Acide valproïque - mode d'emploi, dose, effets secondaires, contre-indications

	300 mg	500 mg
Substances actives:
Acide valproïque, en termes de valproate de sodium	100,2000 mg	167.0000 mg
Valproate sodique	199,8000 mg	333.0000 mg
Excipients:
Aluminometasilicate de magnésium	100.0000 mg	166,7000 mg
Giprolase	130.0000 mg	125.0000 mg
Silice colloïdale	8.6000 mg	14,3300 mg
Stéarate de magnésium	4 600 mg	7,8300 mg
Poids de comprimé non-enduit:	530,0000 mg	791.8600 mg
Composition de coquille:
Hypromellose E6	15,1620 mg	19.8000 mg
Le dioxyde de titane	5,0540 mg	6,6000 mg
Macrogol 6000	3,7905 mg	4,9500 mg
Talc	1,2635 mg	1,6500 mg
Poids des comprimés enrobés	555,2700 mg	824.8600 mg

La description:

Comprimés oblongs, biconvexes recouverts d'une pellicule de couleur blanche ou presque blanche avec un risque. Sur la section transversale, le noyau est blanc ou presque blanc.

Groupe pharmacothérapeutique:Remède antiépileptique

ATX: & nbsp

N.03.A.G.01 Acide valproïque

Pharmacodynamique:

Médicament antiépileptique, qui a un effet relaxant musculaire et sédatif central.

Il montre une activité antiépileptique dans divers types d'épilepsie.

Le principal mécanisme d'action, apparemment, est associé à une augmentation de la teneur en acide gamma-aminobutyrique (GABA) dans le système nerveux central (SNC) et à l'activation de la transmission GABA-ergique.

Pharmacocinétique

Absorption

La biodisponibilité du valproate de sodium et de l'acide valproïque administré est proche de 100%.

Lors de la prise d'acide valproïque à la dose de 1000 mg / jour, la concentration plasmatique minimale (C_min) est de 44,7 ± 9,8 μg / ml, et la concentration plasmatique maximale (C_mOh) est de 81,6 ± 15,8 μg / ml. Temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (T_mOh) est de 6,58 ± 2,23 heures. La concentration d'équilibre (C_ss) est atteint dans les 3-4 jours suivant l'ingestion régulière du médicament.

L'intervalle thérapeutique moyen des concentrations sériques d'acide valproïque est de 50 à 100 mg / l. Si la nécessité d'atteindre des concentrations plasmatiques plus élevées est justifiée, le rapport entre les bénéfices attendus et le risque d'effets secondaires, en particulier dose-dépendants, doit être soigneusement pesé. à des concentrations supérieures à 100 μg / ml, une augmentation des effets secondaires est attendue jusqu'à l'apparition d'un empoisonnement. À une concentration plasmatique supérieure à 159 μg / ml, une réduction de la dose est requise.

Distribution

Le volume de distribution de l'acide valproïque dépend de l'âge et est habituellement de 0,13-0,23 l / kg de poids corporel ou, chez les jeunes patients, de 0,13-0,19 l / kg de poids corporel. La liaison avec les protéines du plasma sanguin (principalement avec l'albumine) est élevée, atteignant 90-95%) et est dose-dépendante et saturée. Chez les patients âgés, les patients présentant une insuffisance rénale et hépatique, l'association avec les protéines plasmatiques diminue. En cas d'insuffisance rénale sévère, la concentration de la fraction d'acide valproïque (libre) thérapeutiquement active peut augmenter à 8,5-20%.

En cas d'hypoprotéinémie, la concentration totale en acide valproïque (libre et associée aux protéines plasmatiques de la fraction) peut ne pas changer ou diminuer en raison d'une augmentation du métabolisme de la fraction d'acide valproïque libre.

L'acide valproïque pénètre dans le liquide céphalorachidien et dans le tissu cérébral. La concentration d'acide valproïque dans le liquide céphalo-rachidien est de 10% de celle du sérum.

L'acide valproïque pénètre dans le lait maternel. Quand C est atteint_ss la concentration d'acide valproïque dans le lait maternel est de 1 à 10% de sa concentration sérique.

Métabolisme

Le métabolisme de l'acide valproïque est effectué dans le foie par glucuronation, ainsi que bêta, oméga et oméga₁-oxydation. Plus de 20 métabolites ont été détectés. Les métabolites formés après oméga-oxydation ont un effet hépatotoxique. Acide valproïque n'induit pas d'enzymes qui font partie du système métabolique du cytochrome P450: contrairement à la plupart des autres médicaments antiépileptiques, acide valproïque n'affecte pas l'intensité de son propre métabolisme et le degré de métabolisme de substances telles que les œstrogènes, les progestatifs et les anticoagulants indirects.

Excrétion

Après la conjugaison avec l'acide glucuronique et la bêta-oxydation acide valproïque est excrété principalement par les reins. Moins de 5% L'acide valproïque est excrété par les reins sans modification.

La clairance plasmatique de l'acide valproïque chez les patients épileptiques est de 12,7 ml / min.

La demi-vie (T_1/2) est de 15-17 heures. Avec l'administration simultanée de l'acide valproïque avec des médicaments antiépileptiques qui induisent des enzymes microsomiques du foie, la clairance plasmatique de l'acide valproïque augmente, et T_1/2diminue, la sévérité de ces changements dépend du degré d'induction des enzymes hépatiques microsomiques par d'autres médicaments antiépileptiques.

En cas de surdosage, une augmentation de T_1/2jusqu'à 30 heures.

L'hémodialyse n'est affectée que par la fraction libre de l'acide valproïque dans le sang (10%).

Autres groupes de patients

Les valeurs de T_1/2la les enfants de plus de 2 mois sont proches de ceux des adultes.

Chez les patients présentant des manifestations d'insuffisance hépatique T_1/2 l'acide valproïque est augmenté.

Avec une augmentation du volume de distribution de l'acide valproïque au cours du troisième trimestre de la grossesse, sa clairance rénale et hépatique augmente. Dans ce cas, dans le contexte de la prise du médicament à dose constante, il est possible de réduire les concentrations sériques de l'acide valproïque. Pendant la grossesse, la relation entre l'acide valproïque et les protéines plasmatiques peut changer, ce qui peut entraîner une augmentation des taux sériques de la fraction d'acide valproïque thérapeutiquement active (libre).

Les comprimés d'acide valproïque sous la forme d'une action prolongée par rapport à la forme, recouverte d'un enrobage entérique, à doses équivalentes sont caractérisés par ce qui suit:

- absence de prise retardée après la réception;

- absorption prolongée;

- biodisponibilité identique;

- une plus petite valeur de C_mOh (diminution de C_mOh d'environ 25%), mais avec une phase de plateau plus stable de 4 à 14 heures après l'administration;

- une corrélation plus linéaire entre la dose et la concentration du médicament dans le plasma sanguin.

Les indications:

Avoir adultes:

- Pour le traitement des crises d'épilepsie généralisées: cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, myocloniques, atoniques; Syndrome de Lennox-Gastaut (en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments antiépileptiques);

- Pour le traitement des crises d'épilepsie partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire (en monothérapie ou en association avec d'autres antiépileptiques);

- Pour le traitement et la prévention des troubles affectifs bipolaires.

