaropathie, lésions valvulaires, maladie pulmonaire obstructive, insuffisance rénale et autres maladies accompagnées d'œdème) doivent être pris en compte lors de l'évaluation. le rapport bénéfice / risque individuellement. Ces patients doivent être informés des signes et des symptômes de l'insuffisance cardiaque chronique et suivre leur apparition au cours du traitement. Si ces symptômes apparaissent, l'utilisation d'Itrazole® doit être interrompue.

Des arythmies cardiaques menaçant la vie et / ou une mort subite ont été observées chez des patients utilisant simultanément l'itraconazole et la méthadone.

Interactions médicamenteuses

L'administration simultanée de certains médicaments avec l'itraconazole peut entraîner une modification de l'efficacité de l'itraconazole et / ou des médicaments concomitants, à la survenue d'une vie dangereuse de réactions indésirables et / ou de mort subite (voir rubrique "Interactions avec d'autres médicaments").

Hypersensibilité croisée

Les données sur la présence d'une hypersensibilité croisée entre l'itraconazole et d'autres agents antifongiques de structure azole (provenant du groupe azole) sont limitées. En présence d'hypersensibilité à d'autres azoles, il faut faire preuve de prudence et itraconazole.

Acidité réduite du suc gastrique

Quand acidité réduite du suc gastrique, l'absorption de l'itraconazole est perturbée. Les patients prenant des préparations antiacides (par exemple, l'hydroxyde d'aluminium), il est recommandé de les utiliser au moins 1 heure avant ou 2 heures après la prise du médicament. Les patients atteints d'achlorhydrie ou utilisant des bloqueurs H₂-gistaminovyh les récepteurs ou les inhibiteurs de la pompe à protons, il est recommandé de prendre le médicament Itrazol^® avec des boissons contenant un coke non diététique. Il est nécessaire de surveiller l'activité antifongique de la préparation Itrazole® et d'augmenter la dose si nécessaire.

Effets sur la fonction hépatique

À Des cas très rares avec l'utilisation de l'itraconazole ont développé de graves dommages toxiques au foie, y compris plusieurs cas d'insuffisance hépatique aiguë avec une issue fatale. Dans la plupart des cas, il a été administré à des patients déjà atteints d'une maladie hépatique, à d'autres maladies graves, à un traitement pour traiter des maladies systémiques et à des patients traités par d'autres médicaments ayant un effet hépatotoxique. Cependant, chez certains patients, il n'y avait pas de maladies concomitantes ou de facteurs de risque évidents de lésions hépatiques. Certains de ces cas sont survenus au cours du premier mois de traitement et d'autres au cours de la première semaine de traitement. À cet égard, il est recommandé de surveiller régulièrement la fonction hépatique chez les patients traités par l'itraconazole. En cas de symptômes évocateurs d'hépatite, à savoir: anorexie, nausées, vomissements, faiblesse, douleurs abdominales et assombrissement de l'urine, il est nécessaire d'arrêter immédiatement le traitement et d'effectuer une étude de la fonction hépatique. Les patients avec l'activité augmentée des enzymes "hépatiques" ou la maladie de foie dans la phase active ou avec une atteinte hépatique toxique transférée en raison de l'utilisation d'autres médicaments ne devraient pas être prescrits le traitement avec le médicament Itrazol^®, sauf lorsque le bénéfice attendu justifie le risque de lésion hépatique. Dans de tels cas, il est nécessaire pendant le traitement de surveiller l'activité des enzymes «hépatiques». Itraconazole principalement métabolisé dans le foie. Étant donné que chez les patients présentant une insuffisance hépatique, la demi-vie complète de l'itraconazole est légèrement augmentée, il est recommandé de surveiller les concentrations d'itraconazole dans le plasma sanguin et, si nécessaire, d'ajuster la dose du médicament.

Insuffisance rénale

Les données sur l'utilisation de l'itraconazole chez les patients présentant une altération de la fonction rénale sont limitées. Chez certains patients ayant une fonction rénale insuffisante, l'exposition à l'itraconazole peut être réduite. Par conséquent, ces patients doivent être prescrits avec prudence. Il est recommandé de surveiller la concentration d'itraconazole dans le plasma sanguin et, si nécessaire, d'ajuster la dose du médicament.

