Sicherheitsüberblick
Das Sicherheitsprofil des Brilint®-Präparats wurde in zwei Phase-3-Studien evaluiert (PLATO und PEGASUS), die mehr als 39000 Patienten umfasste (siehe Abb. Abschnitt "Pharmakologische Eigenschaften"). Im Folgenden sind die unerwünschten Reaktionen aufgeführt, die in diesen klinischen Studien festgestellt wurden.
In der Studie PLATO Patienten, die das Medikament Brilint® erhielten, leiteten die Therapie aufgrund der Entwicklung unerwünschter Ereignisse eher ab als Patienten, die das Medikament erhielten Clopidogrel (7,4% verglichen mit 5,4%).
In der Studie PEGASUS Die Häufigkeit der Beendigung der Behandlung aufgrund der Entwicklung von unerwünschten Ereignissen war mit Brilint® höher als mit ACA-Monotherapie (16,1% in der Ticagrelor-Gruppe 60 mg + ASS, verglichen mit 8,5% in der ASA-Monotherapie-Gruppe). Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Reaktionen bei Patienten, die TicagrelorEs kam zu Blutungen und Kurzatmigkeit (siehe Abschnitt "Besondere Anweisungen").
Liste der unerwünschten Reaktionen in Form einer Tabelle
Unerwünschte Reaktionen aus klinischen Studien von Brilint® werden in der Organsystemklasse und Entwicklungshäufigkeit beschrieben und in absteigender Reihenfolge ihres Schweregrades aufgeführt. Die Häufigkeit unerwünschter Reaktionen wird anhand der folgenden Symbole bestimmt: sehr häufig (≥1 / 10), oft (≥1 / 100, <1/10), selten (≥1 / 1000, <1/100), selten (≥ 1/10000, <1/1000), sehr selten (<1/10000), nicht spezifizierte Frequenz (kann nicht aus den empfangenen Daten geschätzt werden).
Tabelle 1. Unerwünschte Reaktionen auf die Entwicklungshäufigkeit und die Organsystemklasse, die in klinischen Phase-III-Studien festgestellt wurden PLATO und PEGASUS
| Klasse von Organsystemen | Häufig | Häufig | Selten |
| Gutartige, bösartige und unspezifische Neoplasmen (einschließlich Zysten und Polypen) | | | Blutung aus einem Tumorein |
| Verletzungen des Blut- und Lymphsystems | Blutung aufgrund von Blutkrankheitenb | | |
| Erkrankungen des Immunsystems | | | Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Angioödemvon |
| Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung | Hyperurikämied | Gicht / Gicht Arthritis | |
| Störungen der Psyche | | | Verwirrung des Bewusstseins |
| Störungen aus dem Nervensystem | | Schwindel, Ohnmacht, Kopfschmerzen | Intrakranielle Blutung |
| Störungen seitens des Sehorgans | | | Blutung im Augee |
| Hörstörungen und labyrinthische Störungen | | Schwindel | Ohrenbluten |
| Gefäßerkrankungen | | Arterielle Hypotonie | |
| Störungen des Atmungssystems, der Brust und der mediastinalen Organe | Dyspnoe | Blutungen aus dem Atmungssystemf | |
| Verstöße von Magen-Darmtrakt | | Gastrointestinale BlutungG, Durchfall, Übelkeit, Verdauungsstörungen, Verstopfung | Retroperitoneale Blutung |
| Störungen der Haut und des Unterhautgewebes | | Subkutane oder dermale Blutungh, juckende Haut, Hautausschlag | |
| Störungen des Muskel-Skelett-und Bindegewebes | | | Muskelblutungenich |
| Störungen der Nieren und der Harnwege | | Blutungen aus den Harnwegenj | |
| Verletzungen der Genitalien und der Brustdrüse | | | Blutungen aus den Genitalienk |
| Labor und instrumentelle Daten | | Erhöhung der Konzentration von Kreatinin im Blutd | |
| Trauma, Intoxikation und Komplikationen der Manipulation | | Blutung nach Manipulation, traumatische Blutungl | |
ein Zum Beispiel Blutung aus einem Tumor der Blase, aus einem Tumor des Magens, aus einem Tumor des Dickdarms.