Avoir les enfants

- Pour le traitement des crises d'épilepsie partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire (en monothérapie ou en association avec d'autres antiépileptiques).

Contre-indications

- Hypersensibilité au valproate sodique, à l'acide valproïque, au valproate à semi-valence, au valpromide ou à l'un des composants du médicament;

- surhépatite sévère;

- XHépatite rhumatismale;

- tmaladie hépatique sévère (en particulier l'hépatite médicamenteuse) dans l'anamnèse du patient et / ou des parents proches;

- tlésions hépatiques sévères avec une issue fatale lors de l'utilisation de l'acide valproïque dans les proches parents du patient;

- tviolations graves du foie ou du pancréas;

- Pporphyrie hépatique;

- lamaladies mitochondriales établies causées par des mutations d'un gène nucléaire codant pour une enzyme mitochondriale γ-polymérase (POLG), par exemple, syndrome d'Alpers-Huttenlohera, et maladies suspectées d'être liées à une maladie γ-polymérase, chez les enfants de moins de 2 ans (se réfère à l'utilisation de formes posologiques d'acide valproïque, qui sont destinées aux enfants) (voir section "Instructions spéciales");

- Ples patients avec des désordres établis du cycle de carbamide (cycle d'urée) (voir la section "Instructions spéciales");

- surla réception simultanée avec de la méfloquine, avec des préparations de millepertuis parfumé;

- réJusqu'à 6 ans (risque de chute dans les voies respiratoires pendant la déglutition).

Soigneusement:

- Les maladies du foie et du pancréas dans l'histoire;

- grossesse;

- la fermentopathie congénitale;

- oppression de l'hémopoïèse de la moelle osseuse (leucopénie, thrombocytopénie, anémie);

- insuffisance rénale (ajustement posologique requis);

- hypoprotéinémie (voir les sections «Pharmacocinétique», «Mode d'administration et dose»);

- l'administration simultanée de plusieurs anticonvulsivants (en raison d'un risque accru de lésions hépatiques);

- l'utilisation simultanée de médicaments qui provoquent des crises convulsives ou qui réduisent le seuil de convulsion, tels que les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les dérivés de la phénothiazine, les dérivés de la butrofénone, chloroquine, bupropion, tramadol (risque de crises convulsives);

- l'administration simultanée de neuroleptiques, inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO), antidépresseurs, benzodiazépines (la possibilité d'améliorer leurs effets);

- administration concomitante de phénobarbital, primidon, phénytoïne, lamotrigine, zidovudine, felbamate, acide acétylsalicylique, anticoagulants indirects, cimétidine, érythromycine, carbapénèmes, rifampicine, nimodipine, rubinamide (surtout chez les enfants), inhibiteurs de la protéase (lopinavir, ritonavir), avec une possibilité d'interaction pharmacocinétique au niveau du métabolisme ou au niveau de la communication avec les protéines plasmatiques peut modifier les concentrations plasmatiques de ces médicaments et / ou de l'acide valproïque (voir "Interaction avec d'autres médicaments");

- l'administration simultanée de la carbamazépine (risque accru de développement des effets toxiques de la carbamazépine et une diminution des concentrations plasmatiques de l'acide valproïque);

- l'administration simultanée de topiramate ou d'acétazalomide (risque d'encéphalopathie);

- insuffisance existante carnitine palmitoyltransférase (TCC) de type II (risque plus élevé de rhabdomyolyse avec l'acide valproïque).

Grossesse et allaitement:

La fertilité

En relation avec la possibilité de développer des effets indésirables sur le système endocrinien et les organes génitaux chez la femme (dysménorrhée, aménorrhée, ovaire polykystique, hyperandrogénie), la fertilité chez la femme peut être réduite (voir rubrique "Effet secondaire").

Chez les hommes acide valproïque peut réduire la motilité des spermatozoïdes et causer l'infertilité masculine (voir la section «Effet secondaire»). Les troubles de la fertilité sont réversibles après l'arrêt du traitement.

Grossesse

Le risque associé au développement de crises épileptiques pendant la grossesse

Pendant la grossesse, le développement de crises épileptiques généralisées tonico-cloniques, le statut épileptique avec le développement de l'hypoxie peut présenter un risque à la fois pour la mère et le fœtus en relation avec la possibilité d'un résultat létal.

Le risque associé à l'utilisation de l'acide valproïque pendant la grossesse

Des études expérimentales sur l'étude de la toxicité pour la reproduction, menées sur des souris, des rats et des lapins de laboratoire, ont démontré la présence d'une action tératogène dans l'acide valproïque.

Malformations congénitales

Les données cliniques disponibles confirment que chez les enfants nés de mères prenant de l'acide valproïque pendant la grossesse, des malformations neuromusculaires, des déformations craniofaciales, des malformations des membres, du système cardiovasculaire, des hypospadias ainsi que le développement de malformations intra-utérines multiples affectant divers systèmes organiques ont été observés.

Les données de méta-analyse ont montré que l'incidence des malformations congénitales chez les enfants nés de mères épileptiques ayant reçu de l'acide valproïque en monothérapie pendant la grossesse était de 10,73% et dépendait de la dose. Le risque de ces défauts était: environ 1,5 fois plus élevé que la monothérapie à la phénytoïne; 2,3 fois plus élevé que la monothérapie par la carbamazépine ou le phénobarbital; environ 3,7 fois plus élevé que la lamotrigine en monothérapie.

Les données disponibles suggèrent l'existence d'une relation entre l'exposition intra-utérine à l'acide valproïque et le risque de retard de développement (en particulier, une baisse de la QI) chez les enfants nés de mères atteintes d'épilepsie qui ont pris de l'acide valproïque pendant la grossesse. Le retard de développement est souvent associé à des malformations et à des phénomènes de handicap. Toutefois, en cas de retard de développement chez ces enfants, il est difficile de déterminer la relation de cause à effet avec l'acide valproïque en raison de la possibilité d'exposition simultanée à d'autres facteurs. comme un faible niveau d'intelligence de la mère ou des deux parents; facteurs génétiques, sociaux, facteurs environnementaux; Efficacité insuffisante du traitement visant à prévenir les crises d'épilepsie chez la mère pendant la grossesse.

Également rapporté sur le développement de divers troubles autistiques chez les enfants exposés aux effets intra-utérins de l'acide valproïque.

La combinaison d'acide valproïque et d'acide valproïque est associée à une issue défavorable de la grossesse, mais selon les données disponibles, le traitement antiépileptique combiné incluant l'acide valproïque est associé à un risque plus élevé d'issue défavorable de la grossesse par rapport à la monothérapie par l'acide valproïque. les anomalies fœtales sont moins importantes lors de l'utilisation de l'acide valproïque en monothérapie). Les facteurs de risque pour le développement de malformations fœtales sont: une dose de plus de 1000 mg / jour (mais une plus petite dose n'exclut pas ce risque) et la combinaison de l'acide valproïque avec d'autres anticonvulsivants.

