Convulsofin-retard - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

substances actives: le valproate sodique 199,80 mg / 333,00 mg, l'acide valproïque 87,00 mg / 145,00 mg (équivalent au valproate de sodium 100,20 mg / 167,00 mg);

Excipients: hypromellose-2910 57,00 / 95,00 mg, hypromellose-2208 57,00 / 95,00 mg, dioxyde de silicium eau colloïdale 27,60 / 46,00 mg, acésulfame-potassium 3,60 / 6,00 mg;

coquille: copolymère de butylméthacrylate 11,55 / 15,20 mg, stéarate de magnésium 2,89 / 3,80 mg, dioxyde de titane 1,97 / 2,60 mg, sébaçate de dibutyle 1,75 / 2,30 mg, laurylsulfate de sodium 0,84 / 1, 10 mg.

La description:

Comprimés oblongs biconvexes, recouverts d'une pellicule de couleur blanche, avec un risque des deux côtés. Presque inodore.

Groupe pharmacothérapeutique:agent antiépileptique

ATX: & nbsp

N.03.A.G.01 Acide valproïque

Pharmacodynamique:

Médicament antiépileptique, qui a un effet relaxant musculaire et sédatif central.

Il montre une activité antiépileptique dans divers types d'épilepsie. Le principal mécanisme d'action, apparemment, est associé à l'action de l'acide valproïque sur le système GABA -ergique: une augmentation de la teneur en acide gamma-aminobutyrique (GABA) dans système nerveux central et activation de la transmission GABA-ergique.

Pharmacocinétique

Absorption.

La biodisponibilité du valproate de sodium et de l'acide valproïque pris par voie orale est proche de 100%.

Lors de la prise d'acide valproïque, comprimés à libération prolongée, 500 mg à une dose de 1000 mg / jour, la concentration plasmatique minimale est de 44,7 ± 9,8 μg / ml, et la concentration plasmatique maximale (C_max) est de 81,6 ± 15,8 μg / ml. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale est de 6,58 ± 2,23 heures. La concentration à l'équilibre est atteinte dans les 3-4 jours suivant l'ingestion régulière du médicament.

L'intervalle thérapeutique moyen des concentrations sériques d'acide valproïque est de 50 à 100 mg / l. Avec le besoin justifié d'atteindre des concentrations plus élevées et le plasma sanguin, le rapport entre le bénéfice attendu et le risque potentiel de réactions indésirables, en particulier dose-dépendantes, doit être soigneusement pesé. Par exemple, à des concentrations supérieures à 100 mg / l, une augmentation des effets indésirables est attendue jusqu'à l'apparition d'une intoxication. À une concentration plasmatique supérieure à 150 mg / l, une réduction de dose est nécessaire.

Distribution

Le volume de distribution dépend de l'âge et est généralement de 0,13-0,23 l / kg chez les jeunes - 0,13-0,19 l / kg.

CLa ligature des protéines plasmatiques du sang (principalement avec l'albumine) est élevée (90-95%), dose-dépendante et saturable. Chez les patients âgés, les patients présentant une insuffisance rénale et hépatique, l'association avec les protéines plasmatiques diminue. En cas d'insuffisance rénale sévère, la concentration de la fraction libre (thérapeutiquement active) de l'acide valproïque peut être augmentée de 8,5 à 20%.

Lorsque hypoprotéinémie concentration totale de l'acide valproïque (fraction libre (non liée aux protéines plasmatiques) + fraction liée (liée aux protéines plasmatiques)) ne peut être modifiée, mais peut diminuer en raison du métabolisme accru de la fraction libre (non lié aux protéines plasmatiques) acide valproïque. Acide valproïque pénètre dans le liquide céphalo-rachidien et dans le cerveau. La concentration d'acide valproïque dans le LCR est de 10% de la concentration sérique correspondante.

L'acide valproïque pénètre dans le lait maternel pendant l'allaitement. À l'état d'équilibre, la concentration d'acide valproïque dans le lait maternel est de 1 à 10% de sa concentration sérique.

Métabolisme

Métabolisé dans le foie par glucuronation, ainsi que bêta, oméga et oméga₁-oxydation.Plus de 20 métabolites ont été identifiés, les métabolites après oméga-oxydation ont un effet hépatotoxique.

L'acide valproïque n'induit pas d'enzymes hépatiques microsomiques: contrairement à la plupart des autres médicaments antiépileptiques, acide valproïque n'affecte pas le degré de son propre métabolisme et le degré de métabolisme d'autres substances, telles que les œstrogènes, les progestatifs et les anticoagulants indirects.

Excrétion

L'acide valproïque est principalement excrété par les reins après conjugaison avec l'acide glucuronique et la bêta-oxydation. Moins de 5% de l'acide valproïque est excrété par les reins sans modification.

La clairance plasmatique de l'acide valproïque chez les patients épileptiques est de 12,7 ml / min.

La demi-vie (T_1/2) est de 15-17 heures. Lorsqu'il est combiné avec des médicaments antiépileptiques qui induisent des enzymes hépatiques microsomiques, la clairance plasmatique de l'acide valproïque augmente, et T_1/2diminue, le degré de leur variation dépend du degré d'induction des enzymes hépatiques microsomales par d'autres médicaments antiépileptiques.

T_1/2chez les enfants de plus de 2 mois est proche de celle chez les adultes.

Chez les patients atteints d'une maladie du foie T_1/2 l'acide valproïque est augmenté.

Quand un surdosage a été observé, une augmentation de T_1/2à 30 heures. L'hémodialyse n'a révélé que la fraction libre de l'acide valproïque dans le plasma sanguin (10%).

Les particularités de la pharmacocinétique pendant la grossesse

Avec une augmentation de la distribution de l'acide valproïque au cours du troisième trimestre de la grossesse, sa clairance rénale et hépatique augmente. Dans ce cas, malgré la prise du médicament à dose constante, il est possible de réduire les concentrations sériques de l'acide valproïque. Pendant la grossesse, les protéines plasmatiques de l'acide valproïque peuvent varier, ce qui peut conduire à une augmentation de la concentration de l'acide valproïque libre (thérapeutiquement active). Par rapport à la forme recouverte d'une enveloppe entérosoluble, la forme d'action prolongée à doses équivalentes est caractérisée par ce qui suit:

- Absence de retard d'une succion après réception;

- absorption prolongée; biodisponibilité identique;

- moins C_max (diminution de C_maxd'environ 25%), mais avec une phase de plateau plus stable de 4 à 14 heures après l'administration;

- corrélation plus linéaire entre la dose et la concentration de l'acide valproïque dans le plasma sanguin.