b zum Beispiel eine erhöhte Neigung zu Blutergüssen, spontanes Hämatom, hämorrhagische Diathese.
von in Postmarketing-Anwendungen erwähnt.
d die Häufigkeit von Laborabnormalitäten wird gezeigt (eine Zunahme der Konzentration von Harnsäure über der Obergrenze der Norm vom Anfangswert, der innerhalb der Norm lag oder unter der Untergrenze der Norm lag. Erhöhung der Kreatininkonzentration> 50% des ursprünglichen Werts), anstatt die Häufigkeit der Berichte über unerwünschte Ereignisse.
e zum Beispiel Bindehaut-, Netzhaut-, intraokulare Blutung.
f zum Beispiel Epistaxis (Nasenbluten), Hämoptysen.
G zum Beispiel, gingivale Blutung, rektale Blutungen, Blutungen aus einem Magengeschwür.
h zum Beispiel, Ekchymose, Hautblutung, Petechien.
ich zum Beispiel Hämarthrose, Muskelblutungen,
jzum Beispiel Hämaturie, hämorrhagische Zystitis.
k beispielsweise vaginale Blutung, Hämospermie, postmenopausale Blutung.
l zum Beispiel, Blutergüsse, traumatische Hämatome, traumatische Blutungen.
Beschreibung einiger unerwünschter Reaktionen
Blutung
In Studien PLATO und PEGASUS Folgende Blutungsdefinitionen wurden verwendet:
- Große letale / lebensbedrohliche Blutungen per definitionem PLATO: tödlich oder irgendeine intrakranielle Blutung oder Blutung in die Perikardhöhle mit Herztamponade; oder mit hypovolämischem Schock oder schwerer arterieller Hypotonie, die die Verwendung von Vasokonstriktoren / inotropen Arzneimitteln oder chirurgischen Eingriffen erfordern, oder klinisch offensichtlichen Blutungen, begleitet von einer Abnahme der Hämoglobinkonzentration um mehr als 50 g / l oder durch Transfusion von 4 oder mehr roten Blutkörperchen Blutzellen.
- Große Blutungen per Definition PLATO: eine signifikante Unfähigkeit des Patienten oder eine klinisch offensichtliche Blutung, begleitet von einer Abnahme der Hämoglobinkonzentration um 30-50 g / l oder durch Transfusion von 2-3 Einheiten roter Blutkörperchen, verursachen.
- Kleine Blutungen per Definition PLATO: erfordert medizinische Intervention, um Blutungen zu stoppen oder zu behandeln.
- Große Blutungen per Definition TIMI: lethal oder irgendeine intrakranielle Blutung oder klinisch klare Anzeichen von Blutung assoziiert mit einer Abnahme der Hämoglobinkonzentration von 50 g / l oder mehr, oder wenn Hämoglobindaten nicht verfügbar sind, dann eine 15% ige Abnahme des Hämatokrit.
- Große Blutungen per Definition TIMI: nicht letale, nicht intrakranielle große Blutungen per definitionem TIMI.
- Kleine Blutungen per Definition TIMI: klinisch offensichtliche Blutung, begleitet von einer Abnahme der Hämoglobinkonzentration um 30-50 g / l.
- Blutungen, die per definitionem einen medizinischen Eingriff erfordern TIMI: erfordert medizinische Intervention oder führt zu einem Krankenhausaufenthalt oder Notfalluntersuchung.
- Letale Blutung: führt zum Tod des Patienten innerhalb von 7 Tagen.
Daten zu Fällen von Blutungen in der Studie PLATO (Schätzung von Kaplan-Meier (%) um 12 Monate)
Brilint® und Clopidogrel unterschied sich nicht in der Häufigkeit von schweren Blutungen als Ganzes nach den Kriterien PLATO (11,6% bzw. 11,2%), letale / lebensbedrohliche Blutung nach Kriterien PLATO (5,8% in beiden Gruppen). Allerdings ist die Häufigkeit der Aggregation von großen und kleinen Blutungen nach den Kriterien PLATO war höher in der Ticagrelor-Gruppe (16,1%) im Vergleich zu Clopidogrel (14,6%, p = 0,0084). Mehrere Fälle von tödlichen Blutungen wurden festgestellt: 20 (0,2% der Patienten) in der Ticagrelor-Gruppe und 23 (0,3% der Patienten) in der Clopidogrel-Gruppe.