En relation avec ce qui précède, le médicament Acide valproïque ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer sans nécessité extrême. Son utilisation est possible, par exemple, dans les situations où d'autres médicaments antiépileptiques ne sont pas efficaces ou le patient ne les tolère pas.

La nécessité d'utiliser le médicament ou la possibilité de refuser son utilisation devrait être décidée avant que le médicament soit commencé ou examiné si la femme qui prend de l'acide valproïque prévoit une grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes efficaces de contraception pendant le traitement par l'acide valproïque.

Les femmes en âge de procréer doivent être informées des risques et des avantages de l'utilisation de l'acide valproïque pendant la grossesse.

Si une femme prévoit une grossesse ou si une grossesse est diagnostiquée, la nécessité de traiter avec l'acide valproïque doit être réévaluée en fonction des indications:

- lorsque le trouble bipolaire est indiqué, il faut envisager l'arrêt du traitement par l'acide valproïque;

- l'indication est l'épilepsie, la question de la poursuite du traitement par l'acide valproïque ou son abolition a décidé, après réévaluation, le rapport des bénéfices et des risques. Si, après réévaluation, le rapport bénéfice / risque du traitement avec le médicament doit continuer pendant la grossesse, il est recommandé de l'appliquer à la dose journalière efficace la plus faible divisée en plusieurs étapes. Il convient de noter que pendant la grossesse, il est préférable d'utiliser des formes posologiques de la préparation à libération prolongée.

Pour réduire le risque de développer des anomalies du tube neural avant la grossesse, l'acide folique (à la dose de 5 mg / jour) doit être démarré.

Un diagnostic prénatal spécial doit être effectué (y compris au cours du troisième trimestre de la grossesse) afin d'identifier d'éventuels défauts dans la formation du tube neural ou d'autres malformations fœtales, y compris une échographie détaillée.

Risque pour les nouveau-nés

Chez les nouveau-nés, dont les mères prenaient de l'acide valproïque pendant la grossesse, on a noté le développement de cas uniques:

- syndrome hémorragique associé à une thrombocytopénie, une hypofibrinogénémie et / ou une diminution de la teneur en autres facteurs de coagulation. Il y a également eu des cas d'affinité fœtale avec un résultat létal. Ce syndrome hémorragique doit être distingué de la carence en vitamine K causée par le phénobarbital et d'autres inducteurs des enzymes hépatiques microsomales. Par conséquent, chez les nouveau-nés nés de mères traitées par l'acide valproïque pendant la grossesse, des tests de coagulation (détermination du nombre de plaquettes dans le sang périphérique, concentration plasmatique de fibrinogène, facteurs de coagulation et coagulogramme) doivent être réalisés;

- l'hypoglycémie chez les nouveau-nés dont les mères prenaient de l'acide valproïque au cours du troisième trimestre de la grossesse;

- l'hypothyroïdie;

- syndrome de sevrage (apparition d'agitation, irritabilité, hyperréflexie, tremblement, hyperkinésie, troubles du tonus musculaire, tremblements, convulsions et difficultés d'alimentation).

Période d'allaitement

L'excrétion de l'acide valproïque dans le lait maternel est faible, sa concentration dans le lait est de 1 à 10% de sa concentration sérique.

Les données cliniques sur l'utilisation de l'acide valproïque au cours de l'allaitement sont limitées et, par conséquent, son utilisation pendant cette période n'est pas recommandée.

Selon les données de la littérature et une petite expérience clinique, les mères peuvent planifier l'allaitement avec de l'acide valproïque en monothérapie, mais le profil des effets secondaires du médicament, en particulier les troubles hématologiques causés par celui-ci, doit être pris en compte.

Dosage et administration:

À l'intérieur, sans écraser ou mâcher, avec beaucoup d'eau. La dose quotidienne est sélectionnée individuellement par le médecin traitant.

Le médicament "Valproic Acid" est destiné uniquement aux adultes et aux enfants de plus de 6 ans avec un poids corporel supérieur à 17 kg. Cette forme posologique n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 6 ans en raison du risque d'ingestion du comprimé dans les voies respiratoires pendant la déglutition. Pour faciliter la déglutition et prendre une dose choisie individuellement, la pilule peut être divisée en plusieurs parties.

Une drogue Acide valproïque est une tablette d'action prolongée.

La libération retardée évite des augmentations soudaines de la concentration de valproate dans le plasma sanguin après l'administration et pendant plus longtemps maintient une concentration constante d'acide valproïque dans le sang pendant la journée.

Régime posologique pour l'épilepsie

Il est nécessaire de sélectionner la dose efficace minimale pour prévenir le développement d'attaques d'épilepsie, en particulier pendant la grossesse. La dose quotidienne doit être choisie en fonction de l'âge et du poids corporel. Une augmentation progressive (graduelle) de la dose est recommandée jusqu'à ce que la dose efficace minimale soit atteinte.

En raison du fait qu'il n'y a pas de relation directe entre la dose quotidienne, les concentrations plasmatiques et l'effet thérapeutique du médicament, la dose optimale est déterminée par la réponse clinique. La détermination de la concentration d'acide valproïque dans le plasma sanguin peut servir de complément à l'observation clinique si l'épilepsie n'est pas contrôlée ou s'il y a suspicion d'effets secondaires. La plage de concentration thérapeutique de l'acide valproïque dans le plasma sanguin est de 40-100 μg / ml (300-700 μmol / l).

Quand monothérapie la dose initiale est habituellement de 5 à 10 mg d'acide valproïque par kg de poids corporel, qui est progressivement augmentée tous les 4 à 7 jours à raison de 5 mg d'acide valproïque par kg de poids corporel jusqu'à la dose nécessaire pour contrôler les crises d'épilepsie.

Doses quotidiennes moyennes (avec utilisation prolongée):

- pour les enfants de 6-14 ans (poids corporel 20-30 kg) - 30 mg d'acide valproïque par kg de poids corporel (600-1200 mg);

- pour les adolescents (poids corporel 40-60 kg) - 25 mg d'acide valproïque par kg de poids corporel (1000-1500 mg);

- pour les adultes et les patients âgés (poids corporel de 60 kg et plus) - une moyenne de 20 mg d'acide valproïque par kg de poids corporel (1200-2100 mg).

Malgré le fait que le calcul de la dose journalière du médicament prenne en compte l'âge et le poids corporel du patient, il convient de prendre en compte un large éventail de sensibilité individuelle au valproate.

Si l'épilepsie n'est pas susceptible de contrôle lorsque les doses ci-dessus sont prescrites, elles peuvent être augmentées en fournissant un contrôle médical sur l'état du patient et en déterminant la concentration de l'acide valproïque dans le plasma sanguin.

Dans certains cas, l'effet thérapeutique complet de l'acide valproïque n'est pas immédiatement apparent, mais se développe dans les 4-6 semaines.Compte tenu de cette circonstance, n'augmentez pas la dose quotidienne au-dessus de la dose quotidienne moyenne recommandée avant l'heure indiquée.

La dose quotidienne du médicament peut être divisée en 1-2 administrations, de préférence pendant les repas.