Les indications:

Chez les adultes: traitement des crises d'épilepsie généralisées: clinique, topique, tonique-clinique, absence, myoclonique, atonique; Syndrome de Lennox-Gastaut (en monothérapie ou en association avec d'autres antiépileptiques).

Traitement des crises épileptiques partielles: crises partielles avec généralisation secondaire ou sans (en monothérapie ou en association avec d'autres antiépileptiques).

Traitement et prévention des troubles affectifs bipolaires.

Enfants: traitement des crises d'épilepsie généralisées: clonique, tonique, tonico-clonique, absences, myoclonique, atonique; Syndrome de Lennox-Gastaut (en monothérapie ou en association avec d'autres antiépileptiques).

Traitement des crises épileptiques partielles: crises partielles avec généralisation secondaire ou sans (en monothérapie ou en association avec d'autres antiépileptiques).

Contre-indications

Hypersensibilité au valproate de sodium, à l'acide valproïque, au semiotria valproate, au valpromide ou à l'un des composants du médicament; hépatite aiguë; Hépatite chronique; maladies graves (en particulier l'hépatite médicamenteuse) dans l'histoire du patient et ses proches parents; lésions hépatiques sévères avec létalité lors de l'utilisation de l'acide valproïque dans les proches parents du patient; violations graves du foie ou du pancréas; porphyrie hépatique; application simultanée avec la méfloquine; application simultanée avec des préparations de millepertuis; Enfants de moins de 6 ans (risque de tomber dans les voies respiratoires pendant la déglutition).

Soigneusement:

Les maladies du foie et du pancréas dans l'histoire; la fermentopathie congénitale; oppression de la fonction de la moelle osseuse (leucopénie, thrombocytopénie, anémie); insuffisance rénale (ajustement posologique requis); hypoprotéinémie (voir les sections «Pharmacocinétique», «Mode d'administration et dose»); chez les patients recevant plusieurs anticonvulsivants en raison d'un risque accru de lésions hépatiques; chez les patients insuffisants carnitine palmitoyltransferazy type II il y a un risque plus élevé de rhabdomyolyse avec l'acide valproïque.

L'utilisation simultanée de médicaments, provoquant des attaques convulsives ou réduisant le seuil de préparation convulsive, tels que les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, les dérivés de la phénothiazine, les dérivés de la butyrophénone, chloroquine, bupropion, tramadol (risque de convulsions).

L'utilisation simultanée de neuroleptiques, inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO), antidépresseurs, benzodiazépine (la possibilité de potentialiser leurs effets).

Utilisation simultanée de phénobarbital, primidon, phénytoïne, lamotrigine, zidovudine, felbamate, acide acétylsalicylique, anticoagulants indirects, cimétidine, érythromycine, carbapénèmes, rifampicine, nimodipine (en raison d'interactions pharmacocinétiques au niveau du métabolisme ou de la communication avec les protéines plasmatiques du sang, concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent changer et / ou de l'acide valproïque, voir la section «Interaction avec d'autres médicaments» pour plus de détails).

L'utilisation simultanée de carbamazépine (le risque de potentialiser les effets toxiques de la carbamazépine et de réduire la concentration plasmatique de l'acide valproïque).

Application simultanée de topiramate (risque d'encéphalopathie).

Grossesse et allaitement:

La fertilité

Chez les hommes acide valproïque peut réduire la motilité des spermatozoïdes et causer l'infertilité masculine.En outre, en relation avec la possibilité de développer des effets indésirables de la part du système endocrinien et des organes génitaux chez les femmes (tels que la dysménorrhée, l'aménorrhée, les ovaires polykystiques, l'hyperandrogénie), la fertilité chez les femmes peut être réduite.

Grossesse

Le risque associé au développement de crises épileptiques pendant la grossesse

Pendant la grossesse, le développement de crises épileptiques généralisées tonico-cloniques, le statut épileptique avec le développement de l'hypoxie peut présenter un risque particulier pour la mère et le fœtus en relation avec la possibilité d'un résultat létal.

Le risque associé à l'utilisation de l'acide valproïque pendant la grossesse

Des études expérimentales sur la toxicité pour la reproduction menées chez la souris, le rat et le lapin ont démontré la présence d'une action tératogène dans l'acide valproïque. Les données cliniques disponibles confirment que chez les enfants nés de mères épileptiques ayant reçu de l'acide valproïque, la fréquence des troubles du développement intra-utérin est plus élevée (malformations du tube neural, déformations cranio-faciales, membres du développement, système cardiovasculaire, hypospadias et malformations intra-utérines multiples affectant différents systèmes d'organes) par rapport à la fréquence des femmes enceintes de certains autres médicaments antiépileptiques.

Les données de méta-analyse, y compris les études de registre et de cohorte, ont montré que l'incidence des malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques ayant reçu de l'acide valproïque en monothérapie était de 10,73% (intervalle de confiance à 95%: 8,19%). Les données disponibles indiquent la nature dose-dépendante de ces effets indésirables.

Le risque de malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques ayant reçu de l'acide valproïque en monothérapie pendant la grossesse était 1,5 fois supérieur à celui de la phénytoïne seule, 2,3 fois plus élevé qu'en monothérapie à la carbamazépine ou au phénobarbital et environ 3,7 fois supérieur à la lamotrigine en monothérapie.

Les données disponibles suggèrent une relation entre l'exposition intra-utérine de l'acide valproïque et le risque de retard de développement (en particulier le développement de la parole, ainsi qu'une baisse de la QI) chez les enfants nés de mères atteintes d'épilepsie prenant de l'acide valproïque. Le retard de développement est souvent combiné avec des malformations et des phénomènes de dysmorphie. Cependant, en cas de retard de développement chez ces enfants, il est difficile d'identifier la relation causale avec l'acide valproïque en raison de la possibilité d'une exposition simultanée à d'autres facteurs tels qu'un faible niveau d'intelligence de la mère ou des deux parents; facteurs génétiques, sociaux, facteurs environnementaux; Efficacité insuffisante du traitement visant à prévenir les crises d'épilepsie chez la mère pendant la grossesse.