Alter, Geschlecht, Körpergewicht, ethnische Zugehörigkeit, geografische Region, Begleiterkrankungen, Begleittherapie, Anamnese einschließlich eines vorausgegangenen Schlaganfalls und transitorische ischämische Attacke hatten keinen Einfluss auf die Inzidenz schwerer Blutungen im Allgemeinen und unabhängig von den Verfahren nach Kriterien PLATO. Es wurden keine Gruppen mit einem erhöhten Blutungsrisiko identifiziert.
Blutung mit CABG verbunden: In der Studie PLATO 42% der 1588 (12% der Kohorte) Patienten, die sich einer CABG unterzogen, entwickelten große letale / lebensbedrohliche Blutungen ohne Unterschied in beiden Behandlungsgruppen. Letale Blutungen in Verbindung mit CABG wurden bei 6 Patienten in jeder Behandlungsgruppe beobachtet (siehe Abschnitt "Besondere Anweisungen").
Blutungen, die nicht mit CABG assoziiert sind, und Blutungen, die nicht mit Prozeduren verbunden sind: Brilint® und Clopidogrel unterschieden sich nicht in der Häufigkeit von Fällen schwerer letaler / lebensbedrohlicher Blutungen, die nicht mit CAB nach Kriterien assoziiert sind PLATO, aber mit der Verwendung von Ticagrelor, große Blutung in der Regel nach den Kriterien entwickelt PLATO (4,5% verglichen mit 3,8%, p = 0,0264). Wenn die Fälle der Entwicklung von Verfahrensblutungen entfernt wurden, traten in der Ticagrelor-Gruppe (3,1%) mehr Blutungen auf als in der Clopidogrel-Gruppe (2,3%, p = 0,0058). Der Abbruch der Behandlung aufgrund von nicht mit den Eingriffen verbundenen Blutungen war bei Ticagrelor (2,9%) häufiger als bei Clopidogrel (1,2%, p <0,001).
Intrakranielle Blutung: In der Ticagrelor - Gruppe traten mehr intrakranielle Blutungen auf, die nicht mit Eingriffen assoziiert waren (n = 27 Blutungen bei 26 Patienten, 0,3%) als in der Clopidogrel - Gruppe (n = 14 Blutungen, 0,2%), davon 11 Ticagrelor - Blutungen und 1 auf Clopidogrel waren tödlich. Es gab jedoch keine signifikanten Unterschiede in der Gesamtzahl der tödlichen Blutungen. Der prozentuale Anteil der intrakraniellen Blutungen war in beiden Behandlungsgruppen aufgrund der signifikanten Begleiterkrankungen und Risikofaktoren für die Entwicklung kardiovaskulärer Komplikationen in der Studienpopulation gering.
Daten zu Fällen von Blutungen in der Studie PEGASUS (Kaplan-Meier Schätzung (%) für 36 Monate)
In der Studie PEGASUS große Blutungen per Definition TIMI bei zweimal täglicher Anwendung von Brilint® 60 mg häufiger (2,3%) als bei ACA-Monotherapie (1,1%). Das Risiko für letale Blutungen war nicht erhöht, aber nur eine leichte Zunahme der intrakraniellen Blutung (0,6%) im Vergleich zu ASS allein (0,5%). Mehrere Fälle von tödlichen Blutungen wurden festgestellt: 11 (0,3%) in der Brilint® 60 mg-Gruppe und 12 (0,3%) in der ASS-Monotherapie-Gruppe. Erhöhtes Risiko für die Entwicklung großer Blutungen per Definition TIMI Bei der Verwendung des Brilint® 60 mg Medikamentes lag die Ursache hauptsächlich in einer höheren Häufigkeit anderer großer Blutungen per definitionem TIMI aufgrund von Phänomenen aus dem Magen-Darm-Trakt.