Une utilisation unique du médicament est possible avec une épilepsie bien contrôlée. La plupart des patients qui prennent déjà l'acide valproïque sous la forme de formes posologiques neprolongirovannogo peuvent être traduits en comprimés à libération prolongée (simultanément ou en quelques jours), les patients doivent prendre préalablement pris la dose quotidienne.

Pour les patients qui ont déjà pris d'autres médicaments antiépileptiques, un transfert progressif à l'acide valproïque est recommandé pendant environ 2 semaines. Dans ce cas, il est nécessaire de réduire immédiatement la dose du médicament antiépileptique précédemment pris, en particulier le phénobarbital. N'arrêtez pas brusquement de prendre un autre médicament antiépileptique.

Étant donné que d'autres médicaments antiépileptiques peuvent induire de manière réversible l'activité des enzymes hépatiques microsomiques suivies pendant 4 à 6 semaines après la dernière dose de médicaments antiépileptiques, les concentrations plasmatiques de l'acide valproïque sont contrôlées et, si nécessaire, l'effet métabolique diminue. la dose quotidienne d'acide valproïque.

Si nécessaire combinaisons d'acide valproïque avec d'autres médicaments antiépileptiques ils doivent être ajoutés progressivement au traitement (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»).

Régime posologique pour les épisodes maniaques avec des troubles bipolaires

Adultes

La dose quotidienne initiale recommandée est de 750 mg. Dans les essais cliniques, la dose initiale, qui était de 20 mg de valproate de sodium par kg de poids corporel, a également montré un profil d'innocuité acceptable.

Les formes à libération prolongée peuvent être prises 1 ou 2 fois par jour. La dose du médicament doit être augmentée dès que possible jusqu'à ce que la dose thérapeutique minimale soit atteinte, ce qui provoque l'effet clinique désiré. La dose quotidienne moyenne est de 1000-2000 mg de valproate de sodium. Les patients recevant une dose journalière de plus de 45 mgs / kg devraient être sous la surveillance médicale constante.

La poursuite du traitement des épisodes maniaques dans les troubles bipolaires doit être effectuée en prenant une dose efficace minimale choisie individuellement.

Enfants et adolescents

L'efficacité et l'innocuité de l'utilisation de l'acide valproïque dans le traitement des épisodes maniaques dans les troubles bipolaires chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.

L'utilisation du médicament chez les patients de groupes spéciaux

Enfants et adolescents femmes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes

Traitement avec de la drogue Acide valproïque doit être démarré sous la supervision d'un spécialiste ayant une expérience dans le traitement de l'épilepsie et des troubles bipolaires. Le traitement ne doit être instauré que si d'autres traitements sont inefficaces ou non tolérés (voir rubrique "Utilisation pendant la grossesse et pendant l'allaitement", "Instructions spéciales") et si le traitement est revu régulièrement, le rapport bénéfice / risque doit être soigneusement réévalué . L'utilisation de l'acide valproïque en monothérapie et à la dose la plus faible et, si possible, dans des formes posologiques à libération prolongée est préférée. Pendant la grossesse, la dose quotidienne doit être divisée, au moins, en 2 doses uniques.

Patients âgés

Bien que les patients âgés présentent une modification de la pharmacocinétique de l'acide valproïque, leur pertinence clinique est limitée et la dose d'acide valproïque chez les patients âgés doit être choisie en fonction de la maîtrise des crises d'épilepsie.

Insuffisance rénale et / ou hypoprotéinémie

Chez les patients insuffisants rénaux et / ou hypoprotéinémiques, la possibilité d'augmenter la concentration de la fraction d'acide valproïque thérapeutiquement active (libre) dans le plasma sanguin doit être envisagée et, si nécessaire, réduire la dose d'acide valproïque, en se concentrant sur la dose sélection, principalement sur le tableau clinique, et non sur la teneur totale en acide valproïque dans le plasma sanguin (fraction libre et fraction associée aux protéines du plasma sanguin), afin d'éviter d'éventuelles erreurs dans la sélection d'une dose.

Effets secondaires:

L'incidence des événements indésirables suivant l'utilisation du médicament est classée selon les recommandations de l'OMS: très fréquent - ≥10%; fréquent - ≥1% et <10%; peu fréquent - ≥ 0,1% et <1%; rare - ≥ 0,01% et <0,1%; très rare - <0,01%; fréquence inconnue - sur la base des données disponibles, la fréquence ne peut pas être estimée.

Troubles congénitaux, héréditaires et génétiques: effet tératogène (voir rubrique "Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement").

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes): syndrome myélodysplasique rare.

Violations du système sanguin et lymphatique: fréquente - anémie, thrombocytopénie (voir rubrique "Instructions spéciales"); peu fréquents - pancytopénie, leucopénie, neutropénie (leucopénie et pancytopénie peuvent être accompagnés ou non d'une dépression de la moelle osseuse). Après l'arrêt du traitement, l'image sanguine revient à la normale); rares - hémopoïèse de la moelle osseuse, y compris aplasie / hypoplasie isolée des érythrocytes, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose, réduction de la teneur en facteurs de coagulation (au moins un), écart par rapport à la norme des paramètres de coagulation sanguine (augmentation du temps de prothrombine) , une augmentation du temps de thromboplastine partielle activée, une augmentation du temps de thrombine, une augmentation de l'INR (rapport international normalisé) (voir les sections «Utilisation pendant la grossesse et pendant l'alimentation du pectorum», «Mises en garde»).

L'émergence d'ecchymoses spontanées et de saignements indique la nécessité d'arrêter le médicament et de mener une enquête.

Troubles du système endocrinien: peu fréquent - syndrome de sécrétion inadéquate de l'hormone antidiurétique (SNSADG), hyperandrogénie (hirsutisme, virilisation, acné, alopécie de type masculin et / ou augmentation des concentrations d'androgènes dans le sang); rare - hypothyroïdie (voir rubrique "Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement maternel").

Troubles du métabolisme et de la nutrition: fréquence - hyponatrémie, prise de poids (la dynamique du poids corporel doit être surveillée attentivement, car son augmentation est un facteur contribuant au développement du syndrome des ovaires polykystiques); hyperammoniémie rare (isolée et modérée sans modifications des paramètres de la fonction hépatique, qui ne nécessitent pas l'arrêt du traitement), ainsi que la survenue d'une hyperammoniémie accompagnée de manifestations de symptômes neurologiques: encéphalopathie, vomissements, ataxie et autres symptômes neurologiques - qui ont nécessité arrêt de l'acide valproïque et examen complémentaire) (voir rubrique "Instructions spéciales").

Troubles de la psyché: fréquent - état de confusion, hallucinations, agressivité^*), agitation^*), altération de l'attention, dépression (lors de la combinaison de l'acide valproïque avec d'autres médicaments anticonvulsivants); Rare - troubles du comportement^*), hyperactivité psychomotrice^*), capacité altérée d'apprendre^*), dépression (avec monothérapie à l'acide valproïque).