Également rapporté sur le développement de divers troubles autistiques chez les enfants exposés aux effets intra-utérins de l'acide valproïque. Les deux monothérapie avec l'acide valproïque et la thérapie de combinaison avec l'inclusion de l'acide valproïque. sont associés à un résultat défavorable de la grossesse, mais selon les données disponibles, la thérapie antiépileptique combinée, y compris l'acide valproïque, est associée à un risque plus élevé d'issue défavorable de grossesse comparée à la monothérapie d'acide valproïque.

Les facteurs de risque pour le développement de malformations fœtales sont: une dose de plus de 1000 mg / jour (mais une plus petite dose n'exclut pas ce risque) et la combinaison de l'acide valproïque avec d'autres anticonvulsivants.

En relation avec ce qui précède, l'acide valproïquee devrait être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer sans nécessité extrême.

Les femmes en âge de procréer ou qui envisagent une grossesse doivent être informées de la nécessité de ne pas utiliser d'acide valproïque dans le traitement de l'épilepsie et des troubles bipolaires chez les femmes enceintes et les femmes enceintes qui planifient, à l'exception des patients intolérants ou inefficaces. Si l'acide valproïque est le seul médicament de choix, les patientes doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces, en particulier pendant la puberté et pendant la planification de la grossesse. Le médecin traitant doit surveiller attentivement la grossesse. Les femmes qui prennent le médicament ne doivent pas interrompre le traitement docteur.

Si une femme épileptique envisage de devenir enceinte ou tombe enceinte, la question de la poursuite du traitement par l'acide valproïque ou son retrait est décidée après une réévaluation de la relation de bénéfice et de risque. Si, après une réévaluation de la relation bénéfice-risque, le traitement par l'acide valproïque doit toujours être poursuivi pendant la grossesse, il est recommandé de l'appliquer en une dose quotidienne minimalement efficace divisée en plusieurs doses. Il convient de noter que pendant la grossesse, l'utilisation de formes pharmaceutiques à action prolongée est préférable. Lorsque le trouble bipolaire est indiqué, il faut envisager d'arrêter le traitement par l'acide valproïque.

Un mois avant la conception et dans les deux mois qui suivent, l'acide folique (à la dose de 5 mg / jour) doit être ajouté au traitement antiépileptique, car cela peut minimiser le risque de malformations du tube neural.

Un contrôle prénatal spécial permanent doit être effectué pour identifier les malformations possibles du tube neural ou d'autres malformations fœtales, y compris les ultrasons.

Risque pour les nouveau-nés

Des cas de syndrome hémorragique unique ont été rapportés chez des nouveau-nés dont les mères prenaient de l'acide valproïque pendant la grossesse. Ce syndrome hémorragique est associé à une thrombocytopénie, une hypofibrinogénémie et, éventuellement, à une diminution de l'activité des facteurs de coagulation. Il a également été rapporté sur le développement de l'anaphyrnogenémie fœtale.Ce syndrome hémorragique doit être distingué d'une diminution de la concentration de facteurs dépendants de la vitamine K causés par le phénobarbital et d'autres inducteurs des enzymes hépatiques microsomales. Par conséquent, chez les nouveau-nés nés de mères ayant reçu de l'acide valproïque, il est nécessaire de déterminer le nombre de plaquettes dans le sang, la concentration plasmatique de fibrinogène, les facteurs de coagulation et le coagulogramme. Les cas rapportés d'hypoglycémie chez les nouveau-nés, dont les mères au cours du troisième trimestre de la grossesse étaient l'acide valproïque.

L'hypothyroïdie a été rapportée chez les nouveau-nés dont les mères ont reçu de l'acide valproïque pendant la grossesse.

Chez les nouveau-nés, dont les mères prenaient de l'acide valproïque au cours du dernier trimestre de la grossesse, peuvent entraîner un syndrome de sevrage (notamment: agitation, irritabilité, hyperréflexie, tremblements, hyperkinésie, troubles du tonus musculaire, tremblements, convulsions et difficultés d'alimentation). .

Période d'allaitement

L'isolement de l'acide valproïque dans le lait maternel est faible, sa concentration dans le lait est de 1 à 10% de sa concentration sérique.

Il y a des données cliniques limitées sur l'utilisation de l'acide valproïque dans l'allaitement, et par conséquent l'utilisation du médicament dans cette période n'est pas recommandée.

Selon les données de la littérature et une petite expérience clinique, les mères peuvent planifier l'allaitement avec de l'acide valproïque en monothérapie, mais il faut garder à l'esprit la possibilité de développer des réactions indésirables, en particulier des troubles hématologiques.

Dosage et administration:

Le médicament Convulsofin retard est destiné uniquement aux adultes et aux enfants de plus de 6 ans pesant plus de 17 kg.

Les comprimés d'action prolongée sont une forme de libération retardée de l'acide valproïque, qui évite les augmentations brusques de la concentration de l'acide valproïque dans le plasma sanguin après la prise du médicament Convulsofin-retard et pendant plus longtemps maintenir une concentration constante d'acide valproïque dans le plasma sanguin pendant le jour.

Pour faciliter la réception d'une dose choisie individuellement du médicament Convulsofin-retard comprimés peuvent être divisés en deux. Les comprimés sont pris sans les écraser ou les mâcher.

Régime de dosage avec l'épilepsie

La dose quotidienne est sélectionnée individuellement par le médecin traitant.

Il est nécessaire de choisir une dose minimale efficace pour prévenir le développement de crises d'épilepsie (en particulier pendant la grossesse). La dose quotidienne doit être ajustée en fonction de l'âge et du poids corporel. Une augmentation progressive (graduelle) de la dose est recommandée jusqu'à ce que la dose efficace minimale soit atteinte. He une connexion claire a été établie entre la dose quotidienne, la concentration dans le plasma sanguin et l'effet thérapeutique. Par conséquent, la dose optimale doit être déterminée principalement par la réponse clinique. La détermination de la concentration de l'acide valproïque dans le plasma sanguin peut compléter l'observation clinique si l'épilepsie n'est pas contrôlée ou s'il y a un soupçon de développer des réactions indésirables. La concentration thérapeutique dans le plasma sanguin est habituellement de 40-100 mg / l ( 300-700 umol / l).

En monothérapie, la dose initiale est habituellement de 5 à 10 mg / kg. La dose est ensuite progressivement augmentée tous les 4-7 jours à la dose de 5 mg / kg jusqu'à la dose nécessaire pour contrôler les crises d'épilepsie.