Patients présentant une immunodéficience

La biodisponibilité de l'itraconazole pour administration par voie orale peut être réduite chez certains patients présentant une altération de l'immunité, par exemple chez les patients neutropéniques, les patients infectés par le VIH ou les patients subissant une greffe d'organe.

Les patients atteints d'infections fongiques systémiques qui mettent la vie en danger

Il n'est pas recommandé pour le début du traitement des mycoses systémiques, qui constituent une menace pour la vie des patients, à appliquer itraconazole sous une forme posologique pour l'administration orale.

ÀPatients infectés par le VIH

Le médecin traitant doit évaluer la nécessité d'un traitement d'entretien pour les patients infectés par le VIH qui ont déjà reçu un traitement pour des infections fongiques systémiques, comme la sporotrichose, la blastomycose, l'histoplasmose ou la cryptococcose (méningée et non méningée) à risque de récurrence. .

Application en pratique pédiatrique

Parce que les données cliniques sur l'utilisation de l'itraconazole chez les enfants ne sont pas suffisantes, il est recommandé de prescrire le médicament aux enfants de plus de 3 ans seulement si le bénéfice possible du traitement dépasse le risque potentiel.

Femmes en âge de procréer, en prenant le médicament Itrazol®, il est nécessaire d'utiliser des méthodes de contraception adéquates tout au long du traitement jusqu'au début de la première période menstruelle après son achèvement.

Pneuropathie périphérique

Le traitement doit être interrompu en cas de neuropathie périphérique pouvant être associée à l'itraconazole.

Perte auditive

Une perte auditive temporaire ou persistante a été rapportée chez des patients itraconazole. Dans certains cas, la perte d'audition s'est produite dans un contexte d'administration simultanée avec la quinidine. L'audition se rétablit habituellement après la fin du traitement par l'itraconazole, mais chez certains patients, la perte auditive est irréversible.

Dans la candidose systémique, vraisemblablement causée par des souches résistantes au fluconazole Candidose, nous ne pouvons pas supposer la sensibilité à l'infraconazole, par conséquent, il est recommandé de vérifier la sensibilité avant de commencer le traitement.

Capacité à concevoir

Les études chez l'animal n'ont pas montré la présence d'une toxicité reproductive de l'itraconazole.

Fibrose kystique (fibrose kystique)

Chez les patients atteints de fibrose kystique (fibrose kystique), nous avons observé une variabilité de la concentration d'itraconazole dans le plasma sanguin lorsque l'itraconazole était administré sous forme de solution buvable. à dose 2,5 mg/kg 2 fois par jour En conséquence, la concentration d'équilibre thérapeutique de l'itraconazole dans le plasma sanguin ne peut être atteinte.Des concentrations à l'équilibre supérieures à 250 ng / mL ont été atteintes chez environ 50% des patients de plus de 16 ans et chez aucun patient de moins de 16 ans. S'il n'y a pas de réponse au traitement par Itrazole®, envisager de passer à un autre traitement.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Des études visant à étudier l'effet de l'itraconazole sur l'aptitude à conduire des véhicules et à travailler avec des machines n'ont pas été menées. Il est nécessaire de prendre en compte la possibilité de réactions défavorables telles que le vertige, la déficience visuelle et la perte d'audition. Section "Effet secondaire"). Lorsque ces phénomènes indésirables apparaissent, il faut s'abstenir d'effectuer ces activités.

Forme de libération / dosage:

Capsules, 100 mg.

Emballage:

6 ou 7 capsules dans une boîte de cellules de contour faite d'un film de polychlorure de vinyle et d'une feuille d'aluminium.

Un paquet de contour de 6 capsules, 2, 4, 6 ou 12 paquets de contour de 7 capsules ainsi que des instructions pour une utilisation dans un paquet de carton.

Conditions de stockage:

Conserver dans un endroit sombre à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date de péremption.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:P N003034 / 01

Date d'enregistrement:25.05.2009 / 30.07.2015

Date d'expiration:Illimité

Le propriétaire du certificat d'inscription:VERTEKS, AO VERTEKS, AO Russie

Fabricant: & nbsp

VERTEKS, AO Russie

Laboratorios LICONSA, S.A. Espagne

Représentation: & nbspVERTEKS CJSC VERTEKS CJSC Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp15.11.2017

Instructions illustrées

Instructions

Itrazole® (Itrazole®)