Les perturbations du système nerveux: très fréquent - un tremblement; fréquent - troubles extrapyramidaux, stupeur^**), somnolence, convulsions^**), troubles de la mémoire, maux de tête, nystagmus; peu fréquent - coma^**), encéphalopathie^**), léthargie^**), parkinsonisme réversible, ataxie, paresthésie; démence réversible rare, associée à une atrophie cérébrale réversible, troubles cognitifs; la fréquence inconnue est la sédation.

Troubles auditifs et troubles labyrinthiques: fréquente - surdité réversible ou irréversible.

Les violations de la part de l'organe de la vue: la fréquence inconnue est la diplopie.

Troubles vasculaires: Fréquent - saignement et hémorragie (voir «Grossesse et allaitement», «Mises en garde»); peu fréquent - vascularite.

Perturbations du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux: peu fréquent - épanchement pleural.

Troubles du système digestif: très fréquent - nausée vomissements fréquents, changements de gencives (hyperplasie gingivale principalement), stomatite, douleur épigastrique, diarrhée, qui surviennent souvent chez certains patients au début du traitement, mais disparaissent généralement après quelques jours et ne nécessitent pas l'arrêt du traitement (réactions fréquentes de la part de le côté du système digestif peut être réduit en prenant le médicament pendant ou après un repas); rarement - pancréatite, parfois fatale (développement d'une pancréatite possible pendant les 6 premiers mois de traitement.) En cas de douleur aiguë dans l'abdomen, il est nécessaire de contrôler l'activité de l'amylase sérique, voir rubrique "Instructions spéciales" ) fréquence inconnue - crampes abdominales, anorexie, augmentation de l'appétit.

Perturbations du foie et des voies biliaires: fréquente - lésion hépatique: déviation de la norme des indicateurs de l'état fonctionnel du foie, telle qu'une diminution de l'indice de prothrombine, en particulier en association avec une diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, une augmentation de la concentration de bilirubine et une augmentation de l'activité des transaminases «hépatiques» dans le sang; insuffisance hépatique, exceptionnellement fatale; il est nécessaire de surveiller les patients pour le développement d'éventuelles violations de la fonction hépatique (voir la section «Instructions spéciales»).

Perturbations de la peau et des tissus sous-cutanés: réactions fréquentes hypersensibilité (urticaire, prurit), alopécie (transitoire et / ou dose-dépendante), y compris l'alopécie androgénique sur fond d'hyperandrogénie développée, d'ovaire polykystique et d'alopécie sur fond d'hypothyroïdie développée, de troubles des ongles et du lit unguéal; rares - œdème de Quincke, éruptions cutanées, troubles capillaires (structure normale des cheveux, changement de couleur des cheveux, croissance anormale des cheveux - disparition des ondulations et des cheveux bouclés ou, inversement, apparition de cheveux frisés), hirsutisme, acné; nécrolyse épidermique toxique rare, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome de l'éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS).

Les violations des tissus musculo-squelettiques et conjonctifs: peu fréquente - réduction de la densité minérale osseuse, ostéopénie, ostéoporose et fractures chez les patients prenant de l'acide valproïque pendant une longue période (le mécanisme de l'influence de l'acide valproïque sur le métabolisme du tissu osseux n'est pas établi); rare - lupus érythémateux systémique (voir rubrique "Instructions spéciales"), rhabdomyolyse (voir rubriques "Attention", "Instructions spéciales").

Troubles des reins et des voies urinaires: peu fréquent - rénale échec; rare - énurésie, néphrite tubulo-interstitielle, syndrome de Fanconi réversible (complexe des manifestations biochimiques et cliniques de l'affection des tubules rénaux proximaux avec violation de la réabsorption tubulaire du phosphate, du glucose, des acides aminés et du bicarbonate) dont le mécanisme de développement n'est pas encore connu.

Violations des organes génitaux et de la glande mammaire: fréquente - dysménorrhée; peu fréquent - aménorrhée; rare - infertilité masculine, ovaire polykystique; fréquence inconnue - menstruations irrégulières, augmentation mammaire, galactorrhée.

Troubles généraux: peu fréquent - hypothermie, pas d'œdème périphérique sévère.

Données de laboratoire et instrumentales: rare - carence en biotine / déficit en biotinidase.

^*) Les réactions indésirables, principalement observées chez les patients de l'enfance.

^**)Stupeur et léthargie conduisent parfois à un coma / encéphalopathie transitoire et ont été soit isolés, soit combinés avec une fréquence accrue de crises dans le contexte du traitement, et diminuent également avec le retrait du médicament ou avec une diminution de sa dose. La plupart de ces cas ont été décrits dans un contexte de thérapie combinée, en particulier avec l'utilisation simultanée du phénobarbital ou du topiramate, ou après une forte augmentation de la dose d'acide valproïque.

Surdosage:

Symptômes

Surdosage massif cliniquement aigu se produit habituellement sous la forme de coma avec hypotension musculaire, hyporéflexie, myosis, dépression respiratoire, acidose métabolique, abaissement excessif de la pression artérielle et effondrement vasculaire / choc. Des cas isolés d'hypertension intracrânienne associée à un œdème cérébral ont été décrits.

La présence de sodium dans la composition des préparations d'acide valproïque pendant leur surdosage peut entraîner le développement d'une hypernatrémie.

Avec une surdose massive, un résultat létal est possible, mais généralement le pronostic est favorable.

Les symptômes de surdosage peuvent varier, rapporté sur le développement de crises convulsives avec des concentrations plasmatiques très élevées de l'acide valproïque.

Traitement

Les soins hospitaliers d'urgence doivent être les suivants: lavage gastrique, qui est efficace dans les 10-12 heures suivant la prise du médicament. Pour réduire l'absorption de l'acide valproïque, il peut être efficace d'administrer du charbon actif, y compris son administration par un tube nasogastrique. Il est nécessaire de surveiller l'état des systèmes cardiovasculaire et respiratoire et maintenir une diurèse efficace, il est nécessaire de surveiller les fonctions du foie et du pancréas. Si la respiration est déprimée, une ventilation artificielle peut être nécessaire. Dans certains cas, un effet positif a été donné par le naloxone. Dans les cas très graves, l'hémodialyse et l'hémoperfusion sont utilisées.

Interaction:

L'effet de l'acide valproïque sur d'autres médicaments

Neuroleptiques, inhibiteurs de la MAO, antidépresseurs, benzodiazépines

L'acide valproïque peut augmenter l'effet d'autres médicaments psychotropes: neuroleptiques, inhibiteurs de la MAO, antidépresseurs et benzodiazépines - en cas d'utilisation simultanée, une surveillance médicale prudente et, si nécessaire, un ajustement posologique sont indiqués.

Préparations au lithium

L'acide valproïque n'affecte pas les concentrations sériques de lithium.

Phénobarbital

L'acide valproïque augmente les concentrations plasmatiques de phénobarbital (en raison d'une diminution de son métabolisme hépatique), ce qui permet le développement d'une action sédative de ce dernier, surtout chez les enfants. Il est recommandé de surveiller constamment le patient pendant les 15 premiers jours du traitement combiné, avec une réduction immédiate de la dose de phénobarbital en cas de sédation et, si nécessaire, la détermination des concentrations plasmatiques de phénobarbital.