Moyen doses quotidiennes (avec une utilisation prolongée):

- pour les enfants de 6-14 ans (poids corporel 20-30 kg) - 30 mg / kg / jour (600-900 mg / jour);

- pour les enfants de 14 à 18 ans (poids corporel de 40 à 60 kg) - 25 mg / kg / jour (1000-1500 mg / jour);

- pour les adultes, y compris les patients âgés (poids corporel d'au moins 60 kg) - à une moyenne de 20 mg / kg / jour (1200-2100 mg / jour).

Malgré le fait que la dose journalière soit déterminée en fonction de l'âge et du poids corporel du patient, il convient de tenir compte d'une grande sensibilité individuelle à la préparation Convulsofin retard.

Si l'épilepsie ne peut pas être contrôlée à de telles doses, elles peuvent être augmentées en surveillant l'état du patient et la concentration d'acide valproïque dans le plasma sanguin. Dans certains cas, l'effet thérapeutique complet du médicament Convulsofin retard n'apparaît pas immédiatement, mais se développe dans les 4-6 semaines. Par conséquent, n'augmentez pas la dose quotidienne au-dessus de la dose quotidienne moyenne recommandée avant cette heure. La dose quotidienne peut être divisée en 1-2 administrations, de préférence pendant les repas. L'utilisation en une dose est possible avec une épilepsie bien contrôlée. La plupart des patients qui prennent déjà de l'acide valproïque à libération immédiate peuvent être transférés à une forme posologique à libération prolongée immédiatement ou pendant plusieurs jours, et les patients doivent continuer à prendre la dose quotidienne préalablement sélectionnée.

Pour les patients qui ont déjà pris des médicaments antiépileptiques, un transfert à l'utilisation du médicament Convulsofin-retard dans la forme posologique d'un comprimé à libération prolongée doit être effectué progressivement, atteignant la dose optimale pendant environ 2 semaines. En même temps, la dose d'un médicament antiépileptique pris plus tôt, en particulier le phénobarbital, devrait être réduite. Si le médicament antiépileptique précédemment pris est annulé, son annulation doit être effectuée progressivement.

Étant donné que d'autres médicaments antiépileptiques peuvent induire de manière réversible des enzymes hépatiques microsomiques, il faut attendre 4-6 semaines après la prise de la dernière dose de ces médicaments antiépileptiques pour contrôler la concentration de l'acide valproïque dans le plasma sanguin et, le cas échéant, induire le métabolisme enzymes hépatiques microsomales diminue), réduire la dose quotidienne d'acide valproïque.

Si nécessaire, la combinaison du médicament Convulsofin-retard avec d'autres médicaments antiépileptiques doit être administrée progressivement (voir «interaction avec d'autres médicaments»).

Régime de dosage pour maniaque épisodes de trouble bipolaire

Adultes

La dose quotidienne de Convulsofin-retard est sélectionnée individuellement par le médecin traitant.

La dose quotidienne initiale recommandée est de 750 mg / jour ou de 20 mg / kg / jour.

Les formes médicinales à libération prolongée peuvent être prises une ou deux fois par jour. La dose doit être augmentée dès que possible pour atteindre la dose thérapeutique minimale, ce qui entraîne l'effet clinique souhaité. La dose quotidienne moyenne est de 1000-2000 mg / jour. Les patients recevant une dose journalière de plus de 45 mgs / kg / jours devraient être sous la surveillance médicale étroite.

Lors du traitement d'épisodes maniaques avec des troubles bipolaires, il est nécessaire d'appliquer une dose minimale efficace choisie individuellement.

Enfants et adolescents

L'efficacité et l'innocuité de Convulsofin-retard dans le traitement des épisodes maniaques dans les troubles bipolaires chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été évaluées.

Application préparation la les patients des groupes spéciaux

Chez les patients présentant une insuffisance rénale et / ou une hypoprotéinémie devrait tenir compte de la possibilité d'augmenter la concentration de la fraction libre (thérapeutiquement active) de l'acide valproïque dans le sérum sanguin et, si nécessaire, réduire la dose du médicament Convulsofin retard, en se concentrant sur la sélection de la dose principalement sur le tableau clinique , plutôt que la concentration totale de l'acide valproïque dans le plasma sanguin (fraction de fraction libre) pour éviter d'éventuelles erreurs dans la sélection d'une dose.

Effets secondaires:

Les effets secondaires sont classés selon la fréquence suivante: très souvent - pas moins de 10%; souvent - pas moins de 1%, mais moins de 10%; rarement - pas moins de 0,1%, mais moins de 1%; rarement - pas moins de 0,01%, mais moins de 0,1%; très rarement - moins de 0,01%, y compris les messages uniques; fréquence inconnue (il n'y a pas de possibilité d'estimer la fréquence du développement).

Troubles congénitaux, héréditaires et génétiques: risque tératogène (voir rubrique "Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement").

Co côté du système sanguin et lymphatique: souvent - l'anémie, la thrombocytopénie; rarement - la pancytopénie, la leucopénie, la neutropénie.

La leucopénie et la pancytopénie peuvent être accompagnées ou non d'une dépression de la moelle osseuse. Après l'arrêt du médicament, l'image du sang redevient normale. Rarement - une violation de l'hématopoïèse de la moelle osseuse, y compris l'aplasie / hypoplasie isolée des érythrocytes, l'agranulocytose, l'anémie macrocytaire, la macrocytose; réduction du contenu des facteurs de coagulation (au moins un), écart par rapport à la norme des paramètres de coagulation sanguine (augmentation du temps de prothrombine, augmentation du temps de thromboplastine partielle activée, augmentation du temps de thrombine, augmentation de l'INR). rapport normalisé]). (Voir les sections «Utilisation pendant la grossesse et pendant l'allaitement» et «Instructions spéciales»).

L'émergence d'ecchymoses spontanées et de saignements indique la nécessité d'arrêter le médicament et de mener une enquête.

Données de laboratoire et instrumentales: souvent - une augmentation du poids corporel (le gain de poids doit être surveillé attentivement, car le gain de poids est un facteur contribuant au développement du syndrome des ovaires polykystiques); rarement - carence en biotine / déficit en biotinidase.