Vor dem Hintergrund von Brilint® 60 mg ist per Definition eine Häufung von großen oder kleinen Blutungen zu verzeichnen TIMI (3,4% mit Brilint® 60 mg im Vergleich zu 1,4% mit ASS-Monotherapie), definitionsgemäß große Blutungen PLATO (3,5% verglichen mit 1,4%) und große oder kleine Blutungen per definitionem PLATO (15,2% gegenüber 6,2%). Der Abbruch der Behandlung aufgrund von Blutungen war mit Brilint® 60 mg häufiger als mit ASS allein (6,2% bzw. 1,5%). Die meisten dieser Blutungen waren weniger schwerwiegend (definitionsgemäß Blutungen, die eine medizinische Intervention erfordern) TIMI), zum Beispiel Epistaxis, Blutergüsse, Blutergüsse.
Profil von großen Blutungen per Definition TIMI, große oder kleine Blutungen per definitionem TIMI und große Blutungen per definitionem PLATO Brilinta® aus der Zubereitung 60 mg war vergleichbar mit mehreren vordefinierten Untergruppen (z. B. abhängig von Alter, Geschlecht, Gewicht, Rasse, geographischer Region, Begleiterkrankungen, Begleittherapien und Anamnese).
Intrakranielle Blutung: spontane intrakranielle Blutung wurde mit einer ähnlichen Häufigkeit mit Brilint® 60 mg und ASS-Monotherapie (n= 13 Blutungen, 0,2% in beiden Behandlungsgruppen). Die Inzidenz von intrakraniellen Blutungen aufgrund von Trauma und Eingriff war mit Brilent® 60 mg (n = 15 Blutungen, 0,2%) im Vergleich zur ACA-Monotherapie (n = 10 Blutungen, 0,1%) etwas höher. Es gab 6 tödliche intrakranielle Blutungen mit Brilint ® 60 mg und 5 - mit ASS-Monotherapie.Die Inzidenz von intrakraniellen Blutungen war in beiden Behandlungsgruppen gering, da signifikante Begleiterkrankungen und Risikofaktoren für die Entwicklung kardiovaskulärer Komplikationen in der Studienpopulation vorlagen.
Dyspnoe
In der PLATO-Studie entwickelten sich bei 13,8% der Patienten unerwünschte Phänomene in Form von Dyspnoe Ticagrelor 90 mg zweimal täglich und 7,8% der Patienten Clopidogrel 75 mg einmal täglich. Die meisten Dyspnoe-Phänomene waren von leichter bis mäßiger Intensität und wurden oft gelöst, ohne die Therapie zu unterbrechen. In der Regel entwickelte sich zu Beginn der Therapie eine Dyspnoe und bei 87% der Patienten trat eine einzige Episode auf. Kurzatmigkeit in Form eines schwerwiegenden unerwünschten Phänomens wurde in 0,7% der Patienten festgestellt, die erhalten wurden Ticagrelorund bei 0,4% der Patienten, die Clopidogrel.
Patienten, die Dyspnoe entwickelten, waren älter und häufig anfänglich mit Kurzatmigkeit, kongestiver Herzinsuffizienz, COPD oder Bronchialasthma. Forschungsdaten PLATO zeigen nicht, dass eine höhere Inzidenz von Dyspnoe auf dem Hintergrund von Brilint® mit der Entwicklung einer neuen oder Verschlechterung der bestehenden Herz-oder Lungenerkrankung verbunden ist. Die Zubereitung von Brilint® beeinflusst nicht die Parameter der Funktion der externen Atmung (siehe Abschnitt "Besondere Anweisungen").
In der Studie PEGASUS Dyspnoe wurde bei 14,2% der Patienten beobachtet, die Brilint® 60 mg zweimal täglich und bei 5,5% der Patienten mit einer ASS-Monotherapie einnahmen. Wie in der Studie PLATODie meisten Fälle von Dyspnoe waren von leichter bis mäßiger Intensität (siehe Abschnitt "Besondere Anweisungen").