Primidone

L'acide valproïque augmente les concentrations plasmatiques de primidone avec une augmentation de ses effets secondaires (tels que la sédation); avec un traitement à long terme, ces symptômes disparaissent. La surveillance clinique des patients est recommandée, en particulier au début de la polythérapie, si nécessaire, avec un ajustement de la dose de primidone.

Phénytoïne

L'acide valproïque réduit les concentrations plasmatiques totales de phénytoïne. Outre, acide valproïque augmente la concentration de la fraction libre de phénytoïne avec la possibilité de développer des symptômes de surdosage (en déplaçant la phénytoïne de la liaison avec les protéines plasmatiques et en ralentissant son catabolisme hépatique) .Il est recommandé de surveiller étroitement le patient et de déterminer les concentrations de phénytoïne et de sa fraction libre dans le plasma sanguin.

Carbamazépine

Avec l'utilisation simultanée de l'acide valproïque et de la carbamazépine, l'apparition de manifestations cliniques de la toxicité de la carbamazépine a été rapportée, acide valproïque peut potentialiser les effets toxiques de la carbamazépine. Il est recommandé de surveiller de près l'état du patient, en particulier au début de la polythérapie, et, si nécessaire, d'ajuster la dose de carbamazépine.

Lamotrigine

L'acide valproïque ralentit le métabolisme de la lamotrigine dans le foie et augmente_1/2presque 2 fois. Cette interaction peut conduire à une augmentation de la toxicité de la lamotrigine, en particulier au développement de réactions cutanées sévères, y compris la nécrolyse épidermique toxique. Une observation clinique approfondie et, si nécessaire, une correction (réduction) de la dose de lamotrigine est recommandée.

Zidovudine

L'acide valproïque augmente les concentrations plasmatiques de la zidovudine, ce qui entraîne une augmentation de la toxicité de cette dernière.

Felbamat

L'acide valproïque peut réduire la valeur moyenne de clairance du felbamate de 16%.

Olanzapine

L'acide valproïque peut réduire les concentrations plasmatiques d'olanzapine.

Rufinamide

L'acide valproïque peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de rubinamide. Cette augmentation dépend de la concentration de l'acide valproïque dans le plasma sanguin. Des précautions doivent être prises, surtout chez les enfants. cet effet est plus prononcé dans cette population.

Nimodipine (pour l'administration orale et, pour l'extrapolation, solution pour l'administration parentérale)

Renforcement de l'effet hypotenseur de la nimodipine dû à une augmentation de sa concentration plasmatique (inhibition du métabolisme de la nimodipine par l'acide valproïque).

Témozolomide

L'administration simultanée de témozolomide et d'acide valproïque entraîne une diminution légère, mais statistiquement significative, de la clairance du témozolomide.

Propofol

L'acide valproïque peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de propofol. Il faudrait envisager de réduire la dose de propofol lorsqu'il est utilisé de façon concomitante avec l'acide valproïque.

L'effet d'autres médicaments sur l'acide valproïque

Antiépileptiques capables d'induire des enzymes hépatiques microsomiques (y compris phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine)

Réduire les concentrations plasmatiques de l'acide valproïque. Dans le cas de la polythérapie, un ajustement posologique de l'acide valproïque est nécessaire en fonction de la réponse clinique de l'organisme et de la concentration de l'acide valproïque dans le plasma sanguin. La concentration des métabolites de l'acide valproïque dans le plasma sanguin peut être augmentée si elle est utilisée simultanément avec la phénytoïne ou le phénobarbital. Par conséquent, les patients recevant un traitement avec ces deux médicaments doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes et les symptômes d'hyperammoniémie, certains métabolites de l'acide valproïque pouvant inhiber les enzymes du cycle du carbamide (cycle de l'urée).

Felbamat

En association avec le felbamate et l'acide valproïque, la clairance de l'acide valproïque est réduite de 22 à 50% et, en conséquence, les concentrations plasmatiques de l'acide valproïque sont augmentées. Les concentrations plasmatiques de l'acide valproïque doivent être surveillées.

Meflokhin

Meflokhin accélère le métabolisme de l'acide valproïque et est lui-même capable de provoquer des crises, par conséquent, avec leur application simultanée, il est possible de développer un ajustement épileptique.

Préparations de St. John's Wort

Avec l'utilisation simultanée de l'acide valproïque et des préparations de millepertuis, il est possible de réduire l'effet anticonvulsivant de l'acide valproïque.

Les médicaments qui ont une liaison forte et forte avec les protéines plasmatiques du sang (l'acide acétylsalicylique)

Avec une application simultanée avec de l'acide valproïque, une augmentation de la concentration de la fraction d'acide valproïque libre est possible.

Cimétidine, érythromycine

Les concentrations sériques d'acide valproïque peuvent augmenter en cas d'application simultanée de cimétidine et d'érythromycine (en raison d'un ralentissement de son métabolisme hépatique).

Anticoagulants indirects, y compris warfarine et d'autres dérivés de la coumarine

Avec l'utilisation simultanée d'acide valproïque et d'anticoagulants indirects, une surveillance attentive de l'indice de prothrombine est nécessaire.

Carbapénèmes (panipénème, Méropénem, imipénème)

Provoque une diminution rapide et intensive de la concentration d'acide valproïque dans le plasma sanguin de 60 à 100% pendant 2 jours de traitement articulaire, ce qui entraîne parfois des convulsions.Le carbapénème ne doit pas être utilisé de façon concomitante chez les patients recevant une dose déterminée d'acide valproïque. Si le traitement par le carbapénème ne peut être évité, une surveillance attentive des concentrations plasmatiques de l'acide valproïque doit être effectuée.

Rifampicine

La rifampicine abaisse les concentrations plasmatiques de l'acide valproïque, entraînant une perte de son effet thérapeutique. Par conséquent, il peut être nécessaire d'augmenter la dose d'acide valproïque avec l'application simultanée de la rifampicine.

Inhibiteurs des protéases

Les inhibiteurs de la protéase, tels que le lopinavir, ritonavir, réduire la concentration plasmatique de l'acide valproïque avec une utilisation simultanée avec elle.

Kolestyramine

La kolestiramine peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'acide valproïque en même temps que son utilisation.

Autres interactions

Topiramate ou acétazolamide

L'utilisation simultanée d'acide valproïque et de topiramate ou d'acétazolamide était associée à une encéphalopathie et / ou une hyperammoniémie. Les patients sont conseillés d'être sous surveillance médicale attentive pour le développement de l'encéphalopathie hyperammoniémique.

Quétiapine

L'utilisation simultanée de l'acide valproïque et de la quétiapine peut augmenter le risque de développer une neutropénie / leucopénie.

Préparations œstrogènes-progestatifs

L'acide valproïque n'a pas la capacité d'induire des enzymes hépatiques et, par conséquent, ne réduit pas l'efficacité des médicaments œstrogènes-progestatifs chez les femmes qui utilisent des méthodes de contraception hormonales.

Éthanol et autres médicaments potentiellement hépatotoxiques

Avec leur utilisation combinée, il est possible d'augmenter l'effet hépatotoxique de l'acide valproïque.