Du système nerveux: très souvent - un tremblement; troubles souvent extrapyramidaux, stupeur *, somnolence, convulsions *, troubles de la mémoire, céphalées, nystagmus, étourdissements pouvant survenir quelques minutes après l'injection intraveineuse et disparaissant spontanément en quelques minutes; rarement - coma *, encéphalopathie *, léthargie *, parkinsonisme réversible, ataxie, paresthésie; rarement - démence réversible, associée à une atrophie cérébrale réversible, troubles cognitifs; la fréquence inconnue est la sédation.

* Stupeur et léthargie conduisent parfois à un coma / encéphalopathie transitoire et ont été soit isolés, soit combinés avec une fréquence accrue d'attaques convulsives sur le fond du traitement, et aussi diminué avec le retrait du médicament ou avec une diminution de sa dose. Ces cas ont été principalement observés au cours de la thérapie combinée (en particulier avec le phénobarbital ou le topiramate) ou après une forte augmentation de la dose d'acide valproïque.

Du côté de l'organe auditif et des troubles labyrinthiques: souvent - surdité réversible et irréversible.

Du côté de l'organe de la vision: la fréquence inconnue est la diplopie.

Du système respiratoire, de la poitrine et du médiastin: rarement - épanchement pleural.

Co côté du tractus gastro-intestinal: très souvent - nausée; souvent des vomissements, des changements de gencives (hyperplasie gingivale principalement), stomatite, douleur épigastrique, diarrhée, qui surviennent souvent chez les patients au début du traitement, mais avec l'utilisation continue du médicament disparaissent généralement après quelques jours et ne nécessitent pas l'arrêt du traitement; rarement - la pancréatite, parfois avec l'issue fatale (le développement de la pancréatite est possible pendant les 6 premiers mois du traitement); en cas de douleur aiguë dans l'abdomen, il est nécessaire de contrôler l'activité de l'amylase sérique; fréquence inconnue - crampes abdominales, anorexie, augmentation de l'appétit.

Les réactions fréquentes du système digestif peuvent être réduites en prenant le médicament pendant ou après un repas.

Co côté des reins et des voies urinaires: peu fréquent - insuffisance rénale; rarement - énurésie, néphrite tubulo-interstitielle, syndrome de Fanconi réversible (complexe de manifestations biochimiques et cliniques d'affection des tubules rénaux proximaux avec violation de la réabsorption tubulaire du phosphate, du glucose, des acides aminés et du bicarbonate) dont le mécanisme de développement est encore mal connu.

De la peau et des tissus sous-cutanés: souvent - les réactions d'hypersensibilité, telles que l'urticaire, le prurit; alopécie transitoire (réversible) ou dose-dépendante (perte de cheveux), y compris l'alopécie androgénique sur le fond de l'hyperandrogénie développée, l'ovaire polykystique, et aussi l'alopécie dans le contexte de l'hypothyroïdie développée; rares - œdème de Quincke, éruptions cutanées, troubles capillaires (tels qu'une structure anormale des cheveux, changements de couleur des cheveux, croissance anormale des cheveux, disparition des ondulations et des cheveux frisés, ou vice versa, apparition de cheveux frisés); hirsutisme; acné; rarement - nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS).

DEsur le côté du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif: rarement - diminuer la densité minérale osseuse, l'ostéopénie, l'ostéoporose et les fractures chez les patients prenant de l'acide valproïque depuis longtemps, le mécanisme d'influence sur le métabolisme du tissu osseux n'est pas établi; rarement - lupus érythémateux disséminé, rhabdomyolyse.

Troubles du système endocrinien: syndrome de sécrétion inadéquate de l'hormone antidiurétique (SNSADG), hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisation, acné, alopécie de type masculin et / ou augmentation des concentrations d'androgènes dans le sang); rarement - l'hypothyroïdie.

Du côté du métabolisme et de la nutrition: souvent - hyponatrémie; rarement - hyperammoniémie *.

* Il peut y avoir des cas d'hyperammoniémie isolée et modérée sans changement des indicateurs de la fonction hépatique qui ne nécessitent pas l'arrêt du traitement. On a également signalé la survenue d'hyperammoniémie, accompagnée de l'apparition de symptômes neurologiques (par exemple, le développement d'encéphalopathie, de vomissements, d'ataxie et d'autres symptômes neurologiques), qui ont nécessité l'arrêt de la prise d'acide valproïque et un examen complémentaire.

Les tumeurs bénignes, malignes et vagues (y compris les kystes et les polypes): rarement - syndrome myélodysplasique.

Co les côtés des navires: souvent saignement et hémorragie; rarement - vascularite.

Troubles généraux: rarement - hypothermie, œdème périphérique modéré.

Du foie et des voies biliaires: souvent - atteinte hépatique: déviation de la norme des indicateurs de l'état fonctionnel du foie, telle qu'une diminution de l'indice de prothrombine, en particulier en combinaison avec une réduction significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, une augmentation de la concentration de bilirubine et augmentation de l'activité des transaminases "hépatiques" dans le sang; insuffisance hépatique, dans des cas exceptionnels - avec un résultat fatal. Il est nécessaire de surveiller les patients pour d'éventuelles violations de la fonction hépatique.

Des organes génitaux et du sein: souvent - dysménorrhée; rarement - l'aménorrhée; rarement - l'infertilité masculine, l'ovaire polykystique; fréquence inconnue - menstruations irrégulières, augmentation mammaire, galactorrhée.

SurDésintégration de la psyché: souvent - un état de confusion, des hallucinations, une agressivité *, une agitation *, une violation de l'attention *; la dépression (en combinant l'acide valproïque avec d'autres anticonvulsivants); rarement - troubles du comportement *, hyperactivité psychomotrice *, altération de la capacité d'apprentissage *; dépression (avec monothérapie avec l'acide valproïque).

* Les réactions indésirables, principalement observées chez les patients de l'enfance.

Surdosage:

Les manifestations cliniques du surdosage aigu se produisent habituellement sous forme de coma avec hypotonie des muscles, hyporéflexie, myosis, dépression respiratoire, acidose métabolique, diminution excessive de la pression artérielle et collapsus / choc vasculaire. Les cas d'hypertension intracrânienne due à l'œdème du cerveau sont décrits.

La présence de sodium dans la composition des préparations d'acide valproïque pendant leur surdosage peut entraîner le développement d'une hypernatrémie.

Avec un surdosage massif, un résultat létal est possible, mais généralement le pronostic est favorable en cas de surdose.

Les symptômes de surdosage peuvent varier. Le développement de crises convulsives avec des concentrations plasmatiques très élevées d'acide valproïque a été rapporté.

Traitement: lavage gastrique, qui est efficace pendant 10-12 heures après la prise du médicament. Pour réduire l'absorption de l'acide valproïque, il peut être efficace de recevoir du charbon actif, y compris son administration par un tube nasogastrique. Il est nécessaire de surveiller l'état des systèmes cardiovasculaire et respiratoire et de maintenir une diurèse efficace. Il est nécessaire de surveiller le foie et le pancréas. Si la respiration est déprimée, une ventilation artificielle peut être nécessaire. Dans certains cas, naloxone. Dans les cas très graves de surdosage massif, l'hémodialyse et l'hémoperfusion étaient efficaces.

Interaction:

Effet de l'acide valproïque ou d'autres médicaments

Neuroleptiques, inhibiteurs de la MAO, antidépresseurs, benzodiazépines

L'acide valproïque peut potentialiser les effets d'autres médicaments psychotropes, tels que les neuroleptiques, les inhibiteurs de la MAO, les antidépresseurs et les benzodiazépines; par conséquent, lorsqu'ils sont utilisés simultanément avec l'acide valproïque, une surveillance médicale attentive et, si nécessaire, un ajustement posologique sont recommandés.

Préparations au lithium

L'acide valproïque n'affecte pas les concentrations sériques de lithium.

Phénobarbital

L'acide valproïque augmente la concentration plasmatique du phénobarbital (en raison d'une diminution de son métabolisme hépatique), à la suite de laquelle le développement de l'action sédative de ce dernier, en particulier chez les enfants, est possible.Par conséquent, une observation médicale attentive du patient pendant les 15 premiers jours de traitement combiné avec une réduction immédiate de la dose de phénobarbital en cas de développement d'une action sédative et, si nécessaire, la détermination des concentrations plasmatiques de phénobarbital est recommandée.

Primidone

L'acide valproïque augmente les concentrations plasmatiques de primidone avec une augmentation de ses réactions indésirables (comme la sédation); avec un traitement à long terme, ces symptômes disparaissent. Une observation clinique approfondie du patient est recommandée, en particulier au début d'une polythérapie avec ajustement de la dose de primidone si nécessaire.

Phénytoïne

L'acide valproïque réduit les concentrations plasmatiques totales de phénytoïne. Outre, acide valproïque augmente la concentration de la fraction libre de phénytoïne avec la possibilité de développer des symptômes de surdosage (acide valproïque expulser phénytoïne de la connexion avec les protéines du plasma sanguin et ralentit son métabolisme hépatique). Par conséquent, une observation clinique attentive du patient et la détermination des concentrations de phénytoïne et de sa fraction libre dans le plasma sanguin sont recommandées.

Carbamazépine

Avec l'utilisation simultanée de l'acide valproïque et de la carbamazépine, des manifestations cliniques de la toxicité de la carbamazépine ont été rapportées, acide valproïque peut potentialiser les effets toxiques de la carbamazépine. Il est recommandé de surveiller étroitement ces patients, en particulier au début de la polythérapie, en corrigeant, si nécessaire, une dose de carbamazépine.

Lamotrigine

L'acide valproïque ralentit le métabolisme de la lamotrigine dans le foie et augmente_1/2lamotrigine presque 2 fois. Cette interaction peut conduire à une augmentation de la toxicité de la lamotrigine, en particulier au développement de réactions cutanées sévères, y compris la nécrolyse épidermique toxique. Par conséquent, une observation clinique attentive et, si nécessaire, une correction (réduction) de la dose de lamotrigine est recommandée.

Zidovudine

L'acide valproïque peut augmenter les concentrations plasmatiques de la zidovudine, ce qui entraîne une augmentation de la toxicité de la zidovudine.

Felbamat

L'acide valproïque peut réduire la valeur moyenne de clairance du felbamate de 16%.

Nimodipine (pour administration orale et, par extrapolation, solution pour l'administration parenterale)

Renforcement de l'effet hypotenseur de la nimodipine dû à une augmentation de sa concentration plasmatique (inhibition du métabolisme de la nimodipine par l'acide valproïque).

L'effet d'autres médicaments sur l'acide valproïque

Les médicaments antiépileptiques qui induisent des enzymes hépatiques microsomales (y compris phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine)

Ces médicaments réduisent les concentrations plasmatiques de l'acide valproïque. Dans le cas de la polythérapie, il est nécessaire d'ajuster la dose d'acide valproïque en fonction de la réponse clinique et de la concentration de l'acide valproïque dans le plasma sanguin.

Felbamat

Avec l'utilisation simultanée du felbamate et de l'acide valproïque, la clairance de l'acide valproïque est réduite de 22 à 50% et les concentrations plasmatiques de l'acide valproïque sont augmentées en conséquence. Les concentrations plasmatiques de l'acide valproïque doivent être surveillées.

Meflokhin

Avec l'utilisation simultanée de la méfloquine et de l'acide valproïque, il est possible de développer un ajustement épileptique en raison du fait que méfloquine peut provoquer des convulsions et accélérer le métabolisme de l'acide valproïque.

La préparationMillepertuis

Avec l'utilisation simultanée de l'acide valproïque et des préparations de millepertuis, une réduction possible de l'efficacité anticonvulsivante de l'acide valproïque est possible.

Les médicaments qui ont une liaison forte et forte avec les protéines plasmatiques du sang (l'acide acétylsalicylique)

En cas d'utilisation concomitante d'acide valproïque et de médicaments fortement associés aux protéines plasmatiques (l'acide acétylsalicylique), une augmentation de la concentration de la fraction libre de l'acide valproïque est possible.

Anticoagulants indirects

Avec l'utilisation simultanée d'acide valproïque et d'anticoagulants indirects, une surveillance attentive de l'indice de prothrombine est nécessaire.

Cimétidine, érythromycine

Les concentrations sériques d'acide valproïque peuvent augmenter en cas d'utilisation simultanée de cimétidine ou d'érythromycine (en raison du ralentissement du métabolisme hépatique de l'acide valproïque).

Carbapénèmes (panipénème, Méropénem, imipénème)

Réduire la concentration d'acide valproïque dans le plasma sanguin avec son utilisation simultanée avec les carbapénèmes, entraînant une réduction de 60-100% de la concentration d'acide valproïque dans le plasma sanguin pendant deux jours de traitement simultané, parfois associée à la survenue de crises.