Clonazépam

L'application simultanée peut entraîner des augmentations occasionnelles de l'expression du statut d'absences.

Les médicaments myélotoxiques

En cas d'utilisation simultanée, le risque d'oppression de l'hématopoïèse de la moelle osseuse est augmenté.

Instructions spéciales:

Avant de commencer l'acide valproïque et périodiquement pendant les 6 premiers mois de traitement, en particulier chez les patients à risque de développer une maladie du foie, des tests de la fonction hépatique doivent être effectués.

Comme avec la plupart des médicaments antiépileptiques, lors de l'utilisation de l'acide valproïque, il peut y avoir une légère augmentation de l'activité des enzymes «hépatiques», en particulier au début du traitement, qui se produit sans manifestations cliniques et est transitoire. Ces patients doivent effectuer une étude plus détaillée des indicateurs biologiques, y compris un indice de prothrombine, peuvent également nécessiter un ajustement de la dose, et si nécessaire, un examen clinique et de laboratoire répété.

Avant le début du traitement ou avant la chirurgie, avec un hématome ou un saignement sous-cutané spontané, il est recommandé de déterminer le moment du saignement, le nombre d'éléments dans le sang périphérique, y compris les plaquettes.

Dommages au foie graves

Facteurs prédisposants

L'expérience clinique a montré que les patients à risque sont:

- patients recevant simultanément plusieurs médicaments antiépileptiques;

- les enfants de moins de 3 ans présentant des convulsions convulsives sévères, en particulier dans le contexte de lésions cérébrales, de retard mental et / ou de maladies métaboliques ou dégénératives congénitales;

- patients prenant simultanément des salicylés (les salicylates sont métabolisés selon la même voie métabolique acide valproïque).

Typiquement, les dommages au foie surviennent au cours des 6 premiers mois de traitement, habituellement entre 2 et 12 semaines de traitement et sont généralement observés avec l'utilisation de l'acide valproïque dans le cadre d'un traitement antiépileptique combiné.En atteignant les enfants de 3 ans, le risque de développer des lésions hépatiques est significativement réduit et diminue progressivement à mesure que l'âge du patient augmente.

Symptômes soupçonnés de dommages au foie

Pour le diagnostic précoce des lésions hépatiques, la surveillance clinique des patients est obligatoire. En particulier, l'attention doit être accordée à l'apparition des symptômes suivants, qui peuvent précéder l'apparition de la jaunisse, en particulier chez les patients à risque:

- des symptômes non spécifiques, en particulier ceux qui ont débuté soudainement, tels que asthénie, anorexie, léthargie, somnolence, parfois accompagnés de vomissements répétés et de douleurs abdominales;

- reprise des crises convulsives chez les patients épileptiques.

Il est nécessaire d'avertir les patients ou les membres de leur famille (lorsque le médicament est utilisé par les enfants) qu'ils doivent immédiatement informer le médecin traitant de la survenue de l'un des symptômes ci-dessus. Les patients doivent immédiatement effectuer un examen clinique et une étude en laboratoire des indicateurs de la fonction hépatique.

Identifier

La détermination des échantillons hépatiques fonctionnels doit être effectuée avant le traitement, puis périodiquement pendant les 6 premiers mois de traitement. Les plus informatives sont les études qui reflètent l'état de la fonction hépatique des protéines synthétiques, en particulier l'indice de prothrombine. La déviation de la norme de l'index de prothrombine, en particulier en combinaison avec des déviations de la norme d'autres indicateurs de laboratoire (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la concentration de bilirubine et augmentation de l'activité des transaminases hépatiques), et l'apparition d'autres symptômes indiquant une atteinte hépatique (voir ci-dessus), nécessite l'arrêt de l'acide valproïque. Par mesure de précaution, si les patients reçoivent des salicylates concomitants, leur administration doit également être interrompue.

Pancréatite

Des cas rares de formes graves de pancréatite ont été enregistrés chez des enfants et des adultes, indépendamment de l'âge et de la durée du traitement. Plusieurs cas de pancréatite hémorragique ont été observés avec une progression rapide de la maladie des premiers symptômes à l'issue fatale.

Les convulsions sévères, les troubles neurologiques concomitants et les anticonvulsivants peuvent être des facteurs de risque de pancréatite. L'insuffisance hépatique associée à une pancréatite augmente le risque de décès.

Les enfants présentent un risque accru de développer une pancréatite, mais avec l'âge, ce risque est réduit.

Les patients qui souffrent de douleurs abdominales sévères, de nausées, de vomissements et / ou d'anorexie doivent être examinés immédiatement. En cas de confirmation d'une pancréatite, en particulier avec une augmentation de l'activité des enzymes pancréatiques dans le sang, l'utilisation de l'acide valproïque doit être interrompue et un traitement approprié doit être prescrit.

Pensées suicidaires et tentatives

Il y a eu des rapports de pensées suicidaires et de tentatives chez les patients prenant des médicaments antiépileptiques pour certaines indications.

Une méta-analyse d'essais contrôlés par placebo randomisés sur des médicaments antiépileptiques a montré que sur le plan de la prise de médicaments chez les patients, il y avait un risque accru de pensées suicidaires et de tentatives de 0,19% (y compris une augmentation de 0,24% chez les patients antiépileptiques). médicaments contre l'épilepsie), par rapport à leur fréquence chez les patients prenant un placebo. Le mécanisme de cet effet est inconnu.

Les patients prenant de l'acide valproïque doivent être surveillés en permanence pour des pensées suicidaires ou des tentatives, et, s'ils se produisent, un traitement approprié doit être fourni. Les patients et les soignants lorsque des pensées suicidaires ou des tentatives doivent immédiatement contacter le médecin responsable.

Femmes en âge de procréer, femmes enceintes

Le médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescentes, les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes, à moins que des traitements alternatifs ne soient inefficaces ou non tolérés. Cette limitation est associée à un risque élevé d'effets tératogènes et de troubles mentaux et physiques du développement chez les enfants exposés in utero à l'acide valproïque.

Le rapport bénéfice / risque doit être soigneusement réévalué dans les cas suivants: lors de la révision régulière du traitement, lorsque la fille atteint la puberté et, de toute urgence, en cas de planification ou de grossesse d'une femme prenant de l'acide valproïque.

Pendant le traitement par l'acide valproïque, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception fiables et être informées des risques associés à la prise du médicament pendant la grossesse (voir rubrique «Utilisation pendant la grossesse et pendant l'allaitement»). Pour aider le patient à comprendre ces risques, le médecin qui prescrit l'acide valproïque doit fournir au patient des informations sur les risques associés à la prise du médicament pendant la grossesse.

En particulier, le médecin prescrivant l'acide valproïque doit s'assurer que le patient comprend:

- la nature et l'ampleur des risques associés à l'utilisation de l'acide valproïque pendant la grossesse, en particulier les risques d'effets tératogènes, ainsi que les risques de troubles mentaux et physiques du développement;

- la nécessité d'utiliser une contraception efficace;

- la nécessité d'une révision régulière du traitement;

- la nécessité d'une consultation urgente avec son médecin traitant si elle soupçonne qu'elle est tombée enceinte ou quand elle suggère la possibilité d'une grossesse. Une femme qui planifie une grossesse doit absolument essayer, si possible, de passer à un traitement alternatif avant d'essayer de concevoir (voir «Application pendant la grossesse et pendant l'allaitement»).

Le traitement par l'acide valproïque ne doit être poursuivi qu'après qu'un médecin ayant de l'expérience dans le traitement de l'épilepsie et des troubles bipolaires, réévaluera la relation entre le bénéfice et les risques du traitement.

Carbapenems

L'utilisation simultanée de carbapénèmes n'est pas recommandée (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»).

Les patients atteints de maladies mitochondriales établies ou soupçonnées d'eux

L'acide valproïque peut initier ou pondérer les manifestations des maladies mitochondriales du patient causées par les mutations de l'ADN mitochondrial, ainsi que le gène nucléaire codant pour l'enzyme mitochondriale γ-polymérase (POLG). En particulier, chez les patients présentant des syndromes neurométaboliques congénitaux causés par des mutations d'un gène codant γ-polymérase (POLG); par exemple, chez les patients atteints de syndrome, Alpers Huttendohera utilisant l'acide valproïque a associé une incidence plus élevée d'insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à la maladie hépatique. Maladies causées par des défauts γpolymérase peut être suspectée chez les patients ayant des antécédents familiaux de maladies ou symptômes suggérant leur disponibilité, y compris encéphalopathie inexpliquée, épilepsie réfractaire (foyer, myoclonie), état de mal épileptique, développement mental et physique retardé, régression psychomotrice neuropathie sensorimotrice axonale, myopathie, ophtalmoplégie ou migraine compliquée avec visuel (aura occipital) et d'autres. Conformément à la pratique clinique actuelle pour le diagnostic de ces maladies doit être un test de plomb droit pour les mutations génétiques dans la polymérase (POLG) (voir rubrique "Contre-indications").

Insuffisance rénale

Dans l'insuffisance rénale peut nécessiter une réduction de la dose de l'acide valproïque en raison de l'augmentation de la concentration de ses fractions libres dans le plasma.S'il n'est pas possible de surveiller les concentrations plasmatiques de l'acide valproïque, la dose du médicament doit être ajustée le patient.

Insuffisance d'enzymes urées (cycle de l'urée)

En cas de suspicion d'insuffisance des enzymes du cycle carbamide, l'utilisation de l'acide valproïque est contre-indiquée. Ces patients ont décrit plusieurs cas d'hyperammoniémie accompagnée d'une stupeur ou d'un coma. Dans ces cas, des études métaboliques doivent être réalisées avant l'instauration du traitement par l'acide valproïque (voir «Contre-indications»).

Chez les enfants présentant des symptômes gastro-intestinaux inexpliqués (anorexie, vomissements, cas de cytolyse), léthargie ou coma dans une histoire, avec un retard mental ou des antécédents familiaux de décès d'un nouveau-né ou d'un enfant, des études du métabolisme doivent être réalisées avant l'initiation de l'acide valproïque la thérapie, la détermination de l'ammoniac (la présence d'ammoniac et de ses composés dans le sang) à jeun et après avoir mangé (voir "Contre-indications").

Les patients atteints de lupus érythémateux disséminé

Bien qu'il soit démontré qu'au cours du traitement par l'acide valproïque, les dysfonctionnements du système immunitaire sont extrêmement rares, le bénéfice potentiel de son utilisation doit être comparé au risque potentiel de nomination de l'acide valproïque chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé.

Gain de poids

Les patients doivent être avertis du risque de prise de poids au début du traitement, et des mesures, principalement diététiques, doivent être prises pour minimiser ce phénomène.

Les patients atteints de diabète sucré

Compte tenu du potentiel d'effets indésirables de l'acide valproïque sur le pancréas, l'utilisation du médicament chez les patients diabétiques devrait surveiller attentivement la concentration de glucose dans le sang. Dans l'étude de l'urine pour la présence de corps cétoniques chez des patients atteints de diabète sucré, il est possible d'obtenir des résultats faussement positifs, puisque acide valproïque est excrété par les reins, partiellement sous la forme de corps cétoniques.

Les patients, infecté par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

Dans les études dans in vitro il s'est avéré que acide valproïque stimule la réplication du VIH dans certaines conditions. La signification clinique de ce fait est inconnue. En outre, la signification de ces données n'est pas établie pour les patients recevant la thérapie antiretroviral suppressive maximum. Cependant, ces données doivent être prises en compte lors de l'interprétation des résultats de la surveillance continue de la charge virale chez les patients infectés par le VIH prenant de l'acide valproïque.

Patients avec une insuffisance existante carnitine palmitoyltransférase (CBT) type II

Les patients présentant un déficit en CPT de type II doivent être avertis d'un risque plus élevé de développer une rhabdomyolyse avec l'acide valproïque.

Ethanol

Pendant le traitement avec l'acide valproïque, l'utilisation d'éthanol n'est pas recommandée.

Autres instructions spéciales

Matrice inerte de la préparation Acide valproïque l'action prolongée de communication avec la nature de ses excipients n'est pas absorbée dans le tube digestif; Après la libération des substances actives, la matrice inerte est excrétée avec des masses caloriques.

Effet sur la capacité de conduire transp. cf. et fourrure:

Lors de la prise d'acide valproïque, les patients doivent être avertis du risque de somnolence, en particulier si un traitement anticonvulsivant combiné est utilisé ou si l'acide valproïque est associé à des benzodiazépines (voir rubrique «Interactions avec d'autres médicaments»). En relation avec ce qui précède, les patients doivent être particulièrement prudent dans les situations où une réaction psychomotrice rapide peut être nécessaire.

Forme de libération / dosage:

Comprimés à libération prolongée, pelliculés, 300 mg et 500 mg.

Emballage:

Pour 10 comprimés dans un paquet de cellules planaires.

Pour 20, 30, 40, 50 ou 100 comprimés dans un bidon de polymère pour les médicaments avec le contrôle de la première ouverture, scellé avec un bouchon de gel de silice.

1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 10 paquets de maille de contour de film de polychlorure de vinyle / chlorure de polyvinylidène et feuille d'aluminium imprimé laqué avec des instructions pour l'utilisation dans un emballage en carton.

Sur 1 banque avec l'instruction sur l'application dans le paquet du carton.

Conditions de stockage:

Dans l'endroit sombre à une température ne dépassant pas 25 ° C

Garder hors de la portée des enfants.

Durée de conservation:

3 années.

Ne pas utiliser après la date d'expiration indiquée sur l'emballage.

Conditions de congé des pharmacies:Sur prescription

Numéro d'enregistrement:LP-004165

Date d'enregistrement:28.02.2017

Date d'expiration:28.02.2022

Le propriétaire du certificat d'inscription:La vie sauve le MGHCLa vie sauve le MGHC Russie

Fabricant: & nbsp

OBNINSKAYA CHEMICAL - COMPAGNIE PHARMACEUTIQUE, CJSC Russie

Date de mise à jour de l'information: & nbsp31.03.2017

Instructions illustrées

Instructions

Acide valproïque (Acide valproïque)