Les carbapénèmes ne doivent pas être utilisés de façon concomitante chez les patients recevant une dose sélectionnée d'acide valproïque en raison de leur capacité à réduire rapidement et rapidement la concentration d'acide valproïque dans le plasma sanguin. Si le traitement par carbapénème ne peut pas être évité, une surveillance attentive des concentrations d'acide valproïque dans le plasma sanguin doit être effectuée.

Rifampicine

La rifampicine peut réduire la concentration d'acide valproïque dans le plasma sanguin et entraîner une perte de son effet thérapeutique. Par conséquent, il peut être nécessaire d'augmenter la dose d'acide valproïque avec l'application simultanée de la rifampicine.

Autre interactions

Topiramate

L'utilisation simultanée de l'acide valproïque et du topiramate était associée à une encéphalopathie et / ou une hyperammoniémie. Les patients prenant ces deux médicaments en même temps devraient être sous étroite surveillance médicale pour le développement des symptômes de l'encéphalopathie hyperammoniémique.

Préparations œstrogènes-progestatifs

L'acide valproïque n'a pas la capacité d'induire des enzymes hépatiques microsomiques, et par conséquent acide valproïque ne réduit pas l'efficacité des médicaments œstrogènes-progestatifs chez les femmes utilisant la contraception hormonale.

DE ele tanol et d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiqueset

Lorsqu'ils sont utilisés simultanément avec l'acide valproïque, il est possible d'augmenter l'effet histotoxique de l'acide valproïque.

Clonazépam

L'utilisation simultanée du clonazépam avec l'acide valproïque peut conduire dans quelques cas à renforcer l'expression du statut d'absence.

Les médicaments myélotoxiques

Avec l'application simultanée avec l'acide valproïque, le risque d'oppression de la fonction de la moelle osseuse augmente.

Instructions spéciales:

Dommages au foie graves

Facteurs prédisposants

L'expérience clinique montre que les patients à haut risque d'hépatite sévère sont des patients qui reçoivent simultanément plusieurs antiépileptiques, des enfants de moins de trois ans avec des convulsions sévères, notamment en cas de lésions cérébrales, de retard mental et / ou de métabolisme congénital ou maladies degeneratives; patients prenant des salicylates en même temps (puisque les salicylates sont métabolisés selon la même voie métabolique acide valproïque).

Après trois ans, le risque de lésion hépatique est significativement réduit et diminue progressivement à mesure que l'âge du patient augmente. Dans la plupart des cas, des lésions hépatiques sont survenues au cours des 6 premiers mois de traitement, généralement entre 2 et 12 semaines de traitement et généralement avec l'utilisation de l'acide valproïque en association avec un traitement antiépileptique.

Simpvolumes suspects de dommages au foie

Pour le diagnostic précoce des lésions hépatiques, la surveillance clinique des patients est obligatoire. En particulier, l'attention doit être accordée à l'apparition des symptômes suivants qui peuvent précéder l'apparition de la jaunisse, en particulier chez les patients à risque (voir ci-dessus):

- symptômes spécifiques, en particulier apparition soudaine, tels que asthénie, anorexie, léthargie, somnolence, qui sont parfois accompagnés de vomissements répétés et bOlive dans l'abdomen;

- reprise des crises convulsives chez les patients épileptiques.

Il est nécessaire d'avertir les patients ou leurs familles (en utilisant le médicament chez les enfants) qu'ils doivent signaler immédiatement l'apparition de l'un de ces symptômes au médecin traitant. Les patients doivent immédiatement effectuer un examen clinique et une étude en laboratoire des indicateurs de la fonction hépatique.

Identifier

La détermination des échantillons hépatiques fonctionnels doit être effectuée avant de commencer le traitement et pourquoi périodiquement pendant les 6 premiers mois de traitement. Parmi les études habituelles, les études les plus informatives reflètent l'état de la fonction hépatique protéine-synthétique, en particulier l'indice de prothrombine.Confirmation de la déviation de la norme de l'index prothrombine, en particulier en combinaison avec des écarts de la norme d'autres paramètres de laboratoire diminution significative de la concentration de fibrinogène et des facteurs de coagulation, une augmentation de la concentration de bilirubine et une augmentation de l'activité des transaminases) nécessite l'arrêt de l'acide valproïque. Par mesure de précaution, si les patients reçoivent simultanément des salicylés, leur administration doit également être interrompue, car ils sont métabolisés selon la même voie métabolique que acide valproïque.

Pancréatite

Des cas de formes graves de pancréatite ont été signalés, y compris une pancréatite hémorragique fatale. Les jeunes enfants sont plus à risque de développer une pancréatite, avec une augmentation de l'âge de l'enfant, le risque est réduit. Les convulsions sévères, les troubles neurologiques ou la thérapie anticonvulsivante peuvent être des facteurs de risque de développement d'une pancréatite. L'insuffisance hépatique, associée à une pancréatite, augmente le risque de décès.

Suivez immédiatement les patients qui souffrent de douleurs abdominales sévères, de nausées, de vomissements et / ou d'anorexie.En cas de confirmation du diagnostic de pancréatite, en particulier avec une augmentation de l'activité des enzymes pancréatiques dans le sang, l'utilisation de l'acide valproïque doit être interrompue. traitement approprié initié.

Pensées suicidaires et tentatives

Il y a eu des rapports de pensées suicidaires et de tentatives chez les patients recevant des médicaments antiépileptiques pour certaines indications. Une méta-analyse d'essais contrôlés par placebo randomisés de médicaments antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque de pensées suicidaires et de tentatives. Le mécanisme de cet effet est inconnu.

Par conséquent, les patients recevant de l'acide valproïque doivent être constamment surveillés pour détecter des pensées suicidaires ou des tentatives, et s'ils surviennent, un traitement approprié doit être fourni. Les patients et les soignants sont avisés lorsque des pensées suicidaires ou des tentatives sont faites pour obtenir des soins médicaux immédiats.

Karbapenems

L'utilisation simultanée de carbapénèmes n'est pas recommandée (voir la section «Interaction avec d'autres médicaments»).

Femmes en âge de procréer

Chez les femmes enceintes et les femmes enceintes, la planification de l'utilisation de l'acide valproïque dans le traitement de l'épilepsie et des troubles bipolaires est inacceptable, sauf pour les patients souffrant d'intolérance ou d'inefficacité d'autres médicaments. Si l'acide valproïque est le seul médicament de choix, les patients doivent alors utiliser des méthodes de contraception efficaces, en particulier pendant la puberté et pendant la planification de la grossesse, le médecin traitant doit surveiller attentivement la planification. Les femmes prenant le médicament en ce moment ne devraient pas interrompre le traitement indépendamment sans consulter un médecin.

Lors de l'utilisation de la drogue chez les femmes en âge de procréer, il est nécessaire d'exclure la grossesse et de s'assurer que la femme utilise des méthodes efficaces de contraception.

Méthodes de surveillance de la sécurité de l'acide valproïque

Avant de commencer l'administration d'acide valproïque et périodiquement pendant les 6 premiers mois de traitement, en particulier chez les patients présentant un risque de développer une maladie hépatique, des tests de la fonction hépatique doivent être effectués.Comme avec la majorité des médicaments antiépileptiques, il peut y avoir une légère enzymes hépatiques (en particulier au début du traitement), qui se produit sans manifestations cliniques et est transitoire. Ces patients ont besoin d'une étude plus détaillée des indicateurs de laboratoire, y compris un indice de prothrombine, et peuvent nécessiter un ajustement de la dose, et, si nécessaire, des examens cliniques et de laboratoire répétés.

Avant le début du traitement, ou en cas d'opération chirurgicale, en cas d'hématome ou de saignement sous-cutané spontané, un test sanguin hématologique est recommandé (déterminer la numération sanguine leucocytaire, y compris la numération plaquettaire, le temps de saignement et la coagulogramme).

Insuffisance rénale

Il peut être nécessaire de réduire la dose d'acide valproïque en raison d'une augmentation de la concentration de sa fraction libre dans le sérum sanguin. S'il n'est pas possible de surveiller les concentrations plasmatiques de l'acide valproïque, la dose du médicament doit être ajustée en fonction de l'observation clinique du patient.

Insuffisance d'enzymes d'urée

Si une suspicion de carence enzymatique dans le cycle de l'urée est recommandée, l'utilisation de l'acide valproïque n'est pas recommandée. Ces patients ont décrit plusieurs cas d'hyperammoniémie accompagnée d'une stupeur ou d'un coma. Dans ces cas, des études métaboliques doivent être réalisées avant le traitement par l'acide valproïque. Chez les enfants présentant des symptômes gastro-intestinaux inexpliqués (anorexie, vomissements, cytolyse), des antécédents de léthargie ou de coma, un retard mental ou des antécédents familiaux de décès néonatal ou infantile, des études métaboliques doivent être réalisées avant le traitement par l'acide valproïque présence d'ammoniaque et de ses composés dans le plasma sanguin) à jeun et après avoir mangé.

Les patients atteints de lupus érythémateux disséminé

Malgré le fait que dans le processus de traitement avec l'acide valproïque, les anomalies du système immunitaire sont extrêmement rares, avant d'utiliser le médicament dans les brevets avec le lupus érythémateux disséminé, il est nécessaire d'évaluer le rapport du bénéfice attendu et le risque possible de son utilisation.

Gain de poids

Les patients doivent être avertis du risque de prise de poids au début du traitement et prendre des mesures, principalement diététiques, pour minimiser ce risque.

Ethanol

Pendant le traitement avec l'acide valproïque, l'éthanol n'est pas recommandé.

Les patients atteints de diabète sucré

Compte tenu du potentiel d'effets indésirables de l'acide valproïque sur le pancréas, l'utilisation du médicament chez les patients diabétiques devrait surveiller attentivement la concentration de glucose dans le sang. Dans l'étude de l'urine pour la présence de corps cétoniques chez des patients atteints de diabète sucré, il est possible d'obtenir des résultats faussement positifs, puisque acide valproïque est excrété par les reins, partiellement sous la forme de corps cétoniques.

Patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

À dans in vitro il s'est avéré que acide valproïque stimule la réplication du VIH dans certaines conditions expérimentales. La signification clinique de ce fait, le cas échéant, est inconnue. En outre, la valeur de ces données obtenues dans les études dans in vitro, pour les patients recevant un traitement antirétroviral maximal suppressif. Toutefois, ces données doivent être prises en compte lors de l'interprétation des résultats de la surveillance continue de la charge virale chez les patients infectés par le VIH prenant de l'acide valproïque.

Patients avec une insuffisance existante carnitine palmitoyltransférase (CBT) type Ije

Les patients présentant un déficit en CPT de type II doivent être avertis d'un risque plus élevé de développer une rhabdomyolyse avec l'acide valproïque.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Les patients doivent être avertis du risque de somnolence, en particulier si un traitement anticonvulsivant combiné est utilisé ou lorsque l'acide valproïque est utilisé avec des benzodiazépines.

Pendant la période de traitement, il faut prendre soin de discuter avec le médecin traitant de la capacité de conduire des véhicules et de s'engager dans d'autres activités potentiellement dangereuses qui nécessitent une attention accrue et la rapidité des réactions psychomotrices.

Forme de libération / dosage:Comprimés d'action prolongée, pelliculés, 300 mg et 500 mg.

Emballage:

Dosage de 300 mg: 10 comprimés dans un blister de papier d'aluminium, collé avec une feuille d'aluminium. Par 2, 3, 5, 6, 9, 10, 20 ou 50 blisters avec instructions d'utilisation dans un emballage en carton.

Dosage 500 mg: 10 comprimés dans un blister de papier d'aluminium, collé avec une feuille d'aluminium. Par 2, 3, 5, 6, 9, 10, 12, 20 ou 50 blisters avec instructions d'utilisation dans une boîte en carton.

Conditions de stockage:

Conserver à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date d'expiration.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-003108

Date d'enregistrement:21.07.2015

Date d'annulation:2020-07-21

Le propriétaire du certificat d'inscription:Teva Pharmaceutical Enterprises Co., Ltd.Teva Pharmaceutical Enterprises Co., Ltd. Israël

Fabricant: & nbsp

MERCKLE, GmbH Allemagne

Représentation: & nbspTeva Teva Israël

Date de mise à jour de l'information: & nbsp09.12.2015

Instructions illustrées

Instructions

Convulsofin retard (CONVULSOFIN-RETARD)